ES2206400T3 - Utilizacion de modafinilo para la preparacion de un medicamento destinado a corregir los trastornos de la vigilia asociados a las miopatias. - Google Patents
Utilizacion de modafinilo para la preparacion de un medicamento destinado a corregir los trastornos de la vigilia asociados a las miopatias.Info
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Abstract
Utilización del modafinilo y de sus isómeros para la preparación de un medicamento destinado a corregir los trastornos de la vigilancia observados a lo largo de la evolución de las miopatías.
Description
Utilización de modafinilo para la preparación de
un medicamento destinado a corregir los trastornos de la vigilia
asociados a las miopatías.
La presente invención se refiere a una nueva
utilización terapéutica del modafinilo y de sus derivados.
EL modafinilo o bencidrilsulfanilo acetamida es
un compuesto de la fórmula:
Dicho compuesto y su aplicación terapéutica como
agente activo sobre el sistema nervioso central se han descrito en
la solicitud de patente FR-A-2 385
693.
El modafinilo se utiliza en terapéutica para el
tratamiento de las narcolepsias y las hipersomnolencias
idiopáticas. Billiard, La revue du praticien, 46 (20),
2428-2434, 1996 describe la utilización del
modafinilo en el tratamiento de las narcolepsias.
La solicitud de patente WO 112 170 describe la
utilización del modafinilo en el tratamiento de THADA y de la
fatiga asociada a la esclerosis de placas.
Antonini et al., J. Neurol. Sci., 147 (2);
167-169, 1997 describe el fracaso del tratamiento
de la hipersomnolencia en los pacientes que padecen una miotonía
distrófica con la selegilina, que no obstante es un medicamento
eficaz en el tratamiento de la hipersomnolencia de la
narcolepsia.
Además se han descrito los isómeros levógiro y
dextrógiro del modafinilo en el documento
EP-A-0 233 106, el isómero levógiro
se presenta como poseedor de una mejor biodisponibilidad,
Actualmente se ha descubierto que el modafinilo y
sus isómeros presentan un efecto beneficioso sobre los trastornos
de la vigilancia asociados a las miopatías y en particular a la
distrofia miotónica.
La distrofia miotónica o enfermedad de Steinert,
la más frecuente de las miotonías del adulto, es una enfermedad
hereditaria cuya prevalencia estimada es del orden de 5 a 8/100.000
(P.S. Harper, in "Myotonic dystrophy", 2nd Ed., Saunders,
Philadeplhia, USA, 1989). Dicha afección, transmitida según una
forma autosómica dominante, se asocia constantemente a una anomalía
genética (localizada en el cromosoma 19) que se caracteriza por una
amplificación anómala de una secuencia trinucleotídica que pertenece
a un gen codificante para una proteína quinasa.
La distrofia miotónica es una patología
multisistémica que puede comportar una afectación de los músculos
esqueléticos y respiratorios, del corazón, del sistema endocrino,
del cristalino y del sistema nervioso central. Frecuentemente se
revela con la afectación músculo-esquelética que
comprende una miotonia espontánea o provocada, una atrofia y un
déficit motor que alcanza esencialmente los músculos de la cara, los
músculos masticadores, los músculos
esterno-cleido-mastoideos y la
musculatura distal de los miembros. La afectación neurológica
(visualizada por IRM) comprende unas lesiones tales como la
dilatación ventricular, atrofia, modificación de la sustancia blanca
sub-cortical así como unas degeneraciones
neurofibrilares hipocampicas y unas pérdidas neuronales. Dicha
afectación neurológica se traduce, en el plano clínico, en unos
trastornos cognitivos que pueden llegar hasta un cuadro de demencia
sub-cortical, una falta de iniciativa y unos
trastornos de la personalidad (indeferencia, pereza,
agresividad,...).
La afectación de la función respiratoria y los
trastornos del sueño son habituales. Para determinados pacientes,
la molestia que se expresa principalmente es la hipersomnolencia
diurna severa (P.S. Harper, R. Rüdel, in "Myotonic Dystrophy",
A. Engel and C. Franzini-Amstrong, eds. Myology
2^{nd} Edition, 1994). Los mecanismos de la hipersomnolencia
diurna de la distrofia miotónica se mantienen todavía oscuros.
