CZ2002944A3

CZ2002944A3 - Přípravky pro parenterální pouľití estramustin-fosfátu a sulfoalkylethercyklodextrinů

Info

Publication number: CZ2002944A3
Application number: CZ2002944A
Authority: CZ
Inventors: Lorena Muggetti; Paolo Colombo; Alessandro Martini; Giovanni Buzzi
Original assignee: Pharmacia Italia S. P. A.
Priority date: 1999-09-16
Filing date: 2000-08-03
Publication date: 2002-08-14
Also published as: CA2385065A1; WO2001019339A1; MXPA02002855A; CN1374857A; PL356026A1; AU777684B2; NO20021270L; NO20021270D0; ZA200201744B; AU6993900A; IL148408A0; HUP0300185A3; EA200200370A1; SK3462002A3; EP1212041A1; KR20020059401A; EA003936B1; GB9921958D0; HUP0300185A2; JP2003509356A

Description

Oblast techniky

Předkládaný vynález se týká farmaceutických přípravků obsahujících estramustin-fosfát pro parenterální použití a zvláště pak přípravků estramustin-fosfátu pro parenterální použití, které dále obsahují sulfoalkylethercyklodextriny.

Dosavadní stav techniky

Estramustin-fosfát (The Merck Index, XII Ed., No. 3749, 1996) je derivát estradiol-17p~ fosfátu dobře známý v lékařství jako protinádorová látka, v současnosti se používá k léčbě pokročilého adenokarcinomu prostaty. Látka se obvykle podává orálně, zpravidla v dávce 10-15 mg/kg/den. V některých specifických případech se však také podává intravenózně. Například iniciální nitrožilní podávání estramustin-fosfátu následované orálním podáváním bylo publikováno v dávkách obdobných jako pro orální podávání této látky, to je 300-600 mg denně intravenózně a obvykle opakovaně po několik následujících dní (reference viz British Journal of Urology, 1977, 49, 73-79; J. Urol. 108:303-306, 1972; Eur. Clin. Pharmacol. 26(1), 113-119, 1984; Eur. Urol. 1990, 17, 216-218).

Estramustin-fosfát stejně jako další dobře známé cytotoxické látky používané v protinádorové terapii jsou známy tím, že způsobují nebo mohou způsobovat vaskulární poškození vmiste injekce, pokud jsou podávány parenterálně a zvláště pak intravenózně. Příkladem mohou být studie u pacientů léčených estramustin-fosfátem podávaným jako pomalé intravenózní injekce nebo jako bolus v dávce 300 mg/den, které popsaly tromboflebitidu a místní podráždění v okolí místa intravenózního vpichu. Tyto nedostatky se považují za hlavní omezení pro intravenózní podávání estramustin-fosfátu a vyžadují u mnoha pacientů zavedení centrálního katetrového podávání a v některých případech dokonce přerušení léčby.

V lékařství bylo publikováno několik prací zabývajících se minimalizací nežádoucích účinků spojených s intrávenózním podáváním cytotoxických látek. Mezi nimi je i použití hydroxypropylcyklodextrinu pro přípravu přípravků pro parenterální podávání cytotoxik, které jsou známy tím, že způsobují vředové léze (reference viz US patent No. 5 804 568 patřící

Supergen lne.). Sulfoalkylethercyklodextriny jsou v lékařství známy jako rozpouštědla pro nerozpustné nebo špatně rozpustné látky (reference viz US 5 134 127 patřící University of Kansas). Z tohoto hlediska jsme nalezli složení přípravků pro parenterální použití obsahujících estramustin-fosfát spolu se sulfoalkylethercyklodextriny, které neočekávaně umožnily dosáhnout optimální ochrany před vedlejšími účinky spojenými s podáváním estramustinu.

Podstata vynálezu

Předmětem předkládaného vynálezu je proto přípravek pro parenterální použití obsahující estramustin-fosfát s příměsí sulfoalkylethercyklodextrinu.

