CZ20002089A3 - Diolové sloučeniny - Google Patents

Abstract

Diolové sloučeniny vzorce II, kde R] je atom chloru, fluoru nebo trifluormethyl, R2 je atom vodíku, chloru, fluoru nebo trifluormethyl; a Rje atom vodíku nebo ochranná skupina hydroxylové skupiny použitelné jako meziprodukt pro syntézu antimykotických azolových sloučenin. Jeden z popsaných způsobů výroby sloučenin II vychází z jod- nebo brombenzenových derivátů. Odpovídající Grignardovo činidlo se převede na halogenid fenylzinku nebo kyselinu fenylboritou s následnou hydrolýzou jod- nebo bromfuramátem v přítomnosti vhodného katalyzátoru na bázi přechodového kovu. Takto získaný diester se redukuje známými způsoby na sloučeninu II.

Description

Předkládaný vynález se týká diolových sloučenin jako meziproduktů použitelných při výrobě antimykotických azolových sloučenin.

Dosavadní stav techniky

Sloučeniny vzorce I

(I) kde Ri je chlor, fluor nebo trifluormethyl;

₁₅ R₂ je atom vodíku, chlor, fluor nebo trifluormethyl;

R₃ je C^alkyl; a

R₄ je C-i-5 polyfluoralkylová skupina obsahující alespoň dva atomy fluoru a popřípadě další atomy halogenu zvolené ze skupiny chlor a brom;

a jejich farmaceuticky přijatelné soli, jsou známé jako antimykotické a antifungální prostředky.

Patentová přihláška WO 97/31903 přihlašovatelů představuje třídu sloučenin, do které patří i výše uvedené sloučeniny vzorce I jako širokospektrá antimykotika proti patogenním houbám lidí a zvířat. Ve dvou patentových přihláškách podaných přihlašovateli ve stejný den jako předkládaná přihláška se popisují dva způsoby výroby, které jsou alternativními syntézami vzhledem k syntézám podle dosavadního stavu techniky. Tyto dva způsoby používají nového meziproduktu, který tvoří předmět předkládaného vynálezu.

Podstata vynálezu

Předkládaný vynález se tedy týká diolové sloučeniny vzorce il

(Π) kde Ri je chlor, fluor nebo trifluormethyl;

R₂ je atom vodíku, chlor, fluor nebo trifluormethyl; a

R je atom vodíku nebo ochranná skupiny hydroxylové skupiny.

Syntéza sloučenin vzorce il podle předkládaného vynálezu vychází z jod- nebo brombenzenových derivátů vzorce lil

Rf

R₂ (ΙΠ) kde Ri a R₂ jsou jak definováno výše a X je brom nebo jod, které se nejprve převedou na odpovídající Grignardovo činidlo známými metodami a potom na odpovídající halogenid fenylzinku nebo kyselinu fenylboritou působením halogenidu zinku, s výhodou chloridu zinečnatého, nebo trialkylborátem s následnou hydrolýzou, která se provádí jod- nebo bromfumarátem vyrobeným podle popisu v J. Am.

·· · · I • · · · 9 9 ·· ·· • · · · • · · 9 • 9 9 9 · • · · · • · · ·

Chem. Soc. 1972, 94 (12), 4363 - 4, v přítomnosti vhodného katalyzátoru na bázi přechodového kovu (0). Výhodnými příklady katalyzátoru jsou paladíum nebo nikl, popřípadě nesené ligandy, jako je například trifenylfosfin.

Katalyzátory na bázi přechodového kovu (0) mohou být připraveny in šitu, přičemž se vychází z odpovídajících solí jako je například chlorid niklu, chlorid kobaltu, acetylacetonát niklu, chlorid železa, chlorid paladia, tetrachlorkuprát lithný, octan paladia a acetylacetonát paladia.

ío Pouze z praktických důvodů jsou výhodné tetrakis(trifenylfosfin) paladia, tetrakis(trifenylfosfin) niklu nebo paladium na aktivním uhlí v přítomnosti trifenylfosfinu, popřípadě vyrobené in šitu, jak se popisuje například v Org. Synth., 66, 67 - 74, 1988.

