CZ181292A3 - Chroman derivatives - Google Patents

Chroman derivatives Download PDF

Info

Publication number
CZ181292A3
CZ181292A3 CS921812A CS181292A CZ181292A3 CZ 181292 A3 CZ181292 A3 CZ 181292A3 CS 921812 A CS921812 A CS 921812A CS 181292 A CS181292 A CS 181292A CZ 181292 A3 CZ181292 A3 CZ 181292A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
dihydro
dimethyl
oxo
cyano
group
Prior art date
Application number
CS921812A
Other languages
English (en)
Inventor
Akira Shiozawa
Atsuro Inubushi
Kazuhisa Narita
Yukihiro Sagawa
Makoto Hosono
Masashi Iida
Original Assignee
Nippon Kayaku Kk
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nippon Kayaku Kk filed Critical Nippon Kayaku Kk
Publication of CZ181292A3 publication Critical patent/CZ181292A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Chromanové deriváty
Oblast techniky
Vynález se týká nových chromanových derivátů, které mají účinnost jako otevirače kanálků draslíkových iontů.
Dosavadní stav techniky
Sloučeniny, u nichž se předpokládá použití jako antihypertonik vzhledem k jejich účinnosti jako otevíračú kanálků draslíkových iontů, jsou známé - USP. 4446113; Br. J. Pharmac. (1986), 88, 103 až 111; Br. J. Pharmac. (1986), 89, 395 až 405 - a jsou reprezentované následujícím obecným vzorcem:
Cílem tohoto vynálezu je vyvinutí nových sloučenin, které mají účinnost jako otevirače kanálků draslíkových iontů·
Podstata vynálezu
Se zřetelem na výše uvedené prováděli autoři tohoto vynálezu rozmanité studie nových sloučenin, aby získali chromanové deriváty, reprezentované následujícím obecným vzorcem I, projevující účinnost jako otevirače kanálků draslíkových iontů:
(I) kde R^ je kyanoskupina, nitro skupina, halogenmethylová skupina nebo skupina obecného vzorce -SOg-X v niž X znamená nižší alkylovou skupinu mající jeden až šest atomů uhlíku nebo arylovou skupinu; Rg je atom vodíku nebo skupina OA v níž A znamená atom vodíku, nitroskupinu, nižší acylskupinu mající jeden až šest atomů uhlíku, ary lkarbonylovou skupinu, nižší alkylsulfonylovou skupinu mající jeden až šest atomů uhlíku, arylsulfonylovou skupinu, arylalkylovou skupinu, tetrahydropyranylovou skupinu, nižší alkoxykarbonylovou skupinu mající jeden až šest atomů uhlíku, ary lkarbony lovou skupinu nebo silylderivátovou skupinu; Rj sam°tný znamená atom vodíku nebo tvoří R^ společně spojeni a Rgj a R^, R^, Rg a R? každý znamená atom vodíku, vinylovou skupinu, formylovou skupinu, skupinu obecného vzorce -X-(OA)n kde Ϊ je alkylenové skupina s s přímým nebo rozvětveným řetězcem mající jeden až šest atomů uhlíku nebo nižší alkenylenová skupina mající jeden až šest atomů uhlíku, A má takový význam, jak byl výše definován, a n je celé číslo hodnoty 1 až 3 s podmínkou, že pokud je n rovno 2 nebo je větší, přičemž skupiny OA jsou bučí identické nebo nezávislé jedna na druhé, nebo reprezentují “skupinu -CQ-2 kde Z znamená atom vodíku, nižší alkylovou skupinu mající jeden až šest atomů uhlíku, arylovou skupinu, hydroxylovou skupinu nebo nižší alkoxyskupinu mající jeden až šest atomů uhlíku; s podmínkou že R^, R^, R& a R? jsou identické nebo nezávislé jedna na druhé·
V obecném vzorci I může být nižší alkylová skupina mající jeden až šest atomů uhlíku například methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sek.butyl, terč.butyl, n-pentyl,, isopentyl, n-hexyl a podobné· Arylovou skupinou může být například fenyl, o-tolyl, m-tolyl nebo p-tolyl, 1-naftyl a 2-naf tyl, o-methoxybenzyl, m-methoxybenzyl nebo p-methoxybenzyl a podobně· Nižší alkylovou skupinou mající jeden až šest atomů uhlíku může být například acetyl, n-propionyl, n-butyryZ, isobutyryl, valeryl, pivaloyl a podobné. Arylkarbonylovou skupinou může být například benzoyl, o-chi orb enz oyl, m-chlorbenzoyl nebo p-chlorbenzoyl a podobně. Nižší alkylsulsulfonylovou skupinou mající jeden až šest atomů uhlíku může být například methansulfonyl, ethanaulf onyl, 2-butansulfonyl a podobně. Arylsulfonylovou skupinou může být benzensulfonyl, o-toluensulfonyl, m-toluensulfonyl nebo p-toluensulfonyl apod.
- 3 Nižší aikoxykarbonylovou skupinou mající jeden až šest atomů uhlíku je například isopropyloxykarbonyl, n-amyloxykarbonyl, terc.butoxykarbonyl a podobně. Arylalkyloxykarbonylovou skupinou je například benzyloxykarbonyl, p-methoxybenzyloxykarbonyl, o-chlorbenzyloxykarbony1, 2,4-dichlorbenzyloxykarbonyl a podobně. Silylovým derivátem je například terc.butyldimethylsilyl, terc.butyldifenylsilyl, diethylisopropylsilyl a podobně. Nižší alkoxyskupinou mající jeden až šest atomů uhlíku je například methoxyskupina, ethoxyskupina, n-propoxyskupina, isopropoxyskupina, n-butoxyskupina, sek.butoxyskupina, n-pentoxyskupina, isopentyloxyskupina, n-hexyloxyskupina a podobně. Halogenem v halogenmethylu je například fluor, chlor, brom a jod, počet jejich substitucí je od jedné do tří, přičemž je výhodná trihalogenmethylová skupina. Takovou trihalogenovou skupinou je například trifuormethyl, trichlormethyl, tribrommethyl, trijodmethyl a podobně. Nižší alkylenovou skupinou mající jeden až šest atomů uhlíku je například methylen, ethylen, propylen, butylen, pentylen, isopropylen, 1nebo 2-methylpropylen a podobně, přičemž jsou výhodné - polymethylen mající jeden až čtyři atomy uhlíku, polymethylen mající jeden až čtyři atomy uhlíku substituované nižším alkylem majícím jeden až tři atomy uhlíku nebo podobně. Jako nižší alkenylová skupina mající dva až šest atomů uhlíku je výhodná alkenylová skupina mající dva až tři atomy uhlíku jako je vinylen, propinylen a podobně.
Typické sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou například následující:
1· trans-3-hydroxy-6-kyan-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-4-(1,2-dihydro-2-oxo-3-nitroxymethy1-1-pyridiny1)-2H-benzo [b]pyran,
2. trans-3-hydroxy-6-kyan-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-4-(1,2-dihydro- 2- oxo- 4-nitroxymethyl-1- py r id inyl) - 2H- benz o[b 3 pyran,
3· trans-3-hydroxy-6-kyan-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-4- (1,2-dihydro-2-oxo-5-nitroxymethyl-l-pyridinyl)-2H-benzo fb] pyran,
4. trans-3-hydroxy-6-kyan-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-4-(1,2-dihydrtř- 2- oxo- 6-nit roxymethyl-1- pyridinyl) - 2H-benzo [ b3 pyran, · trans-3-hy droxy-6-kyan-3,4-dihydro-2,2-dime thyl-4—(1,2-dihydro- 2- oxo- 4- (1-nitroxýethy 1) -1-pyr idiny 1} - 2H.-benzo fb3 pyran,
6. trans-3-hydroxy-6-kyan-3,4-dihydro-2,2-dimethyl- 4-£l, 2-dihydro-2-oxo-4-(2-nitroxyethy1)-l-pyridiny 1}-2H-benzo[b]pyran,
- 4 7. trans-3-hydroxy-6-kyan-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-4-{1,2-dihydro-2-oxo-5-(l-nitroxyethyl)-l-pyridinyly-2H-benzo[bjpyran,
8o trans-3-hydroxy-6-kyan-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-4- £l,2- dihydro-2-oxo-5- (2-nitroxyethyl)-l-pyridinyl}-2H-benzo[bj pyran, o trans-3-hydroxy-6-kyan-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-4- £l,2-dihy dro-2-oxo-4- (2-nitroxypropyl )-l-pyridiny l}-2H-benzo[b]pyran,
10e trans-3-hydroxy-6-kyan-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-4- {l,2-d ihydr o— 2-oxo-4- (3-nitroxypropyl )-l- pyridiny lj—2H-benzo[b] pyran,
11. trans-3-hydroxy-6-kyan-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-4-£l,2-dihy dro-2-ox o-5- (2-nitroxypropyl )-l-pyridinyl}-2H-benz o[bjpyran,
12. trans-3-hydroxy-6-ky an-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-4- £l, 2-dihydro-2-oxo-5-(3-nitroxypropyl)-l-pyridiny l} -2H-benzοι b]pyran, . trans-3-hy droxy- 6-ky an-3,4-dihydro- 2,2-dimethyl- 4-{l, 2- dihydro-2-oxo-4- (3-nitroxybutyl)-l-pyridinylJ-2H-benzo[bjpyran,
14. trans-3-hydroxy-6-kyan-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-4-{1,2-dihydro- 2-oxo- 4- (4-nitroxybutyl) -1-pyridiny l} - 2H-benzoEbjpyran, · trans-3-hy droxy-6-ky an-3,4-dihydro-2,2-dimethyl- 4- £l, 2-dihydro- 2-oxo-5- (3-nitroxy butyl )-1-py r idiny l}-2H-benzo[b]pyran,
16. trans-3-hydroxy-6-kyan-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-4-£l,2-dihydro-2-oxo-5-(4-nitroxybutyl)-l-pyridiny 1} -2H-benzo[b]pyran,
