CZ20021357A3 - Prostředek schopný reagovat na magnetické pole - Google Patents

Prostředek schopný reagovat na magnetické pole Download PDF

Info

Publication number
CZ20021357A3
CZ20021357A3 CZ20021357A CZ20021357A CZ20021357A3 CZ 20021357 A3 CZ20021357 A3 CZ 20021357A3 CZ 20021357 A CZ20021357 A CZ 20021357A CZ 20021357 A CZ20021357 A CZ 20021357A CZ 20021357 A3 CZ20021357 A3 CZ 20021357A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
particles
iron
biologically active
ceramic
composition
Prior art date
Application number
CZ20021357A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ293919B6 (cs
Inventor
Scott Raymond Rudge
Terri Lynn Kurtz
Gilles Hugues Tapolsky
Yuhua Li
Original Assignee
Ferx Incorporated
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ferx Incorporated filed Critical Ferx Incorporated
Publication of CZ20021357A3 publication Critical patent/CZ20021357A3/cs
Publication of CZ293919B6 publication Critical patent/CZ293919B6/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5094—Microcapsules containing magnetic carrier material, e.g. ferrite for drug targeting
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A61K47/6921—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere
    • A61K47/6923—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere the form being an inorganic particle, e.g. ceramic particles, silica particles, ferrite or synsorb
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Ceramic Engineering (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Medical Preparation Storing Or Oral Administration Devices (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Apparatus For Disinfection Or Sterilisation (AREA)
  • Immobilizing And Processing Of Enzymes And Microorganisms (AREA)
  • Paints Or Removers (AREA)