Podría relacionarse con una carbonarcosis ligada a una
hipoventilación alveolar, a un síndrome de apneas del sueño
centrales y/o obstructivas de origen idiopático. Sin embargo, se
pueden observar en unos pacientes distróficos que presentan un
balance de exploraciones funcionales respiratorias normales y una
polisomnografía igualmente normal. En esta situación, la distrofia
miotónica de Steinert resultaría de la afectación del sistema
nervioso central que no se manifiesta en los cuadros clásicos de la
enfermedad de Gélineau (narcolepsia), de apneas del sueño o de
hipersomnio idiopático (Van der Meché et al., Neurol.
Neurosurg Psychiatry, 57: 626-628, 1994; Ono et
al., Neurology, 46: 228-231, 1986).
La hipersomnolencia diurna de los pacientes
afectados de la enfermedad de Steinert (distrofia miotónica) ha
sido anteriormente objeto de algunos intentos terapéuticos con la
ayuda de medicamentos que presentan unas propiedades de estimulación
del sistema nervioso central.
La literatura médica disponible en la actualidad
presenta unos resultados preliminares obtenidos con dos compuestos
de mecanismos de acción y de perfiles farmacológicos diferentes: el
metilfenidato (Van der Meché et al., Muscle and Nerve 9:
341-344, 1986) y la selegilina (Antonini et
al., J. Neurol. Sciences 147: 167-169, 1997).
En el primer caso, se ha observado una mejoría a nivel del
despertar, mientras que la utilización del inhibidor de la
MAO-B se ha revelado ineficaz a la dosis de 20
mg/día.
Dicho contexto, poco favorable, de tentativas
terapéuticas debe quizás acercarse a la especificidad
fisio-patológica de la distrofia miotónica,
sobretodo cuando se acompaña de lesiones del SNC que no se
encuentran en la enfermedad de Gélineau, ni en las hipersomnolencias
idopáticas, ni en las apneas del sueño.
El modafinilo difiere de forma importante de los
psicoestimulantes convencionales (d-anfetamina,
metilfenidato) en el plano de la actividad neuroquímica. En efecto,
en las gamas de dosis que modifican el despertar, el modafinilo no
actúa, al contrario de la d-anfetamina y del
metilfenidato, sobre la dopamina que es la principal diana de los
psicoestimulantes convencionales. El modafinilo difiere igualmente
de la anfetamina en términos de actividad
conductivista-en los ensayos de discriminación de
sustancias adictivas, la generalización de los efectos del
modafinilo a la anfetamina es muy débil; el modafinilo no provoca
ni auto-administración ni preferencia de lugar, dos
comportamientos desarrollados rápidamente por los psicoestimulantes
convencionales. Además, el modafinilo, no modifica la
auto-administración de cocaína y no influye en la
recaída de dicho comportamiento. Por último, si el modafinilo puede
activar la expresión del proto-oncogen
c-fos en el tejido cerebral, lo hace en unas zonas
totalmente distintas de las relacionadas con los psicoestimulantes
convencionales. De este modo, en una publicación de JS. Lin et
al. (PNAS, 1996) el proto-oncogen
c-fos no se expresa en las zonas de proyecciones
dopaminérgica centrales (entre ellas el córtex), después de la
administración de dosis despertantes de modafinilo en el gato, en
el momento que se encuentra fuertemente expresado en dichas regiones
después de la administración de dosis equidespertantes (a las del
modafinilo) de d-anfetamina y de metilfenidato.
Considerando dichos esquemas de pensamiento y
dichos datos experimentales, los inventores han descubierto, de
forma inesperada, que el modafinilo administrado a unos pacientes
afectados de distrofia miotónica permitían restaurar un nivel de
vigilancia diurno compatible con una vida psicosocial relacional
satisfactoria. Estos resultados positivos aparecen más inesperados
en el caso de unos pacientes que padecen la enfermedad de Steinert
presentan unas exploraciones funcionales respiratorias normales y
unos balances de polisomnografía normales, situaciones que militan
a favor de un efecto original del modafinilo, independiente del que
se ha descubierto anteriormente y que representa el objeto de
patentes de utilizaciones terapéuticas ya individualizadas.
