CZ20033269A3

CZ20033269A3 - Granular preparations of gaboxadol

Info

Publication number: CZ20033269A3
Application number: CZ20033269A
Authority: CZ
Inventors: Michiel Onne Elama; Lene Andresen; Per Holm
Original assignee: H. Lundbeck A/S
Priority date: 2001-05-21
Filing date: 2002-05-17
Publication date: 2004-03-17
Also published as: HRP20030950A2; HUP0400051A2; EA200301282A1; NO20035146L; IS7020A; NZ547636A; WO2002094225A1; SK15542003A3; CN1511026A; CA2447603A1; UA80092C2; EP1389091A1; ZA200308594B; JP2004530695A; MXPA03010596A; IL158733A0; BG108441A; NO20035146D0; EA200700703A1; MEP6308A

Description

Oblast techniky

Předmětem vynálezu je granulát, připravený z taveniny a obsahující volný gaboxadol, způsob jeho výroby a farmaceutický prostředek, který tento granulát obsahuje.

Dosavadní stav techniky

Pevné farmaceutické lékové formy, například tablety, se připravují slisováním suchých složek ve formě prášku nebo malých částic. Způsoby výroby a pomocné látky pro výrobu lisovaných tablet jsou v oboru známé. Volba farmaceutických pomocných látek pro určitou lékovou formu závisí převážně na fyzikálních a chemických vlastnostech a na chování složek při tabletování.

Reprodukovatelné dávkování vyžaduje, aby suché složky tablet byly dobře sypné. V některých případech, v nichž účinná látka je dobře sypná, je možno tablety připravit přímým slisováním složek. Avšak v mnoha případech, v nichž je velikost částic účinné látky malá, bude mít účinná látka velkou soudržnost a špatnou sypnost. Aby bylo možno zajistit homogenní směs jednotlivých složek, je nutno připravit aglomeráty účinné látky a pomocných látek, « obvykle granulací účinné látky jako takové nebo v kombinaci s plnivem nebo jinou běžnou složkou tablet.

Jedním z možných způsobů granulace je granulace za vlhka. Při tomto postupu se suché složky, to znamená účinná látka, pojivo a podobně smísí a zvlhčí vodou nebo jiným prostředkem, například alkoholem a pak se vytvoří shluky φ

»9 nebo granulát ze zvlhčených pevných látek. V míšení se pokračuje tak dlouho, až se dosáhne požadované homogenní velikosti částic a pak se granulovaný produkt suší.

Granulace za vlhka je široce využívána pro granulaci práškových látek s jemnými částicemi, kde je možno použít ke granulaci vodu. Gaboxadol, který je možno vyjádřit vzorcem

je cenná hypnotická látka. Tato látka je zvláště vhodná pro léčení poruch spánku podle US 5929065. V případě, že se účinná látka užije jako adiční sůl s kyselinou, zvláště s kyselinou chlorovodíkovou, vzniká při granulaci za vlhka řada problémů.

Analogické problémy je možno očekávat při použití jiných solí s kyselou reakcí, jako je například hydrobromid.

Tabletování při použití vlhké granulace směsi gaboxadolhydrochloridu, kukuřičného škrobu, laktózy, sodné soli zesítěné karmelózy a hydroxypropylcelulózy může probíhat bez technických problémů. Bylo však pozorováno, že při práci s tímto produktem dochází ke korozi tabletovacího zařízení. Některé části tohoto zařízení jsou vyrobeny z oceli a železa, korozi těchto částí bylo možno prokázat po několikahodinovém styku granulátu se zařízením. V průběhu této koroze dochází k výstupu železitých iontů ze zařízení ·· · « ·· ···«·· ···· ···*·· · ··· · · · · · • · · · · ···· ·· ··· ··· ···· ·· *· vzhledem k nízkému pH vodného roztoku gaboxadolhydrochloridu. Mimoto je gaboxadol schopný tvořit komplexy s uvolněným trojmocným železem a tyto komplexy mohou být barevné.

