CZ2000741A3

CZ2000741A3 - Farmaceutický prostředek

Info

Publication number: CZ2000741A3
Application number: CZ2000741A
Authority: CZ
Inventors: Martin B. Scharf
Original assignee: Orphan Medical, Inc.
Priority date: 1997-08-29
Filing date: 1998-08-27
Publication date: 2000-09-13
Also published as: DE69829112T2; IL134669A; PT1017381E; NO326479B1; CA2301723C; AU737086B2; AU8923798A; WO1999009972A1; EP1017381A1; JP2001513552A; CA2301723A1; IL134669A0; HK1029278A1; CZ295248B6; EP1017381B1; NO20000989L; US5990162A; NZ502983A; ATE289508T1; JP3660587B2

Description

Farmaceutický prostředek

Oblast techniky

Předkládaný vynález se týká farmaceutického na bázi určitých butyrátových derivátů k léčbě postižených syndromem chronické únavy či fibromyalgie.

prostředku pacientů, syndromem

Dosavadní stav techniky

Odhadem 6 milionů Američanů , trpí často matoucími příznaky fibromaylgie či syndromem chronické únavy. Pacienti s fibromyalgií, označovanou také jako syndrom fibromyalgie, FMS nebo syndrom fibrositidy, popisují rozprostřenou muskuloskeletární bolest, chronickou únavu a neposilující spánek, a vykazují určité oblasti lokalizované bolestivosti za nepřítomnosti prokazatelného anatomického či biochemického patologického stavu. Typicky popisují slabý a/nebo neklidný spánek. Budí se s pocitem neosvěžení s bolestí, ztuhlostí, fyzickým vyčerpáním a letargií. Viz H. D. Moldofsky se spoluautory, J. Musculoskel. Pain 1, 49, 1993. V sérii studií Moldofského skupina ukázala, že aspekty spánkové patologie pacientů odpovídají jejich příznakům bolesti a nálady. Pacienti se syndromem fibrositidy tedy vykazují anomálii alfa (7,5 až 11 Hz) elektroencefalografického (EEG), non-REM spánku (bez rychlých očních pohybů, NREM), spojenou s muskuloskeletární bolestí a změněnou náladou. Moldofsky označil tuto alfa EEG NREM spánkovou anomálii za indikátor poruchy vzbuzené během spánku, spojené se subjektivní zkušeností neposilujícího spánku.. Viz Moldofsky se spoluautory, Psychosom. Med. 37, 341, 1975.

• ·

Fibromyalgičtí pacienti často popisují příznaky podobné těm, které mají pacienti s poinfekční neuromyasthenií, označovanou také jako syndrom chronické únavy (CFS, chronic fatigue syndrome). Syndrom chronické únavy, či CFS, je vysilující porucha charakterizovaná hlubokou vyčerpaností či únavou. Pacienti s CFS se mohou vyčerpat pouze slabou fyzickou námahou. Často musejí být v činnosti na podstatně nižší úrovni aktivity, než jaká byla jejich kapacita před nástupem nemoci. Kromě těchto klíčových definujících charakteristik pacienti obecně udávají různé nespecifické příznaky včetně slabosti, svalových bolestí, nadbytečného spánku, nevolnosti, horečky, bolestí v krku, citlivosti lymfatických žláz, poruch paměti a/nebo duševního soustředění, nespavosti a deprese. CFS může přetrvávat více let. Ve srovnání s fibromyalgickými pacienty mají pacienti s chronickou únavou podobně narušný spánek, vykazují místní bolestivost a obtíže rozptýlené bolesti a únavy.

Přítomnost značného překryvu příznaků u FMS a syndromu chronické únavy vedla k úvaze, že mohou představovat různé stránky stejného zdůrazněného, až dosud neznámého, chorobného procesu (D. L. Goldenberg, J. Musculoskel. Med. Ί_, 19, 1990;

D. L. Goldenberg, Arth. Rheum. 33, 1132, 1990; Μ. B. Yunus,

J. Rheumatol. 16(S19), 62, 1989. Ačkoli byl stanovém model nespecifické dědičnosti, byl zaznamemán vzrůstající výskyt u příbuzných postižených pacientů (M. J. Pellegrino se spoluautory, Arch. Phys. Med. Rehab. 70, 61, 1989). Rozvoj příznaků může vyžadovat faktor predispozice, možná vrozený, stejně jako precipitující faktor, možná něco, co narušuje spánek.