Los inventores han descubierto más generalmente
que el modafinilo y sus isómeros permiten corregir los trastornos
de la vigilancia que se observan a lo largo de la evolución de las
miopatías.
La presente invención tiene por objeto la
utilización del modafinilo y de sus isómeros para la preparación de
un medicamento destinado a corregir los trastornos de la vigilancia
observados a lo largo de la evolución de las miopatías.
La presente invención tiene más particularmente
por objeto la utilización del modafinilo y de sus isómeros para la
preparación de un medicamento destinado a corregir los trastornos
de la vigilancia asociados a la distrofia miotónica o enfermedad de
Steinert.
En los pacientes afectados de miopatías y en
particular de distrofia miotónica, el modafinilo y sus isómeros
pueden utilizarse para luchar específicamente contra las
hipersomnolencias diurnas, para restaurar una arquitectura del sueño
comparable a la del sueño normal y mejorar la calidad de vida
psicosocial y relacional.
El modafinilo y sus isómeros se pueden
administrar en una forma conveniente para la administración por vía
oral y conteniendo el modafinilo o cada uno de sus isómeros en unas
dosis unitarias comprendidas entre 50 y 600 mg, preferentemente 100
a 400 mg.
Las formas farmacéuticas preferidas son las
formas farmacéuticas destinadas a la administración oral repetida
en forma de comprimidos secables o no, de comprimidos, de cápsulas
o de microgránulos de velocidad controlada.
EL modafinilo se puede sin embargo administrar
mediante otras vías, en particular por vía transdérmica, y se puede
presentar en forma de ungüentos, pomadas, geles, soluciones,
lociones, de formas líquidas formando unas películas sobre la piel
para la administración transdérmica, o en formas tipo
"parche".
De este modo, una serie de pacientes que padecen
distrofia miotónica, en los que los métodos validados de estudio de
los trastornos del ciclo vigilia/sueño han puesto de manifiesto
unas hipersomnias diurnas de frecuencia y duración consideradas como
patológicas (en relación con la experiencia clínica y terapéutica de
las apneas del sueño y de la narcolepsia), se han tratado mediante
unas dosis orales de modafinilo comprendidas entre 100 y 400
mg/día. En la mayoría de dichos pacientes, el tratamiento con
modafinilo se ha revelado subjetivamente eficaz, los pacientes
presentan una clara regresión de los trastornos de la vigilancia y
de la somnolencia diurnas.
A título de ejemplo, en un paciente (de 34 años
de edad), afectado de la enfermedad de Steinert, caracterizada
entre otros, por una atrofia temporal, un prolapso, una miotonía
asociada a una debilidad muscular, unos trastornos del
comportamiento, y una somnolencia (cuyo inicio se remonta al 1998)
con las parálisis del sueño, sin alucinaciones hipnagógicas ni
ataques de cataplexia, se ha observado una disminución en 18
unidades de la escala de somnolencia de Epworth (ver Johns M.W.
Sleep, 1991, 14, 540) después del tratamiento con una dosis oral de
100 mg por día de modafinilo durante seis meses, entre febrero de
1999 ( puntuación en la escala de Epworth=20) y agosto de 1999
(puntuación en la escala de Epworth=2).
El beneficio obtenido con un tratamiento con
modafinilo se ha demostrado igualmente en otros dos pacientes que
padecen la enfermedad de Steinert. El primer paciente es una mujer
de 39 años, que presenta un morfotipo evocador de una atrofia de las
fosas temporales, así como un déficit de los miembros inferiores,
una debilidad cervical y una miotrofia difusa. Afectada por una
hipersomina diurna severa que se traduce en una puntuación de 16 en
la escala de Epworth y de 8 en la escala de Karolinska o escala KSS
(Akerstedt P. Gillberg M., Int. J. Neurosci. 1990; 52 :
29-37), dicha paciente presentaba después de 2
años de tratamiento con modafinilo (200 mg por día) una
desaparición completa o casi completa de la sintomatología
(puntuación en la escala de somnolencia KSS: antes: 8/después: 2) y
una clara mejoría de su calidad de vida personal y profesional.