Vzhledem k tomu, že většina tabletovacích zařízení obsahuje části, vyrobené ze železa, není možné úplně vyloučit přítomnost železa při tabletování.

Vynález si klade za úkol vyřešit tento problém tak, že se nepoužije voda, nýbrž bezvodé pomocné látky a granulace se provádí v tavenině při použití nevodného pojivá.

Podstata vynálezu

Vynález si klade za úkol navrhnout přípravu granulátu s obsahem gaboxadolhydrochloridu tak, aby tento granulát mohl být použit pro výrobu pevných tvarovaných farmaceutických lékových forem, které by byly stálé v průběhu skladování. Tyto lékové formy by také měly mít vhodný profil uvolňování účinné látky.

Podstatu vynálezu tedy tvoří granulát, obsahující jako účinnou látku gaboxadol ve formě granulovaného výrobku. Pevné lékové formy obvykle obsahují ještě další běžné pomocné látky, například další plniva, pojivá, desintegrační látky a popřípadě malé množství kluzných látek, barviv a sladidel.

Volba pomocných látek závisí převážně na fyzikálních a chemických vlastnostech účinné látky včetně chování této látky při výrobě tablet a stálosti výsledného prostředku.

• •a a ·· a· aaaa a a aa aaaa aa · a a a a a a · · ··· a· aaaa • a aa· ··· aaaa aa ··

Vhodnými plnivy pro výrobu pevných lékových forem podle vynálezu jsou cukry, jako sorbitol, manitol, dextróza, sacharóza, laktóza, fosforečnan vápenatý, škrob, kukuřičný škrob, modifikované škroby, mikrokrystalická celulóza, síran vápenatý nebo uhličitan vápenatý. Plniva by měla být bezvodá a s výhodou nehygroskopická.

Ve výhodném provedení vynálezu se užije kukuřičný škrob nebo fosforečnan vápenatý nebo se užije směs kukuřičného škrobu a fosforečnanu vápenatého.

Plnivo je možno přidávat ke granulátu nebo je možno je smísit po granulaci nebo je možno je přidávat v průběhu granulace spolu s účinnou látkou.

Desintegrační činidla zahrnují sodnou sůl glykolátu škrobu, sodnou sůl zesítěné karmelózy, zesítěný polyvinylpyrrolidon, hydroxypropylcelulózu s nízkým stupněm substituce, modifikovaný kukuřičný škrob, předem gelatinizovaný škrob a přírodní škrob.

Jako příklady kluzných látek je možno uvést stearáty hořečnaté, vápenaté nebo sodné, kyselinu stearovou, vosk, hydrogenovaný rostlinný olej, mastek, koloidní oxid křemičitý a benzoát sodný.

Svrchu uvedené pomocné látky jsou s výhodou bezvodé a nehygroskopické.

Součást podstaty vynálezu tvoří rovněž produkt, granulovaný z taveniny a obsahující

a) 5 až 40 % hydrofilního pojivá pro taveninu,

b) 0 až 90 % plniva a ·· · » ·· ·· ···« «··· · · · · «4» · • ♦ · · ···«

9 9 9 9 9 9 9 9 *· ··· 999 9999 99 99

c) gaboxadol ve volné formě, jako hydrát nebo ve formě farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou.

V j ednom z výhodných provedeni obsahuj e produkt, granulovaný z taveniny, 50 až 90 % plniva.

Vhodná plniva pro granulovaný produkt zahrnují cukry, jako sorbitol, mannitol, dextrózu nebo sacharózu, fosforečnany vápenaté, jako bezvodý fosforečnan, hydrogenfosforečnan a fosforečnan vápenatý, škrob, modifikovaný škrob, mikrokrystalickou celulózu, síran vápenatý a uhličitan vápenatý.

Ve výhodném provedení vynálezu se jako plnivo, granulované spolu s farmaceuticky přijatelnou solí gaboxadolu užije bezvodý fosforečnan vápenatý. Podle dalšího výhodného provedení se jako plnivo užije směs bezvodého fosforečnanu vápenatého a kukuřičného škrobu.