Description

Prostředek schopný reagovat na magnetické pole
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká prostředků, způsobů výroby a způsobů dodávání biokompatibilních částic do zvoleného místa v těle, a zvláště částic schopných přenášet biologicky účinné sloučeniny, který poskytuje cílený magnetický transport částic a jejich udržování v předem určeném místě jako lokalizované léčení onemocnění, diagnostický pomocný prostředek nebo bifunkční prostředek schopný působit jak v diagnostické, tak i terapeutické funkci.
Dosavadní stav techniky
Tato přihláška je US národní fáze mezinárodní patentové přihlášky PCT/US 00/28615 podané 13. 10. 2000, která nárokuje prioritu z přihlášky United States Provisional Application No. 60/160 293 podané 18. 10. 1999.
Místně specifické dodávání biologicky aktivních látek by umožnilo zesílení terapeutického účinku chemoterapeutik při minimalizaci systémových vedlejších účinků. Již dříve byly navrhovány a používány prostředky založené na magnetických nosičích (magnetic carrier compositions) pro léčení různých onemocnění, mezi které patří prostředky, které jsou v těle naváděny nebo řízeny pomocí magnetického pole aplikovaného z vnějšku (Lieberman a další, US patent 4,849,209; Schroder a další, US patent 4,501,726; Chang, US patent 4,652,257; ;a Mirell, US patent 4,690,130).
Jeden takový známý prostředek, který je možno dodávat pomocí intravaskulární injekce, obsahuje mikročástice vyrobené z ferromagnetické složky potažené biokompatibilním polymerem • · · · · ·« ♦ · · · · · ·· · · · · · • · · · ······· • · · · · · • · · · · · ‘ (albumin, želatina a polysacharidy), který také obsahuje léčivo (Driscol, C. F. a další, Prog. Am. Assoc. Cancer Res., 1980, str. 261).
Je možno vyrábět albuminové mikročástice o průměru až do 3,0 pm, které obsahují magnetický materiál (magnetit, Fe3O4) a antitumorové antibiotikum doxorubicin (Widder, K. a další, J. Pharm. Sci., 68: 79 - 82, 1979). Tyto mikročástice se vyrábějí teplotní a/nebo chemickou denaturací albuminu v emulzi (typu voda v oleji) s disperzní fází obsahující suspenzi magnetitu v medicinálním roztoku. Podobná technika se používala pro výrobu magneticky řízených nebo magneticky naváděných mikročástic potažených ethylcelulózou obsahujících antibiotikum mitomycin-C (Fujimoto, S. a další, Cancer, 56 : 2404 - 2410, 1985).
Jsou známy také magneticky řízené liposomy o velikosti 200 nm až 800 nm, schopné nést prostředky schopné rozpouštět aterosklerotické útvary. Tato metoda je založena na schopnosti fosfolipidů vytvářet v přítomnosti vody uzavřené membránové struktury (Gregoriadis G., Ryman B. E., Biochem. J., 124: 58, 1971).
Ukázalo se, že tyto dosud známé prostředky nejsou vždy praktické a/nebo účinné. Často se do cílového místa dodá pouze neúčinná koncentrace léčiva. Mnoho z těchto prostředků postrádá odpovídající transportní schopnost, má slabou magnetickou susceptibilitu a/nebo vyžaduje magnetická pole s extrémně vysokou hustotu toku, aby je bylo možno řídit. V některých případech nedochází k reálné lokalizaci částic, která by umožnila přesné lokální léčení. Mezi další nevýhody patří u prostředků s obsahem antibiotik a peptidů nespecifická vazba a toxicita vůči necílovým orgánům, a v případě technolpgií založených na intratumorové injekci difúze léčiva mimo požadované místo. Některé prostředky je obtížné reprodukovatelně vyrábět, sterilizovat a skladovat bez změn jejich navržených vlastností.
• ·
Existuje tedy trvalá potřeba účinného biologicky kompatibilního prostředku, který může být magneticky transportován, a který je možno relativně snadno vyrábět, skladovat a používat.
Jeden z navrhovaných prostředků obsahuje částice na bázi železa a uhlíku (ferrokarbonové částice) pro použití jako magneticky susceptibilní materiál pro prostředky schopné řízení magnetickým polem. Tyto částice mají hlavní rozměr (tj. největší průměr) přibližně 0,2 pm až přibližně 5,0 pm (a s výhodou 0,5 pm až 5,0 pm) a obsahují od přibližně 1,0% hmotnostních do přibližně 95,0 % hmotnostních uhlíku, přičemž uhlík je pevně navázán na železo. Tyto částice se získávají společnou deformací (tj. mletím) směsi práškového železa a práškového uhlíku (viz US patenty 5,549,915; 5,651,989; 5,705,195 a US patentové přihlášky No. 09/003,286 a 09/226,818, které jsou zařazeny odkazem.
Dosavadní přihlášky v tomto technologickém oboru vycházely z požadavku vyrobit slitiny, které nebyly dostupné procesem natavování (smelting). Metodou natavování není možné připravovat všechny myslitelné slitiny, protože rozpustnost jednoho roztaveného kovu ve druhém omezuje koncentrace, kterých mohou tyto směsi dosáhnout. Mleté ferrokarbonové částice byly odvozeny jako úprava technologie pro výrobu siitin. Technologie mletí je jemně nastavena pro vytvoření trvalého spojení mezi dvěma materiály bez jejich dokonalého smísení ve formě slitiny, což by vedlo ke snížení nebo odstranění jak magnetického momentu, tak/nebo schopnosti přenášet léčivo. Myšlenka kombinace železa a uhlíku pomocí mletí vzešla z jejich přirozené mísitelnosti, jak je tomu v natavovacím procesu, pro vytváření slitin.
Podstata vynálezu
Nyní bylo zjištěno, že metodou mletí je možno vyrobit železokeramické částice. To je překvapující, protože slitiny používající těchto materiálů dosud nebyly ukázány. Nepředpokládalo se tedy, že by mohlo dojít k vytvoření trvanlivého rozhraní mezi železem a keramickým materiálem.
Železo-keramické kompozitní částice jsou vysoce univerzální z hlediska vazby na různá léčiva, která se adsorbují na povrch částice pro snadnější zavedení účinné látky. Navíc využívají železo-keramické částice kovové železo, které má vyšší magnetickou susceptibilitu než oxidy železa, čímž se usnadní a podpoří pohyblivost do místa ošetření. Navíc jsou dobře známy vlastnosti keramických materiálů z hlediska biologické kompatibility.
Biologicky kompatibilní a biologicky degradovatelné keramické materiály založené na hydroxyapatitu a jiných derivátech fosforečnanu vápenatého, se používaly jako náhrada kostního materiálu u postupů prováděných na zubech a kostech. Myšlenka magnetického směrování keramického materiálu použitého jako nosič je však zcela nová. Předkládaný vynález poskytuje prostředek schopný reagovat na magnetické pole (magnetically responsive composition), který nese biologicky účinné látky. Obecně mohou být železo-keramické kompozitní částice použity pro směrování dodávky celé řady biologicky účinných látek, diagnostik nebo bifunkčních prostředků. Poskytují se také způsoby jejich výroby a jejich použití.
Cílem předkládaného vynálezu je zlepšit některé parametry magneticky řízených prostředků používaných pro cílený transport biologicky účinné' látky včetně umožnění využití přirozených složek kostí jako nosné částice, rozšíření skupin léčiv a diagnostik, pro které může být tato technologie použita, zvýšení relativní absorpční kapacity a magnetické susceptibility, například poskytnutím většího počtu iontových skupin, které umožňují vazbu sloučenin iontovými
interakcemi, zlepšení biologické kompatibility a biologické degradovatelnosti, zesílení diagnostického a léčebného účinku, zjednodušeni technologie výroby magneticky řízených prostředků a zajištění zaručeného dlouhodobého skladování bez změny požadovaných vlastností.
Toho se dosahuje použitím vhodných kompozitních, železokeramických částic, jako magneticky susceptibilního materiálu pro prostředek řízený magnetickým polem. Tyto částice mají diskovitý a kulovitý tvar, průměr přibližně 0,1 až 10 pm, a obsahují 1,0 % až 95,0 % keramiky (nebo materiálu odvozeného od keramiky) a 5,0 % až 99,0 % hmotnostních železa. Získávají se společnou deformací (jointly deforming) (tj. mletím) směsi železa a keramikckého materiálu ve formě prášků. K adsorpci dochází na povrchu nebo modifikovaném povrchu částice, takže léčivo je snadno dostupné a může se dostat do místa působení.
Prášky se spojují v planetovém kulovém, nebo roztíracím mlýnu s rozpouštědlem (například ethanolem). Výsledný kompozitní prášek se potom prošije nebo magneticky separuje pro získání požadované frakce produktu a tedy požadované magnetické susceptibility. Biologicky účinná látka nebo diagnostická pomocná látka se na kompozit adsorbuje nebo ukládá, a pacientovi se podává jako suspenze kompozitu ve sterilním ředivu.
Způsoby použití zahrnují způsoby pro lokalizovanou diagnózu nebo léčení onemocnění in vivo poskytnutím železo-keramického nosiče schopného reagovat na magnetické pole, na kterém je adsorbovaná biologicky účinná látka vybraná pro svou účinnost při diagnóze nebo léčení tohoto onemocnění, a vstříknutím nosiče do těla pacienta. Nosič se například vstřikuje vložením dodávacího prostředku do tepny, která se nachází v malé vzdálenosti od léčeného místa těla do větve nebo větví (s výhodou nejbližších) arteriální sítě, která zásobuje toto místo krví. Nosič se vstřikuje dodávacími prostředky do v V « w w _ g _ '··*········ «···· ·· ♦ · 1 tepny. Těsně před injekcí se vně těla a v blízkosti tohoto místa vytvoří magnetické pole s dostatečnou silou pro vedení podstatného množství vstříknutého nosiče do tohoto místa a uchování podstatného množství nosiče na tomto místě. S výhodou má magnetické pole dostatečnou sílu pro vtažení nosiče do měkké tkáně v místě sousedícím se sítí cév, čímž se zabrání podstatné embolizaci kterékoli z větších cév částicemi nosiče, viz například US Provisional Application No. 60/160,293, která je zařazena odkazem.
Předmětem tohoto vynálezu je tedy poskytnutí prostředku s vysokou schopností reagovat na magnetické pole pro případné přenášení biologicky účinných látek a způsobů jeho výroby a použití.