Pokud jsou přípravky předkládaného vynálezu pacientům podávány intravenózně, nevedou k vředovým poškozením ani tromboflebitidě v místě injekce. V předkládaném vynálezu, pokud není specifikováno jinak, termínem přípravek obsahující estramustin-fosfát jako aktivní složku zamýšlíme jakýkoliv přípravek obsahující estramustin-fosfát, bud’ v podobě kyseliny, nebo jako farmaceuticky přijatelné soli pro parenterální podávání jako například sůl s bazickou aminokyselinou nebo s N-methylglukaminem, jinak označovaným jako meglumin. Estramustin-fosfát je s výhodou používán ve formě své megluminové soli.

Termínem sulfoalkylethercyklodextrin označujeme jakýkoliv cyklodextrin výše uvedeného typu, kde alkyl označuje lineární nebo rozvětvenou Ci-Cé alkylovou skupinu jako jsou například methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, ,se£-butyl, terc-butyl, npentyl, n-hexyl a podobně. Přípravky předkládaného vynálezu obsahují přednostně estramustinfosfát ve směsi se sulfobutylether-P-cyklodextrinem.

Vzhledem k výhodnému provedení vynálezu jsou výše uvedené přípravky s výhodou používány pro intravenózní použití. Jako takové mohou být přípravky tohoto vynálezu podávány pacientům buď jako pomalé injekce, např. od 30 minut do 3 hodin, nebo jako jednorázové injekce, také označované jako IV (intravenózní) bolus.

Tyto přípravky s výhodou obsahují estramustin-fosfát ve směsi se sulfoalkylethercyklodextrinem v hmotnostním poměru mezi estramustin-fosfátem a sulfoalkylethercyklodextrinem od 1:1 do 1:5. Přípravky obsahující ještě vyšší množství . ..·· .··.:··· ·/*;·*’:

^{3 :} ·..: Γ:* - ·* i · · · ... ......

sulfoalkylethercyklodextrinu vzhledem k aktivní látce jsou však stále efektivní, a proto jsou zahrnuty do působnosti předkládaného vynálezu. Navíc je zde nabízena velmi výhodná metoda pro podávání estramustin-fosfátu intravenózně, dokonce i v případech, kdy jsou požadovány vysoké dávky účinné látky. Je proto dalším předmětem vynálezu přípravek pro parenterální použití obsahující estramustin-fosfát jako jednu infuzní dávku s aktivní látkou převyšující 1300 mg ve směsi se sulfoalkylethercyklodextrinem. Vzhledem k dalšímu výhodnému provedení vynálezu je dále navržen přípravek pro parenterální použití obsahující estramustin-fosfát jako jednu infózní dávku s aktivní látkou převyšující 950 mg/m ve směsi se sulfoalkylethercyklodextrinem. V dalším výhodném provedení estramustin-fosfát je dodáván v lyofilizované formě a sulfoalkylethercyklodextrin je dodáván ve fyziologickém roztoku. Přípravky tohoto typu bývají obvykle prezentovány jako souprava.

