ES2235355T3 - Derivados de butirato en el tratamiento de la fibromialgia y el sindrome de fatiga cronica. - Google Patents
Derivados de butirato en el tratamiento de la fibromialgia y el sindrome de fatiga cronica.Info
- Publication number
- ES2235355T3 ES2235355T3 ES98941094T ES98941094T ES2235355T3 ES 2235355 T3 ES2235355 T3 ES 2235355T3 ES 98941094 T ES98941094 T ES 98941094T ES 98941094 T ES98941094 T ES 98941094T ES 2235355 T3 ES2235355 T3 ES 2235355T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- use according
- sleep
- treatment
- administered
- ghb
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Uso de un compuesto de **fórmula** en la que X es H, un catión farmacéuticamente aceptable o alquilo (C1-C4), e Y es OH, alcoxilo (C1-C4), alcanoiloxilo (C1-C4) o benzoiloxilo, para preparar un medicamento para tratar el síndrome de fibromialgia.
Description
Derivados de butirato en el tratamiento de la
fibromialgia y el síndrome de fatiga crónica.
Se calcula que 6 millones de estadounidenses
padecen los frecuentes síntomas desconcertantes de la fibromialgia o
del síndrome de fatiga crónica. Los pacientes con fibromialgia,
también denominado síndrome de fibromialgia, SFM o síndrome de
fibrositis, se quejan de dolor musculoesquelético generalizado,
fatiga crónica y sueño no reparador y presentan regiones específicas
de sensibilidad localizada en ausencia de patología anatómica o
bioquímica demostrable. Normalmente, describen sueño ligero y/o
inquieto. Se despiertan sin sentirse descansados con dolor, rigidez,
agotamiento físico y letargia. Véase H. D. Moldofsky et al.,
J. Muscoloskel. Pain, 1, 49 (1993). En una serie de
estudios, el grupo de Moldofsky ha demostrado que los aspectos de la
patología del sueño de los pacientes se relacionan con sus síntomas
de dolor y del humor. Es decir, los pacientes con síndrome de
fibrositis presentan una anomalía en el sueño sin movimientos
oculares rápidos (NREM), con un ritmo alfa (7,5 a 11 Hz)
electroencefalográfico que guarda correlación con dolor
musculoesquelético y alteración del humor. Moldofsky ha interpretado
esta anomalía en el sueño NREM con EEG alfa como un indicador de un
trastorno en el despertar ("arousal") durante el sueño asociado
con la sensación subjetiva de sueño no reparador. Véase H. D.
Moldofsky et al., J. Psychosom. Med., 37, 341
(1975).
Los pacientes con fibromialgia informan
frecuentemente de síntomas similares a los de los pacientes con
neuromiastenia después de una infección, también denominada síndrome
de fatiga crónica (SFC). El síndrome de fatiga crónica o SFC es un
trastorno debilitante caracterizado por un cansancio profundo o
fatiga. Los pacientes con SFC pueden agotarse sólo con ejercicio
físico ligero. Frecuentemente deben funcionar a un nivel de
actividad considerablemente inferior a su capacidad antes de la
aparición de la enfermedad. Además de estas características
definitorias clave, los pacientes generalmente informan de varios
síntomas inespecíficos, que incluyen debilidad, molestias y dolores
musculares, hipersomnia, malestar, fiebre, dolor de garganta,
ganglios linfáticos sensibles a la palpación, alteración de la
memoria y/o concentración mental, insomnio y depresión. El SFC puede
persistir durante años. Comparado con los pacientes con
fibromialgia, los pacientes con fatiga crónica tienen asimismo
trastornos del sueño, sensibilidad localizada y quejas de dolor
difuso y fatiga.
La presencia de un solapamiento considerable de
síntomas en SFM y el síndrome de fatiga crónica ha conducido a la
especulación de que pueden representar facetas diferentes del mismo
proceso de enfermedad subyacente, todavía desconocido (D. L.
Goldenberg, J. Musculoskel. Med., 7, 19 (1990); D. L.
Goldenberg, Arth. Rheum., 33, 1132 (1990); M. B.
Yunus, J. Rheumatol., 16 (S19), 62 (1989)). Aunque no
se ha identificado un tipo de herencia específica, se ha observado
un aumento de la incidencia en familiares de pacientes afectados (M.
J. Pellegrino et al., Arch. Phys. Med. Rehab.,
70, 61 (1989)). El desarrollo del síndrome puede requerir un
factor predisponente, posiblemente heredado, así como un factor
desencadenante, quizás algo que trastorna el sueño.
La amitriptilina puede ser una medicación eficaz
para el SFM pero también tiene efectos secundarios frecuentes cuando
se utiliza en dosis suficientes para mantener bien controlados los
síntomas del SFM. Son particularmente molestos el aumento de peso,
xerostomía y alteración cognitiva durante el día. Véase D. L.
Goldenberg et al., Arth. Rheum., 29, 1371
(1986). La difenhidramina y la trazodona son de uso corriente, ya
que parecen eficaces y tienen menos efectos secundarios, pero no se
ha probado que funcionen en ensayos ciegos, controlados. Suele ser
necesario probar varias medicaciones diferentes consecutivas antes
de encontrar una que funciona bien con efectos secundarios
aceptables. Se desarrolla algo de tolerancia al efecto sedante de
muchas de estas medicaciones, necesitándose uno o dos aumentos de
dosis tras una buena respuesta inicial para mantenerla. No existe
ningún tratamiento farmacológico reconocido como eficaz para el
SFC.
Por tanto, existe una necesidad de un tratamiento
farmacológico eficaz del SFM y/o del síndrome de fatiga crónica que
no presente demasiados efectos secundarios.