Dalším předmětem vynálezu je poskytnutí nosiče biologicky účinných látek schopného reagovat na magnetické pole, který se vyznačuje vysokou schopností reakce na magnetické pole a přitom je trvanlivý při skladování a použití.
Dalším předmětem vynálezu je poskytnutí prostředku schopného reagovat na magnetické pole, který obsahuje částice o průměru přibližně 0,1 až 10,0 pm, kde každá železo-keramická částice obsahuje 1,0 % až 95,0 % hmotnostních keramického materiálu (nebo derivátu keramického materiálu) a 5,0 % až 99,0 % hmotnostních železa.
Dalším předmětem vynálezu je poskytnutí prostředku použitelného pro lokalizovanou diagnózu nebo léčení onemocnění in vivo, který obsahuje nosič s kompozitními železo-keramickými částicemi o průměru přibližně 0,1 až 10,0 pm, kde každá železokeramická částice obsahuje 1,0 % až 95,0 % hmotnostních keramického materiálu (nebo derivátu keramického materiálu) a 5,0 % až 99,0 % hmotnostních železa, a který má na sobě adsorbovánu jednu nebo více případných biologicky aktivních látek zvolených pro svou účinnost při diagnóze a/nebo léčení určitého onemocnění.
• ·
Na základě těchto a dalších předmětů vynálezu, které budou odborníkovi v oboru zřejmé z následujícího popisu, spočívá předkládaný vynález v novém sestavení, kombinaci a uspořádání částí a způsobů v podstatě tak, jak bude popsáno dále, a zvláště jak bude definováno v přiložených nárocích, přičemž se rozumí, že v rámci nároků mají být zahrnuty všechny změny přesného provedení vynálezu, který se zde popisuje.
Přehled obrázků na výkresech
Obr. 1 je mikrofotografie (x 1000) kompozitních železokřemičitých částic.
Obr. 2 mikrofotografie (x 3000) kompozitních železo-křemičitých částic.
Obr. 3 je schéma způsobu výroby podle vynálezu.
Obr. 4 je vazebná křivka doxorubicinu pro kompozit železosilikagel.
Obr. 5 je vazebná křivka doxorubicinu pro kompozit železo-C18.
Obr. 6 je fotografie skanovací elektronovou mikroskopií, která ukazuje morfologii železo-hydroxyapatitových částic.
Obr. 7 ukazuje totéž jako na obr. 6, s monitorováním zpětného rozptylu, aby bylo možno ukázat železo v bílé barvě a hydroxyapatit černě.
Obr. 8 je spektrum částic ukázaných na obr. 6, které potvrzuje, že bílá místa jsou složená ze železa.
Obr. 9 je spektrum částic ukázaných na obr. 6, které potvrzuje, že černá místa jsou složená z hydroxyapatitu.
Obr. 10 Analýza velikosti částic hydroxyapatitových částic metodou rozptylu světla.
• 0 0 000 ·· ··
0 0 0 000 0 000
0« 0000 00 0
0 000 00000 00 0 0
000 00 0 000
0 00 00 · ·· 000·
Obr. 11 Křivka magnetické susceptibility mikročástic železohydroxyapatit pořízená magnetometricky.
Obr. 12 ukazuje vynesení Langmuirovy isotermy pro železohydroxyapatit.
Obr. 13 ukazuje vynesení Langmuirovy isotermy pro hydroxyapatit (bez železa).
Obr. 14 je desorpční profil doxorubicinu pro železohydroxyapatit.
Obr. 15 ukazuje značení částic železo-hydroxyapatit indiem 111 přímou inkubací a stabilitu v různých prostředích.
Obr. 16 ukazuje značení částic železo-hydroxyapatit systémem indium 111/oxychinolin a stabilitu v různých prostředích.
Podrobný popis vynálezu
Předkládaný vynález se týká kompozitní částice složené z 1,0 % hmotnostních až 95,0 % hmotnostních keramického materiálu (nebo derivátu keramického materiálu) a 5,0 % hmotnostních až 99,0 % hmotnostních železa. U prostředků obsahujících méně než 1,0 % hmotnostních keramického materiálu se vazebná kapacita částice sníží do té míry, že již není ve velké míře účinná pro přenášení biologicky aktivních látek. U prostředků obsahujících více než 95,0 % keramického materiálu je magnetická susceptibilita podstatně snížená až za účinnou hladinu pro směrování biologicky účinných látek in vivo. Částice mají diskovitý a kulovitý tvar, s průměrem přibližně 0,1 až 10,0 pm.
Termín „keramický materiál“ (ceramic) znamená přírodní nebo syntetický porézní, adsorpční materiál. Obvykle, ale ne nezbytně jde o oxid nebo směsný oxid, kde oxid je kovový nebo nekovový. Obvykle, ale ne nezbytně jde o anorganický materiál. Obvykle, ale ne nezbytně nemá krystalickou strukturu. Mezi příklady syntetických keramických • to ♦♦· «··· ·· to · * · ·· · • · « · · · · to to · · · · materiálů patří bez omezení fosforečnan vápenatý, hydroxyapatit, hydroxid hlinitý, oxid hlinitý, fosforečnan hlinitovápenatý, dihydrát hydrogenfosforečnanu vápenatého, dvojfosforečnan čtyřvápenatý, makroporézní fosforečnan vápenatý, uhličitany vápenaté, hematit, kostní moučka, apatit, wollastonit, skleněné keramiky nebo jiné keramické nebo skelné matrice. Jsou také zahrnuty polymery, které mají takový stupeň krystaličnosti, který podporuje vytvoření pórů a adsorpci. Příklady takových polymerů zahrnují bez omezení polyethyleny, polypropyleny a polystyreny. Vhodné materiály založené na těchto parametrech budou zřejmé kterémukoli odborníkovi s běžnou zkušeností v oboru. Příklady jsou uvedeny v následující tabulce:
Oxid Nekovový Amorfní
Oxid křemičitý (silika) ano ano ano
Hydroxyapatit ano ne ano
Zeolity ano ne ne
Oxidy hlinité (aluminy) ano ne ano
Diamant ne ano ne
V definici „keramického materiálu“ jsou také zahrnuty oxid křemičitý a deriváty oxidu křemičitého (včetně bez omezení oktadecylsilanu [Cis], oktylsilanu [C8], hexylsilanu [Οθ], fenylsilanu [Ce], butylsilanu [C4], aminopropylsilanu [NH3C3], kyanonitrilsilanu [CN], trimethylsilanu [Ci], sulfoxylpropylsilanu [SO4C3], dimethylsilanu [Ci], povlaku kyselého kationtového iontoměničového materiálu [SCX], bazického kvarterně-amoniového aniontového iontoměničového materiálu [SAX], dihydroxypropylsilanu [diol]), do kompozitní částice o průměru 0,1 až 10,0 pm. Jako příklad jsou pro vytvoření kompozitních materiálů podle vynálezu použitelné následující oxidy křemičité.
• · to · • to ·· • «to to ·· to • «to to · · ·· ··«·
Eka Nobel Kromasil®
Materiál náplně Tvar a velikost částic (pm) Velikost pórů (A) Objem pórů (ml/g) Specifický povrch (m2/g) Množ- ství uhlíku (%) Typ fáze Pokrytí navázanou fází (pmol/m2) Zakon- čovací skupiny
Kromasil Silica S, 5, 7, 10, 13, 16 100 0,9 340 - (element. analýza)
Kromasil C1 S, 5, 7, 10, 13, 16 100 0,9 340 4,7 mono- merní 4,3 -
Kromasil C4 S, 5, 7, 10, 13, 16 100 0,9 340 8 mono- merní 3,7 ano
Kromasil C8 S, 5, 7, 10, 13, 16 100 0,9 340 12 mono- merní 3,6 ano
Kromasil C18 S, 5, 7, 10, 13, 16 100 0,9 340 19 mono- memí 3,2 ano
EM Science
Materiál náplně Tvar a velikost částic (pm) Velikost pórů (A) Objem pórů (ml/g) Specifický povrch (m2/g) Množ- ství uhlíku (%) Typ fáze Pokrytí navázanou fází (pmol/m2) Zakon- čovací skupiny
Lichrosorb Si 60 1, 5, 10 60 - 550 0 - - ne
Lichrosorb Si 100 I, 5, 10 100 - 420 0 - - ne
Lichrosorb RP-18 I, 5, 10 60 - 150 16,0 mono- merní 1,55 ne
Lichrosorb RP-8 I, 5, 10 60 - - 9,0 mono- merní 0.78 ne
Lichrosorb RP-select B I, 5, 10 60 0,7 550 12 - 2,5 ano
Lichrospher Si 60 S, 3, 5, 10 60 0,95 650 0 - 0 ne
Lichrospher Si 100 S, 5, 10 100 1,25 420 0 - 0 ne
Lichrospher RP-8 S, 3, 5, 10 60/100 1,25 350 12,5 - 4,1 ne
• ft • ft • ft • ft ft ft · • · ft ft
Materiál náplně Tvar a velikost částic (pm) Velikost pórů (A) Objem pórů (ml/g) Specifický povrch (m2/g) Množ- ství uhlíku (%) Typ fáze Pokrytí navázanou fázi (pmol/m2) Zakon- čovací skupiny
Lichrospher RP-8 E/C S, 3, 5, 10 60/100 1,25 350 13 - 4,2 ano
Lichrospher RP-18 S, 3, 5, 10 100 1,25 350 21,4 - 3,9 ne
Lichrospher RP-18 E/C S, 3, 5, 10 100 1,25 350 21,5 - - ano
Lichrospher CN S, 3, 5, 10 100 1,25 350 - - - -
Lichrospher NH2 S, 3, 5, 10 100 1,25 350 4,5 - 3,8 -
Lichrospher Diol S, 3, 5, 10 100 1,25 350 8,3 - 4,0 -
Lichrospher RP-select B S, 3, 5, 10 60 0,9 360 12,0 - 3,2 ano
MetaChem
Materiál náplně Tvar a velikost částic (pm) Velikost pórů (A) Objem pórů (ml/g) Specifický povrch (m2/g) Množ- ství uhlíku (%) Typ fáze Pokrytí navázanou fází (pmol/m2) Zakon- čovací skupiny
Inertsil Silica S, 5 150 - 320 0 - - ne
Inertsil ODS- 2 S, 5 150 - 320 18,5 mono- merní 3,23 ano
Inertsil ODS- 3 S, 3, 5 100 - 450 15 mono- merní - -
Inertsil C8 S, 5 150 - 320 10,5 mono- merní 3,27 ano
Inertsil C8-3 S, 5 100 - 450 10 mono- merní - ano
Inertsil Ph (Phenyl) S, 5 150 - 320 10 mono- merní 2,77 ano
Inertsil Ph-3 (Phenyl) S, 5 100 - 450 10 mono- merní - ano
* • · • · · • · « · · · • · ··
9 9 9 • · 9 · ·
9 9
9999
Materiál náplně Tvar a velikost částic (pm) Velikost pórů (A) Objem pórů (ml/g) Specifický povrch (m2/g) Množ- ství uhlíku (%) Typ fáze Pokrytí navázanou fází (pmol/m2) Zakon- čovací skupiny
Inertsil C4 S, 5 150 - 320 7,5 mono- měrní 3,77 ano
Inertsil 80 A S, 5 80 - 450 16 mono- merní - ano
Inertsil Prep ODS, C8,Si S, 10 100 - 350 14 - - -
Vydac/Separační skupina
Materiál náplně Tvar a velikost částic (pm) Velikost pórů (A) Objem pórů (ml/g) Specifický povrch (m2/g) Množ- ství uhlíku (%) Typ fáze Pokrytí navázanou fází (pmol/m2) Zakon- čovací skupiny
Vydac 201TP C18 SD, 5, 10 300 0,6 90 8 polymerní 4,16 ano
Vydac 218TP C18 SD, 5, 10 300 0,6 90 8 polymerní 4,16 ano
Vydac 214TP C4 SD, 5, 10 300 0,6 90 3 polymerní 4,89 ano
Vydac 201HS C18 SD, 5, 10 80 0,8 450 13,5 - 1,53 -
• *» ** ·· · · · · • ·· · * • · · · · · • » · · · · ·« · ♦* ·· * »» ·* • · t * • · * • · · • · · • · · · · ·
Waters
Materiál náplně Tvar á velikost částic (pm) Velikost pórů (A) Objem pórů (ml/g) Specifický povrch (m2/g) Množ- ství uhlíku (%) Typ fáze Pokrytí navázanou fází (pmol/m2) Zakon- čovací skupiny
pBondapak C18 I, 10 125 1.0 330 10 mono- merní 1,46 ano
pBondapak Phenyl I, 10 125 1,0 330 8 - 2,08 ano
pBondapak NH2 I, 10 125 1,0 330 3,5 - 1,91 ne
pBondapak CN I, 10 125 1,0 330 6 - 2,86 ano