• ·

Účinnou medikací pro FMS může být amitriptylin, má však, pokud se používá v dávkách dostačujících k udržení příznaků FMS pod kontrolou, také četné vedlejší účinky. Zvláště obtížné jsou váhový přírůstek, sucho v ústech a narušené vnímání denní doby. Viz D. L. Goldenberg se spoluautory, Arth. Rheum. 29, 1371, 1986. Obecně se užívají difenhydramin a trazodon, neboť se zdají účinné a mají méně vedlejších účinků, ovšem nebylo vyzkoušeno, zda působí při kontrolovaných slepých pokusech. Často je nezbytné vyzkoušet postupně několik různých medikací, než se najde jedna, která dobře působí a má přijatelné vedlejší účinky. K sedativnímu účinku mnoha z těchto léčiv se vyvíjí určitá tolerance, což vyžaduje po počáteční dobré odpovědi zvýšení jedné až dvou dávek k jejímu udržení. Neexistuje žádná farmakologická terapie, která by byla uznávána za účinnou vůči CFS.

Proto přetrvává potřeba účinné léčby FMS a/nebo syndromu chronické únavy na bázi podávání léčiv, nevykazujících nežádoucí vedlejší účinky.

Podstata vynálezu

Předkládaný vynález poskytuje léčebnou metodu k léčbě syndromu fibromyalgie (FMS) či syndromu chronické únavy (CFS), zahrnující podávání pacientům postiženým FMS či CFS účinného množství sloučeniny o vzorci (I)

Y-CH₂- (CH₂) ₂-C-O-X (I) * · kde X je H, farmaceuticky přijatelný kation nebo (C₁—C^) alkyl, a Y je hydroxyskupina, (C-^-Cý alkoxyskupina, (C^-CJ alkanoyloxyskupina či benzoyloxyskupina. Množství jedné či více ze sloučenin o vzorci (I) je účinné pro odstranění či zmírnění alespoň jednoho z příznaků FMS nebo CFS. Jak bylo uvedeno dříve, takové příznaky zahrnují, aniž by se na ně omezovaly, muskuloskeletární bolest a slabost, chronickou únavu včetně fyzického vyčerpání a letargie, neposilující spánek a/nebo nadbytečný spánek a oblasti lokalizované bolestivosti v nepřítomnosti prokazatelné anatomické či biochemické patologie.

Upřednostňované sloučeniny o vzorci (I) zahrnují sole alkalických kovů odvozené od kyseliny 4-hydroxymáselné, jako je sodná sůl kyseliny 4-hydroxybutanové (GHB), a (Cj-C^)alkylestery kyseliny 4-acetoxybutanové či kyseliny 4-benzoyloxybutanové. Jiné sloučeniny, které lze použít v předkládaném způsobu, zahrnují ty, uvedené u Klugera (US patenty č. 4 599 355 a 4 738 985).

Kyselina gama-hydroxymáselná je přírodně se vyskytující látka, která se nalézá v lidském nervovém systému a jiných orgánech. Ve vysokých koncentracích se nachází v hypothalamu a v bazálních gangliích. Objev centrálních rozpoznávacích míst s vysokou afinitou k tomuto metabolitu naznačuje, že funguje jako neurotransmitter (nervový přenašeč) či neuromodulátor spíše než jako případný produkt rozpadu metabolismu kyseliny gama-aminomáselné.

U zdravých lidských dobrovolníků podporují nízké dávky (přibližně 30 mg/kg) sodné sole kyseliny 4-hydroxybutanové (oxybátu sodného či GHB, Merckův Index 8603) normální sekvenci NREM a REM spánku, trvající přibližně 2-3 hodiny. Nejdůležitější účinek, pozorovaný u pacientů po podání GHB, je nárůst spánku pomalých vln (SWS). Celkové noční trvání REM spánku se obvykle nemění. Celková doba nočního spánku může být zvýšena či nezměněna. Narkoleptičtí pacienti neprojevili toleranci vůči hypnotickému působení GHB během období 6 měsíců.