La presente invención se refiere a un método
terapéutico para tratar el síndrome de fibromialgia (SFM) o el
síndrome de fatiga crónica (SFC) que comprende administrar a un
paciente afectado con SFM o SFC una cantidad eficaz de un compuesto
de fórmula (I)
(I)Y ---
CH_{2} --- (CH_{2})_{2} ---
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}} --- O ---
X
en la que X es H, un catión
farmacéuticamente aceptable o alquilo
(C_{1}-C_{4}), e Y es hidroxilo, alcoxilo
(C_{1}-C_{4}), alcanoiloxilo
(C_{1}-C_{4}) o benzoiloxilo. La cantidad de uno
o más de los compuestos de fórmula (I) es eficaz para eliminar o
aliviar por lo menos uno de los síntomas del SFM o SFC. Como se
indicó anteriormente, tales síntomas incluyen, pero no se limitan a,
dolor y debilidad musculoesqueléticos, fatiga crónica, incluyendo
agotamiento físico y letargia, sueño no reparador y/o hipersomnia y
regiones de sensibilidad localizada en ausencia de patología
anatómica o bioquímica
demostrable.
Los compuestos preferidos de fórmula (I) incluyen
las sales de metales alcalinos del ácido
4-hidroxibutírico, tales como la sal monosódica del
ácido 4-hidroxibutanoico (GHB) y los ésteres de
alquilo (C_{1}-C_{2}) del ácido
4-acetoxibutanoico o del ácido
4-benzoiloxibutanoico. Otros compuestos que pueden
utilizarse en los métodos presentes incluyen aquellos descritos por
Kluger (patentes de los EE.UU. nº 4.599.355 y 4.738.985).
El gamma-hidroxibutirato es una
sustancia que se produce de manera natural, que se encuentra en el
sistema nervioso humano y en otros órganos. Se encuentra en las
máximas concentraciones en el hipotálamo y en los ganglios basales.
El descubrimiento de lugares de reconocimiento centrales con elevada
afinidad por este metabolito sugiere que funciona como un
neurotransmisor o neuromodulador en vez de como un producto de
descomposición secundario del metabolismo del ácido
gamma-aminobutírico.
En voluntarios humanos sanos, dosis bajas
(aproximadamente de 30 mg/kg) de la sal monosódica del ácido
4-hidroxibutanoico (oxibato sódico o GHB; índice
Merck 8603) promueven una secuencia normal del sueño NREM y REM, que
dura aproximadamente 2-3 horas. El efecto más
constante observado en pacientes tras la administración de GHB es un
aumento en el sueño de ondas lentas (SWS). La duración del sueño REM
nocturno total no varía normalmente. El tiempo de sueño total por la
noche puede aumentarse o no cambiar. Pacientes narcolépticos no han
mostrado tolerancia a las acciones hipnóticas del GHB durante un
periodo de 6 meses.
Los estudios de R. Broughton y M. Mamelak,
Can. J. Neur. Sci., 7, 23 (1980), L. Scrima et
al., Sleep, 13, 479 (1990) y M. B. Scharf et
al., Am. Fam. Phys., 143 (julio de 1988) han evaluado los
efectos de GHB en el tratamiento de la narcolepsia. Los resultados
de estos estudios confirman que el tratamiento con GHB reduce
sustancialmente los signos y síntomas de la narcolepsia (por
ejemplo, somnolencia durante el día, cataplejía, parálisis del sueño
y alucinaciones hipnagógicas). Además, el GHB aumenta el tiempo de
sueño total y el sueño REM y disminuye la latencia REM. Los
resultados de estos estudios muestran un perfil de seguridad
positivo del GHB cuando se usó a largo plazo para el tratamiento de
la narcolepsia. La incidencia y el grado de gravedad de las
experiencias adversas con GHB han sido mínimos e incluyen episodios
de sonambulismo, enuresis, cefalea y mareo.
El GHB está disponible de Aldrich Chemical Co.,
Milwaukee, WI, y puede emplearse para preparar otros compuestos
dentro del alcance de la fórmula (I). El compuesto puede
esterificarse con alcanoles (C_{1}-C_{4}) y
someterse a alcanoilación o benzoilación con cloruros o anhídridos
de alcanoilo y benzoilo. El catión también puede intercambiarse
fácilmente para sustituir sodio por otros cationes metálicos u
orgánicos, tales como Ca^{+}, K^{+}, Li^{+} o
(R)_{4}N^{+}, en el que cada R es H, fenilo, alquilo
(C_{1}-C_{6}) o hidroxialquilo
(C_{1}-C_{6}), es decir, sales de amonio o de
hidroxietilamina. Para los métodos de preparación del ácido
4-hidroxibutanoico y sus derivados, véase Marvel
et al., J. Am. Chem. Soc., 51, 260 (1929); la
patente japonesa 63174947 y las patentes alemanas nº 237310, 237308
y 237309.
Aunque es posible que, para su uso en
tratamiento, los compuestos de fórmula (I), tales como las sales del
ácido 4-hidroxibutírico, puedan administrarse como
los productos químicos puros, como por inhalación de un polvo fino
mediante un pulverizador, el principio activo se presenta
preferiblemente como una formulación farmacéutica. Por tanto, la
invención proporciona adicionalmente una formulación farmacéutica
que comprende un compuesto de fórmula (I), junto con uno o más
vehículos farmacéuticamente aceptables del mismo y, opcionalmente,
otros componentes terapéuticos y/o profilácticos. Los cationes y
el(los) vehículo(s) deben ser "aceptables" en el
sentido de ser compatibles con los otros componentes de la
formulación y no perjudiciales para el destinatario de los
mismos.
Las formulaciones farmacéuticas incluyen aquellas
adecuadas para una administración oral o parenteral (incluyendo
intramuscular, subcutánea e intravenosa). Las formas adecuadas para
la administración parenteral también incluyen formas adecuadas para
una administración mediante inhalación o insuflación, o para la
administración nasal o tópica (incluyendo bucal, rectal, vaginal y
sublingual). Las formulaciones pueden presentarse convenientemente,
cuando sea apropiado, en formas farmacéuticas unitarias
diferenciadas y pueden prepararse mediante cualquiera de los métodos
bien conocidos en la técnica de la farmacia. Tales métodos incluyen
la etapa de asociar el compuesto activo con vehículos líquidos,
matrices sólidas, vehículos semisólidos, vehículos sólidos finamente
divididos o combinaciones de los mismos, y entonces, si es
necesario, dar forma al producto en el sistema de administración
deseado.