17. trans-3-hydroxy-6-kyan-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-4-(1,2- dihydro-2-oxo-3,4-bisfriitroxymethy]ý-l-pyridiny 1 )-2H-benzo[b]pyran,
18. trans-3-hy droxy-6-ky an-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-4- (1,2dihydro-2-oxo-3,5-biqhitroxymethyi)-l-pyridinyl)-2H-benzoCblpyran,
19. trans-3-hydroxy-6-kyan-3,4-dihydro-2,2-dimethy1-4-(1,2- d ihydr o- 2- oxo- 4,5- bi s^tii t roxymethy 1- pyridiny1) - 2H-benzo[b]pyran,
20. trans-3-hy droxy- 6-kyan-3,4-dihydro- 2,2-dimethyl- 4-£l, 2-dihy dro- 2-oxo- 4- (1,2-dinitroxy ethyl )-l- pyridiny lj—2H-benzo^b]pyran,
- 5 21. trans-3-hydroxy-6-kyan-3,4-dihydro-2,2-dimethy1-4-{l, 2-dihydro-2-oxo-5-(1,2-dinitroxyethyl)-l-pyridiny 1J-2H-benzo[b] pyran,
22«, trans-3-hydroxy-6-kyan-3,4-dihydro-2,2-dimethy 1-4- -£1,2-dihydro-2-oxo-4-(1,2-dinitroxypropyl)-l-pyridinylJ-2H-benzo fb]pyran,
23· trans-3-hydroxy-6-kyan-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-4-{Í,2-dihydro-2-oxo-5- (l,2-dinitroxypropyl)-l-pyridinyl}--2H-benzofbjpyran,
24· trans-3-hydroxy-6-kyan-3,4-dihydro-2,2-dimethy1-4-{l,2-dihydro- 2- oxo- 4— (1,3-dinitroxypropyl)-l-pyridinyl} - 2H-benzo[b]pyran,
25· trans-3-hydroxy-6-kyan-3,4-dihydro-2,2-dimethy 1-4- {l,2dihydro-2-oxo-5-(1,3-diňitroxypropyl)-l-pyridiny1}-2H-benzo [bjpyran,
26· trans-3-hydroxy-6-kyan-3,4-dihydro-2,2-dimethy1-4-í1,2-dihydro-2-oxo-4-(2,3-dinitroxypropy1)-1-pyridiny1}-2H-benzofb]pyran,
27· trans-3-hydroxy-6-kyan-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-4-'{l, 2-dihydro-2-oxo-5-(2,3-dinitroxypropyl)-l-pyridinyl} -2H-benzo[bjpyran,
28. trans-3-hydroxy-6-kyan-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-4-{l,2-dihydro-2-oxo-4-(l,3-dinitroxybutyl)-l-pyridinyl}-2H-benzo[b}pyran,
29· trans-3-hydroxy-6-kyan-3,4-dihydro-2,2-d imethyl-4-fl,2-dihydro-2-oxo-5-(1,3-dinitroxybuty1)-1-pyridiny1}-2H-benzo[bjpyran,
30. trans-3-hydroxy-6-kyan-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-4-{l,2-dihydro-2-oxo-4-(1,4-dinitroxybutyl)-l-pyridinyl}-2H-benzo[bjpyran,
31. trans-3-hydroxy-6-kyan-3,4-dihydro-2,2-dimethy1-4- fl, 2-dihydro-2-oxo-5-(1,4-dinitroxybutyl)-l-pyridiny 1}-2H-benzofbjpyran,
32. trans-3-hydroxy-6-kyan-3,4-dihydro-2,2-dimethy 1- 4— fl, 2-dihydro-2-oxo-4-(2,3-dinitroxybutyl)-l-pyridiny 1^-2H-benzo[bjpyran,
33· trans-3-hydroxy-6-kyan-3,4-dihydro-2,2-dimethy 1-4-{1,2- d ihy dr o-2-oxo-5- (2,3-d initroxybut y 1) -1-py r id inyl} - 2H-benzo[bjpyran,
34o trans-3-hydroxy-6-kyan-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-4-{l,2-dihydro-2-oxo-4-(2,4-dinitroxybutyl)-l-pyridinyl}-2H-benzo[b]pyran,
35. trans-3-hydroxy-6-kyan-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-4-{l,2-dihydro-2-oxo-5-(2,4-dinitroxybutyl)-1-pyridiny1}-2H-benzo[b}pyran,
36. trans-3-hydroxy-6-kyan-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-4- {l, 2-dihydro-2-oxo-4-(3,4-dinitroxybutyl)-l-pyridiny l} -2H-benzo[b]pyran,
37. trans-3-hydroxy-6-kyan-3,4-dihydro-2,2-dime thy 1-4- {1,2-dihydro-2-oxo-5-(3,4-dinitroxybutyl)-l-pyridiny]} -2H-benzofblpyran,
38. trans-3-nitroxy-6-kyan-3,4-dihydro-2,2-dimethy1-4-(1,2- dihydro- 2- oxo- 4-nit roxymethy 1-1- pyridiny 1) - 2H-benzo-tb]pyran,
39. trans-3-nitroxy-6-kyan-3,4-dihydro-2,2-dimethy 1-4-(1,2-dihydro-2-oxo-5-nitroxymethyl-l-pyridinyl)-2H-benzo-[b^pyran,
40· trans-3-nitroxy-6-kyan-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-4- {l,2- d ihy drOi- 2- oxo- 4- (1-nitroxyethyl)-1- pyr id iny l} - 2H-benzo[b]pyran,
41· trans-3-nitroxy-6-kyan-3,4-dihydro-2,2-dimethy 1- 4-{l,2-dihydro-2-oxo-4-(2-nitroxyethyl)-l-pyridiny]} -2H-ben20 M pyran,
42. trans-3-nitroxy-6-kyan-3,4-dihydro-2,2-dimethy1-4-(1,2-dihydro-2-oxo-4,5-bisnit roxyme thy])-1-pyr idinyl) - 2H-benzo[bj pyran,
43o trans-3-nitroxy-6-kyan-3,4-dihydro-2,2-dimethy1-4-fl, 2- dihydro- 2- oxo-4- (1,4-dinitroxybutyl )-l-pyridiny l} - 2H-benzo[b]pyran,
44. trans-3-acetoxy-6-kyan-3,4-dihydro-2,2-dimethy1-4-(1,2- dihydro- 2- oxo- 4-nit roxymethy 1-1- pyr idiny1)- 2H-benzo[ b] -pyran,
45. trans-3-acetoxy-6-kyan-3,4-dihydro-2,2-dimethy1-4-(1,2-dihydro-2-oxo-5-nitroxymethyl-l-pyridinyl)-2H-benzo £b^-pyran,
46. trans-3-acetoxy-6-kyan-3,4-dihydro-2,2-dimethy 1-4- fl, 2-dihydro-2-oxo-4-(!▼nitroxyethy1)-l-pyridiny1}-2H-benzo-[bjpyran, “ 7
47· trans-3-acetoxy-6-kyan-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-4-{l,2- dihy dro- 2- oxo- 4- (2-nitr oxy ethyl) -1- pyridiny 3}· - 2H-benzol b]py ran,
48. trans-3-acetoxy-6-kyan-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-4-(1,2-dihy dr o- 2- oxo- 4,5- bis^iit roxymethy ])-1- pyr id iny 1) - 2H- benzo[bjpyran,
49. trans-3-acetoxy-6-kyan-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-4- {1,2-dihydro-2-oxo-4-(1,2-dinitroxybutyl)-l-pyridiny1}-2H-benzo fbj pyran,
50. trans-3-hydroxy-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2,2-dimethyl- 4- (1,2-dihy dr o-2-oxo-4-nitroxymethyl-l-pyridinyl)-2H-benzo C bjpyran,
51. trans-3-hydro2y-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-4-(l,2-dihydro-2-oxo-5-nitroxymethyl-l-pyridinyl)-2H-benzo £bj pyran,
52. trans-3-hydroxy-6-trifluormethy1-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-4-{l,2-dihydro-2-oxo-4-(1-nit r oxy ethyl )-l-pyridinyl} -2H-benzo[b]pyran, ♦ trans-3-hydroxy- 6- trif luormethy 1-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-4-{l, 2-dihydro-2-oxo-4- (2-nitroxy ethyl )-l- pyridiny]} -2H-benzo£b] pyran,
54. trans-3-hydroxy-6-trifluormethy1-3,4-dihydro-2,2-dimethyl- 4~ (1,2-dihydro-2-oxo-4,5-bisfcitroxyinethy 1^-1-pyridinyl )-2H-benzo b pyran, · trans- 3-hydroxy-6-trif luormethy 1-3,4-dihydro-2,2-dimethy 1- 4- -Cl, 2-dihy dro-2-oxo- 4- (1,4-dinitroxybutyl J-lrpyrídinylý-2H-benzofbJpyran,
56· trans-3-nitroxy-6-trifluormethy1-3,4-dihydro-2,2-dimethy1-4-(1,2-dihydro-2-oxo-4-nitroxymethyl-l-pyridinyl)-2H-benzo[b]pyran,
57. trans-3-nitroxy-6-trif luormethy 1-3,4-dihydro- 2,2-dimethy 1-4-(l,2-dihydro-2-oxo-5-nitroxymethyl-l-pyridinyl)-2H-benzofbj pyran,
58. trans-3-nitroxy-6-fluormethy1-3,4-dihydro-2,2-dimethy1-4- {l, 2-dihy dro- 2-oxo- 4- (1-nitroxyethyl)-l-pyridinylj - 2H-benzolbjpyran,
59· trans-3-nitroxy-6-trif luormethy 1-3,4-dihydro-2,2-dimethy 1-4—(l,2-dihydro-2-oxo-4-(2-nitroxyethyl)-l-pyridinylj-2H-benzojbj pyran,
60· trans-3-nitroxy-6-trifluormethy1-3,4-dihydro-2,2-dimethy1-4-(1,2-dihydro-2-OXO-4,5-bie(hitroxymethyJ)-l-pyr idinyl )-2H-benzo fb] pyran,
- 8 61β trans-3-nitroxy-6-trifluormethy1-3,4-dihydro-2,2-dimethyltf·.
- 4- i 1,2- d ihy dr o- 2- oxo- 4- (1,4- d ini t r oxy buty 1) -1- py r idiny 1} -2H-benzo fbj pyran,
62e trans-3-acetoxy-6-trif luormethy 1-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-4-(1,2-dihydro-2-oxo-4-nitroxymethyl-1-pyridiny1)-2H-benzo [b^pyran,
63. trans-3-acetoxy-6-trifluormethy1-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-4-(l,2-dihydro-2-oxo-5-nitroxymethyl-l-pyridinyl)-2H-benzo[b3pyran,
64· trans-3-acetoxy-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2,2-dimethyl- 4- {l, 2-dihydro-2-oxo-4-(1-nitroxyethyl)-1-pyridiny1}-2H-benzoCbJpyran,
65o trans-3-acetoxy-6-trifluormethy1-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-4-·{l, 2-dihydro-2-oxo-4- (2-nitroxy ethyl)-l-pyridinyl}-2H-benzofb]pyran,
66. trans-3-acetc>xy-6-trif luormethy 1-3,4-dihydro-2,2-dimethyl- 4- (1,2-dihy dr o- 2- oxo- 4,5-bis^iitroxymethy If-l-pyr idiny 1 )-2H-benzo[ bl pyran,
67· trans-3-acetoxy-6-trif luormethy 1-3,4-dihydro-2,2-dimethyl- 4- {.1,2-dihydr o-2- oxo- 4- (1,4-dinitroxybutyl )-l-pyridiny 1} -2H-benzo[blpyran,
68. 6-kyan-2,2-dimethyl-4-(1,2-dihydro-2-oxo-3-nitroxymethyl-l-pyridinyl)-2H-benzo[b]pyran,
69· 6-kyan-2,2-dimethyl-4-(1,2-dihydro-2-oxo-4-nitroxymethyl-1-pyridinyl)-2H-benzo[b]pyran,
70. 6-kyan-2,2-dimethyl-4-(1,2-dihydro-2-oxo-5-nitroxymethyl-l-pyridinyl)-2H-benzoΓ b3 pyran,
71. 6-kyan-2,2-dimethyl-4-(1,2-dihydro-2-oxo-6-nitroxymethyl-l-pyridinyl)-2H-benzo[b3pyran,
72. 6-kyan-2,2-dimethyl-4-{l,2-dihydro-2-oxo-4-(1-nitroxyet- . hyl)-l-pyridinyl}-2H-benzo[b3pyran,
73. 6-kyan-2,2-dimethyl-4-{l,2-dihydro-2-oxo-4-(2-nitroxyethyl )-l-pyr idiny 1} - 2H-benzo[ b] pyran,