pPorasil Silica I, 10 125 1,0 330 - - - ne
Novapak C18 S, 4 60 0,3 120 7 - 3,41 ano
Novapak Phenyl S, 4 60 0,3 120 5 - 2,34 ano
Novapak CN S, 4 60 0,3 120 2 - 1,65 ano
Novapak Silica S, 4 60 0,3 120 0 - 0 ne
Resolve C18 S, 5, 10 90 0,5 175 10 - 2,76 ne
Resolve C8 S, 5, 10 90 0,5 175 5 - 2,58 ne
Resolve CN S, 5, 10 90 0,5 175 3 - 2,53 ne
Resolve Silica S, 5, 10 90 0,5 175 0 . - 0 ne
Spherisorb Silica S, 3, 5, 10 80 0,5 220 0 - 0 ne
Spherisorb ODS-1 S, 3, 5, 10 80 0,5 220 7 mono- měrní 1,47 částeč- ně
Spherisorb ODS-2 S, 3, 5, 10s 80 0,5 220 12 mono- merní 2,72 ano
Spherisorb C8 S, 3, 5, 10 80 0,5 220 6 mono- merní 2,51 ano
Spherisorb C6 S, 3, 5, 10 80 0,5 220 6 mono- merní 2,27 ano
• fr
frfrfrfr • fr * • frfr fr • frfrfr • frfr frfrfrfr
Materiál náplně Tvar a velikost částic (pm) Velikost pórů (A) Objem pórů (ml/g) Specifický povrch (m2/g) Množ- ství uhlíku (%) Typ fáze Pokrytí navázanou fází (pmol/m2) Zakon- čovací skupiny
Spherisorb Phenyl S, 3, 5, 10 80 0,5 220 3 mono- merní 1,08 částeč- ně
Spherisorb CN S, 3, 5, 10 80 0,5 220 3,5 mono- merní 2,37 ne
Spherisorb NH2 S, 3, 5, 10 80 0,5 220 2 mono- měrní 1,58 ne
Spherisorb SAX S, 5, 10 80 0,5 220 - - - ne
Spherisorb sex S, 5, 10 80 0,5 220 - - - -
Symmetry S 100 - 340 19 - 3,09 ano
YMC
Materiál náplně Tvar a velikost částic (pm) Velikost pórů (A) Objem pórů (ml/g) Specifický povrch (m2/g) Množ- ství uhlíku (%) Typ fáze Pokrytí navázanou fází (pmol/m2) Zakon- čovací skupiny
C18-A S, 3, 5, 7, 10, 15 + 120 1,0 -300 17 mono- merní - ano
C18-AM S, 3, 5, 7, 10, 15 + 120 1,0 -300 17 mono- merní - ano
ODS-AQ S, 3, 5, 7, 10, 15 + 120 1,0 -300 16 mono- merní - ano
C8 S, 3, 5, 7, 10, 15 + 120 1,0 -300 10 mono- merní - ano
Phenyl S, 3, 5, 7, 10, 15 + 120 1,0 -300 9 mono- merní - ano
C4 S, 3, 5, 7, 10,’ 15 + 120 1,0 -300 7 mono- merní - ano
Basic S, 3, 5, 7, 10, 15 + - - - monomem í - ano
·· 00 • · * ·
0 * * « 0 • 00 »0 0 0«· .00 » · 0 • · » · · · 0 ·
Poznámka: Pokrytí navázanou fází se počítá podle Sander, L. C., a Wise, S. A., Anal. Chem., 56: 504 - 510, 1984. Vlastnosti materiálů jsou získané z literatury publikované výrobcem materiálu nebo jeho autorizovaným zástupcem.
Prášky se míchají v planetovém kulovém nebo roztíracím mlýnu v přítomnosti kapaliny, např. ethanolu, pro inhibici oxidace železa. Kapalina může také sloužit jako kluzná látka při mletí železa a keramického prášku pro dosažení vhodné distribuce velikosti částic. Může také omezovat kompaktizaci keramiky při zpracování. Důsledkem je, že poréznost keramických uloženin v prostředku se udržuje na hodnotě, která maximalizuje adsorpční schopnost částic.
Směs se vloží do standardního laboratorního planetového kulového nebo třecího mlýnu, přičemž se používá typů známých v práškové metalurgii. Mlýn nese nádoby obsahující prášky železa a keramiky, ethanol a koule z kovu nebo kovové slitiny o různých průměrech. Například mlýn může obsahovat kuličky o průměru 6 mm složené z cementovaného kovového karbidu. Pro zajištění lubrikace se přidá příslušné množství kapaliny (například ethanolu). V závislosti na použitém typu mlýn pracuje mezi dvěma a čtrnácti hodinami při rychlostech otáčení 100 až 1000 ot/min. Předpokládá se, že rychlosti mlýnu vyšší než 1000 ot/min by mohly vytvořit nežádoucí množství příliš malých částic. Vhodné kapaliny a podmínky mletí může snadno určit každý odborník s běžnou zkušeností v oboru.
Po společné deformaci směsi železo-keramika se částice vyjmou z mlýnu a oddělí od mlecích koulí, například pomocí síta. Částice mohou být resuspendovány v ethanolu a homogenizovány pro separaci různých.; frakcí částic. Ethanol se odstraní například na rotační odparce a potom se provede sušení ve vakuu. Může být použita jakákoli vhodná technologie sušení, například vakuová sušárna (promývání N2). S částicemi by se mělo manipulovat tak, aby byly chráněny proti oxidaci železa, například v prostředí dusíku.
«4 ·· · • · ·· ·· • * * *
4 * • · · a · · »« 949 4
Získaný suchý prášek může být prosát nebo magneticky separován pro získání požadované frakce produktu poskytující požadovanou magnetickou susceptibilitu a vazebnou kapacitu pro terapeutickou nebo diagnostickou látku. Produkt se potom balí do dávkových jednotek v těsněném boxu s rukavicemi a s promýváním dusíkem a nakonec se sterilizuje. Může být použita jakákoli vhodná technika sterilizace. Železo-keramické částice mohou být například sterilizovány použitím záření gama a vodný roztok nebo pomocné látky mohou být sterilizovány v autoklávu.
Když je produkt hotový, na kompozit se adsorbuje nebo se na něm vysráží biologicky účinná látka nebo látky. Kompozit s adsorbovanou účinnou látkou se pacientovi podává v suspenzi kompozitu ve sterilním ředivu.
Železo-keramické částice jsou použitelné jako nosič pro dodávání jedno nebo více adsorbovaných biologicky účinných látek do specifických míst těla za řízení vnějším magnetickým polem. Jak se zde používá, termín „biologicky účinná látka“ zahrnuje látky použitelné pro lékařskou diagnózu a/nebo léčení in vivo.
Mezi biologicky účinné látky patří bez omezení protinádorové látky, krevní produkty, látky modifikující biologickou odpověď, antifungální látky, antibiotika, hormony, vitaminy, proteiny, peptidy, enzymy, barviva, antialergické látky, antikoagulanty, cirkulační látky, látky podporující metabolismus, antituberkulózní látky, antivirové látky, látky s účinky proti angíně, protizánětlivé látky, antiprotozoální látky, antirevmatíka, narkotika, opiáty, diagnostické zobrazovací prostředky, srdeční glykosidy, neuromuskulární blokátory, sedativa, anestetika, stejně jako parapiagnetické a radioaktivní částice. Další biologicky účinné látky, mohou bez omezení zahrnovat monoklonáiní protilátky nebo jiné protilátky, přírodní nebo syntetický genetický materiál a prekurzory.
·
4« »4 4 »* ·4
4 4 «444
4 4 4 4 4 4 • 44444 44 4 4
4 4 4 4 4 |β 4 44 4 4 4 4
Jak se zde používá, termín „genetický materiál“ se obecně týká nukleotidů a polynukleotidů včetně nukleových kyselin, RNA a DNA buď přirozeného nebo syntetického původu, včetně rekombinantní antikódující a kódující RNA a DNA. Typy genetického materiálu mohou například zahrnovat geny nesené expresními vektory, jako jsou plasmidy, fágmidy, kosmidy, kvasinkové umělé chromosomy a defektní (helperové) viry, kódující nukleové kyseliny, jednořetězcové i dvojřetězcové RNA a DNA a jejich analogy. Zahrnuty jsou také proteiny, peptidy a jiné molekuly vytvořené expresí genetického materiálu.
Pro diagnostické zobrazování in vivo je hlavním faktorem při volbě určitého radioisotopu typ dostupného detekčního zařízení. Zvolený radioisotop musí mít takový typ rozpadu, který je daným typem zařízení detekovatelný. Obecně je nezbytné použití záření gama. Ještě další důležitý faktor při volbě radioisotopu je skutečnost, že poločas musí být dostatečně dlouhý, aby byla látka stále ještě detekovatelná v době maximálního příjmu do cílové oblasti, ale dostatečně krátký, aby se minimalizovaly škodlivé účinky radiace na příjemce. Volba vhodného radioisotopu by byla odborníkovi s průměrnou zkušeností v oboru zřejmá. Radioisotopy, které mohou být použity, zahrnují bez omezení 99mTc, 142Pr, 161Tb, 186Re, a 188Re. Dalšími typickými příklady jiných sloučenin s diagnostickým použitím jsou kovové ionty včetně bez omezení 111ln, 97Ru, 67Ga, 68Ga, 72As, 89Zr a 201TI. Dále jsou zahrnuty paramagnetické prvky, které jsou zvláště vhodné pro zobrazování magnetickou resonancí a
A7 A A elektronovou spinovou resonancí, včetně bez omezení Gd, Mn, 162Dy, 52Cr a 56Fe.
188,-. 123. 125
Re, I,
Je také zřejmé, že radioisotopy jsou také použitelné v metodách radiační terapie. Pro terapii se obecně používá záření alfa a beta. Příklady terapeutických sloučenin zahrnují bez omezení 32P, 186Re, 3Y, 166Ho, 153Sm, 142Pr, 143Pr, 149Tb, 161Tb, 111 In, 77Br, 212Bi, 213Bí, 223Ra, 210Po, i95Pt, 195mPt, 255Fm, 1645Dy, 109Pd, 121Sn, • ·· ·· « *· »4 ···· 4 4 * 4 4 4 4 • »44» >· · • 4 4 4 · · 4444 4 4« ·
4 4 · # · · 4 4 ··· 44 4· · *· 444· 127Te a 211At. Radioisotop je obecně přítomen jako radikál v soli, ale některé tumory a štítná žláza mohou přijímat jod přímo. Použitelné diagnostické a terapeutické radioisotopy se mohou používat samostatně nebo v kombinaci.
Železo-keramické kompozitní částice překonávají dosavadní vynálezy využitím kovového železa, které má vyšší magnetickou susceptibilitu než oxidy železa, a které umožňuje a usnadňuje pohyblivost do cílového místa. Výhody proti dosud známým železouhlíkovým kompozitním produktům zahrnují univerzálnost vazby na povrch stejně jako biologickou kompatibilitu a biologickou degradaci keramických materiálů, které jsou relativně dobře známy.
Obecný princip je, že množství jakékoli ve vodě rozpustné adsorbované biologicky účinné látky může být zvýšeno zvýšením podílu keramického materiálu v částicích až do maximálně 50 % hmotnostních z kompozitních částic, aniž by došlo ke ztrátě využitelnosti částic při režimech terapeutického působení popisovaných v předkládané přihlášce. V mnoha případech bylo pozorováno, že zvýšení množství adsorbované biologicky účinné látky vzrůstá se zvyšováním obsahu keramického materiálu přibližně lineárně. Protože však stoupá obsah keramického materiálu, klesá susceptibilita nebo vnímavost kompozitních částic k magnetickému poli a tím dochází ke zhoršení podmínek pro řízení jejich pohybu v těle (i když stoupá adsorpční kapacita). Proto je nutné dosáhnout rovnováhy v poměru železo : keramický materiál, aby se dosáhlo zlepšených terapeutických nebo diagnostických výsledků. Pro zvýšení množství daného prostředku v léčebném režimu může být pacientovi podána větší dávka částic, ale částice se nemohou stát zvýšením dávky více magnetické, vhodné poměry může určit jakákoli osoba s průměrnou zkušeností v oboru.