Přípravky předkládaného vynálezu umožňují podávání účinné látky jako jediné látky nebo v kombinaci s používanou protirakovinnou léčbou, jako jsou režimy radioterapie nebo chemoterapie v kombinaci s cytostatickými nebo cytotoxickými látkami, látkami typu antibiotik, alkylačními látkami, antimetabolity, hormonálními látkami, např. inhibitory aromatasy, imunologickými látkami, látkami typu interferonu, inhibitory cyklooxygenasy (např. COX-2 inhibitory), inhibitory metallomatrixproteasy, inhibitory telomerasy, inhibitory tyrosinkinas, látkami proti receptorům růstových faktorů, anti-HER látky, anti-EGFR látkami, látkami zaměřenými proti angiogenezí, inhibitory famesyltransferasy, inhibitory ras-raf signální transdukění dráhy, inhibitory buněčného cyklu, ostatními inhibitory cdks, látkami vázajícími se na tubulin, inhibitory topoizomerasy I, inhibitory topoizomerasy II a podobně. Jako příklad výše uvedené přípravky mohou být podávány v kombinaci s jednou nebo více chemoterapeutickými látkami, případně v rámci liposomálních přípravků. Příklady chemoterapeutických látek jsou například taxan, deriváty taxanu, CPT-11, kamptothecin a jeho deriváty, glykosidy anthracyklinu, např. doxorubicin, idarubicin nebo epirubicin, etoposid, navelbine, vinblastin, karboplatina, cisplatina a podobné, případně uvnitř liposomálních přípravků. Navíc výše zmíněné přípravky mohou být také podávány v kombinaci s inhibitory proteinkinas, jako jsou například deriváty indolinonu, které uveřejnil Sugen v žádostech o mezinárodní patent WO 96/40 116 a WO 99/61 422, které jsou zde uvedeny jako reference. Z tohoto hlediska mohou být přípravky vynálezu s výhodou podávány v kombinaci s 3-[4-(2-karboxyethyl-3,5dimethylpyrrol-2-yl)methylidenyl]-2-indolinon a 3-((2,4- dimethylpyrrol-5-yl)methylidenyl]-2indolinon, známějšími jako Sugen SU 6668 a SU 5416. Přípravky vynálezu mohou být podávány postupně se známými protirakovinnými látkami, pokud je současné podávání nevhodné.

Proto je dalším předmětem předkládaného vynálezu produkt obsahující přípravek pro parenterální použití estramustin-fosfátu ve směsi se sulfoalkylethercyklodextrinem a s jednou nebo více chemoterapeutickými látkami jako kombinovaného preparátu pro simultánní, separátní nebo sekvenční použití v protirakovinné terapii.

Toxikologie

Pro studium efektů lokálního podráždění estramustin-fosfátem po opakovaných intravenózních podáváních krysám v porovnání s přípravkem estramustin-fosfátu připraveného podle předkládaného vynálezu, byla aktivní látka rozpuštěna v různých roztocích, jako je vodný roztok pro injekce a vodný roztok pro injekce dále obsahující různá množství sulfoalkylethercyklodextrinu. Zvláště pak byly připraveny a testovány následující roztoky estramustin-fosfátu: sulfobutylether-p-cyklodextrinu v hmotnostním poměru 1:2 a 1:4. Byli použiti samci Sprague-Dawley krys, protože jsou akceptováni jako predikátoři toxických změn u člověka. Na začátku studie byly krysy staré 6 týdnů. Estramustin-fosfát ve formě megluminové soli byl opakovaně intravenózně podáván skupině krys v průběhu tří dnů. Krysy byly poté usmrceny: polovina z nich čtvrtý den a polovina pátý den. Dávka estramustin-fosfátu ve všech různých testovaných roztocích byla 150 mg/kg/den. Klinická pozorování byla zaznamenávána každý den. Tromboflebitické vedlejší účinky se projevovaly tmavě modročemým zabarvením ocasu během období podávání přípravku. Pro hodnocení různých testovaných přípravků byl použit klasifikační systém založený na zbarvení ocasu a jeho zvětšení. Roztok estramustinfosfátu ve vodě byl v tomto systému považován za pozitivní kontrolu (tj. výrazná toxicita). Injekční voda byla podávána kontrolní skupině jako negativní kontrola (tj. bez toxických příznaků). Histologické hodnocení bylo provedeno na ocase krys, kterým byl podáván přípravek tohoto vynálezu. Estramustin-fosfát ve vodném roztoku indukoval při použité dávce efekty lokálního podráždění v místě injekce po prvním podání a znaky výrazné toxicity na konci experimentu. Přípravek obsahující sulfobutylether-p-cyklodextrin podle předkládaného vynálezu nevykazoval žádné znaky toxicity, i když byla tato sloučenina přítomna v nízké koncentraci. Histologické hodnocení ocasů krys, kterým byly podávány přípravky obsahující sulfobutyletherβ-cyklodextrin, neprokázalo žádná poškození při porovnání s ocasy krys kontrolní skupiny.