74· 6-kyan-2,2-dimethyl-4-{l,2-dihydro-2-oxo-5-(1-nitroxyethyl)-l-pyridinyl}-2H-benzoLbj pyran,
75· 6-kyan-2,2-dimethyl-4-£l,2-dihydro-2-ΟΧΟ-5-(2-nitroxyethyl)-l-pyridinyl3-2H-benzo[blpyran,
76. 6-kyan-2,2-dimethyl-4-{l,2-dihydro-2-oxo-4-(2-nitroxy propyl)-l-pyridinyl3-2H-benzo[b]pyran, . 6-kyan-2,2-dimethyl- 4- {l, 2-dihydro-2-oxo- 4- (3-nitroxypropyl)-l-pyridiny!}-2H-benzo[b] pyran,
- 9 78o 6-kyan-2,2-dimethyl-4-£l,2-dihydro-2-oxo-5-(2-nitroxypropyl)-l-pyridinyl}-2H-benzoLb]pyran,
79· 6-kyan-2,2-dimethyl-4-{l,2-dihydro-2-oxo-5-(3-nitroxypropyl)—1—pyridiny l}-2H-benzoCbJpyran,
80. 6-kyan-2,2-dimethyl-4-·[1,2-dihydro-2-oxo-4-(3-nitroxybutyl) -1-pyr idiny 1}.- 2H-benzoM pyran,
81. 6-kyan-2,2-dimethyl-4--£l, 2-dihydro-2-oxo-4- (4-nitroxybutyl)-1-pyr idiny 1} - 2H-benzo[ bl pyran, o 6-kyan- 2,2-dimethyl-4-^1,2-dihydro-2-oxo-5- (3-nitroxybutyl)-1-pyridinyl} -2H-benzo[blpyran,
83. 6-kyan-2,2-dimethyl-4-{l,2-dihydro-2-oxo-5-(4-nitroxybutyl)-l-pyridinyl}-2H-benzo[blpyran, o 6-kyan- 2,2-dimethyl- 4- {l, 2-dihydro- 2-oxo-3,4-bis^iitroxymethy 1-pyr idinyl)- 2H-benzo[ hjpyran,
85. 6-kyan-2,2-dimethy 1-4-(1,2-dihydro-2-oxo-3,5-bisfciitroxyme thy 1^-1-py r id inyl) - 2H-benz o [ b Jpy ran,
86. 6-kyan-2,2-dimethyl-4-(1,2-dihydro-2-oxo-4,5-bis{aitroxyme thy l}- 1-pyr idinyl )-2H-benzo[ b] pyran,
87. 6-kyan-2,2-dimethy1-4-(l,2-dihydro-2-oxo-4-(1,2-dinitroxyethyl)-l-pyridinyl}-2H-benzo[b3 pyran,
88. 6-kyan-2,2-dime thy 1-4—[1,2-dihydro-2-oxo-5- (1,2-dinitroxypropyl)-l-pyridiny3£-2H-benzoyb3pyran,
89· 6-kyan-2,2-dimethyl-4-{l,2-dihydro-2-oxo-4-(1,2-dinitroxypropy 1 )-l-pyridiny l}-2H-benzoE b] pyran,
90. 6-kyan-2,2-dimethyl- 4-£l, 2-dihydro-2-oxo-5- (1,2-dinitroxypropyl )-l-pyriainyl} -2H-benzo[ bj pyran,
91. 6-kyan-2,2-dimethyl-4-{l,2-dihydro-2-oxo-4-(1,3-dinitroxypropyl)-l-pyridinyl3-2H-benzo£b}pyran,
92. 6-kyan-2,2-dimethyl-4-{l,2-dihydro-2-oxo-5-(1,3-dinitroxypropyl )-l-pyridiny 3} -2H-benzol bl pyran,
93· 6-kyan-2,2-dimethy 1-4-í.l,2-dihydro-2-oxo-4- (2,3-dinitroxypropyl)-l-pyridiny l}-2H-benzofbj pyran,
94. 6-kyan-2,2-dimethyl-4-£l,2-dihydro-2-OXO-5-(2,3-dinitroxypropyl)-l-pyridinyl}-2H-benzoCb3pyran,
95. 6-kyan-2,2-dimethyl-4-{l,2-dihydro-2-oxo-4-(1,3-dinitroxybutyl)-1-pyr idinyl} - 2H.-benzoEblpyran,
96. 6-kyan-2,2-dimethyl-4--£l,2-dihydro-2-oxo-5-(1,3-dinitroxybuty 1) - 1-pyr id iny 1} - 2H- benzol b} pyran,
97. 6-kyan-2,2-dimethyl-4—£l,2-dihydro-2-oxo-4-(1,4-dinitroxybutyl )—1— pyridiny l}-2H-benzo[b]pyran,
98. 6-kyan-2,2-dimethyl-4—£l,2-dihydro-2-oxo-5-(1,4-dinitroxybu ty1)-1-pyridiny 1}-2H-benzo[b}pyran,
99 β 6-kyan-2,2-dimethy1-4—(1,2-dihydro-2-oxo-4-(2,3-dinitroxybutyl )-l- pyridiny 1} -2H-benzoEb] pyran,
100· 6-kyan-2,2-dime thyl-4- £l,2-dihydro-2-oxo-5-(2,3-d initroxybutyl)-l-pyridinyl}-2H-benzo[blpyran,
101. 6-kyan-2,2-dimethyl-4-£l, 2-dihydro-2-oxo-4- (2,4-dinitroxybutyl)-l-pyridinyl}-2H-benzo[b3 pyran,
102. 6-kyan-2,2-dimethy1-4-{l,2-dihydro-2-oxo-5-(2,4-dinitroxy buty 1) -1-pyr idinyl} - 2H-benz of bj pyran,
103. 6-kyan-2,2-dimethy1-4-£l,2-dihydro-2-oxo-4-(3,4-dinitroxybutyl)-1-pyridinyl}-2H-benzo£b]pyran,
104· 6-kyan-2,2-dimethyl-4- {l,2-dihydro-2-oxo-5-(3,4-dinitroxybutyl)-l-pyridinylJ-2H-benzo[b}pyran,
105. 6-trif luormethy 1-2,2-dimethy 1-4- (1,2-dihydro-2-oxo-4-ni troxymethy1-1-pyridinyl)-2H-benzofbJpyran,
106. 6-trifluormethy1-2,2-dimethy1-4-(1,2-dihydro-2-oxo-5-nitroxyme thy 1- 1-pyr idinyl)-2H- benzo [ bj pyran,
107 « 6-trif luormethy 1-2,2-dimethy 1-4- £l, 2-dihydro-2-oxo-4- (1-nitroxyethyl)-l-pyridiny 1} -2H-benzo(bJ pyran,
108. 6-trifluormethyl-2,2-dimethyl-4-{l,2-dihydro-2-oxo-4-(2-nitroxy ethyl )-l- pyr idinyl} - 2H-benzo[ bj pyran,
109. 6-trif luorme thy 1- 2,2-dimethyl- 4- (1,2-dihydro- 2- oxo- 4,5-bis^iitroxymethy^-1-pyridiny 1)- 2H-benzo[bJ pyran,
110. 6-trif luormethy 1-2,2-dimethy l-4-£l, 2-dihydro- 2-oxo-4- (1,4-dinitroxybutyl)-l-pyridinyl}-2H-benzo£bJ pyran,
111. trans-3-hydroxy-6-kyan-3,4-dihydro-2,2-dimethy1-4-(1,2-dihydro-2-oxo-4-hydroxymethy1-1-pyridinyl)-2H-benzo[b]pyran,
112. trans-3-hy droxy-6-kyan-3,4-dihydro-2,2-dimethy 1-4- (1,2-dihydro- 2- oxo-5-hydroxymethyl-l-pyridinyl)- 2H-benzo[ bJ pyran,
113 . trans-3-hydroxy-6-kyan-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-4- £l, 2-dihydro- 2- oxo-4- (1-hy droxy ethyl)-1-pyr idinyl} - 2H-benzofb Jpyran,
114· trans-3-hydroxy-6-kyan-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-4-£l, 2- dihydro- 2- oxo- 4- (2-hy droxy e thy 1) -1- pyr id iny 1} - 2H- benz o- [bjpyran,
115· trans-3-hydroxy-6-kyan-3,4-dihydro-2,2-dimethy1-4-(1,2-dihydro-2-oxo-4,5-bi^ydroxymethy 1^-1-pyridiny 1 )-2H-benzo[bjpyran,
116. trans-3-hydroxy-6-kyan-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-4-£l,2-dihydro-2-oxo-4-(1,4-dihydroxybutyD-1-pyridiny]}-2H-benzo£bjpyran,
117. tran3-3-acetoxy-6-kyan-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-4-(l,2-dihydro-2-oxo-4-hydroxymethy1-1-pyridinyl)-2H-benzo£blpyran,
118. trans-3-acetoxy-6-kyan-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-4-(l>2-dihydro-2-oxo-5-hydroxymethy1-1-pyridinyl)-2H-benzo[blpyran,
119. trans-3-acetoxy-6-kyan-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-4-£l,2-dihydro-2-oxo-4-(1-hydroxyethyl)-l-pyridiny1}-2H-benzo[b}pyran,
120. trans-3-acet oxy-6-kyan-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-4-£l, 2-dihydro-2-oxo-4-(2-hydroxyethyl)-l-pyridinyl}-2H-benzofb] pyran,
121. trans-3-acetoxy-6-kyan-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-4-(1,2-d ihy dr o- 2- oxo- 4,5-bi s(hy dr oxymethyl)-1- pyr idiny 1) - 2H- benzo[bj pyran,
122. trans-3-acetoxy-6-kyan-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-4-£l,2-dihydro-2-oxo-4-(1,4-dihydroxybutyl)-l-pyridiny 1}-2H-benzoLblpyran,
123· trans-3-hydroxy-6-kyan-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-4-(1,2-dihydro-2-oxo-3-terc.butyldimethylsilyloxymethyl-l-pyridinyl)-2H-benzofbjpyran,
124. trans-3-hydroxy-6-kyan-3,4-dihydro-2,2-dimethy1-4-(1,2-dihydro-2-oxo-4-terc.hutyldimethylsilyloxymethyl-1-pyridiny 1 )-2H-benzo fb]pyran,
125· trans-3-hydroxy-6-kyan-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-4-(1,2-dihydro-2-oxo-5-terc.butyldimethy1silyloxymethyl-1-pyridinyl)-2H-benzo[bj pyran,
126 . trans-3-hydroxy-6-kyan-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-4- {1,2- dihydro- 2- oxo- 4- (1-1 er c · buty Idime thyl β ilyloxyethy1) -1-pyridinyl}-2H-benzo [b] pyran,
127. trans-3-hydroxy-6-kyan-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-4-{l,2-dihydro-2-oxo-4-(2-terc·butyldimethylsilyloxyethyl)-l-pyr idinyl}-2H-benzo [ blpyran,
128. trans-3-hydroxy-6-kyan-3,4-dihydro-2,2-dimethyl- 4- (1,2-dihydro-2-oxo-4,5-his(terc.butyldimethylsilyloxymethy1)-1-pyridiny1)-2H-benzo[blpyran,
129 · trans-3-hydroxy-6-kyan-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-4- {1,2-dihydro-2-oxo-4-(1,4-di (terč .butyldimethylsilyloxybutyD) -1- pyr idinyl} - 2H-benz o [bl pyran,
130. trans-3-acetoxy-6-kyan-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-4-(1,2-d ihydro-2-oxo-4-1 erc.butyldimethyls ilyloxymethyl-1-pyridiny l)-2H-benzo [bjpyran,
131. trans-3-acetoxy-6-kyan-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-4-(1,2-dihydro-2-oxo-5-1 erc«butyld imethylsilyloxymethyl-1-pyridiny 1) - 2H- b enz o £b J pyran,
132. trans-3-acetoxy-6-kyan-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-4-(l, 2-dihydro-2-oxo-4—(l-terc.butyldimethylsilyloxyethyl)-l-py r idiny 1} -2H-benzo[ b]pyran,
133. trans-3-acetoxy-6-kyan-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-4-(1,2-dihydro-2-oxo-4-(2-terc.butyldimethylsilyloxyethyl)-l-pyridinyl}-2H-benzo[b]pyran,
134. trans-3-acetoxy-6-kyan-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-4-(1,2-dihydro-2-oxo-4,5-bis (terč. but yldimethylsily loxymethyl)-1-pyridinyl )-2H-benzofb] pyran,
135· trans-3-acetoxy-6-kyan-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-4-(l, 2-dihydro-2-oxo-4-(1,4-diterc.butyldimethylsilyloxybutyl)-1-pyridiny1}-2H-benzo[b] pyran,