Las formulaciones farmacéuticas adecuadas para
administración oral pueden presentarse como formas farmacéuticas
unitarias diferenciadas, tales como cápsulas de gelatina dura o
blanda, sobres o comprimidos, conteniendo cada uno una cantidad
predeterminada del principio activo; como un polvo o como gránulos;
como una disolución, una suspensión o como una emulsión; o en una
base masticable, tal como una resina o un chicle sintético para la
ingestión del principio activo a partir de la goma de mascar. El
principio activo también puede presentarse como bolo, electuario o
pasta. Los comprimidos y las cápsulas para administración oral
pueden contener excipientes tales como aglutinantes, cargas,
lubricantes, disgregantes o humectantes. Los comprimidos pueden
recubrirse según los métodos bien conocidos en la técnica, es decir,
con recubrimientos entéricos.
Las preparaciones líquidas orales pueden ser en
forma de, por ejemplo, suspensiones acuosas o aceitosas,
disoluciones, emulsiones, jarabes o elixires, o pueden presentarse
como un producto seco para reconstituirse con agua u otro vehículo
adecuado antes de su uso. Tales preparaciones líquidas pueden
contener aditivos convencionales, tales como agentes de suspensión,
aromatizantes, agentes emulsionantes, vehículos no acuosos (que
pueden incluir aceites comestibles) o conservantes.
Los compuestos según la invención también pueden
formularse para la administración parenteral (por ejemplo, mediante
inyección, por ejemplo, inyección en bolo o infusión continua) y
pueden presentarse en forma de dosis unitaria en ampollas,
jeringuillas precargadas, envases de infusión de volumen pequeño o
envases multidosis con un conservante añadido. Las composiciones
pueden tomar formas tales como suspensiones, disoluciones o
emulsiones en vehículos aceitosos o acuosos, y pueden contener
agentes de formulación tales como agentes de suspensión,
estabilizantes y/o dispersantes. Como alternativa, el principio
activo puede estar en forma de polvo, obtenido mediante aislamiento
aséptico de un sólido estéril o mediante liofilización a partir de
una disolución, para reconstituirse con un vehículo adecuado, por
ejemplo, agua estéril libre de pirógenos, antes de su uso.
Para la administración tópica a la epidermis,
el(los) compuesto(s) de fórmula (I) pueden formularse
como pomadas, cremas o lociones, o como el principio activo de un
parche transdérmico. Sistemas de administración transdérmica
adecuados se describen, por ejemplo, en A. Fisher et al.
(patente de los EE.UU. nº 4.788.603), Chien et al. (patente
de los EE.UU. nº 5.145.682) o R. Bawa et al. (patentes de los
EE.UU. nº 4.931.279, 4.668.506 y 4.713.224). Las pomadas y las
cremas pueden formularse, por ejemplo, con una base acuosa o
aceitosa con la adición de agentes espesantes y/o gelificantes
adecuados. Las lociones pueden formularse con una base acuosa o
aceitosa y, en general también contendrán uno o más agentes
emulsionantes, agentes estabilizantes, agentes dispersantes, agentes
de suspensión, agentes espesantes o agentes colorantes. El principio
activo también puede administrarse mediante iontoforesis, por
ejemplo, como se describió en las patentes de los EE.UU. nº
4.140.122, 4.383.529 ó 4.051.842.
Formulaciones adecuadas para la administración
tópica en la boca incluyen formas farmacéuticas unitarias, tales
como pastillas para chupar que comprenden el principio activo en una
base con sabor, normalmente sacarosa y goma arábiga o tragacanto;
pastillas que comprenden el principio activo en una base inerte, tal
como gelatina y glicerina o sacarosa y goma arábiga; geles
mucoadhesivos y enjuagues bucales que comprenden el principio activo
en un vehículo líquido adecuado.
Cuando se desee, las formulaciones anteriormente
descritas pueden adaptarse para dar una liberación sostenida del
principio activo empleado, por ejemplo, mediante combinación con
determinadas matrices polimétricas hidrófilas, por ejemplo, que
comprenden geles naturales, geles poliméricos sintéticos o mezclas
de los mismos.
Las formulaciones farmacéuticas adecuadas para la
administración rectal en las que el vehículo es un sólido se
presentan más preferiblemente como supositorios de dosis unitarias.
Vehículos adecuados incluyen manteca de cacao y otros materiales
comúnmente utilizados en la técnica, y los supositorios pueden
formarse convenientemente mediante adición del compuesto activo con
el(los) vehículo(s) ablandado(s) o
fundido(s) seguido por enfriamiento y conformación en los
moldes.
Las formulaciones adecuadas para la
administración vaginal pueden presentarse como pesarios, tampones,
cremas, geles, pastas, espumas o aerosoles que contienen, además del
principio activo, vehículos tales como se conocen en la técnica por
ser apropiados.
Para la administración por inhalación, los
compuestos según la invención se administran convenientemente a
partir de un pulverizador, nebulizador o un envase presurizado u
otro medio conveniente para administrar un aerosol para
pulverizador. Los envases presurizados pueden comprender un
propelente adecuado tal como diclorodifluorometano,
triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u
otro gas adecuado. En el caso de un aerosol presurizado, la unidad
de dosificación puede determinarse proporcionando una válvula para
administrar una cantidad dosificada.
Como alternativa, para la administración por
inhalación o insuflación, los compuestos según la invención pueden
tomar la forma de una composición en polvo seco, por ejemplo, una
mezcla de polvo del compuesto y una base de polvo adecuada, tal como
lactosa o almidón. La composición en polvo puede presentarse en una
forma farmacéutica unitaria en, por ejemplo, cápsulas o cartuchos o,
por ejemplo, envases de gelatina o blister a partir de los cuales el
polvo puede administrarse con la ayuda de un inhalador o un
pulverizador.
Para la administración intranasal, los compuestos
de la invención pueden administrarse mediante un aerosol líquido,
tal como a través de un atomizador de botella de plástico. Típicos
de estos son el Mistometer® (Wintrop) y el Medihaler® (Riker).
Las composiciones farmacéuticas usadas para la
invención también pueden contener otros adyuvantes tales como
aromatizantes, colorantes, agentes antimicrobianos o
conservantes.