Bylo zjištěno, že použitelný rozsah v poměru železo : keramika pro částice zamýšlené pro použití při terapeutickém působení in vivo,
• ·· ·· • · · · · · • · · · · * ······· · · jak se popisuje v předkládané přihlášce, je obecně od přibližně 99 : 1 do přibližně 5 : 95, například přibližně 80 : 20 až přibližně 60 : 40. Maximální množství biologicky účinné látky, která může být adsorbována v kompozitních železo : keramických nosných částicích s jakoukoli danou koncentrací keramického materiálu se také bude lišit v závislosti na chemické povaze biologicky účinné látky, a v některých případech na typu keramického materiálu použitého v prostředku. Správný poměr pro danou aplikaci může určit jakákoli osoba s běžnou zkušeností v oboru.
Protože je pohodlné připravovat a dodávat nosné částice v suché formě, pomocné látky mohou být připraveny v suché formě a jedna nebo dvě více suchých pomocných látek se balí spolu s jednotkovou dávkou nosných částic. Může být použita celá řada pomocných látek, například pro zesílení adsorpce nebo desorpce, nebo pro zvýšení rozpustnosti. Typ a množství vhodných suchých pomocných látek může určit odborník v oboru na základě chemických vlastností biologicky účinné látky. Nejvýhodněji obsahuje balení nebo kit jak suché pomocné látky, tak i suché nosné částice formulované tak, aby mohly být smíseny s obsahem nádobky obsahující jednotkovou dávku léčiva a dostatečné množství biologicky kompatibilního vodného roztoku, jako je například fyziologický roztok, podle doporučení výrobce léčiva, aby bylo dosaženo koncentrace léčiva přijatelné z farmaceutického hlediska. Po smísení roztoku obsahujícího zředěné léčivo se součástí kitu nesoucí suché složky (tj. suché nosné částice a suché pomocné látky) se léčivo ponechá adsorbovat na nosné částice za vytvoření prostředku, který je možno řídit magnetickým polem, a který obsahuje terapeutické množství biologicky účinné látky adsorbované na nosné částice, které je vhodné pro terapeutické nebo diagnostické použití in vivo.
Alternativně může být použit kit obsahující kapaliny. V tomto případě jsou nosné částice obsaženy jako jedna jednotka, například v lahvičce, zatímco výše uvedené pomocné látky jsou obsaženy v další
jednotce ve formě vodného roztoku. V čase podání se ferrokeramické částice smíchají s obsahem nádobky obsahujícím jednotkovou dávku léčiva a dostatečné množství biologicky kompatibilního vodného roztoku, jako je fyziologický roztok, podle doporučení výrobce léčiva, aby se dosáhlo farmaceuticky žádoucí koncentrace léčiva. Potom se výsledné částice, které mají na sobě adsorbovanou biologicky účinnou látku, smíchají s další jednotkou obsahující pomocné látky ve vodném roztoku. Může být použita jakákoli vhodná technologie sterilizace. Ferrokeramické částice mohou být například sterilizovány použitím záření gama a vodný roztok pomocných látek může být sterilizován v autoklávu. Při použití autoklávu nežádoucím způsobem dochází k oxidaci ferrokeramických částic.
Jestliže je biologicky účinná látka, která se má adsorbovat nebo ukládat na mikročástice, rozpustná ve vodné médiu, použitý pufr může mít vliv na celkovou vazbu. Nejvhodnější pufr by mohl určit jakýkoli odborník s běžnou zkušeností v oboru.
Diagnostické nebo terapeutické množství biologicky účinné látky adsorbované na nosné částice určí odborník v oboru jako množství nutné pro uskutečnění diagnózy nebo léčení určitého onemocnění nebo stavu, přičemž se bere v úvahu řada faktorů jako je hmotnost, věk a celkový zdravotní stav pacienta, diagnostické nebo terapeutické vlastnosti léčiva a povaha a vážnost onemocnění.
Při určování velikosti nosných částic pro použití v jakékoli specifické terapeutické situaci se bere v úvahu řada faktorů. Výběr velikosti částic se určuje z části technologickými hledisky v souvislosti s výrobou částic o velikosti menší než 0,2 pm. Navíc jsou u částic s nižší velikostí než přibližně 1,0 pm omezeny magnetické řízení v krevním řečišti a nosná kapacita. Relativně velké částice mohou mít sklon způsobovat žádoucí nebo nežádoucí embolizaci cév při injekci buď mechanicky nebo usnadněním tvorby sraženiny fyziologickým mechanismem. Disperze může koagulovat, což ztěžuje injekce, a
může klesat rychlost, jakou se biologicky aktivní látky desorbují z částic v cílových patologických zónách. Způsob (jako se popisuje níže) společného mletí směsi práškového železa a práškového keramického materiálu poskytuje nepravidelně tvarovanou formu s granulárním povrchem částic a vede k populaci částic s průměrným hlavním rozměrem přibližně 0,1 pm až přibližně 5,0 pm.
Protože v částicích popisovaných v předkládaném vynálezu není železo ve formě oxidu železa, jako je tomu v některých dosud popsaných disperzích schopných reagovat na magnetické pole, magnetická susceptibilita nebo vnímavost ferrokeramických částic se udržuje na vysoké hodnotě.
Částice železo : keramický materiál jsou charakterizovány vzájemně navázanými částicemi železa a částicemi keramického materiálu. Tyto dvě složky jsou zachovány jako individuální entity. Charakteristická struktura částic vytvořených při způsobu společné deformace mechanické směsi železných a keramických prášků také zvyšuje magnetickou susceptibilitu inkluzí železa ve ferrokeramických částicích v porovnání s částicemi železa s jinými typy substruktury.
Pro velkou povrchovou plochu uloženého keramického materiálu v částicích může adsorbovaná biologicky účinná látka tvořit přibližně 100 ± 50 % hmotnostních vzhledem ke keramické frakci částic, která se pohybuje od 5 do 95 % počáteční hmotnosti částice, a nejvýhodněji od 15 do 60 %. Jinými slovy, na gram částic může být adsorbováno až do přibližně 200 mg biologicky účinné látky. Při použití se tedy pro dosažení dané dávky biologicky účinné látky vstřikuje podstatně menší množství nosiče, nebo se alternativně získá na injekci vyšší dávka biologicky aktivní látky, než je tomu u některých dosud známých nosičů.
V následující části se popisuje způsob výroby malých množství ferrokeramického prostředku podle vynálezu, přičemž je zřejmé, že pro společnou deformaci práškového železa a práškových keramických
materiálů, které tvoří nezbytné výchozí prvky pro výrobu nosiče, mohou být použity i jiné prostředky a mechanismy mimo mletí. Použitý postup působí mechanickým tlakem na směs částic keramického materiálu a železa, přičemž dochází k deformaci částic železa a vytvoření podstatné substruktury, která zachytí keramický materiál. Vytvoření ferokeramických částic je uskutečňováno bez přívodu tepla do způsobu (i když se směs v kroku mechanické deformace zahřívá), a provádí se v přítomnosti kapaliny, například ethanolu, pro inhibici oxidace železa a pro zajištění, že vyrobené částice jsou čisté (sterilní). Kapalina může také sloužit v průběhu mletí práškového železa a práškového keramického materiálu jako kluzná látka a může snižovat shlukování keramického materiálu při zpracování. Výsledkem je, že se udrží taková hustota keramických uloženin v prostředku, která umožní maximální adsorpční schopnost částic.
Jak pokračuje společná deformace částic keramických materiálů, na rozhraní těchto dvou pevných látek se vytváří třetí fáze složená z molekulární směsi železa a keramického materiálu. Toto rozhraní stabilizuje částici, takže je odolná vůči sterilizaci a použití in vivo. Očekává se, že takové rozhraní se bude tvořit u jiných typů částic na bázi železa, jako jsou ferrokarbonové částice, protože v přírodě existují molekulární směsi železa a uhlíku, nebo mohou být tyto směsi vytvořeny stahováním, například cementitu a oceli. Ferrokeramické směsi nejsou běžně známé nebo vyráběné, takže na rozhraní těchto dvou látek se může nalézt molekulární směs.
Například pro výrobu částic s hmotnostním poměrem železo : keramický materiál přibližně 75 : 25 se míchá část v podstatě čistých částic železa s průměrnou velikostí od 0,1 pm do 5 pm (průměr částic) s přibližně 0,1 až 1,0 hmotnostními díly v podstatě čistých keramických granulí (o průměru typicky přibližně 0,1 pm až 5,0 pm). Částice železa a keramické granule se důkladně míchají pro dosažení dobré distribuce v rámci celého objemu. Každá biologicky účinná látka by měla být individuálně posuzována s různými typy keramických « ·· «· · «· ·· ··*♦ · » · · * • · · ···· « · » • · · « · ·····«« · · • *· · · · · · ······ materiálů pro dosažení optimální reverzibilní vazby na keramický materiál. Adsorpční schopnost, rychlost a parametry desorpce mohou ovlivnit faktory jako je pH, teplota, velikost částic, přítomné soli, viskozita roztoku a další chemické látky, které potenciálně soutěží v roztoku.
Směs se vloží do standardního laboratorního planetového kulového nebo roztíracího mlýnu běžného typu pro práškovou metalurgii. Mlýn může například obsahovat kuličky o průměru 6 mm. Pro lubrikaci se přidá vhodné množství kapaliny, například ethanolu. Směs se mele mezi přibližně 1 a 12 hodinami, nebo po dobu nezbytnou pro vytvoření dosud popisovaných částic. V závislosti na použitém mlýnu může být rychlost mletí kdekoli v rozmezí od přibližně 100 ot/min do přibližně 1000 ot/min (typicky přibližně 300 ot/min).
Po společné deformaci směsi železo : keramický materiál se částice vyjmou z mlýnu a oddělí od mlecích kuliček, například sítem. Částice mohou být resuspendovány v ethanolu a homogenizovány pro vzájemné oddělení částic. Ethanol se odstraní například rotační odparkou a následuje sušení ve vakuu. Může být použita jakákoli vhodná technologie sušení. S částicemi by se mělo zacházet tak, aby byly chráněny před oxidací železa, například v prostředí dusíku.