136. trans-3-hydroxy-6-kyan-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-4-(1,2-dihydro- 2-oxo- 4-benzylmethyl-l-pyridinyl)-2H-benzo£ bj pyran,
137. trans-3-hydroxy-6-kyan-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-4-(1,2-dihydro-2-oxo-5-benzy loxymethyl-1-pyridinyl)-2H-benzo[b3pyran,
138. trans-3-hydroxy-6-kyan-3,4-dihydro-2,^-dimethyl-4-(l,2- dihydro-2-oxo-4- (l-benzyloxyethyl)-l-pyr idiny 1}-2H-benzofbjpyran,
139. trans-3-hydroxy-6-kyan-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-4-(l,2-dihydro-2-oxo-4- (2-benzyloxyethyl )-l- pyridiny 1} -2H-benzo[bjpyran,
140. trans-3-hydroxy-6-kyan-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-4- (1,2- dihydro- 2-oxo- 4,5-bis (benzy loxymethyl )-l-pyridinyl) - 2H-benzo £ b} pyran,
141· trans-3-hydroxy-6-kyan-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-4-(l,2-dihydro-2-oxo-4-(1,4-dibenzyloxybutyl)-1-pyridinyl}-2H-benzofbJ pyran,
142· trans-3-acetoxy-6-kyan-3,4-dihydro-2,^-dimethyl-4-(1,2-dihy dr o-2-oxo-4-benzyloxymethyl-1-pyridinyl )-2H-benzo[b]pyran,
143· trans-3-acetoxy-6-kyan-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-4-(1,2-d ihydro-2-oxo-5-benzyloxymethyl-1-pyridiny1)-2H-benzo[b] pyran,
144. trans-3-acetoxy-6-kyan-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-4-(l,2- dihydro-2-oxo-4- (1-benzyloxy ethyl )-l-pyridinyl}-2H-benzojjbj pyran,
- 13 145 · trans-3-acet oxy-6-kyan-3,4-dihydro-2,2-dime thyl-4- {l, 2- dihydro-2-oxo-4- (2-benzyloxyethyl)-l-pyridiny 1} -2H-benzo[bjpyran,
146. trans-3-acetoxy-6-kyan-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-4-(1,2-dihydro-2-oxo-4,5-bis(benzyloxymethyl)-l-pyridinyl-2H-benzo[b]pyran,
147. trans-3-acetoxy-6-kyan-3,4-dihydro-2,2-dimethy 1-4-{1,2- dihydro- 2- oxo- 4- (1,4-dibenzyloxybutyl)-l-pyridinyl}-2H-benzo [b] pyran,
148. trans-3-hydroxy-6-kyan-3,4-dihydro-2,2-dimethy 1-4-(1,2- dihydro- 2-oxo- 4-methanesulfonyloxymethyl-l- pyridinyl )-2H-benzo [ b] pyran,
149. trans-3-hydroxy-6-kyan-3,4-dihydro-2,2-dimethy1-4-(1,2-dihydro-2-oxo-5-methansulfonyloxymethyl-l-pyridinýl)-2H-benzo[b3pyran,
150. trans-3-hy droxy- 6-kyan- 3,4-dihydro- 2,2-dimethy 1- 4- £l, 2-dihydro-2-oxo-4- (1-methansulf onyloxy) ethyl-1-pyridinyl} -2H-benzo[bJ pyran,
151 · trans-3-hydroxy-6-kyan-3,4-dihydro-2,2-dimethy 1-4-{l,2dihydro-2-oxo-4- (2-methansulf onyloxy) ethyl-1-pyridinyl} -2H-benzo[b]pyran,
152. trans-3-hydroxy-6-kyan-3,4-dihydro-2,2-dimethy1-4-(1,2-dihydro-2-oxo-4,5-bis (methansulf onyloxymethyl)-l-pyr idinyl)-2H-b enzo [ b] pyr an,
153· trans- 3-hy droxy-6-kyan-3,4-dihydro-2,2-dimethy l-4-£L, 2-dihydro- 2- oxo- 4- (1,4-dimethansulf onyloxybutyl)-1-pyridiny l}-2H-benzo[b] pyran,
154· trans- 3- ac et oxy- 6-kyan-3,4-dihydro- 2,2- d imethyl- 4-(1,2- dihydro-2-oxo- 4-methansulf onyloxymethyl-l-pyridinyl )-2H-benzo[b} pyran,
155· trans-3-acetoxy-6-kyan-3,4-dihydro-2,2-dimethy 1-4- (1,2-dihy dro-2-oxo-5-methansulfonyloxymethy 1-1-pyridinyl )-2H-benzo[bJ pyran,
156. trans-3-acetoxy-6-kyan-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-4-{l,2-dihydro-2-oxo-4-(1-methansulfonyloxyethyl)-l-pyridinyl} -2H-benzo[b]pyran,
157· trans-3-acetoxy-6-kyan-3,4-dihydro-2,2-dimethy1-4-{1,2-dihy dro- 2-oxo- 4- (2-methansulf onyloxy ethyl) -1-pyridinyl} - 2H-benzo[ b] pyran,
158. trans-3-acetoxy-6-kyan-3,4-dihydro-2,2-dimethy 1-4- (1,2-dihydro-2-OXO-4,5-bis (methansulf onyloxymethyl)-l-pyridiny 1 )-2H-benzo£b}pyran,
- 14 15 9. trans-3-acetoxy-6-kyan-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-4-{l,2-dihydro-2-oxo-4-(1,4-dimethanesulfonyloxybutyl)-l-pyridiny l}-2H-benzo£bJpyran,
160. 6-kyan-2,2-dimethyl-4-(1,2-dihydr o-2-oxo-3-hydroxymethy1-1-pyridiny1)-2H-benzo[b^pyran,
161. 6-kyan-2,2-dimethy1-4—(l,2-dihydro-2-oxo-4-hydroxymethyl-1-pyridinyl)-2H-benzo[b3pyran,
162. 6-kyan-2,2-dimethy1-4-(l,2-dihydro-2-oxo-5-hydroxymethyl-l-pyridinyl)-2H-benzo[b3pyran,
163. 6-kyan-2,2-dimethy1-4—{1,2-dihydro-2-oxo-4-(1-hydroxyethyl)-l-pyridinyl}-2H-benzo[b]pyran,
164. 6-kyan-2,2-dimethy1-4-{l,2-dihydro-2-oxo-4-(2-hydroxyethyl)-1-pyridiny1}-2H-benzo[b]pyran,
165· 6-kyan-2,2-dimethy1-4-(1,2-dihydro-2-oxo-4,5-bis(hydroxymethyl)-l-pyridinyl)-2H-benzo[bjpyran,
166. 6-kyan-2,2-dimethy l-4-{l, 2-dihydro-2-oxo-4-(1,4-dihydroxybutyl)-l-pyridinyl}-2H-benzo[b]pyran,
167. 6-kyan-2,2-dimethyl-4-(l,2-dihydro-2-oxo-3-terc.butyldimethylsilyloxymethyl-l-pyridinyl)-2H-benzo[b]pyran,
168. 6-kyan-2,2-dimethy1-4-(1,2-dihydro-2-oxo-4-terc.butyldimethylsilyloxymethyl-l-pyridinyl)-2H-benzo[bjpyran,
169· 6-kyan-2,2-dimethyl-4-(l,2-dihydro-2-oxo-5-terc.butyldimethylsilyloxymethy1-1-pyridinyl)-2H-benzo[b^pyran,
170. 6-kyan-2,2-dimethyl-4-{l,2-dihydro-2-oxo-4-(1-terc<butyl-/ dimethylsilyloxy ethy 1)-1-pyridiny1}-2H-benzo[bJ pyran,
171* 6-kyan-2,2-dimethy 1-4- {l, 2-dihydro-2-oxo-4- (2-terc.butyldime thyl silyloxye thy 1 )-l-pyr idiny 1} - 2H-benzó [ bjpyran,
172 o 6-kyan-2,2-dimethyl-4-(1,2-dihydro-2-oxo-4,5-bis(terc·butyldimethylsily loxymethy ^-l-pyridinyl)-2H-benzo[b]pyran,
173c 6-kyan-2,2-dimethyl-4-£l,2-dihydro-2-oxo-4-(1,4-diterc .butyldimethylsilyloxybutyl)-l-pyridinyl}-2H-benzo£b]pyran,
174c 6-kyan-2,2-dimethyl-4- (1,2-dihydro-2-oxo-4-benzyloxymethy l-l-pyridinyl)-2H-benzo [bj pyran,
175c 6-kyan-2,2-dimethyl-4-(1,2-dihydro-2-oxo-5-benzyloxymethyl-l-pyridinyl)-2H-benzo[b3pyran,
176. 6-kyan-2,2-dimethyl-4-{l,2-dihydro-2-oxo-4- (1-benzy loxy ethyl )-1-pyridiny1}-2H-benzo[b3pyran,
177c 6-kyan-2,2-dimethyl-4-{l,2-dihydro-2-oxo-4-(2-benzyloxyethy 1)-1-pyr idiny 1} - 2H-benzo£ b] pyran,
178. 6-kyan-2,2-dimethyl-4-(1,2-dihydro-2-oxo-4,5-bis(benzy1oxymethyl-1- pyr idiny 1) - 2H-benzo [ bi pyran,
- 15 179· 6-kyan-2,2-dimethyl-4~(l,2-dihydro-2-oxo-4-(1,4-dibenzyloxybutyl)-l-pyridiny l}~2H-benzo[bJpyran,
180. 6-kyan-2,2-dimethyl-4- (1,2-dihydro-2-oxo-3-methansulfonyloxymethyl-l-pyridinyl)-2H-benzo[b]pyran,
181. 6-kyan-2,2-dimethy1-4-(l,2-dihydro-2-oxo-4-methansulfonyloxymethyl-l-pyridinyl)-2H-benzo£b3pyran,
182. 6-kyan-2,2-dimethyl-4-(1,2-dihydro-2-oxo-5-methansulfonyloxymethy1-1-pyridinyl)-2H-benzo[b]pyran,
183. 6-kyan-2,2-dimethyl-4-{l,2-dihydro-2-oxo-4-(1-methansulfonyloxyethyl)-l-pyridinyl}-2H-benzo£bj pyran,
184. 6-kyan-2,2-dimethyl-4-£l,2-dihydro-2-oxo-4~(2-methansulfonyloxyethyl)-l-pyridinyl}-2H-benzo£bjpyran,
185· 6-kyan-2,2-dimethy1-4-(1,2-dihydro-2-oxo-4,5-bis(methansulf ony loxymethy 1-1- pyridinyl) - 2H-benzo'[b} pyran,
186. 6-kyan-2 ,2-dimethy 1-4-(1,2-dihydro-2-oxo- 4- (1,4-dimethansulfonyloxybutyl)-l-pyridinyl}-2H-benzo[bjpyran,
187· trans-3-hydroxy-6-trifluormethy1-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-4- (1,2f dihydro-2-oxo-4-1 erc·butyldimethylsily1oxymethy 1- 1-pyrid inyl) - 2H-benzo £ To]pyran,
188. 6-trifluormethyl-2,2-dimethy1-4- (1,2-dihydro-2-oxo-4-terc. butyldimethylsily loxymethy 1-1-pyr idinyl )-2H-benzo£b]pyran,
189 · 6-trif luormethyl-2,2-dimethyl-4- (1,2-dihydro-2*oxo-4-hydr oxymethy 1-1-pyr idinyl)-2H-benzo [ b] pyr an,
190. 6-kyan-2,2-dimethy 1-4- (1,2-dihydro-2-oxo-4-vinyl-l-pyridinyl) -2H-benzo[ b3 pyran,
191. 6-kyan-2,2-dimethy 1-4-(1,2-dihydro-2-oxo-4-formyl- 1-pyridinyl)-2H-benzo[b] pyran,
192. 6-kyan-2,2-dimethyl-4-£l,2-dihydro-2-oxo-4-(3-hydroxypropyl)-l-pyridiny 1}-2H-benzo[b]pyran,
193 · 6-kyan-2,2-dimethyl- 4- {1,2-dihydro-2-oxo-4- (4-hydroxybutyl)—1—pyridinyl}-2H-benzo£b]pyran.
V případě, že sloučeniny podle vynálezu mají asymetrické atomy uhlíku v polohách 3- a 4- chromanového kruhu (někdy v substituentu na skupině 1,2-dihydro-2-oxo-1-pyridinyl), mají tyto sloučeniny podle vynálezu mnoho izomerů. Ve sloučeninách podle tohoto vynálezu nejsou zahrnuty pouze čistě izolované opticky aktivní sloučeniny, ale také jejich racemické směsi. Dále sloučeniny podle tohoto vynálezu zahrnují cis a trans izomery, což lze přičíst konformacím v polohách 3— a 4—
- 16 z nichž jsou výhodné trans izomery.
Z výše uvedených sloučenin jsou výhodné sloučeniny, mají cí čísla: 2, 69, 72, 77, 81, 105 a 190, a více výhodné jsou sloučeniny, mající čísla: 69, 72, 77 a 105.
Postup při syntéze sloučenin podle tohoto vynálezu je schematicky uveden níže.
kde R^, R^, R^, Rg, R? a A mají již definovaný význam.