Se apreciará adicionalmente que la cantidad del
compuesto de fórmula (I) requerida para su uso en el tratamiento
variará no sólo con el compuesto particular seleccionado, sino
también con la vía de administración, la gravedad de la enfermedad
que debe tratarse y la edad y el estado del paciente y finalmente
dependerá del criterio del médico de guardia o médico.
Sin embargo, en general, una dosis adecuada
estará en el intervalo del que se ha mostrado efectivo como un
agente hipnótico, es decir, para tratar narcolepsia, de desde
aproximadamente 1-500 mg/kg, por ejemplo, desde
aproximadamente 10-250 mg/kg de peso corporal por
día, tal como de 25 a aproximadamente 200 mg por kilogramo de peso
corporal del destinatario por día.
El compuesto se administra convenientemente en
forma farmacéutica unitaria; por ejemplo, que contiene
0,5-20 g, convenientemente 1-7,5 g,
más convenientemente, 2-5 g, del principio activo
por forma farmacéutica unitaria.
La dosis diaria total, es decir, de
aproximadamente 1-20 g, puede administrarse durante
aproximadamente 1-4 meses o más, según se
necesite.
La dosis deseada puede presentarse
convenientemente en una dosis individual o como dosis divididas
administradas a intervalos apropiados, por ejemplo, como dos, tres,
cuatro o más dosis o subdosis diarias. La propia subdosis puede
dividirse adicionalmente, por ejemplo, en un número de
administraciones diferenciadas, espaciadas sin demasiado rigor;
tales como cucharaditas de una composición líquida o múltiples
inhalaciones procedentes de un pulverizador.
La invención se describirá adicionalmente
mediante referencia a los siguientes ejemplos detallados.
Durante el transcurso de la investigación abierta
de los efectos del oxibato sódico (GHB) en pacientes narcolépticos
(solicitud de nuevo fármaco en investigación, IND 21.654), se
administró GHB a tres pacientes con el diagnóstico simultáneo de
narcolepsia y fibromialgia (2 pacientes) o síndrome de fatiga
crónica (1 paciente). En cada caso, los síntomas secundarios
narcolépticos mejoraron como se esperaba. Además, los síntomas de
sus diagnósticos secundarios también mejoraron de manera
espectacular, posiblemente en asociación con los cambios inducidos
por el GHB en el sueño de ondas lentas (estadio 3 y 4). Por tanto,
los efectos del oxibato sódico (GHB) se evaluaron en los patrones de
sueño y en los síntomas clínicos de pacientes no narcolépticos con
fibromialgia y/o síndrome de fatiga crónica previamente
diagnosticados.
Cada sujeto cumplía los siguientes criterios
antes de comenzar el estudio:
- 1.
- En este estudio piloto abierto ciego se evaluaron cuatro pacientes con un diagnóstico previamente confirmado de fibromialgia, incluyendo uno con un diagnóstico confirmado de síndrome de fatiga crónica.
- 2.
- Se realizó una polisomnografía nocturna para excluir otros trastornos del sueño como la causa del sueño no reparador. Niveles clínicamente significativos de la apnea del sueño (índice de perturbación respiratoria, IPR, > 15 episodios/hora) o de movimientos periódicos de las extremidades durante el sueño (PLMI) (> 15 episodios por hora con despertares) fueron excluyentes a menos que la polisomnografía confirmara que el trastorno estaba bajo control terapéutico adecuado (es decir, IPR y PLMI se mantienen por debajo de 5 episodios por hora).
- 3.
- Se determinó que los sujetos estaban libres de enfermedades médicas que interferirían con o se agravarían por la administración de GHB. Esta evaluación se basará en la historia clínica, exploración física y pruebas de laboratorio.
- 4.
- De acuerdo con el Código de Regulaciones Federales 21 CRF capítulo 1 (edición 4-1-95), parte 50, subparte B, se obtuvo un consentimiento informado de cada sujeto sobre el fin y la naturaleza de este estudio, así como se han explicado los beneficios y riesgos.
Un sujeto con cualquiera de lo siguiente se
excluyó de la participación en el estudio:
- 1.
- Historia de drogadicción, alcoholismo o consumo de drogas durante el año anterior, o el consumo regular de dos o más bebidas diarias.
- 2.
- Presencia de cualquier trastorno o el uso regular de cualquier medicación que podría interferir con la absorción y/o metabolismo de la medicación de prueba, determinada por el investigador.
- 3.
- Presencia de cualquier trastorno o el uso regular de cualquier medicación que podría interferir con la evaluación de la eficacia de la medicación de prueba, determinada por el investigador.
- 4.
- Se excluyeron las mujeres embarazadas o en periodo de lactancia.
- 5.
- Antecedentes de respuestas exageradas o hipersensibilidad a gamma-hidroxibutirato o a otros hipnóticos.
- 6.
- Antecedentes de convulsiones o traumatismo craneal grave.
- 7.
- Uso de cualquier fármaco en investigación durante los 30 días previos a la visita de selección.
Tras llevar una agenda del sueño y de síntomas
pertinentes y de anotar diversos acontecimientos adversos durante
dos semanas antes de la primera noche de tratamiento, los sujetos
empezaron el tratamiento cuando se cumplieron los siguientes
criterios:
- 1.
- El sujeto seguía cumpliendo los criterios de inclusión/exclusión.
- 2.
- Una noche de polisomnografía de diagnóstico ha confirmado la ausencia o un control adecuado del síndrome de movimientos periódicos de las extremidades y de la apnea del sueño.
- 3.
- Las pruebas de laboratorio no describieron anomalías que pudieran necesitar intervención clínica, según determinó el investigador.
- 4.
- El tratamiento se interrumpió si el sujeto demostraba hipersensibilidad al GHB durante la primera noche de tratamiento.
Antes del inicio de cualquiera de los siguientes
procedimientos se explicó el estudio, se respondieron las preguntas
y se obtuvo el consentimiento informado por escrito. Durante las
cuatro semanas previas a la primera noche de tratamiento, cada
sujeto obtuvo y aportó al investigador una historia médica completa
reciente y una exploración física. Al menos dos semanas antes de la
primera noche de tratamiento, los sujetos realizaron agendas que
describían su sueño, su uso de fármacos y la incidencia y gravedad
de su síndrome de fatiga crónico o síntomas de fibromialgia.