Studie autorů R. Broughton a M. Mamelak, Can. J. Neur. Sci. Ί_, 23, 1980; L. Scrima se spoluautory, Sleep 13, 479, 1990 a Μ. B. Scharf se spoluautory, Am. Fam. Phys. 143, 1988 stanovovaly účinek GHB při léčení narkolepsie. Výsledky těchto studií potvrzují, že léčba GHB zásadně snižuje známky a příznaky narkolepsie (například denní spavost, kataplexii, spánkovou obrnu a hypnagogenní halucinace) . GHB navíc zvyšuje celkovou dobu spánku a REM spánku a snižuje latenci REM. Výsledky těchto studií ukazují kladný bezpečnostní profil GHB při dlouhodobém užívání k léčbě narkolepsie. Záporné zkušenosti s GHB byly minimální co do výskytu i stupně závažnosti a zahrnují záchvaty somnambulismu, enurézu (pomočování) , bolesti hlavy a závratě.

GHB je dostupný od firmy Aldrich Chemical Co., Milwaukee, WI, a může být použit k přípravě dalších sloučenin v rozsahu vzorce (I) . Sloučenina může být esterifikována (C₁-C₄)alkanoly a alkanoylována či benzoylována alkanoyl- či benzoylchloridem či anhydridy. Kation může být také snadno vyměněn k nahražení sodíku jiným kovem či organickými kationty, jako jsou Ca⁺, K⁺, Li⁺ nebo (R) 4N⁺, kde každé R je H, fenyl, (Cn—C₆) alkyl, tj . amoniové nebo hydroxyethylové aminosole. Způsob výroby kyseliny 4-hydroxybutanové a jejích derivátů viz Marvel se spoluautory, J. Am. Chem. Soc. 51, • · ·· 99 «9 I ' 9 9 4

260, 1929; japonský patent 63174947, německé patenty č.

237310, 237308 a 237309.

Způsoby podávání a dávkování

I když je možné, že pro léčebné použití mohou být sloučeniny o vzorci (I), jako sole kyseliny 4-hydroxymáselné, podávány jako čisté chemikálie, například inhalačně jako jemný prášek pomocí insuflátoru, přednost se dává předložení aktivní složky ve formě farmaceutického prostředku. Vynález tedy dále předkládá farmaceutický prostředek obsahující sloučeninu o vzorci (I), spolu s jedním nebo více z farmaceuticky přijatelných nosičů a volitelně s jinými léčebnými a/nebo profylaktickými složkami. Kationty a nosič (nosiče) musejí být přijatelné v tom smyslu, že mají být slučitelné s ostatními složkami prostředku a nikoli škodlivé pro příjemce prostředku.

Farmaceutické prostředky zahrnují ty, hodící se k parenterálnímu podávání (včetně intramuskulární, subkutání a intravenózní aplikace). Formy vhodné k parenterálnímu podávání zahrnují také formy, vhodné k podávání cestou inhalace či insuflace nebo pro nasální či místní podání (včetně bukální, rektální, vaginální a sublinguální aplikace). Prostředky mohou být, pokud je to vhodné, výhodně přítomné v jednotlivě dělených dávkovačích formách a mohou být připravovány způsoby dobře známými v oboru farmacie. Takové postupy zahrnují krok přivedení aktivní sloučeniny k asociaci s kapalnými nosiči, pevnými matricemi, polopevnými nosiči, s jemně dělenými pevnými nosiči či s kombinacemi takových látek a poté, je-li to nezbytné, tvarování výrobku k požadovanému systému distribuce.

·· ·· • · · · • ♦ · » • · · · » · · ·

Farmaceutické prostředky vhodné k orálnímu podávání mohou být přítomné jako jednotlivě dělené dávkovači formy, jako jsou měkké želatinové kapsle, sáčky či tabletky, přičemž každá tato forma obsahuje předem stanovené množství aktivní složky; jako prášek nebo jako granule; jako roztok, suspenze nebo jako emulze; nebo jako žvýkatelná báze jako je synthetická pryskyřice nebo zapotová mléčná šťáva k požití aktivní složky ze žvýkací gumy. Aktivní složka může být také přítomna jako bolus (jednotka s obsahem větší dávky), mazání nebo pasta. Tablety a kapsle k orálnímu podávání mohou obsahovat běžné pomocné látky jako jsou pojivá, plniva, lubrikační činidla, desintegrující činidla nebo zvlhčovači činidla. Tablety mohou být potaženy pomocí postupů, dobře známých v oboru, tj. enterosolventními potahy.

Orální kapalné prostředky mohou být ve formě například vodných nebo olejových suspenzí, roztoků, emulzí, sirupů či tinktur, nebo mohou být předkládány jako suchý výrobek, před použitím k doplnění vodou nebo jiným vhodným prostředím. Takové kapalné prostředky mohou obsahovat běžné přídavné látky jako suspenzní činidla, příchutě, emulgační činidla, nevodná vehikula (která mohou zahrnovat jedlé oleje), nebo konzervační látky.