Sloučenina I podle tohoto vynálezu, kde symbol I zahrnuje v sobě též sloučeninu I-a, I-b a I-c, může být vyrobena přípravou I-a z 6-substituované epoxysloučeniny II a ze sloučeniny 1,2-dihydro-2-oxo-l-pyridylovéJJT způsobem, který je označený ^yaJ^zaj * dále přípravou I-b ze sloučeniny I-a způsobem, který je označený J®3^tézaj nep0 přímou přípravou I-c ze sloučeniny I-a způsobem, který je označený jeyatéza} nebo přípravou I-c způsobem [S^n^za] ze sloučeniny I-b, získané způsobem, který je označený ^ya^ézaj e
- 17 Způsoby výroby a přípravy sloučenin podle tohoto vynálezu budou níže podrobněji popsány.
rsyntéza-i
L i J
Sloučenina I-a podle tohoto vynálezu se připraví ze slou čeniny 6-substituované epoxysloučeniny II a z 1,2-dihydro-2-oxo-1-pyridylové sloučeniny III ·
Konkrétně se připravuje sloučenina I-a podle tohoto vynálezu způsobem, který je dále popsaný. 1,2-dihydro-2-oxo-1pyridylová sloučenina III se použije v množství 0,5 až 10 molů, s výhodou 1 až 3 moly, na jeden mol 6-substituované epoxysloučeniny II. Pokud je to žádoucí, lze přidat zásaditý katalyzátor, s nímž se získají lepší výsledky. Jako takový zásaditý katalyzátor lze použít zásadité anorganické látky jako je hydrid sodný, hydrid lithný, hydroxid sodný, hydroxid draselný a podobně, nebo lze použít zásadité organické látky jako je pyridin, triethylamin, 4-dimethylaminopyridin a podobně. Reakce se obvykle provádí v organickém rozpouštědle nebo za nepřítomnosti rozpouštědla; výhodné je organické rozpouštědlo. Takovým organickým rozpouštědlem jsou alkoholy jako methanol, ethanol a podobně, ethery jako tetrahydrofuran a podobně, nebo polární aprotická rozpouštědla jako dimethylf ormamid, dimethylsulf oxid a podobně. Reakční teplota není rozhodující a tedy se může tato reakce provádět za chlazení, za běžné teploty nebo se může reakční směs zahřívat. Konkrétně lze uvést, že se reakce provádí za teploty, pohybující se v rozmezí od teploty místnosti do bodu varu daného rozpouštědla, a to po dobu od jedné hodiny do 48 hodin, čímž se získá dobrý výsledek. Sloučenina I-a podle tohoto vynálezu může být izolována konvenčními způsoby jako je extrakce, rekrystalizace, chromatografie nebo podobnými způsoby.
Jestliže je jeden nebo dva nebo více z R^, R^, Rg a R? ve sloučenině I-a reprezentován (event. reprezentovány) obecným vzorcem -Y-(OA)^ a A je atom vodíku, může být acylo— ván anhydridem kyseliny jako je acetanhydrid, propionanhydrid nebo podobně nebo kyselým halogenidem jako je acetylchlorid, propionylchlorid nebo podobně; a sulfonován některým ahydridem kyseliny jako je anhydrid kyseliny methansulfonové, anhydrid kyseliny p-toluensulfonové nebo podobně, nebo halogenidem kyseliny sulfonové jako je methansulfonylchlorid, benzensulfonylchlorid, p-toluensulfonylc^lorid nebo podgěně; a alkylován alkylhalogenidem jako je methyljodid, ethylbromid nebo podobně nebo arylalkylhalogenidem jako je benzylbromid, p-methoxybenzylbromid nebo podobně; a konvertován na silylový derivát jako je terč.butyldimethylsilylchlorid, terc.butyldifenylsilylchlorid, diethylisopropylsilylchlorid nebo podobně; a nitrován nitroniumtetrafluorboratem, systémem kyselina sírová-kyselina dusičná, systémem kyselina octová-kyselina dusičná a podobně. Jestliže A je nižší alkylsulfonylová skupina mající jeden až šest atomů uhlíku nebo nějaká arylsulfonylová skupina, nitruje se pomocí tetramethylamoniumnitratu, tetraethylamoniumnitratu, tetra-n-butylamoniumnitratu nebo podobně. Tyto uvedené reakční látky se používají v množství 0,5 molů až 10 molů, přičemž je výhodné použít jeden až tři moly na jeden mol sloučeniny obecného vzorce 1-a (-Y-(QA)n skupina; hydroxylová sloučenina nebo sulfonylová sloučenina). Pokud je to žádoucí, použije se zásaditý katalyzátor, čímž se získá lepší výsledek. Jako uvedený zásaditý katalyzátor se použije například anorganická zásaditá látka jako je hydrid sodný, hydrid lithný, hydroxid sodný, hydroxid draselný nebo podobně, nebo organická zásaditá látka jako je pyridin, triethylamin, 4-dimethylaminopyridin nebo podobně. Tato reakce se obvykle provádí v prostředí organického rozpouštědla nebo vody, nebo se může provádět bez přítomnosti rozpouštědla; výhodné je použít organického rozpouštědla. Jako uvedené organické rozpouštědlo lze použít aromatické uhlovodíky jako je benzen, toluen, xylen a podobně, alkoholy jako je methanol, ethanol a podobně, ethery jako je tetrahydrofuran a podobně, halogenované uhlovodíky jako je methylenchlorid, chloroform a podohně, a polární aprotická rozpouštědla jako je dimethylformamid, dimethyl súlfoxid a podobně. Reakční teplota není rozhodující, ale reakce se může provádět při obyčejné teplotě místnosti nebo za zahřívání reakční směsi, a to po dobu jedné hodiny až 48 hodin. Sloučenina obecného vzorce I-a podle tohoto vynálezu se izoluje za použití obvyklých způsobů jako je extrakce, rekrystalizace, chromatografie nebo podobné způsoby.
Jestliže jeden, dva nebo více z R^, R^, Rg a R? ve sloučenině obecného vzorce I-a jsou reprezentovány (je reprezento- 19 ván) obecným vzorcem -CO-Z a Z je hydroxylová skupina, může být esterifikován některým alkoholem jako je methanol, ethanol, propanol, butanol nebo podobně. Jestliže je to žádoucí, může se přidat kyselý katalyzátor, čímž se získá lepší výsledek. Jako kyselý katalyzátor se může použít kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, thionylchlorid a podobně, v množství 0,01 mQlů až 100 molů, s výhodou jeden až 10 molů, počítáno na jeden mol sloučeniny obecného vzorce I-a (-CO-Z skupina: hydroxylová sloučenina). Reakční taplota není rozhodující, ale reakce se může provádět s chlazením reakční směsi, za teplota místnosti, nebo za zahřívání reakční směsi po dobu jedné hodiny až 48 hodin. Sloučeninu obecného vzorce I-a lze izolovat obvyklými způsoby, jako je extrakce, rekrystalizace, chromatografie nebo podobné způsoby. Sloučeninami obecného vzorce I-a, které byly syntetizovány způsobem, označeným |®yn^zaJ f jsou například sloučeniny s čísly: 2, 123, 124, 125, 148 a podobné.
^syntéz&j
Konkrétní způsob pro přípravu sloučeniny obecného vzorce I-b podle tohoto vynálezu bude blíže popsán níže.
Při acylaci, sulfonylaci, alkylací nebo silylaci 3-hydroxylové skupiny chromanového kruhu ve sloučenině obecného vzorce I-a se jako reakční látky pro tyto reakce použijí anhydridy kyselin jako je acetanhydrid, anhydrid kyseliny methan sulfonové a podobně; halogenidy kyselin jako je acetylchlorid, methansulfonylchlorid, p-toluensulfonylchlorid a podobně; nižší alkylhalogenidy jako je methyl jodid, ethylbromid a podobně; arylalkylhalogenidy jako je benzylbromid, p-methoxybenzylbromid a podobně; a silylhalogenidy jako je terc·butyldimethylsilylchlorid, terč.butyldifenylsilylchlorid a podobně.
Při přípravě sloučeniny obecného vzorce I-b nitrací 3-hydroxylové skupiny sloučeniny obecného vzorce I-a se jako reakční látky pro tuto reakci používají nitroniumtetrafluoroborat, systém kyselina sírová-kyšelina dusičná, systém kyselina octová-kyselina dusičná a podobně. Jestliže je ve sloučenině obecného vzorce I-b skupina A nižší alkylsulfonylová skupina mající jeden až šest atomů uhlíku nebo arylsulfonylová skupina, je nitrována pomocí tetramethy lamoniumnitratu, t etraethylamoniumnitratu, tetra-n-butylamoniumnitratu nebo podobně, čímž se získá sloučenina obecného vzorce I-b, v wf».
A je nitroskupina.
Tyto uvedené reakční látky se použijí v množství 0,5 molů až 10 molů, s výhodou jeden až tři moly, vztaženo na jeden mol sloučeniny obecného vzorce I-a. Pokud je to žádoucí, přidává se zásaditý katalyzátor, čímž se získá lepší výsledek. Jako uvedený zásaditý katalyzátor lze použít anorganické zásadité látky jako je hydrid sodný, hydrid lithný, hydroxid sodný, hydroxid draselný a podobně, nebo organické zásadité látky jako je pyridin, triethylamin, 4-dimethylaminopyridin a podobně. Reakce se obvykle provádí v prostředí organického rozpouštědla nebo vody nebo za nepřítomnosti rozpouštědla, přičemž je výhodné použít organického rozpouštědla. Uvedenými organickými rozpouštědly mohou být například alkoholy jako je methanol, ethanol a podobně, ethery jako je tetrahydrofuran a podobně, halogenované uhlovodíky jako je methylenchlorid, chloroform a podobně, aprotická polární rozpouštědla jako je dimethylf ormamid, dimethylsulf oxid a podobně. Reakční teplota při této reakci není rozhodující, ale reakce se může provádět za chlazení reakční směsi nabo při teplotě míst nosti, nebo za zahřívání reakční směsi po dobu jedné hodiny až 48 hodin. Sloučeninu obecného vzorce I-b podle tohoto vynálezu lze izolovat pomocí obvyklých způsobů, jako je extrakce, rekrystalizace, chromatografie a podobné způsoby.
Když jeden, dva nebo více z R^, R^, Rg a R? ve sloučenině obecného vzorce I-b je reprezentován (event. jsou reprezen továny) skupinou obecného vzorce -Y-(0A)n a A je atom vodíku, nižší alkylsulfonylová skupina mající jeden až šest atomů uhlíku nebo arylsulfonylová skupina nebo Z ve skupině -CO-Z je hydroxylová skupina, mohou být stejným způsobem jaký je popsán ve způsobu, označeném [θΥ^^ζβ^ * syntetizovány rozmanité dariváty. Sloučeniny obecného vzorce 1-b, které byly syn tetizovány způsobem, označeným ^sy^ézaj * jsou například sloučeniny s číslyi 44, 117, 130, 154 a podobné.
rsyntéza-j L 3 J
Sloučenina obecného vzorce I-c může být syntetizována způsobem, označeným ^y^éza·^ ze sloučeniny obecného vzorce 1-a, získané' způsobem, označeným i-syntéza-j.
Konkrétní způsob pro přípravu sloučeniny obecného vzorce I-c podle tohoto vynálezu je v následujícím popsán. Připravuje se dehydratací sloučeniny obecného vzorce I-a. Tato dehydratační reakce se provádí za přítomnosti kyselého katalyzátoru nebo zásaditého katalyzátoru v organickém rozpouštědle. Jako organická rozpouštědla lze použít alkoholy, jako je methanol, ethanol a podobně, ethery jako je tetrahydrofuran a podobně, halogenované uhlovodíky jako je methylenchlorid, chloroform a podobně, aprotická polární rozpouštědla jako je dimethylformamid, dimethylsulfoxid a podobně. Jako zásaditý katalyzátor lze použít anorganické zásadité látky jako je hydrid sodný, hydrid lithný, hydroxid sodný, hydroxid draselný a podobně, nebo organické zásadité látky jaho je pyridin, triethylamin, 4-dimethylaminopyridin a podobně. Jako uvedený kyselý katalyzátor lze použít kyseliny jako je kyselina sírová, kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková a podobně, nebo organické kyseliny jako je kyselina p-toluensulf onová, kyselina kafrosulfonové a podobně. 3ýto katalyzátory se používají v množství 0,1 molů až 10 molů, s výhodou 0,5 molů až 10 molů, vztaženo na jeden mol sloučeniny obecného vzorce I-a. Reakční teplota není rozhodující, ale reakce se může provádět za chlazení reakční směsi, při teplotě místnosti, nebo za zahříváni reakční směsi. Konkrétněji lze uvést, že se získá lepší výsledek, jestliže se reakce provádí při teplotě v rozmezí od teploty místnosti do bodu varu daného rozpouštědla po dobu jedné hodiny až 48 hodin. Sloučenina obec ného vzorce I-c podle tohoto vynálezu může být izolována obvyklými způsoby, jako je extrakce, rekrystalizace, chromatografie nebo podobné způsoby.