Antes de la primera noche de tratamiento, una
noche de polisomnografía diagnóstica excluyó la posibilidad de apnea
del sueño o de otros trastornos del sueño que pueden producir
somnolencia excesiva durante el día. Esta evaluación tuvo lugar la
noche antes de la primera noche de tratamiento.
Antes de la primera noche de tratamiento se hizo
una evaluación para determinar el cumplimiento continuado del sujeto
de los requisitos para la participación. Después de que se
completaran estas evaluaciones, se administró el primer tratamiento
en el The Center For Research In Sleep Disorders (Centro Nacional de
Investigación de Trastornos del Sueño), Cincinnati, Ohio, donde los
sujetos se controlaron mediante polisomnografía nocturna. Los
sujetos recibieron a la hora de acostarse 15 ml de líquido que
contenía 2,25 gramos de GHB. Para prevenir el riesgo de lesiones por
posibles caídas debido al rápido comienzo del sueño, se administró
el fármaco a sujetos ya en la cama. Cuatro horas más tarde se
administró una segunda dosis de 2,25 g de GHB. Se pidió a los
sujetos que permanecieran en la cama durante ocho horas. La
dosificación total en esa noche no excedió los 4,5 gramos.
Se llevó a cabo una polisomnografía de repetición
al final de un mes de tratamiento de todas las noches.
Tras la primera noche de tratamiento, cada
paciente recibió un aporte trimestral del fármaco para
autoadministrarse en casa. Los sujetos siguieron llevando agendas
diarias idénticas a las completadas durante el periodo de
referencia. En algunos casos, puede administrarse una tercera dosis
de 10 ml si los sujetos no pueden dormir durante las dos horas
finales del periodo de ocho horas. Para la mayoría de los pacientes,
la dosis total de todas las noches no superó los 7 gramos y la
mayoría de los pacientes mantuvieron una dosis de todas las noches
de 4,5 g. A aquellos sujetos que están tomando otras medicaciones
como tratamiento para su enfermedad se les fue retirando
gradualmente esas medicaciones basándose en un programa
individualizado determinado por el investigador. Sin embargo, a los
pacientes con antecedentes de depresión se les mantuvieron los
tratamientos antidepresores existentes. En la visita de seguimiento,
se llevaron a cabo las evaluaciones de seguridad y eficacia.
Se usó un polisomnograma nocturna para eliminar
la posibilidad de otros trastornos relacionados con el sueño
(especialmente apnea del sueño y movimientos periódicos de las
extremidades durante el sueño) como causa de o como un factor de
agravamiento de la somnolencia y fatiga excesivas durante el día. La
grabación polisomnográfica se evaluó para determinar la eficiencia
del sueño, los estadios del sueño y la presencia de
alteraciones.
Cada sujeto completó una agenda que detallaba la
latencia de sueño durante la noche, despertares durante la noche,
calidad del sueño, tiempo dormido total, niveles de fatiga, número
de periodos de sueño durante el día y niveles de vigilia durante el
día, localización e intensidad del dolor y el uso de medicaciones
concominantes. Los sujetos anotaron las fechas de aperturas de
nuevas botellas e identificaron cada botella de GHB por la fecha de
preparación. Todos los sujetos anotaron su peso al final del mes y
los sujetos femeninos indicaron los días de menstruación.
Los sujetos se equiparon con un aporte trimestral
de oxibato sódico (GHB). Se anotó el número de lote y la fecha de
preparación. Los sujetos se autoadministraron una dosis determinada
por el investigador. Una dosis normal era de 15 ml (compuesta por
150 mg de GHB por ml de disolución en H_{2}O destilada)
inmediatamente antes de dormirse y otra vez cuatro horas más tarde
(dosis total = 4,5 g/noche). Algunos sujetos tomaron una tercera
dosis, más pequeña. Todas las dosis para una noche determinada se
midieron antes de que se tomara la dosis inicial. Los sujetos
anotaron la dosis tomada cada noche, especificando cualquier
variación de las dosis prescritas. Cuando los sujetos abrieron una
nueva botella de GHB, anotaron la fecha de preparación en la agenda
diaria (lo que permitió seguir la trayectoria del número de lote del
fármaco a granel y la información de la preparación de la
disolución).
Se compararon las anotaciones subjetivas de todos
los síntomas mientras se tomó la medicación del estudio con la
información de referencia. Las medidas de resultados principales
fueron el grado de fatiga, la somnolencia y el dolor. Se controlaron
las evaluaciones del laboratorio clínico y los acontecimientos
adversos y se usaron para una evaluación de los factores de riesgo
involucrados en el uso crónico de GHB como un tratamiento para el
síndrome de fatiga crónica y la fibromialgia. Los resultados
obtenidos tras el transcurso de un mes de tratamiento se resumen en
la tabla 1, a continuación.
| \begin{minipage}{125mm} * P3 también presentaba SFC; fatiga, dolor y bienestar se puntuaron de 1-10 siendo 10 sin dolor, sin fatiga y un alto nivel de sentimientos de bienestar. En IV, la baja actividad de ondas alfa indica sueño tranquilo, es decir, niveles bajos de sueño NREM.\end{minipage} |
Como se demuestra por los datos recogidos en la
tabla 1, todos los pacientes presentaban una mejora subjetiva en la
intensidad de fatiga, dolor y sentimientos de bienestar comparado
con sus evaluaciones antes de empezar el estudio. Además, la
disminución del porcentaje de las ondas lentas alfa durante el sueño
de ondas lentas indica que la calidad de su sueño ha mejorado.
Todas las publicaciones, patentes y solicitudes
de patente mencionadas en esta memoria descriptiva son indicativas
del nivel de experiencia en la técnica que esta invención
reivindica.
Para un experto en la técnica, será evidente que
pueden hacerse muchos cambios y modificaciones en la invención sin
apartarse del alcance de las reivindicaciones adjuntas.