Prostředky podle vynálezu mohou být rovněž upraveny k parenterálnímu podání (např. injekčně, jako je injikace bolusu nebo kontinuální infuzí) a mohou být předkládány v jednotkové dávkovači formě v ampulkách, předem naplněných stříkačkách, infuzních zásobnících o malém objemu nebo ve vícedávkových zásobnících s přidanou konzervační látkou. Prostředky mohou nabývat takových forem jako jsou suspenze, roztoky či emulze v olejových či vodných prostředích, a mohou

0 0 0 ·· 00 • · 0 0

0 0 0

0 0000 0000 ·· 00 • «0 * • · · 4 • · 0 0 0

0· 00 obsahovat formovací činidla, jako jsou suspendující, stabilizující a/nebo dispergující činidla. Kromě toho může být aktivní složka ve formě prášku, získaného aseptickou isolací sterilní pevné látky nebo lyofilizací z roztoku, pro konstituování s vhodným prostředím, vehikulem, například apyrogenní vodou, před použitím.

K místnímu podávání na epiderm mohou být sloučeniny o vzorci (I) upraveny jako mazání, krémy či pleťové vody (lotiony), nebo jako aktivní složka transdermální náplasti. Vhodné systémy sloužící transdermálnímu přenosu jsou uvedeny např. autory A. Fisher a spol. (US patent č. 4 788 603), Chien a spol. (US patent č. 5 145 682) či R. Bawa a spol. (US patenty č. 4 931 279, 4 668 506 a 4 713 224). Mazání a krémy mohou být například formovány s vodou či olejovým základem za přidání vhodných zahušťovacích a/nebo želírujících činidel. Pleťové vody mohou být formovány s vodou či olejovým základem a budou obecně rovněž obsahovat jedno či více z emulgačních činidel, stabilizačních činidel, dispergujících činidel, suspenzních činidel, zahušťovacích činidel či barviv. Aktivní složka může být rovněž předávána pomocí iontoforézy, například jak je uvedeno v US patentech č. 4 140 122, 4 383 529 či 4 051 842.

Prostředky vhodné pro místní podávání v ústech zahrnují jednotkové dávkovači formy jako jsou pilulky, obsahující aktivní složku v ochuceném základu, obvykle sacharóze a arabské gumě či tragantu; pastilky obsahující aktivní složku v inertním základu jako je žalatina a glycerin nebo sacharóza a arabská guma; mukoadherentní gely a ústní vody, obsahující aktivní složku ve vhodném kapalném nosiči.

Pokud je to žádoucí, mohou být výše uvedené prostředky upraveny k poskytnutí prodlouženého uvolňování použitého aktivního činidla, např. obsahují přírodní gely, synthetické polymery nebo směsi takových látek.

Farmaceutické prostředky vhodné pro rektální podávání, kde nosičem je pevná látka, jsou nejvhodněji předkládány v podobě čípků s jednotlivou dávkou. Vhodné nosiče zahrnují kakaové máslo a jiné materiály, běžně používané v oboru, a čípky mohou být výhodně vytvářeny smísením aktivní sloučeniny se změkčeným či roztaveným nosičem (nosiči) a následným ochlazením a tvarováním ve formách.

Prostředky vhodné pro vaginální podávání mohou být předkládány jako pesary, tampóny, krémy, gely, pasty, pěny či spreje obsahující kromě aktivního činidla takové nosiče, které jsou v oboru známé jako hodící se látky.

Pro inhalační podávání jsou sloučeniny podle vynálezu vhodně poskytovány z insuflátoru, nebulizeru nebo tlakové nádobky či jiných vhodných prostředků k uvolňování aerosolového spreje. Tlakové balení může obsahovat vhodnou hnací látku jako dichlorodifluoromethan, trichlorofluoromethan, dichlorotetrafluoroethan, oxid uhličitý či jiné vhodné plyny. V případě tlakového aerosolu může být dávkovači jednotka určena připojením ventilu k uvolňování odměřeného množství.

Kromě toho mohou prostředky podle vynálezu nabývat pro podávání cestou inhalace či insuflace formu suchého práškového prostředku, například práškové směsi sloučeniny se vhodným práškovým základem jako je laktóza nebo škrob.