Afectado asimismo de unos síntomas de la enfermedad de Steirnert con
una miotonía de las dos manos, un déficit muscular y una catarata,
el segundo paciente (de 38 años de edad) presentaba sin tratamiento
una hipersomnia diurna muy pronunciada (Escala Epworth=16). La
administración de modafinilo (600 mg/día) ha inducido a una
resolución parcial de la somnolencia diurna (puntuación en la
escala de somnolencia KSS: antes: 8/después: 4).
Tratado con el modafinilo (200 mg/día), un cuarto
paciente (25 años de edad) de morfotipo evocador de la enfermedad
de Steinert con unos rasgos faciales alargados, atrofia de las
fosas temporales, prognatismo, macroglosia y disartria y
presentando, igualmente unos signos intensos de miotonía difusa, ha
visto su hipersomnolencia diurna claramente mejorada (escala de
Epworth: antes: 11/después: 6; escala Karolinska: antes: 7/después:
2) después de 2 meses de administración diurna de modafinilo.
Los síntomas de hipersomnolencia diurna intensa
observados en un quinto paciente de 40 años afectado de distrofia
miotónica con unas señales miogénicas y de una polineuropatia
sobreañadida han retrocedido bajo un tratamiento con el modafinilo
(300 mg/d), traduciéndose dicho beneficio en una clara mejoría de su
puntuación en la escala de Epworth (antes: 19/después: 10).
Se ha observado asimismo otra mejoría clínica con
el modafinilo, en un sexto paciente que se presenta a consulta en
1990 por una somnolencia diurna excesiva en evolución desde hace un
año. El examen clínico de dicho paciente revela unos signos de la
enfermedad de Steirnert. Tratado sin éxito con el metilfenidato
(derivado de anfetamina), dicho paciente de 56 años ha recibido, en
su lugar, 200 mg/día partiendo de 300 mg/día de modafinilo en toma
oral. Al cabo de 1 mes y medio con el nuevo tratamiento, la
hipersomnolencia de dicho sexto paciente ha mejorado claramente
(puntuación en la escala de somnolencia de Epworth (antes :
18-24/ después: 15).
Claims (7)
1. Utilización del modafinilo y de sus isómeros
para la preparación de un medicamento destinado a corregir los
trastornos de la vigilancia observados a lo largo de la evolución
de las miopatías.
2. Utilización del modafinilo y de sus isómeros
para la preparación de un medicamento destinado a corregir los
trastornos de la vigilancia asociados a la distrofia miotónica o
enfermedad de Steinert.
3. Utilización del modafinilo y de sus isómeros
para la preparación de un medicamento para luchar específicamente
contra las hipersomnolencias diurnas en unos pacientes que padecen
miopatías y en particular distrofia miotónica.
4. Utilización del modafinilo y de sus isómeros
para la preparación de un medicamento destinado a restaurar una
arquitectura del sueño comparable a la del sueño normal y a mejorar
la calidad de vida psicosocial y relacional en los pacientes que
padecen unas miopatías y en particular distrofia miotónica.
5. Utilización según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, caracterizada porque dichos
medicamentos se presentan en una forma conveniente para la
administración por vía oral y contienen el modafinilo a unas dosis
unitarias comprendidas entre 50 y 600 mg, preferentemente 100 a 400
mg.
6. Utilización según la reivindicación 5,
caracterizada porque las formas farmacéuticas utilizadas se
destinan a una administración oral repetida en forma de comprimidos
secables o no, tabletas, de cápsulas o de microgránulos de velocidad
controlada.
7. Utilización según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, caracterizada porque dichos
medicamentos se presentan en una forma conveniente para su
administración transdérmica.
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