Hydrofilní pojivo pro granulaci v tavenině se přidává v množství 5 až 30 % nebo 10 až 20 %, ve výhodném provedení 10 až 15 %. Nejvýhodnější je množství 10 až 12 % v případě, že se jako plnivo užije hydrogenfosforečnan vápenatý.

Podle jednoho z možných provedení vynálezu je hydrofílním pojivém pro taveninu polyethylenglykol obecného vzorce HO-(CH₂CH₂O) _n-H, který se dodává s různou střední molekulovou hmotností. Polyethylenglykol PEG se střední molekulovou hmotností 1000 až 10 000 je vhodným pro přípravu granulátu podle vynálezu. PEG 3000 (se střední molekulovou hmotností přibližně 3000) má teplotu tání 48 až 54 °C, PEG 4000 má teplotu tání přibližně 50 až 58 °C, PEG

V · ·· 99 9999

9 99 99 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9

999 999 9999 99 99

6000 má teplotu tání přibližně 55 až 63 °C a PEG 8000 má teplotu tání přibližně 60 až 63 °C.

Je možno použít také jiné polyetherglykoly, jako polypropylenglykol, estery nebo kyseliny, odvozené od polyethylenglykolu a také polyoxypropylen, polyethylenoxid a kopolymery těchto látek.

Ve výhodném provedení vynálezu se jako pojivo pro taveninu užije PEG 6000.

Účinná látka se nachází v granulovaném výrobku v množství, které tvoří až 50 % granulovaného produktu. Ve výhodném provedení vynálezu je toto množství nižší než 30 % a zvláště v rozmezí 2 až 25 %. V nej výhodně j ším provedení vynálezu je toto množství 3 až 10 %. Všechny údaje se rozumí na bázi volné účinné látky a jsou uváděny v procentech hmotnostních.

Součást podstaty vynálezu tvoří také způsob výroby granulátu, obsahujícího farmaceuticky přijatelnou sůl gaboxadolu. Způsob spočívá v tom, že se smísí suché složky ze současného zahřátí na teplotu, která je vyšší než teplota tání použitého hydrofílního pojivá, pak se směs zpracovává a vytvoří se homogenní granulární produkt.

Složky se s výhodou granulují v jednom stupni, přičemž se vychází z celkového množství všech složek. V případě použití kluzných látek se tyto látky přidávají těsně před tabletováním.

V případě, že se jako granulační činidlo užije PEG 6000, je vhodná teplota pro granulaci v rozmezí 60 až

·· • •	• •	Φ ·· •	• ··	·· • •	···· • •
·· · · . · ·	• •
•	•	•	• ·	•	•	• ·
··		···	··· ····		··	··

°C. Granulaci je možno uskutečnit v nádobě, opatřené zahřívací manžetou a prostředky pro míchání, ve vířivé vrstvě nebo v jakémkoliv jiném zařízení, které je vhodné pro granulaci s použitím přívodu tepla.

Granulační činidlo se za sucha smísí s dalšími složkami, to znamená účinnou látkou a plnivem před zahříváním. Je také možno postupovat tak, že se granulační činidlo roztaví a pak se kontinuálně přidává nebo stříká na míchanou směs zbývajících složek.

Granulační směs se zahřívá tak, aby došlo v podstatě ke zkapalnění granulačního činidla a pak se zahřívá a mechanicky zpracovává nebo míchá tak dlouho, až se dosáhne požadované velikosti částic. Pak se granulovaný produkt zchladí na teplotu nižší než teplota tání granulačního činidla. Granulovaný produkt je v průběhu zahřívání a chlazení možno míchat nebo jinak zpracovávat k získání homogenního granulátu.

Granulaci je možno uskutečnit také v zařízení s vířivou vrstvou. Při použití tohoto postupu se roztavené granulační činidlo přidá k vířící vrstvě ostatních složek. Ve specifickém provedení tohoto postupu se granulační činidlo stříká do vířivé vrstvy. Granulaci při použití vířivé vrstvy je možno uskutečnit také způsobem podle dokumentu DE 2127683.