Po sušení by měly být částice odděleny podle požadované velikosti. Částice mohou být například prosáty sítem 20 pm a mohou být děleny ve vzduchovém cyklonu pro odstranění částic větších než 20 pm. Cyklon shromažďuje pouze částice s určitou velikostí a hustotou, což poskytuje způsob pro odstraňování jemných podílů a samotného keramického materiálu. Prosáté částice mohou být baleny v dusíková atmosféře a uchovávány při teplotě laboratoře.
Částice mohou být dále děleny na dávkové jednotky, obsahující například 50 až 500 mg na dávku, a mohou být například dále převrstveny dusíkem. Dávkové jednotky mohou být uzavřeny, například zátkami z butylkaučuku a hliníkovými víčky. Dávkové jednotky mohou být potom sterilizovány vhodnou technologií sterilizace, například ozářením gama mezi 2,5 a 4,0 Mrad. Mohou být také použity jiné technologie sterilizace, například suchým teplem a elektronovým paprskem.
Když jsou částice připravené k použití nebo před balením, jestliže se nosič připravuje již s adsorbovanou zvolenou biologicky účinnou látkou, se na 1 g nosiče přidá přibližně 50 mg až 150 mg (přibližně 75 mg až přibližně 100 mg je výhodných pro absolutní zajištění maximální adsorpce) biologicky účinné látky v roztoku. Před podáním pacientovi se kombinace převede do suspenze (například v 5 nebo 10 ml) biologicky kompatibilní kapaliny jako je voda nebo fyziologický roztok s použitím obvyklých postupů.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Byly vyrobeny kompozitní částice složené ze silikagelu a železa a byla provedena předběžná charakterizace. Charakterizace zahrnovala analýzu velikosti částic (metodou rozptylu světla), zjištění specifického povrchu, analýzu velikosti pórů, zobrazení skanovací elektronovou mikroskopií a vazbu doxorubicinu. Test ukazuje, že 95 % hotového produktu obsahuje částice, které jsou menší než 1,11 pm a mají střední (objemový) průměr 0,92 pm. Výsledky analýzy specifického povrchu ukazují, že kompozit železo - silikagel má celkovou specifickou plochu 48 m2/g a celkový objem pórů 0,19 cm3/g. Obrázky SEM ukazují diskrétní částice vytvořené jak ze složek železa, tak i silikagelu (obr. 1 a 2). Předběžné testy na vazbu doxorubicinu (obr. 4) vykazují korelaci mezi koncentrací navázaného (Q) a nenavázaného (C) doxorubicinu.
• 0 0 0 · 0 «0 0 0 ♦ · 0 0 0 0 0 0 » 0 « • 9 9 9 9 9 9 9 9 9 • · ··· 0 0 0 0 0 0 0 < 0 • 0 0 00 0 · · 00 0000
Příklad 2
Byly vyrobeny kompozitní částice složené z oxidu křemičitého silica-C18 a železa a byla provedena předběžná charakterizace. Charakterizace zahrnovala analýzu velikostí částic (metodou rozptylu světla) a vazbu doxorubicinu. Testy ukazují, že 95 % hotového produktu obsahuje částice menší než 1,60 pm se středním (objemovým) průměrem 1,58 pm. Předběžné testy vazby doxorubicinu (obr. 5) ukazují lineární korelaci mezi koncentrací navázaného (Q) a nenavázaného (C) doxorubicinu.
♦ ·· ♦♦ · • · · · · · · ♦ ·· · · · « • · · « · ·····
Příklad 3
Pro navázání biologicky účinné látky určené pro cílené dodávání by se na počátku měla vyhodnotit struktura účinné látky. Například paclitaxel obsahuje tři skupiny -OH a tři benzenové kruhy. Použitím informace z tabulky 1 by se mohla vyzkoušet vazba použitím těchto derivátů pro benzenové kruhy a skupiny -OH. Deriváty oxidu křemičitého by v první řadě zahrnovaly čistý oxid křemičitý, C8 a C18. Ve druhé řadě by deriváty zahrnovaly fenyl, C1, C2, C4 a C6. Další deriváty oxidu křemičitého by se testovaly na základě výsledků experimentů. Deriváty by měiy být snadno určeny na základě znalostí odborníka s běžnou zkušeností v oboru. S částicemi podle vynálezu by byly zvláště užitečné látky působící proti nádorům. Příklady jiných použitelných protinádorových látek jsou uvedeny v tabulce 2.
Tabulka 1: Příklady funkčních vlastností účinných látek a derivátů
oxidu křemičitého
Funkční vlastnosti Potenciální deriváty křemičitého pro vazbu oxidu
Skupiny -OH čistý oxid křemičitý
Struktura s otevřeným řetězcem čistý oxid křemičitý
Benzenové kruhy C8, C18
Alkany s dlouhým řetězcem C8, C18
Kladný náboj kationtový iontoměnič (tj. (SO4), karboxyl, SCX) sulfoxyl
Záporný náboj aniontový iontoměnič (tj. kvarterní skupina (SAX), diethylaminoethyl)
• φ ΦΦΦΦ φ · ΦΦΦΦ
Směs kruhů a skupin -OH fenyl, C1, C2, C4, C6
Tabulka 2: Účinné látky použitelné při nádorovém onemocněni
Účinná látka Název Obchodní název Zkratka
Alkylační činidla Dusíkaté yperity machlorathamin Mustargen, nitrogen mustard hn2
cyklofosfamid Cytoxan, Endoxan CTX
ifosfamid Ifex IFS
fenylalanin yperit Melphalan, Alkeran L-PAM
chlorambucil Lukeran CLR
Deriváty ethyleniminu triethylenthiofosforamid Thiotepa T-TEPA
Alkylsulfonáty busulfan Myleran MYL
Nitroso-močoviny cyklohexylchlorethyl- -nitrosomočovina Lomustine, CEENU CCNU
1,3-b is-[2-ch lorethyl]- -nitrosomočovina Camustine, BiCNU BCNU
streptozotocin Zanosar STZC
semustin
Antimetabolity Analogy kyseliny listové methotrexát Amethopterin MTX
Pyrimidinové analogy 5-fluor-2-deoxyuridin Floxuridin FUDR
5-fluoruracil Cytarbine, Cytosar 5-FU
cytosinarabinosid ARA-C
Purinové analogy 6-merkaptopurin Purinethol 6-MP
6-thioguanin Thioguanine 6-TG
deoxykoformycin Pentostatin VM-26
Přírodní nebo polosyntetické Alkaloidy vínka vinblastin Velban VLB
• to to · · to * · to · · · to toto··· ♦ · · • · · • · · • · to ·
produkty vinkristin Oncovin VCR
Antibiotika doxorubicin Adriamycin ADR
mitoxantron Novantrone NDV
daunorubicin Daunomycin DNR
bleomycin Blenoxane BLEO
daktinomycin Actinomycín D, Cosmegen
mithramycin Mithracyn
mitomycin C Mutamvein MITO-C, MMC
Taxany paklitaxel Taxol TXL
Enzymy L-asparagináza Elspar L-ASP
Epipodofylo- -toxiny etoposid Vepesid VP-16
teniposid Vumon VM-26
Různé Koordinační komplexy platiny cis-diamindichlorplatina JI Cisplatin, Platinol CDDP
karboplatina Paraplatin CBP
Substituovaná močovina hydroxyurea Hydrea HXU
Deriváty methyl-hydrazinu prokarbazin Matulane PROČ
Akridinové deriváty amsakrin Emcyt, Amsidyl m-AM
Hormony a inhibitory hormonů Estrogeny diethylstilbestrol DES
konjugované estrogeny Premarin
ethinylestradiol Estinyl
Androgeny testosteronpropionát TES
fluoxymesteron Halotestin, Ora- Testryl, Utandran
Progestiny 17-hydroxyprogesteron- Delalutin
• · · ♦ · to • to · to to to to to to · · ·· to • to ·
-kaproát medroxyprogesteronacetát meestrolacetát Provera Meeace
Leuprolyt goserelínacetát Lupron Zoladex
Adrenokortiko- -steroidy prednison
Antiestrogeny tamoxifen Nolvadex
Inhibitory syntézy hormonů aminoglutethimid Elipten, Cytadren
Antiandrogeny flutamid Eulexin
Příklad 4
Adsorpční kapacity hydroxyapatitových částic a železohydroxyapatitových kompozitních částic byly zjišťovány testem vazby doxorubicinu. Langmuirovy adsorpční isotermy byly zjištěny z údajů vazby pro doxorubicin při několika koncentracích a celkové kapacity navázání léčiva byly vypočteny z převrácené hodnoty směrnice isoterem. Obr. 12 ukazuje isotermu pro železo-hydroxyapatitové kompozitní částice, které měly celkovou kapacitu 33 pg doxorubicinu na miligram částic. Obr. 13 ukazuje isotermu pro samotný hydroxyapatit, který má vazebnou kapacitu 53 pg doxorubicinu na miligram částic. Rozdíl ve vazebné kapacitě pro léčivo mezi hydroxyapatitem a kompozitním materiálem železo-hydroxyapatit je způsoben rozdílným složením těchto vzorků; kompozirní materiál z tohoto příkladu obsahuje přibližně 25 % hmotnostních hydroxyapatitu.
• to ·♦ 9 99 99 * >·· · · · · 99 ···· to· 9 *«· · «toto· ··· * • ♦·· ··· ·* ·· * »· «· · ·
Příklad 5
Na kompozitní částice železo-hydroxyapatit byl nanesen doxorubicin namočením částic do koncentrovaného vodného roztoku léčiva. Desorpční profil byl zjišťován semidynamickým testem měřením množství doxorubicinu uvolněného z částic inkubovaných v alikvotech lidské plasmy při 37 °C. Obr. 14 ukazuje, že léčivo se s časem z mikročástic účinně uvolňuje.
Příklad 6
Mikročástice železo-hydroxyapatit byly inkubovány s indiem-111 v PBS 30 min při 37 °C a 1400 ot/min. Účinnost značení byla zjišťována porovnáváním množství radioaktivity při inkubaci s • · · ft · • · · « · • ft · · · · • · · ♦ ftftft·· • · · ♦ ♦ • ft • ftftft navázanou radioaktivitou po dvou promytích PBS. Vložený obrázek v obr. 15 ukazuje výsledné účinnosti značení, které byly po druhém promytí přibližně 60 %. Stabilita značených částic byla testována jak v PBS, tak i v lidské plasmě při 37 °C. Pro každý vynesený časový bod byla celková aktivita vzorku porovnávána s aktivitou v supernatantu. Po 12 dnech si mikročástice železo-hydroxyapatit v PBS uchovaly více než 95 % índia-111 a stabilita částic v plasmě byla přibližně 90 %. Tyto výsledky ukázaly, že mikročástice se kationtem india snadno značí, a že označení je v lidské plasmě velmi stabilní.
Příklad 7
Předcházející experiment byl zopakován s použitím komplexu india namísto soli india. Při kroku inkubace byl použit komplex indium111-oxychinolin, který byl připraven známými způsoby. Účinnost a stabilita byly zjišťovány podle výše uvedeného popisu a výsledky jsou ukázány v obr. 16. Účinnost značení stoupala až na více než 90 % po druhém promytí. Stabilita mikročástic značených komplexem indiumoxychinolin je velmi podobná stabilitě při přímém značení, přičemž více než 95 % radioaktivity zůstává navázáno po 12 dnech v PBS a přibližně 90 % radioaktivity zůstává stále navázáno po 12 dnech v plasmě. Komplex india může být tedy použit při přímém značení částic, které jsou velmi stabilní.