Tímto způsobem se získá diester vzorce IV

2o kde Ri a R2 jsou jak definováno výše, a R¹ a R jsou nezávisle skupina (Ci.4)alkyl, který se redukuje známými způsoby, například diisobutylaluminiumhydridem (DIBAH) za poskytnutí sloučeniny II, kde R=H.

Další způsob syntézy pro získání produktu II vychází z derivátu vzorce III, který se převede na odpovídající Grignardovu sloučeninu a potom’ reakcí s diesterem kyseliny oxalové vznikne sloučenina vzorce V

- 4 ·· ·· • · · ·· ·· • · · · • · · · • · · · • · · · c°OR^{m R}1 ^R2 (V) kde Ri a R₂ jsou jak definováno výše, a R¹ je skupina 5 (Ci-4)alkyl, která reaguje v přítomnosti báze jako je například ethylát nebo methylát sodný, popřípadě připravené in šitu, nebo hydridem sodným, tzv. Wittigovou reakcí, například s trialkylfosfonoacetátem.

Tím se získá sloučenina vzorce IV, která se převede na odpovídající sloučeninu vzorce II, kde R=H jak bylo již vysvětleno výše.

Produkt vzorce II, kde R je ochranná skupina hydroxylové skupiny, může být také získán reakcí sloučeniny vzorce II, kde R je atom vodíku, s ochrannou skupinou alkoholové funkční skupiny (viz například T. W. Green a P. G. M. Wuts, Protective groups in organic synthesis, John Wiley & Sons, New York).

Výhodné ochranné skupiny podle předkládaného vynálezu jsou skupiny stabilní v přítomnosti bází a nukleofilních činidel, zvláště sílyletherů, benzyletheru, 2-methoxyethoxymethyletheru, methoxymethyletheru a tetrahydropyranyletheru.

Další způsob získání produktu II zahrnuje reakci hořčíkového derivátu sloučeniny vzorce III s diolem vzorce VI

XMgO

OR (VI) kde X’ je atom halogenu a R je jak definováno výše nebo znamená skupinu MgX’.

Vynález bude nyní ilustrován následujícími příklady.

- 5 Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Syntéza diethylesteru kyseliny (E)-2-(2,4-dichlorfenyi)-butendiové

a) S katalyzátorem připraveným in šitu z Pd(PAc)₂+PPh₃

K suspenzi hořčíku (1,82 g; 0,075 mol) udržované za míchání při °C v ethyletheru (20 ml) byl přidán ethylbromid (50 mg). Po 15 min byl přidán 1,3-dichlor-4-jodobenzen (13,65 g; 0,05 mol) v ethyletheru (20 ml) v průběhu přibližně 1 hod při teplotě 18 až 22 °C a ke konci přidávání byla směs udržována při 20 °C dalších 90 min. Kovový io hořčík byl dekantován a supernatant byl přidáván během 10 min k suspenzi suchého chloridu zinečnatého (13,6 g; 0,1 mol) v ethyletheru (20 ml). Suspenze byla míchána při pokojové teplotě 90 min, potom byla ochlazena na 0 °C, byl přidán DMF (40 ml), potom octan paladnatý (168 mg; 0,75 mmol) a trifenylfosfin (395 mg;

1,5 mmol) a nakonec byl přikapáván v průběhu přibližně 30 min roztok diethyljodfumarátu (10,45 g; 0,035 mol), vyrobený podle J. Am. chem. Soc. 1972, 94 (12), 4363 - 4 v DMF (10 ml). Směs byla míchána při pokojové teplotě přes noc, potom ochlazena na 0 °C, byla přidána 1N HCl (80 ml) a směs byla dvakrát extrahována hexanem (80 ml).