• · · · · · • · >*·· 99··

Práškový prostředek musí být předkládán v jednotkové dávkovači formě, například v kapslích či patronách, či např. želatinových nebo blistrových baleních, z nichž může být prášek podáván pomocí inhalátoru nebo insuflátoru.

Pro intranasální podávání mohou být prostředky podle vynálezu podávány cestou kapalného spreje, jako je atomizer s plastikovou nádobkou. Typickými příklady jsou Mistometer® (Wintrop) a Medihaler® (Riker).

Farmaceutické prostředky podle vynálezu mohou rovněž obsahovat další adjuvntní látky, jako jsou příchutě, barviva, protimikrobiální činidla či konzervační látky.

Dále bude ceněna skutečnost, že množství sloučeniny o vzorci (I), potřebné k použití při léčbě, se bude lišit nejen u jednotlivých zvolených sloučenin, ale také podle druhu podání, závažnosti léčených příznaků a podle věku a stavu pacienta a bude konečně záviset na uvážení ošetřujícího lékaře.

Obecně však bude vhodná dávka ležet v rozmezí množství, které je účinné jako hypnotické činidlo, tj. při léčbě narkolepsie, od asi 1 do 500 mg/kg, například od asi 10 do 250 mg/kg živé hmotnosti za den, jako je 25 až 200 mg na kg živé hmotnosti příjemce na den.

Sloučenina je výhodně podávána v jednotkové dávkovači formě/ obsahujíc! například 0,5 až 20 g, výhodněji 1 až 7,5 g, nejvýhodněji 2 až 5 g aktivního činidla na jednotkovou dávkovači formu.

• · • ·

0

Celková denní dávka, tj . asi 1 až 20 g, může být podávána po dobu asi 1 až 4 měsíců nebo déle, pokud je to potřeba.

Požadovaná dávka může být výhodně předkládána v jedné dávce nebo v rozdělených dávkách podávaných ve vhodných intervalech, např. jako 2, 3, 4 či více dávek nebo dělených dávek za den. Sama rozdělená dávka může být dále dělena, například do množství jednotlivých, nezávisle prováděných podání, jako jsou lžičky kapalného prostředku či mnohočetné inhalace z insuflátoru.

Vynález bude dále popsán ve vztahu, k následujícím detailním Příkladům.

V průběhu otevřeně označovaného (open label) zkoumání účinků oxybátu sodného (GHB) u narkoleptických pacientů (IND 21,654) byl GHB podáván třem pacientům se shodnou diagnózou pacienti) nebo syndromem U každého případu se narkolepsie a fibromyalgie (2 chronické únavy (1 pacient) narkoleptické pomocné příznaky zlepšily podle očekávání. Nadto se rovněž dramaticky zlepšily příznaky sekundárních diagnóz, možná ve spojitosti s GHB-indukovanými změnami ve spánku pomalých vln (stádium 3 a 4) . Účinky oxybátu sodného (GHB) byly proto stanovovány ze klinických příznaků pacientů bez diagnostikovanou fíbromyalgií a/nebo syndromem únavy.

spánkových narkolepsie vzorců a s dříve chronické

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1 «0

0

0 • 0

Použití GHB k léčbě fibromyalgie či syndromu chronické únavy ·· ·· ► 0 0 ·

0000 000*

I. Volba subjektu

A. Kriteria zahrnutí

Každý subjekt splnil před vstupem do studie následující kriteria:

1. V této otevřeně označované, ne slepé průzkumné studii byli hodnoceni čtyři pacienti s předem potvrzenou diagnózou fibromyalgie včetně jednoho s potvrzenou diagnózou syndromu chronické únavy.

2. K vyloučení jiných poruch spánku jako příčiny neposilujícího spánku byla provedena celonoční polysomnografie. Klinicky významné hladiny spánkové apnoe (RDI větší než 15 příhod/hodinu) či periodických limbických pohybů ve spánku (PLMI, více než 15 příhod/minutu) byly vylučující, pokud polysomnografie nepotvrdila, že porucha je pod adekvátní léčebnou kontrolou (např. RDI a PLMI jsou udržovány pod 5 příhodami za hodinu).

3. Bylo stanoveno, že subjekty nepodléhají medicínským stavům, které by mohly interferovat s podáním GHB nebo jím být obnoveny.

4. Ve shodě se Zákonem federálních stanov 21 CFC Ch.l (vydání 4-1-95) část 50, podčást B, byl od každého subjektu po vysvětlení cíle a povahy této studie, ·· «»*· ♦ *4

4 4 4 4 ·

* 4 4 4 ·· 4«

4« stejně jako přínosů a rizik, získán poučený souhlas.