Součást podstaty vynálezu tvoří také prostředek, který obsahuje granulovaný produkt připravený v tavenině a obsahující gaboxadol spolu s běžnými farmaceutickými pomocnými látkami.

Ve výhodném provedení vynálezu má prostředek podle vynálezu formu pevné, tvarované lékové formy, to znamená tablety. V dalším provedení vynálezu se tablety připravují přímým lisováním.

Pevné a tvarované farmaceutické lékové formy je možno připravit běžnými postupy a zařízeními pro lisování tablet.

Farmaceutické lékové formy je popřípadě možno povlékat známými postupy při použití známých látek pro tvorbu povlaků. Dobrých výsledků je možno dosáhnout při použití běžně dodávaných suspenzí pro tvorbu povlaků ve formě filmu.

Praktické provedení vynálezu bude osvětleno následujícími příklady, které však nemají sloužit k omezení rozsahu vynálezu.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Příprava produktu, granulovaného v tavenině a obsahujícího gaboxadolhydrochlorid a lisování tablet s hmotností 200 mg, obsahujících 5 mg účinné látky.

Složky pro granulaci:

účinná látka 15,75 g, 3,15 % polyethylenglykol 6000 58,4 g, 11,68 % bezvodý hydrogenfosforečnan vápenatý 412,4 g, 82,47 %

Granulace v tavenině ve vířivé vrstvě • · 9 9 9 9 • ··· ···· ·· ··

Teplota vzduchu při vstupu do vířivé vrstvy se nastaví na 90 °C. Bezvodý hydrogenfosforečnan vápenatý se smísí s gaboxadolem a PEG 6000 ve vířivé vrstvě a promísí. Po dosažení teploty tání PEG probíhá postup ještě 3 až 5 minut, teplota směsi je v rozmezí 65 až 80 °C. Granulovaný produkt se zchladí a nechá se projít sítem s průměrem otvorů 1 mm.

Granulace za vlhka při použití mísícího zařízení s vysokým střihovým namáháním

Řídící zařízení pro teplotu mísícího zařízení s vysokým střihovým namáháním, opatřeného zahřívací manžetou se nastaví na 80 °C. Bezvodý hydrogenfosforečnan vápenatý se smísí v tomto zařízení s gaboxadolem a PEG 6000 při 1200 otáčkách za minutu tak dlouho, až je možno naměřit nej vyšší spotřebu energie motoru. Míšení dále probíhá 2 až 4 minuty při 800 otáčkách za minutu, teplota se nechá stoupnout na 60 až 75 °C. Granulovaný produkt se zchladí a nechá se projít sítem s průměrem otvorů 1 mm.

Analýza částic

Geometrický vážený průměr dgw: 10 0 až 250 μτη

Geometrická standardní odchylka Sg: 2 až 3

Složky tablety:

granulát, připravený z taveniny 500 g, 97,3 % sodná sůl zesítěné karmelózy 10,3 g, 2 % stearát hořečnatý 3,6 g, 0,7 %

Stearát hořečnatý se nechá projít sítem s průměrem otvorů 0,2 mm. Granulát, připravený z taveniny s obsahem gaboxadolu a sodná sůl zesítěné karmelózy se smísí. Přidá se stearát horečnatý a směs se promíchá a pak se vloží do tabletovacího stroje Korch PH 106, opatřeného oválnými raznicemi s rozměry 5,5x8 mm a lisuje se na tablety s hmotností jádra 200 mg.