Jestliže je jeden, dva nebo více z R^, R^, Rg a R^ ve sloučenině obecného vzorce I-c reprezentován (event. jsou reprezentovány) obecným vzorcem -ϊ-(0Α)η a A je atom vodíku, nižší alkylsulfonylová skupina mající jeden až šest atomů uhlíku nebo arylsulfonylová skupina nebo jestliže Z je v obecném vzorci -CO-Z hydroxylová skupina, lze syntetizovat rozmanité deriváty podle stejného způsobu, jaký je popsán ve způsobu, označeném ^y^ézaj .
Sloučeniny obecného vzorce I-c, které lze syntetizovat způsobem označeným ^y^ézaj, jsou například sloučeniny čísly: 69, 70, 160, 167, 168, 181 a podobně.
rsyntéza·,
L 4 J
Sloučenina obecného vzorce I-c podle tohoto vynálezu, může být syntetizována způsobem, označeným j·®^^2^ ze sloučeniny obecného vzorce I-b, která byla získána způsobem, označeným ^^téza^
V následujícím je popsán konkrétní způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I-c podle tohoto vynálezu. Může být syntetizována eliminací tt a OA skupiny.· Tato eliminační reakce se provádí v prostředí organického rozpouštědla za přítomnosti kyselého katalyzátoru nebo zásaditého katalyzátoru. Takovými organickými rozpouštědly, používanými pro tuto reakci jsou například alkoholy jako je methanol, ethanol, a podobně, ethery jako je tetrahydrofuran a podobně, halogenované uhlovodíky jako je methylenchlorid, chloroform a podobně a aprotická polární rozpouštědla jako je dimethylsulfoxid, dimethy1formamid a podobně. Jako zásaditý katalyzátor lze použít anorganické zásadité látky jako je hydrid sodný, hydrid lithný, hydroxid sodný, hydroxid draselný a podobně, nebo organické zásadité látky jako je pyridin, triethylamin, 4-dimethylaminopyridin a podobné. Jako uvedený kyselý katalyzátor lze použít kyseliny, jako je kyselina sírová, kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková a podobné, nebo organické kyseliny jako je kyselina p-toluensulfonová, kyselina kafrosulfonová a podobné. Tyto uvedené katalyzátory se používají v množství 0,01 molů až 10 molů, s výhodou 0,5 molů až 2 moly, vztaženo na jeden mol sloučeniny obecného vzorce I-b. Reakční teplota není rozhodující, ale reakce se může provádět za chlazení reakční směsi nebo při teplotě místnosti nebo za zahřívání reakční směsi. Konkrétněji lze uvést, že se získá lepěí výsledek, jestliže se reakce provádí za teploty v rozmezí od teploty místnosti do bodu varu daného rozpouštědla po dobu jedné hodiny až 48 hodin. Takto utvořená sloučenina obecného vzorce I-c podle tohoto vynálezu může být izolována pomocí obvyklých způáobů jako je extrakce, rekrystalizace, chromatografie nebo podobné způsoby.
Jestliže jeden nebo dva nebo více z R^, R^, Rg a R? ve sloučenině obecného vzorce I-c je reprezentován (event. jsou reprezentovány) obecným vzorcem —Y-(OA)^ a A je atom vodíku, nižší alkylsulfonylová skupina mající jeden až šest atomů uhlíku nebo arylsulfonová skupina nebo jestliže je Z v obecném vzorci -CO-Z- hydroxylová skupina, mohou být stejným způso· manité deriváty.
Sloučeniny obecného vzorce I-c, které lze syntetizovat
čísly: 69, 70, 160, 167, 168, 169, 181 a podobně.
Postup vyrobení sloučenin s čísly: 69, 72, 77 a 105, které prokazují ve větším měřítku žádanou farmaceutickou účinnost bude dále konkrétněji popsán. Způsob produkce těchto sloučenin je schematicky ukázán v následujícím [schéma 1 ] ·
(g)
- 25 kde R^, A, Y a n mají takový význam, jak již bylo dříve uvedeno, A* je aktivovaná esterová skupina a A. je atom vodíku nebo chránící skupina.
V uvedeném reakčním schéma je aktivovaná esterová skupina A například tvořena zbytky sulfonových kyselin (zbytky se tvoří odstraněním hydroxylové skupiny ze skupiny sulfonové kyseliny) jako je tosylová skupina, methansulfonylové skupina a podobně. Chrániči skupina v A** zahrnuje silylový typ chránící skupiny, jako je například terč.butyldimethylsilylová skupina, terc.butyldifenylsilylová skupina, diethylisopropylsilylová skupina a podobně.
Dále bude reakční {schéma 1] blíže objasněno.
Jeden mol 6-kyan- nebo 6-trifluomethy 1-2,2-dimethy 1-3,4-epoxychromanu (a) reaguje s 0,5 molů až 10 moly, s výhodou s jedním až třemi moly, 1,2-dihydro-2-oxo-IH-pyridinového derivátu reprezentovaného obecným vzorcem (b) v prostředí organického rozpouštědla jako je některý alkohol (například methanol, ethanol nebo podobně) nebo některý ether (například tetrahydrofuran nebo podobně) nebo v prostředí aprotického polárního rozpouštědla(například jím může být dimethylformamid, dimethylsulfoxid nebo podobně) nebo bez přítomnosti rozpouštědla. K reakci dochází za přítomnosti 0,1 molu až 3 molů, s výhodou 0,3 molů až 2 molů zásaditého katalyzátoru jako je hydrid sodný, hydrid lithný, pyridin, triethylamin, 4-dimethylaminopyridin nebo podobně, s výhodou za přítomnosti hydridu sodného, pyridinu nebo podobně, při teplotě pohybující se v rozmezí od teploty místnosti do bodu varu daného použitého rozpouštědla. Reakce probíhá po dobu od jedné hodiny do 100 hodin, s výhodou od 5 hodin do 48 hodin. Po ukončení reakce lze pro další zpracování použít konvenční způsoby. Reakění směs se koncentruje za sníženého tlaku a takto získaný zbytek se přímo použije pro následující reakci, nebo se tento zbytek podrobí kolonové chromatografií za použití silikagelu nebo podobné látky a eluuje se vhodným prostým organickým rozpouštědlem jako je ethylacetát, n-hexan nebo podobné organické rozpouštědlo, nebo se použije jejich kombinace. V tomto případě lze daný 2H-benzoCbJpyranový derivát, reprezentovaný obecným vzorcem (c), získat ve výtěžku 50 % až 100 fy*
1,2—dihydro-2-oxo-IH-pyridinový drivát, reprezentovaný obecným vzorcem (b), může být například 1,2-dihydro-2-oxo-4- 26 -terč.butyldimethylsilyloxymethyl-ΙΗ-pyridin, 1,2-dihydro-2-oxo-4-£l-(terc.butyldimethylsilyloxy)ethy1}-1H-pyridin, 1,2-d ihydro-2-oxo-4- {3-(t erc.butyldimethyls ilyloxy)propyl}-1H-pyridin, a podobné. 2H.-benzo[b‘]pyranový derivát, reprezentovaný obecným vzorcem (c), může být například trans-3-hydroxy-6-kyan- nebo 6-trifluormethy1-3,4-dihydro-2,2-dimethy1-4-(1,2-dihydro-2-oxo-4-terc.butyldimethylsilyloxymethy1-1-pyridinyl) -2H-benzotb3 pyran, trans-3-hydroxy-6-kyan- nebo 6-trif luormethy 1-3,4-dihydro- 2,2-dimethyl- 4- {l, 2-dihydro- 2- oxo- 4—
- (1-terc.butyldimethylsilyloxyethyl)-l-pyridinyl}— 2H-benzo[b3pyran, trans-3-hydroxy-6-kyan- nebo 6-trifluormethy 1-3,4-dihydro-2, 2-dimethyl- 4- {1,2-dihydro-2-oxo- 4- (3-terc.butyldimet— hylsilyloxypropyl)-l-pyridinyl}—2H-benzo[bJpyran a podobně.
Potom se 2H-benzo[b]pyranové deriváty, reprezentované obecným vzorcem (c), dehydratují způsobem, označeným čímž se získá sloučenina obecného vzorce (d) · Sloučenina obecného vzorce (c) takto reaguje v alkoholu jako je methanol, ethanol nebo podobně, nebo v etheru jako je tetrahydrofuran nebo podobně, nebo v halogenovaném uhlovodíku jako je methylenchlorid, chloroform nebo podobně, nebo v aprotickém polárním rozpouštědle jako je dimethylformamid, dimethylsulf oxid nebo podobně, a s výhodou v tetrahydrofuranu, ethanolu nebo dimethylformamidu. Tato reakce probíhá za přítomnosti anorganického zásaditého katalyzátoru jako je hydrid sodný, hydrid lithný, hydroxid draselný nebo podobně, nebo za přítomnosti organického zásaditého katalyzátoru jako je pyridin, triethylamin, 4-dimethylaminopyridin nebo podobné, nebo za přítomnosti kyselého katalyzátoru jako je kyselina sírová, kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina p-toluensulfonová, kyselina kafrosulfonová nebo podobně. Reakční teplota se pohybuje v rozmezí od teploty místnosti do bodu varu použitého rozpouštědla, po dobu reakce, která trvá od jedné hodiny do doby až 48 hodin, přičemž je výhodná doba reakce od jedné hodiny do 24 hodin, s podmínkou, že se uvedený katalyzátor s výhodou použije v množství 0,2 molu až 2 moly, vztaženo na jeden mol slou čeniny obecného vzorce (c).
Po proběhnutí reakce lze k dalšímu zpracování použít konvenční způsoby. Po ukončení uvedené reakce se k reakční směsi přidá voda a poté se extrahuje hydrofobním organickým rozpouštědlem, jako je ether, ethylacetát, toluen, chloroform nebo podobně. Organická vrstva se postupně promývá vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, suší se nad vysoušedlem jako je bezvodý síran sodný nebo podobné vysoušedlo, a potom se koncentruje za sníženého tlaku. Takto získaný zbytek se použije přímo pro následující reakci nebo se čistí pomocí kolonové chromatografie s použitím silikagelu, aluminy nebo podobně. 2H-benzo[bJpyranový derivát dehydratovaný v poloze 3,4-, reprezentovaný obecným vzorcem (d), se získá ve výtěžku 50 % až 100 %. Takovým derivátem, reprezentovaným obecným vzorcem (d) je například 6-kyan- nebo 6-trifluormethyl-2,2-dimethyl-4-(l,2-dihydro-2-oxo-4-terc.butyldimethylsilyloxymethyl-l-pyridinyl)- 2H-benz o (b] pyran, 6-kyan- nebo 6-trifluormethyl-2,2-dimethyl-4-{l, 2-dihydro-2-oxo-4- (l-terc.butyldimethylsilyloxyethyl)-l-pyridinyl}-2H-benzo[b]pýran, 6-kyan- nebo 6-trifluormethyl- 2,2-dimethyl- 4- (1,2-dihydro- 2- oxo- 4- (3-1 er c . butyldimethylsilyloxypropyl)-l-pyridinyl}-2H-benzo[b]pyran a podobně.