Claims (15)
1. Uso de un compuesto de fórmula (I):
(I)Y ---
CH_{2} --- (CH_{2})_{2} ---
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}} --- O ---
Xen la que X es H, un catión
farmacéuticamente aceptable o alquilo
(C_{1}-C_{4}), e Y es OH, alcoxilo
(C_{1}-C_{4}), alcanoiloxilo
(C_{1}-C_{4}) o benzoiloxilo, para preparar un
medicamento para tratar el síndrome de
fibromialgia.
2. Uso de un compuesto de fórmula (I):
(I)Y ---
CH_{2} --- (CH_{2})_{2} ---
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}} --- O ---
Xen la que X es H, un catión
farmacéuticamente aceptable o alquilo (C1-C4), e Y
es OH, alcoxilo (C1-C4), alcanoiloxilo
(C1-C4) o benzoiloxilo, para preparar un medicamento
para tratar el síndrome de fatiga
crónica.
3. Uso según la reivindicación 1 ó 2, en el que Y
es OH o alcanoiloxilo (C_{1}-C_{4}).
4. Uso según la reivindicación 3, en el que X es
un catión farmacéuticamente aceptable.
5. Uso según la reivindicación 4, en el que X es
Na^{+}.
6. Uso según la reivindicación 1 ó 2, en el que Y
es OH y X es Na^{+}.
7. Uso según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6, en el que el medicamento se adapta para
administrarse por vía oral, en combinación con un vehículo
farmacéuticamente aceptable.
8. Uso según la reivindicación 7, en el que el
vehículo es un líquido.
9. Uso según la reivindicación 7, en el que el
vehículo es un comprimido o cápsula.
10. Uso según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 9, en el que el medicamento proporciona una
dosis diaria de aproximadamente 1-500 mg/kg del
compuesto de fórmula I.
11. Uso según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 10, en el que el medicamento proporciona una
dosis diaria de aproximadamente 0,5-20 g del
compuesto de fórmula I.
12. Uso según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6, en el que el medicamento se adapta para
administrarse por vía parenteral, en combinación con un vehículo
farmacéuticamente aceptable.
13. Uso según la reivindicación 12, en el que el
medicamento se adapta para administrase mediante inyección o
infusión.
14. Uso según la reivindicación 12, en el que el
medicamento se adapta para ser administrado por inhalación.
15. Uso según la reivindicación 12, en el que el
medicamento se adapta para ser administrado por medio de un parche
trasdérmico.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/920,979 US5990162A (en) | 1997-08-29 | 1997-08-29 | Method for treatment of fibromyalgia and chronic fatigue syndrome |
| US920979 | 1997-08-29 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2235355T3 true ES2235355T3 (es) | 2005-07-01 |
Family
ID=25444733
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES98941094T Expired - Lifetime ES2235355T3 (es) | 1997-08-29 | 1998-08-27 | Derivados de butirato en el tratamiento de la fibromialgia y el sindrome de fatiga cronica. |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5990162A (es) |
| EP (1) | EP1017381B1 (es) |
| JP (1) | JP3660587B2 (es) |
| AT (1) | ATE289508T1 (es) |
| AU (1) | AU737086B2 (es) |
| CA (1) | CA2301723C (es) |
| CZ (1) | CZ295248B6 (es) |
| DE (1) | DE69829112T2 (es) |
| ES (1) | ES2235355T3 (es) |
| HK (1) | HK1029278A1 (es) |
| IL (2) | IL134669A0 (es) |
| NO (1) | NO326479B1 (es) |
| NZ (1) | NZ502983A (es) |
| PT (1) | PT1017381E (es) |
| WO (1) | WO1999009972A1 (es) |
Families Citing this family (46)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2000038672A2 (en) * | 1998-12-23 | 2000-07-06 | Orphan Medical, Inc. | Microbiologically sound and stable solutions of gamma-hydroxybutyrate salt for the treatment of narcolepsy |
| EP1316309A1 (en) * | 1998-12-23 | 2003-06-04 | Orphan Medical Inc. | Microbiologically sound and stable solutions of gamma-hydroxybutyrate salt for the treatment of narcolepsy |
| US6610324B2 (en) * | 1999-04-07 | 2003-08-26 | The Mclean Hospital Corporation | Flupirtine in the treatment of fibromyalgia and related conditions |
| JP4723143B2 (ja) * | 1999-09-14 | 2011-07-13 | テファ， インコーポレイテッド | γ−ヒドロキシブチレートを含むポリマーおよびオリゴマーの治療的用途 |
| WO2002024715A2 (en) | 2000-09-22 | 2002-03-28 | Orphan Medical, Inc. | Gamma-hydroxybutyrate compositions containing carbohydrate, lipid or amino acid carriers |
| WO2002043737A1 (en) * | 2000-11-30 | 2002-06-06 | Humanetics Corporation | Treatment of chronic fatigue syndrome and fibromyalgia syndrome |
| JP2005510482A (ja) * | 2001-10-16 | 2005-04-21 | アストラゼネカ・アクチエボラーグ | 線維筋痛症候群の治療方法 |
| WO2009097526A2 (en) * | 2008-01-30 | 2009-08-06 | Great Lakes Biosciences, Llc | Brain-related chronic pain disorder treatment method and apparatus |
| US6703216B2 (en) | 2002-03-14 | 2004-03-09 | The Regents Of The University Of California | Methods, compositions and apparatuses for detection of gamma-hydroxybutyric acid (GHB) |
| CA2525132C (en) | 2003-05-08 | 2011-06-28 | Tepha, Inc. | Polyhydroxyalkanoate medical textiles and fibers |
| PT1778305E (pt) | 2004-08-03 | 2010-07-27 | Tepha Inc | Suturas de poli-hidroxialcanoato que no se enrolam |
| CA2579576A1 (en) * | 2004-09-07 | 2006-03-16 | Orphan Medical, Inc. | Improved ghb compositions |
| CN101098701A (zh) * | 2004-11-10 | 2008-01-02 | 纽约市哥伦比亚大学理事会 | 治疗运动障碍的方法 |