Byl proto vyvozen závěr, že estramustin-fosfát ve vodném roztoku obsahujícím sulfoalkylethercyklodextrin podle předkládaného vynálezu indukuje výrazně nižší efekty lokálního podráždění v porovnání s vodným roztokem téže látky.

·· ···♦ • · • ··· ··*· • ··

Zvláště preferovaným režimem podávání přípravku estramustin-fosfátu podle tohoto vynálezu je jediná infóze aplikovaná jednou týdně do maximální dávky 4000 mg nebo 3500 mg/m². Jiným preferovaným režimem je podávání jediné infóze účinné látky jednou za dva až čtyři týdny. Jeden režim může být upřednostňován před druhým v závislosti na režimech další případné současné terapie. Tyto režimy se mohou opakovat pravidelně nebo opakujícím se způsobem.

Přípravky předkládaného vynálezu jsou připraveny podle konvenčních technik používaných pro přípravu farmaceutických forem pro parenterální použití. Obvykle je požadované množství estramustin-fosfátu, ať už jako suchého prášku nebo v lyofilizované formě, rozpuštěno ve farmaceuticky přijatelném roztoku pro parenterální použití a následně smícháno s patřičným množstvím sulfoalkylethercyklodextrinu, například sulfobutylether-βcyklodextrinu. Například požadované množství estramustin-fosfátu ve formě vhodné soli, například N-methylglukaminové soli, je rozpuštěno ve vhodném množství sterilní vody nebo vodného dextrosového roztoku, tj. 5% dextrosa ve vodě pro intravenózní podávání, a nakonec smícháno s patřičným množstvím práškového sulfobutylether-P-cyklodextrinu. Výše uvedená směs je poté promíchána, sterilizována a následně lyofilizována podle konvenčních technik. Lyofilizovaný přípravek je připraven a skladován v lahvičkách pro injekce; přidáním patřičného množství sterilní vody nebo fyziologického roztoku pro parenterální použití je možné připravit finální přípravek pro injekci. Alternativně může být finální přípravek pro injekci připraven rekonstitucí lyofilizováného přípravku obsahujícího aktivní látku patřičným množstvím sterilní vody nebo fyziologického roztoku pro parenterální použití, který již obsahuje správné množství sulfoalkylethercyklodextrinu. Výše popsaná metoda je také vhodná pro přípravu přípravků s vysokými dávkami estramustin-fosfátu při zachování požadovaného hmotnostního poměru mezi jednotlivými složkami. Síla jednotky přípravku pro injekci záleží na koncentraci aktivní látky v roztoku a samozřejmě také na plnícím objemu lahviček použitých pro přípravu finálního přípravku.

Navíc přípravky předkládaného vynálezu mohou popřípadě obsahovat farmaceuticky přijatelné látky pro parenterální podávání, jako například objemové látky, např. laktosa nebo manitol, látky pufřující pH, antioxidanty, prezervativa, látky upravující tonus a podobně.

·· ···♦ • * · • »··· *· · • ··· ·· · ·*·

Příklady provedení vynálezu

Dále zde uvedené příklady mají za úkol lépe ilustrovat předkládaný vynález, aniž by ho nějakým způsobem omezovaly.

Příklad í

Příprava estramustin-f<)sfátu:sulfobutylether-p-cyklodextrinu v hmotnostním poměru 1:4,2.

300 mg estramustin-fosfátu se odváží v kádince a disperguje v 5 ml vody pomocí magnetického míchadla. 120,8 mg N-methylglukaminu se za stálého míchání přidá k vodné disperzi aktivní látky a po několika minutách se získá čirý roztok. Dále se přidá 1250 mg sulfobutylether-p-cyklodextrinu a roztok se míchá do úplného rozpuštění. Získaný roztok se doplní vodou do výsledného objemu 10 ml, takže se dosáhne výsledné koncentrace 30 mg/ml estramustin-fosfátu a 125 mg/ml sulfobutylether-P-cyklodextrinu (hmotnostní poměr 1:4,2 molární poměr 1:1). Takto připravený roztok se řádně sterilizuje filtrací a testuje na krysách pro svou lokální žilní toleranci.