Potom se ze sloučeniny obecného vzorce (d), získané způzíská sloučenina obecného vzorce (e). Postupuje se tak, že se sloučenina obecného vzorce (d) rozpustí v některém organickém rozpouštědle, například v alkoholu jako je methanol, ethanol nebo podobně, nebo se rozpustí v některém halogenovaném uhlovodíku jako je methylenchlorid, chloroform a podobně. Poté se přidá 0,2 molů až 10, molů, s výhodou 1 až 5 molů, takového činidla pro sejmutí chránící skupiny jako například kyselého katalyzátoru, tj. anorganické kyseliny jako je kyselina chlorovodíková, kyselí na sírová, organické kyseliny jako je kyselina p-toluensulfonová kyselina octová, kyselý typ pryskyřice jako je Amberlite®, který má skupinu sulfonové kyseliny, kvartérní amonné soli jako je tet rabutylamoniumfluorid nebo podobně, při teplotě v rozmezí od - 30 °C do bodu varu daného rozpouštědla, s výhodou při teplotě od - 10 °C do 30 °C, a výsledná směs se nechá reagovat při teplotě od - 10 °C do 30 °G po dobu 0,5 hodin až 48 hodin, s výhodou od doby 1 hodiny až 24 hodin.
Pro další zpracování se mohou uplatnit konvenční způsoby. Reakční směs se koncentruje za sníženého tlaku a získaný zbytek se rozpustí ve vodě a extrahuje některým hydrofobním organickým rozpouštědlem jako je ethylacetát, methylenchlorid a podobná organická rozpouštědla. Po extrakci se oddělí organická vrstva a postupně se promývá nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a vodou a poté se suší nad bezvodým síranem hořečnatým, bezvodým síranem sodným nebo podobně. Po vysušení se organický roztok koncentruje za sníženého tlaku a takto získaný zbytek se bučí přímo použije pro následující reakci nebo se čistí pomocí kolonové chromatografie za použití silikagelu, aluminy nebo podobně, čímž se získá žádaný hydroxyderivát, reprezentovaný obecným vzorcem (e) ve výtěžku 50 % až 100
Sloučenina obecného vzorce (e) takto získaná, se pak konvertuje na sloučeninu, reprezentovanou obecným vzorcem (f) a to zavedením eliminovatelné skupiny do hydroxylové skupiny ve sloučenině obecného vzorce (e). Postupuje se například tak, že se jeden mol sloučeniny, reprezentované obecným vzorcem (e) sulfonuje 0,5 molu až 10 moly, s výhodou jedním až pěti moly, anhydridu kyseliny jako je anhydrid kyseliny p-toluensulfonové nebo podobný anhydrid, nebo halogenidem kyseliny jako je methansulfonylchlorid, p-toluensulfonylchlorid nebo podobně· Jako rozpouštědlo se pro tuto reakci použije halogenovaných uhlovodíků jako je methylenchlorid, chloroform a podobně, etherů jako je terahydrofuran a podobně, nebo aromatických uhlovodíků jako je benzen, toluen a podobně. Reakce se provádí v takovémto organickém rozpouštědle a 1 přítomnosti 0,1 molu až 10 molů, s výhodou jednoho až pěti molů, anorganické zásadité látky jako je hydrid sodný, hydrid lithný nebo podobně, nebo za přítomnosti organického katalyzátoru jako je pyridin, triethylamin, 4-dimethylaminopyridin nebo podobně, při teplotě v rozmezí od - 30 °C do teploty bodu varu daného rozpouštědla a s výhodou při teplotě od - 10 °C do 50 °C, po dobu jedné hodiny až 24 hodin.
Dále se postupuje následujícím způsobem. Ρ?« ukončení reakce se po uplynutí reakční doby zředí reakční směs vodou a poté se extrahuje některým hydrofobním organickým rozpouštědlem jako je methylenchlorid, chloroform anebo podobné hydrofobní organické rozpouštědlo. Organická vrstva se postupně promyje O,1N- až 6N-vodnýmroztokem kyseliny chlorovodíkové nebo kyseliny sírové, vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a suší se nad vysoušedlem jako je bezvodý síran hořečnatý nebo bezvodý síran sodný a potom se organické rozpouštědlo oddestiluje za sníženého tlaku. Takto získaný zbytek se bu3 přímo použije pro následující reakci nebo se dále čistí pomocí kolonové chromatografie za použití silikagelu, aluminy nebo podobné látky. Takto získaný sulfonyloxyderivát, reprezentovaný obecným vzorcem (f), se získá ve výtěžku 50 % až 100
Sulfonylový derivát, reprezentovaný obecným vzorcem (f) je například 6-kyan- nebo 6-trifluormethyl-2,2-dimethyl-4-(1,2dihydro- 2-oxo- 4-methansulfonyloxymethy 1-1- pyr idinyl)-2H-benzofbjpyran, 6-kyan- nebo 6-trifluormethyl-2,2-dimethyl-4~{l>2dihydro-2-oxo-4- (1-methansulfonyloxyethyl )-l- pyridiny Í}-2H-benzopi]pyran, 6-kyan nebo 6-trifluormethyl-2,2-dimethyl-4- {l, 2-dihydro-2-oxo- 4- (3-methansulf onyloxypropyl )-l-pyr idinyl}· -2H-benzo[b]pyran a podobně.
Nakonec se sulfonyloxyderivát, reprezentovaný obecným vzorcem (f) a získaný výše uvedeným způsobem, konvertuje na ester kyseliny dusičné pro získání nitroxyderivátu, reprezentovaného obecným vzorcem (g). Při tomto způsobu postupu se jeden mol sulf ony loxyderiv átu, reprezentovaného obecným vzorcem (f), smíchá s jedním až deseti moly, s výhodou s jedním až pěti moly , činidla napomáhajícího tvorbě esteru kyseliny dusičné v prostředí některého inertního rozpouštědla jako je některý aromatický uhlovodík (například benzen, toluen a podobně) nebo halogenovaného uhlovodíku (nepřiklad methylenchloridu, chloroformu a podobně) při teplotě v rozmezí od - 30 °C do bodu varu daného rozpouštědla, s výhodou při teplotě od - 10 °C do 100 °C, a výsledná směs reaguje při teplotě v rozmezí od teploty místnosti ( 15 °C ) do bodu varu daného rozpouštědla po dobu 0,25 hodin až 48 hodin, s výhodou po dobu 0,5 hodin až 24 hodin.
Vhodným činidlem, napomáhajícím tvorbě esteru kyseliny dusičné je například směs kyseliny dusičné a jiné kyselinyjako je nitrační směs (směs kyseliny dusičné a kyseliny sírové), směs kyselina dusičná-kyselina octová, směs kyselina dusičná- kyselina sulf onová a podobně, tetrabenzylamoniumnitrat a tetraalkylamoniumnitratová činidla jako je tetramethylamoniumnitrat, tetraethylamoniumnitrat, tetra-n-butylamoniumnitrat a podobně, z nichž je výhodný tetra-n-butylamoniumnitrat.
Dále probíhá zpracování následujícím způsobem. Po ukončení reakce se reakční směs zředí ledovou vodou a extrahuje se hydrofobním organickým rozpouštědlem jako je ethylacetát nebo podobné hydrofobní organické rozpouštědlo. Organická vrstva se postupně promývá vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a suší se nad vysoušedlem jako je bezvodý síran hořečnatý, bezvodý síran sodný nebo podobné činidlo, poté se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku. Takto získaný zbytek se čistí pomocí kolonové chromatografie za použití silikagelu, aluminy nebo podobné látky, čímž se získá žádaný ester kyseliny dusičné, reprezentovaný obecným vzorcem (g) ve výtěžku 50 % až 100 %.
Nitrosloučeninou, reprezentovanou obecným vzorcem (g) je například 6-kyan- nebo 6-trifluormethyl-2,2-dimethyl-4-(l,2-dihydro-2-oxo-4-nitroxymethyl-1-pyridiny1)-2H-benzo[b]pyran,
6-kyan- nebo 6-trifluormethyl-2,2-dimethyl-4-{l,2-dihydro-2-oxo-4-(1-nitroethyl)-l-pyridinyl}-2H-benzo[bjpyran, 6-kyannebo 6-tr if luorme thy 1-2,2-dime thyl- 4-{l, 2-dihy dro-2-oxo-4-(3-nitroxypropyl)-l-pyridiny3}-2H-benzo^b3pyran a podobné sloučeniny.
Otyto chromanové deriváty, reprezentované následujícím obecným vzorcem (e*)
(e') kde r[ reprezentuje kyanoskupinu nebo halogenmethylovou skupinu, * R^ tvoří vazbu spojeně s Rj nebo R^ reprezentuje atom vodíku, á R^ reprezentuje nižší alkylovou* skupinu spojenou s hydroxylovou skupinou, je užitečný jako meziprodukt pro sloučeniny výhodně esterifikovatelné kyselinou dusičnou. Jako zvláš tě výhodné substituenty jsou v případě kyanoskupina nebo trifluormethylová skupina, R^ tvořící ve spojení s R^ vazbu a hydroxymethylová skupina, hyďroxyethylová skupina nebo hydroxyprojbylová skupina je výhodná jako R^·
Nitro sloučenina reprezentovaná* obecným vzorcem e* je například 6-kyan- nebo 6-trifluormethy1-2,2-dimethy1-4-(1,2-dihydro-2-oxo-4-hydroyxmethyl-l-pyridinyl)-2H-benzo[bJpyran, 6-kyan- nebo 6- tr ifluormethy 1-2,2-dimethy 1-4- {1,2-dihydro- 2-oxo-4- (1 —hydroxyethyl)-l-pyridiny]} -2H-benzo [blpyran, 6-kyannebo 6-t rif luorme thy 1- 2,2-dimethy 1- 4—(l, 2-dihydro- 2- oxo- 4- (3-hydroxypropyl)-l-pyridinyl}-2H-benzo[b3pyran a podobně.
Při používání sloučeniny podle tohoto vynálezu jako lékařského přípravku se obvykle tato sloučenina mísí s farmaceuticky přijatelnými aditivy jako je nosič, masíový základ, ředicí roztok, solubilizátor a podobně, a formuje se do preparátů
- 31 různých tablet, jako jsou tablety s cukrovou vrstvou, tablety s povrchovou filmovou vrstvou, tobolky, prášky, injekční sterilní přípravky, kapky, čípky, náplasti a podobně, které lze podávat savcům orálně nebo jiným způsobem a to zcela bezpečně. V těchto preparátech je podíl uvedenx sloučeniny od 0,01 % do 99 % a podíl aditiv je od 1 % do 99,9 %. Ačkoli je dávka závislá na způsobu, jakým se lékařský přípravek podává, obvykle se pohybuje od 0,10 mg/kg/den do 20 mg/kg/den.
Působení uvedených sloučenin podle tohoto vynálezu bude vysvětleno níže.
1. Spasmolytický účinek na izolovanou aortu krysy a věnčitou tepnu psa
1) Aorta krysy <Způsob>
Samečku krysy SD se odstraní hrudní aorta a nařeže se na 3 mm široké kroužkové preparáty. Každý preparát se upevní do 10 ml lázně naplněné Krebs-Henseleitovým roztokem za aplikace klidového napětí 1,0 g. Tento živný roztok se udržuje při teplotě 37 °G a provzduáňuje se plynem o složení 95 % 0% a 5 % COg· Izometrické napětí preparátu se měří FD snímačem a zaznamenává na zapisovací přístroj.
Po uplynutí jedné hodiny rovnovážné doly se sloučenina podle tohoto vynálezu kumulativně aplikuje do preparátu který se smrštuje s 20 mM KC1, a vyšetřuje se jeho spasmolytický účinek. Spasmolytický účinek se vyjadřuje jako procento inhibice, která se získá při působení preparátu, přičemž 100 % je dáno inhibici při působení papaverinhydrochloridu (10 M).
Hodnota ΙΟ^θ (50%ní Ínhibice) pro sloučeninu podle tohoto vynálezu se určuje z koncentrační křivky prokládáním bodů pomocí nelineární regrese za pomoci osobního počítače, a jeho učiň nost se vyjadřuje termínem -log ΙΟ^θ (střední hodnota + standardní chyba).