Příklad 2

Obdobným způsobem jako svrchu se připraví tablety z následujících složek:

účinná látka PEG 6000 kukuřičný škrob sodná sůl zesítěné stearát hořečnatý

Příklad 3

Účinná látka PEG 6000 bezvodý CaHPO₄kukuřičný škrob %

14.6 %

77.7 % karmelózy 2 %

0,7 %

4,2 % 10,5 % 30,3 % 30,3 % mikrokrystalická celulóza 20 % sodná sůl glykolátu škrobu 4 % stearát hořečnatý 0,7 %

Pokusy s takto připravenými tabletami prokázaly, že na zařízení nedochází ke korozi a tablety jsou velmi stálé při skladování. Doba rozpouštění tablet je rovněž uspokojivá.

Zastupuj e:

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Granulát, připravený z taveniny, vyznačující se tím, že obsahuje gaboxadol ve volné formě, ve formě hydrátu nebo farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou spolu s pomocnými látkami a plnivy.
2. Granulát podle nároku 1,vyznačuj ící se tím, že jako farmaceuticky přijatelnou sůl gaboxadólu obsahuje jeho hydrochlorid.
3. Granulát podle nároku 1 nebo 2, vyznačuj ící se t i m, že jako plnivo převážně obsahuje hydrogenfosforečnan vápenatý.
4. Granulát podle nároku 1 nebo 2, vyznačuj ící se t i m, že jako plnivo převážně obsahuje kukuřičný škrob.
5. Granulát podle nároku 1 nebo 2, vyznačuj ící se t i m, že jako plnivo obsahuje směs kukuřičného škrobu a hydrogenfosforečnanu vápenatého.
6. Granulát podle nároku 1 až 5, vyznačuj ící se t i m, že se granulace provádí v přítomnosti polyethylenglykolu.
7. Granulát podle nároku 6,vyznačuj ící se tím, že hydrofilní pojivo pro taveninu je polyethylenglykol se střední molekulovou hmotností 1000 až 10 000.

-!<-) · · * · · · · · ±Z · · 4» · · ·

99 999 999 9999 99
8. Granulát podle nároku 6 až 7, vyznačuj ící se t í m, že hydrofilní pojivo je polyethylenglykol se střední molekulovou hmotností 3000 až 8000.
9. Granulát podle nároku 6 až 8, vyznačuj ící se t í m, že hydrofilní pojivo je PEG 6000.
10. Granulát podle nároku 6 až 9, vyznačuj ící se t í m, že obsah PEG je 10 až 25 %.
11. Způsob výroby granulátu podle některého z nároků 1 až 10,vyznačující se tím, že se zahřívá a mechanicky zpracovává směs, obsahující

a) hydrofilní pojivo s teplotou tání v rozmezí 40 až 100°C,

b) 0 až 90 % plniva a

c) farmaceuticky přijatelná sůl gaboxadolu ve volné formě, ve formě hydrátu nebo ve formě farmaceuticky přijatelné adiční soli, za zahřívání nad teplotu tání hydrofilního pojivá až do vytvoření homogenního granulovaného produktu.
12. Způsob podle nároku 11, vyznačující se tím, že se teplota tání hydrofilního pojivá pohybuje v rozmezí 60 až 85 °C.
13. Granulát podle některého z nároků 1 až 12, připravitelný zahřátím a mechanickým zpracováním směsi, obsahuj ící

a) hydrofilní pojivo s teplotou tání v rozmezí 40 až 100°C,

b) 0 až 90 % plniva a

c) gaboxadol ve volné formě, ve formě hydrátu nebo ve formě farmaceuticky přijatelné adiční soli, při teplotě nad teplotou tání hydrofilního pojivá do vytvoření granulovaného produktu.
14. Granulát podle nároku 13, připravitelný zahříváním a mechanickým zpracováním směsi s obsahem hydrofilního pojivá s teplotou tání 60 až 85 °C.
15. Prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje granulát podle některého z nároků 1 až 10 nebo 13 až 14 spolu s běžnými farmaceutickými pomocnými látkami.
16. Prostředek podle nároku 15, vyznačuj ící se t í m, že má formu pevné tvarované farmaceutické lékové formy.
17. Pevná, tvarovaná farmaceutická léková forma podle nároku 16, vyznačující se tím, že je opatřena povlakem.