Příklad 2

Přípravek popsaný v Příkladu 1 lze také připravit rozpuštěním komerčně dostupného lyofilizovaného přípravku Estracyt®, obsahujícího 300 mg aktivní látky v lahvičce. Rekonstituce přípravku se provede použitím 10 ml roztoku obsahujícího 125 mg/ml sulfobutylether-β cyklodextrinu, aby výsledná koncentrace byla 30 mg/ml estramustin-fosfátu a 125 mg/ml sulfobutylether-β-cyklodextrinů (hmotnostní poměr 1:4,2 - molární poměr 1:1).

Příklad 3

Příprava estramustin-fosfátu:sulfobutylether-P-cyklodextrrau v hmotnostním poměru 1:2,1.

300 mg estramustin-fosfátu se odváží v kádince a disperguje v 5 ml vody pomocí magnetického míchadla. 120,8 mg N-methylglukaminu se za stálého míchání přidá k vodné disperzi aktivní látky a po několika minutách se získá čirý roztok. Dále se přidá 625 mg sulfobutylether^-cyklodextrinu a roztok se míchá do úplného rozpuštění. Získaný roztok se doplní vodou do výsledného objemu 10 ml, takže se dosáhne výsledné koncentrace 30 mg/ml estramustin-fosfátu a 62,5 mg/ml sulfobutylether^-cyklodextrinu (hmotnostní poměr 1:2,1 molámí poměr 1:0,5). Takto připravený roztok se řádně sterilizuje filtrací a testuje na krysách pro svou lokální žilní toleranci.

Příklad 4

Přípravek popsaný v Příkladu 3 lze také připravit rozpuštěním komerčně dostupného lyofilizováného přípravku Estracyt®, obsahujícího 300 mg aktivní látky v lahvičce. Rekonstituce přípravku se provede použitím 10 ml roztoku obsahujícího 62,5 mg/ml sulfobutylether-βcyklodextrinu, aby výsledná koncentrace byla 30 mg/ml estramustin-fosfátu a 62,5 mg/ml sulfobutylether-p-cyklodextrinu (hmotnostní poměr 1:2,1 - molámí poměr 1:0,5).

Průmyslová využitelnost

Přípravky předkládaného vynálezu jsou použitelné v protinádorové terapii, zvláště pak při léčbě rakoviny prostaty, rakoviny prsu, melanomu, rakoviny plic, rakoviny pankreatu, kolorektální rakoviny, rakoviny vaječníků a rakoviny mozku.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY '

1. Farmaceutický přípravek, vyznačující se tím, že obsahuje parenterálně přijatelný nosič nebo diluent a estramustin-fosfát a sulfoalkylethercyklodextrin.
2. Farmaceutický přípravek podle nároku 1,vyznačující se tím, že hmotnostní poměr estramustin-fosfátu k sulfoalkylethercyklodextrinu je od 1:1 do 1:5.
3. Farmaceutický přípravek podle nároku 1 nebo 2, v y z n a č u j í c í se t í m, že je ve formě jedné infuzní dávky obsahující alespoň 1300 mg estramustin-fosfátu.
4. Farmaceutický přípravek podle kteréhokoliv předchozího nároku 1 až 3, vyznačující se tím, že je ve formě jedné infuzní dávky obsahující alespoň 950 mg/m² estramustin-fosfátu.
5. Farmaceutický přípravek podle kteréhokoliv předcházejícího nároku 1 až 4, vyznačující se t í m, že sulfoalkylethercyklodextrinem je lineární nebo rozvětvený C i-Cň sulfoalkylethercyklodextrin.
6. Farmaceutický přípravek podle nároku 5, vyznačující se tím, že sulfoalkylethercyklodextrinem je sulfobutylether-P-cyklodextrin.
7. Farmaceutický přípravek podle kteréhokoliv předchozího nároku 1 až 6, vyznačující se t í m, že je ve formě pro intravenózní použití.
8. Farmaceutický přípravek podle kteréhokoliv předchozího nároku 1 až 7, vyznačující se tím, že obsahuje estramustin-fosfát ve formě farmaceuticky přijatelné soli pro intravenózní použití.
9. Farmaceutický přípravek podle nároku 8, vyznačující se tím, že obsahuje estramustin-fosfát ve formě N-methylglukaminové soli.
10. Farmaceutický přípravek podle kteréhokoliv předcházejícího nároku 1 až 9, vyznačující se tím, že je pro použití k léčbě rakoviny.