B. Kritéria vyloučení

Subjekt splňující jakýkoli z následujících bodů byl z účasti na studii vyloučen:

1. Braní drog, alkoholismus nebo zneužívání drog v průběhu posledního roku nebo pravidelné požíváni dvou či více sklenek tvrdého alkoholu denně.

2. Přítomnost jakékoli poruchy nebo pravidelného používání jakéhokoli léčiva, které by mohly interferovat s absorpcí a/nebo metabolismem testovaného léčiva, jak bylo stanoveno testujícím.

3. Přítomnost jakékoli poruchy nebo pravidelného používání jakéhokoli léčiva, které by mohly interferovat se stanovením účinnosti zkoumaného léčiva, jak bylo stanoveno testujícím.

4. Vyloučeny byly těhotné nebo kojící ženy.

5. Případ přehnané odpovědi anebo hypersensitivity vzhledem ke gama-hydroxybutyrátu nebo jiným hypnotikám.

6. Přítomnost záchvatů nebo vážné poškození hlavy.

7. Použití jakéhokoli zkoumaného léku v období 30 dnů před sběrnou návštěvou.

·· aaaa a a a a a a a aaa a a a a a a a a a a « a · · · aa aa • · a a a a a a a a a a a a a a a • a aa

C. Kritéria léčení

Po vedení deníku spánkových a vztahujících se příznaků a zaznamenávání rozličných záporných událostí po dobu dvou týdnů před první noční léčbou zahájily subjekty léčbu, pokud splnily následující kritéria:

1. Subjekt nadále splňoval kritéria přijetí/vyloučení .

2. Noční diagnostická polysomnografie potvrdila nepřítomnost nebo adekvátní kontrolu syndromu periodických limbických pohybů a spánkové apnoe.

3. Laboratorní analýzy neodhalily žádné abnormality, které mohou vyžadovat klinický zásah, jak bylo stanoveno testujícím.

4. Léčba byly přerušena, pokud subjekt vykazoval přecitlivělost (hypersensitivitu) vůči GHB během noci první léčby.

II. Postupy studie

A. Stanovení v období základního stavu

Před započetím kteréhokoli z následujících postupů byla studie vysvětlena, dotazy byly zodpovězeny a byl získán písemný poučený souhlas. Během čtyř týdnů před nocí první léčby získal každý subjekt soudobou úplnou léčebnou anamnézu a fyzické testy a dodal je testujícímu. Nejméně dva týdny před nocí první léčby si subjekty vedly deníky popisující

••♦4 4444 ·♦ 4444

4 4 • ♦ 444

4 4 ♦ ♦ 4

444

4« ♦ 4 4 4

4 4 4

4 4 4 4 • *4 4 ·· 44 jejich spánek, používání léků a četnost výskytu a závažnost příznaků jejich fibromyalgie nebo syndromu chronické únavy.

B. Polysomnografická stanovení před léčbou

Před nocí první léčby vyloučila celonoční diagnostická polysomnografie možnost spánkové apnoe nebo jiných poruch spánku, které mohou působit nadměrnou denní spavost. Toto stanovení bylo prováděno v noci před nocí první léčby.

C. Léčebná fáze

Před nocí první léčby bylo provedeno stanovení, týkající se pokračující kvalifikace subjektu pro účast. Po dokončení těchto stanovení byla první léčba podávána v Centru pro výzkum spánkových poruch v Cicinnati v Ohiu, kde byly subjekty během celé noci polysomnograficky monitorovány. Subjekty obdržely v době ulehnutí ke spánku 15 ml tekutiny, obsahující 2,25 g GHB. K prevenci rizika zranění, způsobeného možným pádem po rychlém nástupu spánku byl lék subjektu podáván vždy na lůžku. Druhá dávka 2,25 g GHB byla podávána o čtyři hodiny později. U subjektů bylo požadováno zůstat na lůžku po dobu osmi hodin. Celková dávka nepřesáhla během této noci 4,5 g.

Opakovaná polysomnografie byla prováděna na konci jednoho měsíce noční léčby.