Organické fáze byly odvodněny nad Na₂SO₄ a odpařeny do sucha. Zbytek (13 g) byl čištěn bleskovou chromatografií (SiO₂; hexan/ethylether 95/5) za získání 7,82 g čistého diethylesteru kyseliny (E)-2-(2,4-dichlorfenyl)-butendiové (výtěžek: 70 %, počítáno vzhledem k diethyljodfumarátu).

b) S katalyzátorem připraveným in šitu z předem vytvořeného PdCI₂(PPh₃)₂

K suspenzi hořčíku (0,73 g, 0,03 mol) v ethyletheru (20 ml) byl v proudu dusíku přidán ethylbromid (50 mg). Roztok byl míchán

15 min, potom byl přidán roztok 1,3-dichlor-4-jodbenzenu (5,45 g, • ·· ·· ·· ·· ·· ♦ · · · · · · · · · « · • · ··· · · ··· · · · .· · · · ·· · · ·· · ··· ·· ·· ·· ·· ··

- 6 0,02 mol) v ethyletheru (10 ml) v průběhu 1 hod za udržování teploty na 18 až 22 °C. Na konci přidávání byla suspenze udržována za míchání 90 min při 18 až 22 °C, potom byla dekantována a supernatant byl přidán v průběhu 10 min k suspenzi suchého chloridu zinečnatého (5,4 g, 0,04 mol) v ethyletheru (8 ml). Na konci přidávání ještě pokračovalo míchání při 20 °C dalších 90 min, potom byla směs ochlazena na 0 °C. Byly přidány DMF (10 ml) a dichlorid trifenylfosfinpaladia (351 mg, 0,0005 mol), potom roztok diethyljodfumarátu (4,18 g, 0,014 mol) v DMF (4 ml). Směs byla za ío míchání udržována 15 hod při 25 °C a po zpracování podobném jako v bodě a) bylo získáno 2,1 g diethylesteru kyseliny (E)-2-(2,4dichlorfenyl)-butendiové (výtěžek: 63 % počítáno na jodfumarát).

¹H-NMR (200 MHz, CDCI₃, 3'ppm, J=Hz): 1,10 (t,3H, J'7,1); 1,25 (t,3H, J=7,1); 4,05 (q, 2H, J=7,1); 4,24 (q, 2H, J=7,09 (s, 1H); 7,0715 7,42 (m, 3H).

Příklad 2

Syntéza ethylesteru kyseliny (2,4-dichlorfenyl)-oxooctové

K suspenzi hořčíku (6,7 g; 0,275 mol) v ethyletheru (125 ml) byl přidán za míchání a v proudu dusíku ethylbromid (180 mg). Roztok 1,3-dichlor-4-jodbenzenu (50 g; 0,183 mol) a ethylbromidu (180 mg) v ethyletheru (100 ml) byl přikapáván v průběhu 1 hod za udržování teploty na 15 až 20 °C. Suspenze byla míchána další 2 hodiny. Po dekantování nadbytku hořčíku byl roztok přikapáván v průběhu přibližně 1 hod do roztoku diethyloxalátu (29,32 g; 0,2 mol) v ethyletheru (125 ml) ochlazeného na -70 °C. Na konci přidávání byla směs míchána při -70 °C 1 hod a potom byla teplota ponechána stoupnout na 10 °C a míchání pokračovalo ještě 1 hod. K suspenzi byl přidán nasycený roztok NH₄CI (125 ml), fáze byly odděleny a vodná fáze byla extrahována ethylacetátem (50 ml). Organické fáze byly promyty roztokem hydrogensiřičitanu sodného a pro odbarvení bylo

- 7 přidáno aktivní uhlí. Po zfiltrování byl organický roztok destilován ve vakuu za poskytnutí suroviny, která byla čištěna chromatografíí (SiO₂; hexan/ethylether 8/1) za získání 36,2 g ethylesteru kyseliny (2,4-dichlorfenyl)-oxooctové (výtěžek 80 %) jako bezbarvého oleje.

¹H-NMR (200 MHz, CDCI3, 5=ppm, J=Hz): 1,37 (t, 3H, J=7,2);

4,39 (q, 2H, J=7,2); 7,37 (dd, 1H); 7,45 (d, 1H, J=2,0); 7,70 (d, 1H, J=8,4).