| WO2006124609A2 (en) * | 2005-05-16 | 2006-11-23 | Joseph Johnson | Methods and compositions for treating arg |
| US7838556B2 (en) * | 2006-02-21 | 2010-11-23 | University Of Maryland, Baltimore | Ethers of 3-hydroxyphenylacetic acid as selective gamma-hydroxybutyric acid receptor ligands |
| US7943683B2 (en) | 2006-12-01 | 2011-05-17 | Tepha, Inc. | Medical devices containing oriented films of poly-4-hydroxybutyrate and copolymers |
| RU2464023C2 (ru) * | 2008-05-16 | 2012-10-20 | АКСИС, Инс | Лекарственное средство для лечения фибромиалгии |
| US8778398B2 (en) * | 2008-11-04 | 2014-07-15 | Jazz Pharmaceuticals, Inc. | Immediate release formulations and dosage forms of gamma-hydroxybutyrate |
| US8771735B2 (en) * | 2008-11-04 | 2014-07-08 | Jazz Pharmaceuticals, Inc. | Immediate release dosage forms of sodium oxybate |
| EP2421808B1 (en) | 2009-04-23 | 2013-07-31 | Concert Pharmaceuticals Inc. | 4-hydroxybutyric acid analogs |
| MX2020011961A (es) | 2010-03-24 | 2022-04-19 | Jazz Pharmaceuticals Inc | Formas de dosis de liberacion controlada para substancias de farmaco de alta dosis, solubles en agua e higroscopicas. |
| CA2732479A1 (en) * | 2011-02-14 | 2012-08-14 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | 4-hydroxybutyric acid analogs |
| BR112013020620A2 (pt) * | 2011-02-14 | 2016-10-04 | Concert Pharmaceuticals Inc | análogos de ácido 4-hidroxibutírico |
| US20160068463A1 (en) | 2012-11-14 | 2016-03-10 | Metabolix, Inc. | Production of salts of 4-hydroxybutyrate using biobased raw materials |
| US8591922B1 (en) | 2012-12-14 | 2013-11-26 | Jazz Pharmacuticals, Inc. | Gamma-hydroxybutyrate compositions and their use for the treatment of disorders |
| US9050302B2 (en) | 2013-03-01 | 2015-06-09 | Jazz Pharmaceuticals Ireland Limited | Method of administration of gamma hydroxybutyrate with monocarboxylate transporters |
| WO2016025329A1 (en) | 2014-08-15 | 2016-02-18 | Tepha, Inc. | Self-retaining sutures of poly-4-hydroxybutyrate and copolymers thereof |
| US10626521B2 (en) | 2014-12-11 | 2020-04-21 | Tepha, Inc. | Methods of manufacturing mesh sutures from poly-4-hydroxybutyrate and copolymers thereof |
| WO2016094669A1 (en) | 2014-12-11 | 2016-06-16 | Tepha, Inc. | Methods of orienting multifilament yarn and monofilaments of poly-4-hydroxybutyrate and copolymers thereof |
| WO2016102407A1 (en) | 2014-12-22 | 2016-06-30 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Drug delivery device with electromagnetic drive unit |
| US10398662B1 (en) | 2015-02-18 | 2019-09-03 | Jazz Pharma Ireland Limited | GHB formulation and method for its manufacture |
| FR3049463B1 (fr) | 2016-04-01 | 2019-07-05 | Debregeas Et Associes Pharma | Doses unitaires a liberation immediate de ghb ou de l'un de ses sels therapeutiquement acceptables administrees par voie orale et leur utilisation pour maintenir l'abstinence alcoolique |
| UY37341A (es) | 2016-07-22 | 2017-11-30 | Flamel Ireland Ltd | Formulaciones de gamma-hidroxibutirato de liberación modificada con farmacocinética mejorada |
| US11504347B1 (en) | 2016-07-22 | 2022-11-22 | Flamel Ireland Limited | Modified release gamma-hydroxybutyrate formulations having improved pharmacokinetics |
| US11602513B1 (en) | 2016-07-22 | 2023-03-14 | Flamel Ireland Limited | Modified release gamma-hydroxybutyrate formulations having improved pharmacokinetics |
| US11986451B1 (en) | 2016-07-22 | 2024-05-21 | Flamel Ireland Limited | Modified release gamma-hydroxybutyrate formulations having improved pharmacokinetics |
| US11602512B1 (en) | 2016-07-22 | 2023-03-14 | Flamel Ireland Limited | Modified release gamma-hydroxybutyrate formulations having improved pharmacokinetics |
| US20180263936A1 (en) | 2017-03-17 | 2018-09-20 | Jazz Pharmaceuticals Ireland Limited | Gamma-hydroxybutyrate compositions and their use for the treatment of disorders |
| US11337919B2 (en) | 2017-12-18 | 2022-05-24 | Tris Pharma, Inc. | Modified release drug powder composition comprising gastro-retentive RAFT forming systems having trigger pulse drug release |
| IL275312B1 (en) | 2017-12-18 | 2024-05-01 | Tris Pharma Inc | GHB pharmacy preparations containing a system that creates a floating integrated penetrating polymer network |
| WO2019126214A1 (en) | 2017-12-18 | 2019-06-27 | Tris Pharma, Inc. | Pharmaceutical composition comprising ghb gastro-retentive raft forming systems having trigger pulse drug release |
| CA3115122A1 (en) | 2018-11-19 | 2020-05-28 | Jazz Pharmaceuticals Ireland Limited | Alcohol-resistant drug formulations |
| CN113473980A (zh) | 2019-03-01 | 2021-10-01 | 弗拉梅尔爱尔兰有限公司 | 在进食状态下具有改善的药代动力学的γ-羟基丁酸酯组合物 |
| TW202228666A (zh) | 2020-10-16 | 2022-08-01 | 愛爾蘭商爵士製藥愛爾蘭有限責任公司 | 使用ghb之治療方法 |
| US11779557B1 (en) | 2022-02-07 | 2023-10-10 | Flamel Ireland Limited | Modified release gamma-hydroxybutyrate formulations having improved pharmacokinetics |
| US11583510B1 (en) | 2022-02-07 | 2023-02-21 | Flamel Ireland Limited | Methods of administering gamma hydroxybutyrate formulations after a high-fat meal |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS60168044A (ja) * | 1984-02-10 | 1985-08-31 | Sharp Corp | 感湿素子 |