Následně po první noci léčby obdržel každý pacient tříměsíční zásobu léku k podávání sám sobě doma. Subjekty pokračovaly ve vedení deníků, stejných, jako ty, které byly dokončeny během období základního stavu před léčbou. V • 9 9 9 9

9 • 999 • 9 • 9 ·· ·· * 9 9 · • 9

9 ♦ 9 ••«9 9999 některých případech mohla být podávána třetí dávka 10 ml, pokud subjekty nemohly spát během posledních dvou hodin osmihodinového intervalu. U většiny pacientů celková noční dávka nepřekročila 7 gramů a většina pacientů pokračovala ve 4,5 g noční dávce. Subjekty, používající jiná léčiva k léčbě svého stavu, byly těchto léčiv postupně zbavovány podle individuálního schématu stanoveného testujícím. Pacienti s depresí v anamnéze však používali i nadále svá antidepresiva. Při dohlížecí návštěvě bylo vypracováno stanovení bezpečnosti a účinnosti léčby.

III. Metody stanovení - specifické pro studii

A. Polysomnografie

Celonoční polysomnogram byl použit k vyloučení možnosti jiných poruch týkajících se spánku (zvláště spánkové apnoe a periodických limbických pohybů ve spánku) jako příčiny pro nadbytečnou denní spavost a únavu nebo jako faktoru, který je aktivuje. Polysomnografický záznam byl hodnocen vzhledem k efektivitě spánku, stádiím spánku a přítomnosti vyrušení.

B. Deník

Každý subjekt dokončil deník, upřesňující noční spánkovou latenční dobu, noční probuzení, kvalitu spánku, celkovou dobu spánku, úrovně únavy, počet denních spánkových period a úrovně denní čilosti, místa a intensitu bolestí a použití průvodních léčiv. Subjekty zaznamenávaly data otevření nové lahve a zjišťovali u každé nové láhve GHB její datum výroby. Všechny subjekty zaznamenaly svou hmotnost na konci měsíce a ženy označily dny menstruace.

·Μ<

• 9 ♦ 9 • 99 9

9* 9 ·· 99

IV. Léky a doplňky ve studii

A. Dávkování a rozdělování

Subjekty byly vybaveny tříměsíční zásobou oxybátu sodného (GHB). Zaznamenáno bylo číslo šarže a datum výroby. Subjekty si samy aplikovaly dávku podle určení testujícího. Typická dávka činila 15 ml (připravená ze 150 mg GHB v 1 ml roztoku v destilované vodě), bezprostředně před zhasnutím světla a opět o čtyři hodin později (celková dávka = 4,5 g/noc). Některé subjekty obdržely třetí, menší dávku. Všechny dávky podávané v noci byly odměřeny před podáním úvodní dávky. Subjekty zaznamenávaly dávku branou každou noc, upřesňujíce jakoukoli odvozeninu předepsané dávky. Při otevření nové láhve GHB zaznamenaly datum výroby (což umožňuje zjistit vsádkové číslo šarže a informací o přípravě roztoku) do deníku.

V. Výsledky

Subjektivní záznamy o všech příznacích během braní studovaného léku byly srovnány s informacemi z období základního stavu. Primárním výsledným měřítkem byly stupeň únavy, spavosti a bolesti. Klinická laboratorní hodnocení a nepříznivé příhody byly monitorovány a použity ke stanovení rizikových faktorů při chronickém používání GHB jako léčby syndromu chronické únavy a fibromyalgie. Výsledky získané v průběhu jednoho měsíce léčby jsou shrnuty níže, v Tabulce 1.

Tabulka 1. Léčba FMS a CFS pomocí GHB *9 ··»· • 9 • 9 •

9 9 9

9

9 •

9 9 · · >999 •9 9 • 9 *

9 9 9

99

9 9 9

99

I. Únava

pacient	zákl.	období	časové období
2 týdny před test. obdobím	1 týden před test. obdobím	1 týden na GHB	2 týdny na GHB	3 týdny na GHB	4 týdny na GHB
Pl	3	4	7	7	5	6
P2	5	3	8	7	8	9
P3⁺	2	2	4	6	5	7
P4	2	2	4	5	6	7

II. Bolest

pacient	zákl. období	časové období
2 týdny před test. obdobím	1 týden před test. obdobím	1 týden na GHB	2 týdny na GHB	3 týdny na GHB	4 týdny na GHB
Pl	3	4	7	7	6	7
P2	4	7	7	7	9	9
P3 ⁺	4	5	8	7	7	8
P4	2	3	3	6	6	6

III. Celkový pocit zdraví

pacient	konec 2 týdenního základ, období	4 týdny na GHB
Pl	3	8
P2	6	7
P3⁺	2	5
P4	4	7