Příklad 3

Syntéza diethylesteru kyseliny (E) 2-(2,4-dichlorfenyl)-butendiové

K ethanolickému roztoku ethylátu sodného získaného ze sodíku (3,35 g; 0,1457 mol) a suchého ethanolu (276 ml), udržovanému za míchání v inertní atmosféře, byl přidán při 20 °C roztok ethylesteru kyseliny (2,4-dichlorfenyl)oxooctové, získaný jak bylo popsáno v příkladu 2 (36 g; 0,147 mol), a triethylfosfonoacetát (34,2 g; 0,152 mol) v suchém ethanolu (70 ml). Reakční směs byla potom přivedena k varu a udržována za varu pod zpětným chladičem 16 až 20 hod. Po ochlazení na 25 °C byla směs vlita za míchání do roztoku nasyceného NaCl (500 ml), byl přidán ethylether (150 ml) a fáze byly odděleny.

Vodná fáze byla znovu extrahována ethyletherem (150 ml). Spojené organické fáze byly promyty vodou (100 ml), zbaveny vody nad suchým Na₂SO4 a odpařeny do sucha. Takto získaný zbytek byl čištěn chromatografíí (SiO₂; hexan/ethylether 9/1) za poskytnutí 24,6 g diethylesteru kyseliny (E) 2-(2,4-dichlorfenyl)-budendiové (výtěžek

53 %) jako bezbarvého oleje.

Příklad 4

Syntéza (E)-2-(2,4-dichlorfenyl)-buten-1,4-diolu

K roztoku diethylesteru kyseliny (E)-2-(2,4-dichlorfenyl)30 -butendiové (3,2 g; 0,01 mol), získanému jak bylo popsáno

- 8 v příkladu 1 nebo 3, v toluenu (32 ml) ochlazenému na -20 °C v atmosféře dusíku, byl přidán v průběhu přibližně 90 min 1,2 M DIBAH v toluenu (35 ml; 0,042 mol). Směs byla míchána při -20 °C 1 hod, potom pomalu vlita do 1 N HCl (170 ml), zatímco teplota byla udržována na 0 až 5 °C. Po 15 min bylo míchání zastaveno a fáze odděleny. Vodná fáze byla izolována a znovu extrahována v toluenu (30 ml). Organická fáze byla promyta vodou (50 ml), sušena nad Na₂SO4. Surovina byla čištěna bleskovou chromatografií (S1O2; hexan/ethylacetát/methanol 70/30/2) za poskytnutí 1,45 g (E)-2-(2,410 -dichlorfenyl)-buten-1,4-diolu (výtěžek 62 %), který byl krystalizován z isopropyletheru. Teplota tání 94 až 95 °C.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO, ó=ppm, J=Hz): 3,66 (dd, 2H, J=6,10, J=31); 4,02 (dd, 2H, J=5,62, J=1,41); 4,62 (t, 1H, J=5,31); 5,08 (t, 1H, J=5,62); 5,90 (tt, 1H, J=6,10, J=1,41); 7,23 (d, 1H, J=8,10); 7,43 (dd,

1H, J=8,10, J=2,00); 7,63 (d, 1H, J=2,00).

Příklad 5

Syntéza (E) (2,4-dichlorfenyl)-2-buten-1,4-diolu

K suspenzi hořčíku (0,8 g; 32,7 mmol) pod dusíkem 20 v ethyletheru (17 ml), udržované na 20 °C za míchání, byl přidán ethylbromid (25 mg). Po 15 min byl po kapkách přidán roztok 1,3-dichlor-4-jodbenzenu (5,95 g; 21,8 mmol) a ethylbromidu (25 mg) v suchém etheru (13 ml) (v průběhu přibližně 1 hod) za udržování teploty na 15 až 20 °C. Ke konci přidávání byla suspenze udržována na 15 až 20 °C ještě 2 hodiny. Přebytek hořčíku byl odstraněn a získaný roztok byl přikapáván, za udržování teploty na 0 až 5 °C, do druhé baňky obsahující předem připravenou suspenzi. Tato suspenze byla získána přidáním při 0 až 5 °C roztoku 3 M methylmagnesiumchloridu (9,6 ml; 29 mmol) v THF k roztoku 2-butin30 -1,4-diolu (1,25 g; 14,5 mmol) v THF (30 ml). Ke konci přidávání byla suspenze zahřívána pod zpětným chladičem a míchána za mírného