| US4738985A (en) * | 1986-03-19 | 1988-04-19 | The University Of Toronto Innovations Foundations | Pharmaceutical composition and treatment |
| JPH05262654A (ja) * | 1992-03-18 | 1993-10-12 | Kaken Pharmaceut Co Ltd | 慢性疲労症候群治療剤 |
| ITTO930510A1 (it) * | 1993-07-09 | 1993-10-07 | Walter Tarello | Farmaci attivi contro la chronic fatigue syndrome (c.f.s.) |
| IT1266565B1 (it) * | 1993-07-22 | 1997-01-09 | Ct Lab Farm Srl | Composizioni farmaceutiche a rilascio controllato a base di uno o piu' sali farmaceuticamente accettabili dell'acido gamma-idrossi-butirrico. |
| US5840331A (en) * | 1995-06-07 | 1998-11-24 | Arch Development Corporation | Use of γ-hydroxybutyrate for the stimulation of sleep-related secretion growth hormone and prolactin |
-
1997
- 1997-08-29 US US08/920,979 patent/US5990162A/en not_active Expired - Lifetime
-
1998
- 1998-08-27 DE DE69829112T patent/DE69829112T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1998-08-27 IL IL13466998A patent/IL134669A0/xx active IP Right Grant
- 1998-08-27 CA CA002301723A patent/CA2301723C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-08-27 ES ES98941094T patent/ES2235355T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-27 NZ NZ502983A patent/NZ502983A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-08-27 WO PCT/US1998/017818 patent/WO1999009972A1/en active IP Right Grant
- 1998-08-27 AT AT98941094T patent/ATE289508T1/de active
- 1998-08-27 JP JP2000507362A patent/JP3660587B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1998-08-27 AU AU89237/98A patent/AU737086B2/en not_active Ceased
- 1998-08-27 CZ CZ2000741A patent/CZ295248B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-08-27 PT PT98941094T patent/PT1017381E/pt unknown
- 1998-08-27 EP EP98941094A patent/EP1017381B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2000
- 2000-02-22 IL IL134669A patent/IL134669A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-02-28 NO NO20000989A patent/NO326479B1/no not_active IP Right Cessation
- 2000-12-30 HK HK00108578A patent/HK1029278A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HK1029278A1 (en) | 2001-03-30 |
| AU737086B2 (en) | 2001-08-09 |
| IL134669A0 (en) | 2001-04-30 |
| NO20000989D0 (no) | 2000-02-28 |
| ATE289508T1 (de) | 2005-03-15 |
| CA2301723A1 (en) | 1999-03-04 |
| AU8923798A (en) | 1999-03-16 |
| US5990162A (en) | 1999-11-23 |
| IL134669A (en) | 2006-08-20 |
| EP1017381A1 (en) | 2000-07-12 |
| WO1999009972A1 (en) | 1999-03-04 |
| CA2301723C (en) | 2008-02-19 |
| PT1017381E (pt) | 2005-06-30 |
| JP2001513552A (ja) | 2001-09-04 |
| NO20000989L (no) | 2000-04-03 |
| CZ2000741A3 (cs) | 2000-09-13 |
| NO326479B1 (no) | 2008-12-15 |
| JP3660587B2 (ja) | 2005-06-15 |
| NZ502983A (en) | 2001-08-31 |
| DE69829112D1 (de) | 2005-03-31 |
| CZ295248B6 (cs) | 2005-06-15 |
| DE69829112T2 (de) | 2005-08-25 |
| EP1017381B1 (en) | 2005-02-23 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2235355T3 (es) | Derivados de butirato en el tratamiento de la fibromialgia y el sindrome de fatiga cronica. | |
| Wyngaarden et al. | The toxic effects of anti-histaminic drugs | |
| ES2395462T3 (es) | Inhibidores selectivos de la recaptación de norepinefrina-serotonina para el tratamiento del síndrome de fibromialgia, síndrome de fatiga crónica y dolor | |
| Chokroverty et al. | Sleep, breathing, and neurologic disorders | |
| Raoux et al. | Circadian pattern of motor activity in major depressed patients undergoing antidepressant therapy: relationship between actigraphic measures and clinical course | |
| Olejniczak et al. | Sleep disorders | |
| LENNOX | The drug therapy of epilepsy | |
| Attali et al. | Efficacy and tolerability of a custom-made Narval mandibular repositioning device for the treatment of obstructive sleep apnea: ORCADES study 2-year follow-up data | |
| Sasaki et al. | Respiratory failure in nemaline myopathy | |
| ES2206400T3 (es) | Utilizacion de modafinilo para la preparacion de un medicamento destinado a corregir los trastornos de la vigilia asociados a las miopatias. | |
| Block et al. | Ingestion of either scotch or vodka induces equal effects on sleep and breathing of asymptomatic subjects | |
| Karacan et al. | Insomnia: Old wine in a new bottle | |
| Hamilton-Stubbs et al. | Sleep disorders in children: simple sleep-related movement disorders | |
| Rabe | Recurrent paroxysmal nonepileptic disorders | |
| Weiss | The clinical use and dangers of hypnotics | |
| FRIEDMAN et al. | Symptomatic treatment of certain types of chronic headache | |
| Xia | Conscious Sedation and Analgesia | |
| Phillips | Clinical Review: Sleep Apnea: Underdiagnosed and Undertreated | |
| DRIPPS | SELECTIVE UTILIZATION OF BARBITURATES: As Illustrated by a Study of Butabarbital Sodium (NNR) | |
| RU2150938C1 (ru) | Способ лечения опийной наркомании | |
| Habibova et al. | Bukhara State Medical Institute | |
| Bickerstaff | Involuntary movements and the pill. | |
| Cartlidge | Drug-induced coma | |
| HORTON et al. | Use of antihistamine drugs in the treatment for trigeminal neuralgia | |
| Cleghorn et al. | Insomnia: I. Classification, assessment and pharmaceutical treatment |