9999 ·· 9999 • 9 • ··· • 9 ·· • 9 9 ·

9 · ·

9 · ♦

9 · · ·· 9999
11. Farmaceutický přípravek podle nároku 10, v y z n a č u j í c í se t í m, že je pro použití pro léčbu rakoviny prostaty, rakoviny prsu, melanomu, rakoviny plic, rakoviny pankreatu, kolorektální rakoviny, rakoviny vaječníků nebo rakoviny mozku.
12. Farmaceutický přípravek podle nároku 1, vyznačující se tím, že parenterálně přijatelným nosičem je fyziologický roztok pro parenterální použití, který obsahuje sulfoalkylethercyklodextrin, a estramustin-fosfát je v lyofílizované formě.
13. Farmaceutický přípravek podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje estramustin-fosfát ve směsi se sulfoalkylethercyklodextrinem.
14. Produkt v y z n a č uj í c í se t í m, že obsahuje

i) farmaceutický přípravek obsahující parenterálně přijatelný nosič nebo diluent, estramustin-fosfát a sulfoalkylethercyklodextrin, a ii) alespoň jednu chemoterapeutickou látku;

jako kombinovaný preparát pro simultánní, separátní nebo sekvenční použití v protirakovinné terapii.
15. Produkt podle nároku 14, v y z n a č u j í c í se t í m, že sulfoalkylethercyklodextrinem je sulfobutylether-P-cyklodextrin.
16. Produkt podle nároku 14 nebo 15,vyznačující se tím, že chemoterapeutická látka, popřípadě enkapsidovaná uvnitř liposomů, je vybrána ze skupiny zahrnující taxan, deriváty taxanu, CPT-11, kamptothecin a jeho deriváty, doxorubicin, idarubicin nebo epirubicin, etoposid, navelbine, vinblastin, karboplatinu, cisplatinu, Sugen SU 6668 a Sugen SU 5416.
17. Produkt podle nároku 14, vyznačující se tím, že je ve formě pro intravenózní použití.
18. Produkt podle nároku 14, vyznačující se tím, že je pro použití při léčbě rakoviny prostaty, rakoviny prsu, melanomu, rakoviny plic, rakoviny pankreatu, kolorektální rakoviny, rakoviny vaječníků nebo rakoviny mozku.

• 0

000·

0 ·

0 ·00

0 *

0 0
19. Farmaceutický přípravek definovaný podle nároku 7, v y z n a č u j í c í se t í m, že je pro použití pro potlačení nebo zmenšení vedlejších efektů asociovaných s intravenózním podáváním estramustin-fosfátu a jeho farmaceuticky přijatelných solí.

00 00«
20. Farmaceutický přípravek podle nároku 19, vyznačující se tím, že vedlejší efekty zahrnují vředové léze a tromboflebitidu v místě injekce.
21. Produkt, vyznačující se t í m, že obsahuje estramustin-fosfát v lyofilizované formě a fyziologický roztok pro parenterální použití obsahující sulfoalkylethercyklodextrin.
22. Použití estramustin-fosfátu a sulfoalkylethercyklodextrinu pro výrobu léčiva pro parenterální podávání.
23. Použití podle nároku 22, v němž léčivo je ve formě pro intravenózní podávání.