Claims (19)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Prostředek schopný reagovat na magnetické pole, vyznačující se tím, že obsahuje kompozitní částice obsahující železo a keramický materiál nebo jeho derivát, přičemž poměr keramický materiál železo je v rozmezí od přibližně 1 % do 95 % keramického materiálu do 5 % až 99 % železa, a kde průměr každé částice je přibližně 0,1 až 10,0 pm.
  2. 2. Prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, ž e keramický materiál obsahuje oxid křemičitý.
  3. 3. Prostředek podle nároku 2, vyznačující se tím, ž e oxid křemičitý je makroporézní silikagel s velikostí pórů v rozmezí od přibližně 2 Á do přibližně 500 A.
  4. 4. Prostředek podle nároku 2, vyznačující se tím, ž e oxid křemičitý je derivatizován oktadecylsilanem a má póry v rozmezí od přibližně 2 A do přibližně 500 A.
  5. 5. Prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, ž e keramickým materiálem je hydroxyapatit.
  6. 6. Prostředek podle nároku 5, vyznačující se tím, ž e hydroxyapatit má póry v rozmezí od přibližně 250 A do přibližně 1200 A.
    • 9
  7. 7. Prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, ž e navíc obsahuje biologicky účinnou látku zvolenou ze skupiny chemoterapeutických látek, radioisotopů, genetických materiálů, kontrastních látek, barviv a jejich derivátů nebo kombinací.
  8. 8. Kit pro podávání biologicky účinné látky do místa v organismu pacienta in vivo, vyznačující se tím, že obsahuje jednotkovou dávku kompozitních ferrokeramických částic, přičemž každá částice má poměr železa ke keramickému materiálu v rozmezí od přibližně 99 : 1 do 5 : 95.
  9. 9. Kit pro podávání biologicky účinné látky do místa v organismu pacienta in vivo, vyznačující se tím, že obsahuje zásobník s obsahem:
    a) jednotkové dávky suchých kompozitních ferrokeramických částic, kde každá částice má poměr železa ke keramickému materiálu v rozmezí přibližně 99 : 1 až přibližně 5 : 95; a
    b) jedné nebo více suchých pomocných látek.
  10. 10. Kit pro podávání biologicky účinné látky do místa v organismu pacienta in vivo, vyznačující se tím, že obsahuje:
    a) první zásobník obsahující jednotkovou dávku kompozitních ferrokeramických částic, kde každá částice má poměr železa ke keramickému materiálu v rozmezí od přibližně 99 : 1 do 5 : 95; a
    b) druhý zásobník obsahující vodný roztok s obsahem jedné nebo více pomodných látek.
    11. Kit podle některého z nároků 8, 9 nebo 10, vyznačující se tím, že pomocné látky obsahují biologicky kompatibilní polymer pro stabilizaci po spojení částic s vodným roztokem. 12. Kit podle některého z nároků 8, 9 nebo 10, vyznačující se tím, že pomocné látky
    zahrnují mannitol, sorbitol, sodnou sůl karboxymethylcelulózy, polyvinylpyrrolidon nebo jejich kombinace.
  11. 13. Kit podle některého z nároků 8, 9 nebo 10, vyznačující se tím, že obsah kitu se kombinuje s komerčně připravenou formulací biologicky účinné látky.
  12. 14. Kit podle nároku 10, vyznačující se tím, že vodný roztok obsahuje alespoň jeden pufr.
  13. 15. Kit podle některého z nároků 8, 9 nebo 10, vyznačující se tím, že jednotková dávka ferrokeramíckých částic je sterilizována pomocí záření gama, suchého tepla nebo elektronového paprsku.
  14. 16. Kit podle nároku 10, vyznačující se tím, že vodný roztok obsahující pomocné látky je sterilizován pomocí autoklávu.
    • · »· · • * • ♦ · • ·»»♦ « fr · ·< « ·· ·· • · · 9 9
    9 9
    9 9
    99 9999
  15. 17. Prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, ž e tento prostředek je sterilizován metodou zahrnující použití záření gama.
  16. 18. Způsob lokalizace dodávání in vivo biologicky účinné látky, který zahrnuje:
    a) adsorpci biologicky účinné látky na nosič schopný reagovat na magnetické pole, obsahující kompozit železa a keramických částic;
    b) vstříknutí nosiče s adsorbovanou biologicky účinnou látkou pacientovi; a
    c) vytvoření magnetického pole vně organismu pacienta a v sousedství požadovaného místa, přičemž magnetické pole má dostatečnou sílu pro vedení a uchování části nosiče v uvedeném místě.
  17. 19. Způsob podle nároku 18, kde injekce se provádí intraarteriáině.
  18. 20. Způsob podle nároku 18, kde požadovaným místem je tumor.
  19. 21. Způsob podle nároku 18, kde biologicky účinná látka je zvolena ze skupiny diagnostických látek, terapeutických látek, bifunkčních látek a jejich kombinací.
CZ20021357A 1999-10-18 2000-10-13 Prostředek schopný reagovat na magnetické pole CZ293919B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US16029399P 1999-10-18 1999-10-18