I

4« 44 » 4 4 · «4

-19-22

4

4444 4444

44··

4 * 444 • 4 4 •4 44 • 4 4 4 • 4 4 4

4 4 4 • 4 4 4

44

IV. Procento α-pomalých vln během spánku pomalých vln

pacient	konec 2 týdenního základ, období	4 týdny na GHB
PÍ	60	12
P3⁺	65	37

P3⁺ předkládán rovněž s CFS; únava, bolest a celkový pocit zdraví byly hodnoceny v rozmezí od 1 do 10 přičemž 10 znamenalo žádnou bolest, žádnou únavu a silný pocit dobrého zdraví. V Tabulce IV je nízká aktivita a-vln důkazem posilujícího spánku, tj. nízkých hladin NREM spánku.

Jak ukazují údaje shrnuté v Tabulce 1, všichni pacienti vykázali subjektivní zlepšení intenzity únavy, bolesti a pocitu dobrého zdraví ve srovnání s jejich hodnocením před vstupem do studie. Nadto snížené procentní množství a pomalých vln pozorovaných během spánku pomalých vln prokázalo, že se kvalita jejich spánku zlepšila.

Veškeré publikace, patenty a patentové přihlášky uváděné v tomto popisu vynálezu svědčí o úrovni běžné dovednosti v oboru, jehož se vynález týká.

Člověku s běžnými znalostmi v oboru bude zřejmé, že ve vynálezu lze provést mnohé změny a modifikace bez překročení rámce, daného následujícími patentovými nároky.

Claims

1. Použití sloučeniny o vzorci (I)

Y-CH₂- (CH₂) ₂-C-0-X (I) kde X je H, farmaceuticky přijatelný kation nebo (Cj-C₄) alkyl, a Y je OH, (Cj-C^) alkoxyskupina, (C₁-C₄) alkanoyloxyskupina či benzoyloxyskupina, pro přípravu léku pro léčbu syndromu fibromyalgie.

2. Použití sloučeniny o vzorci (I)

Y-CH₂- (CH₂) ₂-C-0-X (I) kde X je H, farmaceuticky přijatelný kation nebo (Ci~C₄) alkyl, a Y je OH, (Ο_χ—C₄) alkoxyskupina, (0_χ-0₄) alkanoyloxyskupina či benzoyloxyskupina, pro přípravu léku pro léčbu syndromu chronické únavy.

3. Použití podle nároku 1Č12, vyznačující se t 1 m, že Y je OH nebo (Cj-C₄) alkanoyloxyskupina.

4. Použití podle nároku 3, vyznačující se tím, že X je farmaceuticky přijatelný kation.

5. Použití podle nároku 4, vyznačující se tím, že X je Na⁺.

·* ····

9 * » « · · * · «· r* • » 9 • · « * · 9 • · · ·· ♦*

6. Použití podle nároku 1 či 2, v y z n a č u jící se t í m, že Y je OH a X je Na⁺. 7. Použití podle nároku 1 či 2, v y z n a č u jící se t í m, že lék je upraven tak, aby mohl být podáván

orálně, v kombinaci s farmaceuticky přijatelným nosičem.

8. Použití podle nároku 7, vyznačující se tím, že nosičem je kapalina.

9. Použití podle nároku 7, vyznačující se tím, že nosičem je tableta nebo kapsle.

10. Použití sloučeniny podle nároku 1 či 2, vyznačující se tím, že je podáván lék, poskytující denní dávku asi 1-500 mg/kg sloučeniny o vzorci I.

11. Použití sloučeniny podle nároku 1 či 2, vyznačující se tím, že je podáván lék, poskytující denní dávku asi 0,5 až 20 g sloučeniny o vzorci I.

12. Použití podle nároku 1 či 2, vyzná č u j ící se t í m, že lék je upraven tak, aby mohl být podáván parenterálně, v kombinaci s farmaceuticky přij atelným nosičem. 13. Použití podle nároku 12, vyzná č u j ící

se t í m, že lék je upraven pro podávání injekčně nebo v infusi.

14. Použití podle nároku 12, vyznačuj ící se t í m, že lék je upraven pro inhalační podávání.

♦··» 4444 ·· •v ···« • * • 4 · 4

44 44 • 4 4 4 « ·4 4 • 4» 4

4 4 4 4 • 4 44

15. Použití podle nároku 12, vyznačuj ící se t 1 m, že lék je upraven pro podávání pomocí transdermální náplasti.