- 9 varu pod zpětným chladičem 24 hod. Po ochlazení na 0 °C byl přidán vodný roztok nasyceného NH4CI, fáze byly odděleny a vodná fáze byla extrahována do etheru (30 ml). Spojené organické fáze byly promyty vodou (30 ml), odvodněny nad suchým NaSO₄, sušeny. Produkt byl čištěn bleskovou chromatografií (S1O2; petrolatum/ethylacetát 60/40) za poskytnutí 0,24 g (E)-2-(2,4-dichlorfenyl)-2-buten-1,4-diolu (výtěžek 7,3 %). ¹H-NMR produktu poskytne prakticky stejné výsledky jako u materiálu získaného v příkladu 4.

Claims (4)

1. Diolové sloučeniny obecného vzorce II kde

   Ri je atom chloru, fluoru nebo skupina trífluormethyl;

   R₂ je atom vodíku, chloru nebo fluoru nebo skupina trífluormethyl; a

   R je ochranná skupina hydroxylové skupiny zvolená ze skupiny; silylethery, benzylether, 2-methoxyethoxymethylether, methoxymethylether a tetrahydropyranylether.
2. 2. Způsob výroby diolové sloučeniny vzorce II podle nároku 1, vyznačující se tím, že že se jod- nebo brombenzenový derivát obecného vzorce III

   ϊ.//'Ά (IH) kde Ri a R₂ jsou jak definováno v nároku 1 a X je atom jodu

   25 nebo bromu, nejprve převede na odpovídající Grignardovu sloučeninu a postupně působením halogenidu zinku nebo trialkyiborátu s následnou hydrolýzou se získá odpovídající

   - 11 9 9 ► « 99 ·· 99 ► 9 9 9

   99 ·♦ • 9 9 ♦ • 9 9 9 • ♦ *9 9 • · 9 9

   9 9 »· halogenid fenylzinku nebo kyselina fenylboritá, na kterou se působí jod- nebo bromfumarátem v přítomnosti vhodného katalyzátoru na bázi přechodového kovu(O) vytvořeného předem nebo připraveného in šitu za získání diesteru vzorce IV kde Ri a R₂ jsou jak definováno výše a R¹ a R jsou nezávisle skupina (Ci.₄)alkyl, který se redukuje za poskytnutí diolového derivátu vzorce II, kde R je atom vodíku, a tento substituent se potom popřípadě převede na ochrannou skupinu hydroxylové skupiny.
3. 3. Způsob výroby diolové sloučeniny vzorce II podle nároku 1, vyznačující se tím, že se jod- nebo brombenzenový derivát vzorce lil

   Rí cm) kde

   25 Ri a R₂ jsou jak definováno v nároku 1 a X je atom jodu nebo bromu, převede na odpovídající Grignardovu sloučeninu a postupně se ponechá reagovat s diesterem kyseliny šťavelové za poskytnutí sloučeniny vzorce V

   0 0

   0 0 • 0 • 0

   0 · «« •0 00 • · 0 Φ ·

   0 0 ·* 9 • 0 0 0 0 0 • 0 0 0 · kde Ri a R2 jsou jak definováno výše a R^UI je C^alkylová skupina, která se ponechá reagovat v přítomnosti báze s trialkylfosfonoacetátem za poskytnutí sloučeniny vzorce IV,

   10 která se redukuje za poskytnutí sloučeniny vzorce II, kde R je atom vodíku, a tento substituent se potom popřípadě převede na ochrannou skupinu hydroxylové skupiny.
4. 4. Způsob výroby diolové sloučeniny vzorce II podle nároku 1, 15 vyznačující se tím, ž e se jod- nebo brombenzenový derivát vzorce III

   Rf r₇ (W kde R1 a R2 jsou jak definováno v nároku 1a X je atom jodu nebo bromu, převede na odpovídající Grignardovu sloučeninu a postupně se ponechá reagovat se sloučeninou vzorce VI .OR

   XMgO (VI)

   - 13 kde X’ je atom halogenu a R je jak definováno v nároku 1, nebo skupina MgX’.