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20021357A3 true CZ20021357A3 (cs) 2002-11-13
CZ293919B6 CZ293919B6 (cs) 2004-08-18

Family

ID=22576298

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20021357A CZ293919B6 (cs) 1999-10-18 2000-10-13 Prostředek schopný reagovat na magnetické pole

Country Status (15)

Country Link
EP (1) EP1221974A2 (cs)
JP (3) JP2003512336A (cs)
KR (1) KR20020064299A (cs)
CN (1) CN1287859C (cs)
AU (1) AU772755B2 (cs)
BR (1) BR0014877A (cs)
CA (1) CA2387925A1 (cs)
CZ (1) CZ293919B6 (cs)
DE (1) DE1221974T1 (cs)
ES (1) ES2182731T1 (cs)
HK (1) HK1045110A1 (cs)
IL (1) IL149004A0 (cs)
MX (1) MXPA02003891A (cs)
NZ (1) NZ518311A (cs)
WO (1) WO2001028587A2 (cs)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9808052D0 (en) 1998-04-17 1998-06-17 Secr Defence Implants for administering substances and methods of producing implants
US20060204442A1 (en) * 2003-09-12 2006-09-14 Bankruptcy Estate Of Ferx, Inc. Magnetically targetable particles comprising magnetic components and biocompatible polymers for site-specific delivery of biologically active agents
JP2007001865A (ja) * 2003-09-16 2007-01-11 Ltt Bio-Pharma Co Ltd 脂溶性薬物封入微粒子、その製造法およびそれを含有する製剤
JP4982084B2 (ja) * 2004-02-09 2012-07-25 株式会社サンギ 抗腫瘍剤
AU2005215234B2 (en) * 2004-02-20 2009-02-19 Algeta As Alpha-emitting Hydroxyapatite particles
GB0403856D0 (en) * 2004-02-20 2004-03-24 Algeta As Composition
JP2006199810A (ja) * 2005-01-20 2006-08-03 Yokohama National Univ 複合粒子およびその製造方法
WO2006109635A1 (ja) 2005-04-06 2006-10-19 Kabushiki Kaisha Sangi 腸管吸収用抗腫瘍剤
WO2010129545A2 (en) 2009-05-04 2010-11-11 Psivida Us, Inc. Porous silicon drug-eluting particles
RU2640918C2 (ru) * 2010-11-01 2018-01-12 Псивида Юэс, Инк. Биоразлагаемые устройства на основе кремния для доставки терапевтических агентов
KR101365737B1 (ko) * 2012-08-28 2014-02-20 한정헌 생물학적 시료로부터 핵산 증폭 반응용 생물학적 분자를 신속하게 분리하기 위한 다공성 고체상 및 이의 용도
CN105025928A (zh) 2013-03-15 2015-11-04 普西维达公司 用于递送治疗剂的可生物蚀解的硅基组合物
JP6443907B2 (ja) * 2014-02-17 2018-12-26 浩文 山本 造影剤の腫瘍への集積を促進するための集積促進剤

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4243652A (en) * 1978-07-14 1981-01-06 The Procter & Gamble Company Gastrointestinal scanning agent
DE68920778T2 (de) * 1988-05-24 1995-05-18 Anagen Uk Ltd Magnetisch anziehbare Teilchen und Herstellungsverfahren.
ATE191086T1 (de) * 1994-07-27 2000-04-15 Pilgrimm Herbert Superparamagnetische teilchen, verfahren zur herstellung und deren verwendung
WO1997001304A1 (en) * 1995-06-29 1997-01-16 Mallinckrodt Medical, Inc. Radiolabeled apatite particles containing a paramagnetic ion
JP3735990B2 (ja) * 1997-01-28 2006-01-18 東ソー株式会社 磁性シリカゲルの製造方法

Also Published As

Publication number Publication date
IL149004A0 (en) 2002-11-10
KR20020064299A (ko) 2002-08-07
EP1221974A2 (en) 2002-07-17
JP2005200426A (ja) 2005-07-28
AU1090501A (en) 2001-04-30
DE1221974T1 (de) 2003-02-06
CN1420787A (zh) 2003-05-28
NZ518311A (en) 2003-10-31
CZ293919B6 (cs) 2004-08-18
CA2387925A1 (en) 2001-04-26
BR0014877A (pt) 2002-06-11
JP2003512336A (ja) 2003-04-02
ES2182731T1 (es) 2003-03-16
CN1287859C (zh) 2006-12-06
WO2001028587A3 (en) 2002-01-03
MXPA02003891A (es) 2002-12-09
HK1045110A1 (zh) 2002-11-15
WO2001028587A2 (en) 2001-04-26
AU772755B2 (en) 2004-05-06
JP2003321348A (ja) 2003-11-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6482436B1 (en) Magnetically responsive composition
AU744205B2 (en) Magnetically responsive composition
JP2005200426A (ja) 磁気標的化キャリア
JP2021503492A (ja) 放射線療法と組み合わせて癌を治療するための粒子
US20060204442A1 (en) Magnetically targetable particles comprising magnetic components and biocompatible polymers for site-specific delivery of biologically active agents
JP6141341B2 (ja) 放射性標識合成ポリマーのための方法
JPWO2011096230A1 (ja) 磁性粒子、及びその製造方法、並びに磁性粒子含有製剤
US20040136905A1 (en) Magnetically guided particles for radiative therapies
Zhao et al. Thermochemotherapy mediated by novel solar-planet structured magnetic nanocomposites for glioma treatment
Guo et al. Efficient conjugation doxorubicin to bacterial magnetic nanoparticles via a triplex hands coupling reagent
Chang et al. Conjugation of monodisperse chitosan-bound magnetic nanocarrier with epirubicin for targeted cancer therapy
US20070274907A1 (en) Magnetically Targetable Mitomycin C Compositions and Methods of Their Use
Ferrari et al. Multistage delivery of active agents
US20200138984A1 (en) Superparamagnetic gold nanoparticle cluster-protein nanoparticle hybrid for magnetic resonance imaging and magnetic hyperthermia
Allen et al. MTCTM: A magnetically targetable drug carrier for Paclitaxel
WO2003059325A1 (en) Magnetic delivery compositions
MXPA00006625A (en) Magnetically responsive composition

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20071013