<Výsledky>
Sloučenina mM KC1
Sloučenina v Příkladu 3 (Sloučenina číslo 2)
7,29 + 0,07 (n = 3)
Sloučenina v Příkladu 7 (Sloučenina číslo 44)
5,18 + 0,13 (n = 3)
Sloučenina v Příkladu 9 (Sloučenina číslo 161)
6,28 + 0,05 (n = 3)
Sloučenina v Příkladu 11
(Sloučenina číslo 69) 8,48 + 0,07 (n = 3)
Sloučenina v Příkladu 14 (Sloučenina číslo 162) 6,86 + 0,18 (n = 3)
Sloučenina v Příkladu 15 (Sloučenina číslo 70) 6,87 + 0,04 (n = 3)
Sloučenina v Příkladu 18 (Sloučenina číslo 160) 6,09 + 0,19 (n = 3)
Sloučenina v Příkladech 24, (Sloučenina číslo 190) 27 7,22 + 0,46 (n = 3)
Sloučenina v Příkladu 25 (Sloučenina číslo 191) 6,35 + 0,07 (n = 3)
Sloučenina v Příkladu 30 (Sloučenina číslo 72) 7,17 + 0,16 (n = 3)
Sloučenina v Příkladech 34, (Sloučenina číslo 192) 41 5,95 + 0,24 (n = 3)
Sloučenina v Příkladu 36 (Sloučenina Číslo 77) 7,90 + 0,21 (n = 3)
Sloučenina v Příkladu 43 (Sloučenina číslo 91) 6,99 ♦ 0,18 (n = 3)
Sloučenina v Příkladu 47 (Sloučenina číslo 193) 5,87 + 0,09 (n = 3)
Sloučenina v Příkladu 49 (Sloučenina číslo 81) 7,40 + 0,16 (n = 3)
Sloučenina v Příkladu 53 (Sloučenina číslo 105) 8,23 0,03 (n = 3)
<Diskusé>
Při tomto experimentu se ukazuje, že sloučeniny podle tohoto vynálezu prokazují explicitně spasmolytický účinek na aortu krysy. Příslušné hodnoty veličiny -log ΙΟ^θ jsou 5,18 až do 8,48.
2) Věnčitá tepna psa ^Způsob^·
Preparují se kruhovité preparáty věnčité tepny křížených psů obou pohlaví a měřila se hodnota izometrického napětí stejným způsobem, jaký je popsán výše, s tou výjimkou, že se aplikuje klidové napětí 1,5 gv Pro odhadnutí mechanismu působení účinku se studuje kontrakce při 80 mil KOI.
Výsledky
Sloučenina 20 mM KC1 80 mM KOI
Sloučenina v Příkladu 11 (Sloučenina číslo 69) 8,06 + 0,22 (n=3) 4,90 + 0,77 (n=3)
Sloučenina v Příkladu 36 (Sloučenina číslo 77) 8,67 + 0,41 (n+3) 6,42 + 0,20 (n=3)
- 33 Sloučenina v Příkladu 49 (Sloučenina číslo 81) 10,50 + 0,95 (n=4) 6,64 + 0,41 (n=3) <T>iskuse>
Tyto sloučeniny podle vynálezu prokazují výborný spasmolytický účinek na věnčitou tepnu psa kontrahující při 20 mM KC1. Sloučeniny s čísly 69, 77 a 81 také projevují spasmolytický účinek při kontrakci s 80 mM KG1, přičemž jejich účinek je nižší než při kontrakci způsobené 20 mM KC1. Podle těchto výsledků se lze domnívat, že u takovýchto sloučenin, které obsahují nitrátovou strukturu, lze právě této struktuře též přičítat odpovědnost za spasmolytický účinek, spolu se schopností účinku na otevírač draslíkového kanálku.
Jak je zjevné ze shora uvedených výsledků, mají sloučeniny podle tohoto vynálezu silný vazodilatační účinek, přičemž mechanismus působení odpovídá účinku, jaký lze očekávat v případě, že má být daná látka užitečná jako nové antihypertenzní činidlo, terapeutické činidlo pro angínu pectoris, srdeční nedostatečnost, infarkt myokardu a arytmii, lék pro myokardinální ochranu a pro oběhový systém jako je zlepšení cerebrálního oběhu a podobně, dále jako terapeutický prostředek pro potíže, které jsou způsobovány kontrakcemi hladkého svalstva v oblasti dělohy a močových cest, například při obtížích při močení a jako antiepileptický prostředek apod.
2. Bronchodilatační účinek na izolovaný hladký sval
1) Průdušnice morčete <fZpůsobj>
Samečkové morčat (NISSEIKEN) se omráčí úderem do hlavy a z těla se jim odstraní průdušnice. Každá průdušnice se opatrně rozdělí na dvacet malých kousků tak, aby nedošlo k žádnému poškození, a pět z těcho kousků se spojí dohromady pomocí soukaného vlákna a tak se připraví průdušnicový řetězec. Takto utvořený preparát se suspenzuje v 15 ml lázně naplněné modifikovaným Krebsovým-Henseleitovým roztokem, obsahujícím indomethacin (5 χ 10’6 M) a aplikuje se napětí 0,5 g· Roztok se udržuje při teplotě 35 °C a provzdušňuje se plynem, složeným z 95 % kyslíku a 5 % oxidu uhličitého. Po uplynutí jedné hodiny rovnovážného stavu se experiment ukončí. Výsledky se izometricky zaanamenávají na Multipen Recorder (R-64VL, mfd. by Rika Denki Kogyo) přes převodník (TD-112S, mfd. by Nihon Kohden) a vstupní schránku (JD-112S, mfd. by Nihon Kohden).
- 34 U každého preparátu se dosáhne maximální kontrakce s karbacholem (3 x 10 a 10 M) a pak se promyje· Po dosažení rovnovážného stavu se vystaví působení L—cysteinu jako inhibitoru aminopeptidázy (3 x 10” 3 M). Po uplynutí třiceti minut dojde ke kontraktivní reakci s leukotrienem (3 x 10”9 M). Když tato kontrakce dosáhne konstantní hodnoty, aplikuje se kumulativně testovaný lék (10 θ až 3 x 10 9 M) do této lázně při dávkovacim poměru 3· Nakonec se maximální relaxace každého preparátu upevní zafixováním pomocí papaverinu.
<Výsledky>
Relaxace, které byly naměřeny při testování léku při rozličných koncentracích, byly převedeny na procento relaxace, přičemž maximální relaxace, získaná s papaverinem, je 100 %. Maximální relaxace (%) u každého testu léku a hodnota veličiny - log[ED^Q(M)J , která je u dané dávky každého léku dána procentuální relaxaci 30 % a byla určena pomocí lineární regrese z procenta relaxace ze dvou rozdílných dávek, je uvedena níže·
Sloučenina (Případ číslo) Relaxační účinek na kontrakci způsobenou leukotrinem DA 4 í
Sloučenina v Příkladu 11 (Sloučenina číslo 69) - log EX^n(M) Maximální rela30 xace (%J i 6,65 93,9
Jak je patrné z výše uvedené tabulky, Sloučenina číslo 69 projevuje silný relaxační účinek na izolované tracheální hladké svalstvo morčete, kontrahované leukotrinem D^.
Jak je zjevné, sloučeniny podle tohoto vynálezu mají silný bronchodilatační účinek. Proto lze očekávat, že budou užitečné jako nové typy bronchidalatans, které jsou účinné nejen na mírné a střední záchvaty, ale také na vážné záchvaty. Také podle některých úsusdků, jako je výše uvedený, lze očekávat, že budou účinné jako činidla pro relaxaci symptomů astma, ale také symptomy astma průduškového, akutní bronchitidy, chronické bronchitidy, rozedmy plic, plicní silikózy, plicní tuberkulózy atd.
», *
3. Akutní toxicita u myši
Akutní toxicita testovaného léku se vyhodnocuje u myši, a to následujícím intravenózním podáváním. Určuje se hodnota LD^q testovaného léku za použití přerušovacího způsobu testování.
(mg/kg, intravenózně)
Sloučenina v Příkladu 11 (Sloučenina číslo 69) 81,2
Na závěr lze uvést, že sloučenina podle tohoto vynálezu působí silně relaxačně na hladké svalstvo jako je vaskulární hladké svalstvo, bronchiální hladké svalstvo a podobně. Tudíž se očekává, že sloučenina podle tohoto vynálezu bude efektivně použitelná jako relaxant hladkého svalstva pro prevenci a léčení rozličných symptomů vzhledem k působení na kontrakci hladkého svalstva a že bude použitelná pro prevenci a léčbu při potížích oběhového systému.
Dále bude předmět tohoto vynálezu blíže objasněn na následujících Příkladech.
Příklady provedeni vynálezu
Příklad 1
Sloučenina číslo 124
Výroba t rans-3-hy droxy-6-ky an-3,4-dihydr o-2,2-dimethy 1-4- (1,2-dihydro-2-oxo-4-terc.buty ldimethylsily loxymethyl-1-pyridinyl-2H-benzo[b Jpyranu·
Za teploty místnosti se přidá 30 ml ethanolu a 1,29 ml pyridinu ke směsi 4,02 g 3,4-epoxy-3,4-dihydro-6-kyan-2,2-dimethyl-2H-benzofb}pyranu a 7,18 g l,2-dihydro-2-oxo-4-terc.butyldimethylsilyloxymethyl-ΙΗ-pyridinu. Výsledná směs se podrobí reakci za varu pod zpětným chladičem po dobu 12 hodin. Tato reakční směs se pak koncentruje za sníženého tlaku a získaný zbytek se izoluje a čistí za pomoci silikagelu kolonpvou chromatografií za použití 1/4 směsi ethylacetatu/n-hexanu jako vyvíjejícího rozpouštědla. Takto se získá 5,48 g trans-3-hydroxy-6-kyan-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-4-(1,2-dihydro-2-oxo-4-terc.butyldimethylsilyloxymethyl-1-pyridinyl)-2H-benzotb]pyranu a jako vedlejší produkt se získá 1,96 g trans-3-hydroxy-6-kyan-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-4- {4-terc.butyldimethylsilyloxymethyl-2-pyridyl) oxy}- 2H-benzo£b} pyranu.
1H-NMR (200 MHz, CDCl^) S” : 0,13 (s, 6H), 0,95 (s, 9H),
1,37 (s, 3H), 1,55 (a, 3H), 3,85 (dd, 1H), 4,23 (d, 1H),
4,59 (d, 2H), 6,20 (dd, 1H), 6,32 (d, 1H), 6,69 (d, 1H),
6,84 (d, 1H), 6,98 (d, 1H), 7,10 (m, 1H), 7,50 (dd, 1H)
- 36 Příklad 2
Sloučenina číslo 148
Výroba trans-3-hydroxy-6-kyan-3,4-dihydro-2,2-dimethy1-4- (1,2-dihy dro- 2-oxo- 4-methansulf onyloxymethy 1-1- pyr idiny 1 )-2H-benzo[b]pyranu.
Ve 12,2 ml methanolu se rozpustí 1,32 g trans-3-hydroxy-6-kyan-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-4-(l,2-dihydro-2-o£O-terc.butyldimethylsilyloxymethyl-l-pyridinyl)-2H-benzo fblpyranu, získaného v Příkladu 1. Poté se k tomuto roztoku přidá 3,15 ml 4N kyseliny chlorovodíkové v dioxanu při 0 °C, a reakce dále probíhá za teploty místnosti po dobu 2 hodiny. Tato reakční směs se pak koncentruje za sníženého tlaku, směs se smíchá s ethylacetatem a vodou a produkt se extrahuje do ethylacetatové vrstvy. Tato organická vrstva se promývá nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a suší se nad bezvodým síranem sodným. Po odfiltrování anorganických látek se filtrát koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se suspenzuje v methylenchloridu a výsledná krystalická látka se shromažáuje pomocí filtrace, čímž se získá 0,91 g bezbarvého krystalického produktu. Poté se 326 mg těchto bezbarvých krystalů takto získaných, rozpustí ve 4 ml pyridinu a potom se za teploty 0 °C přikapává 4 ml roztoku 192 mg anhydridu kyseliny methansulfonové. Výsledná reakční směs se nechá reagovat při této teplotě po dobu 6 hodin. Po ukončení reakce se přidá voda a reakční směs se extrahuje methylenchloridem. Organická vrstva se postupně promývá vodným roztokem 2K kyseliny chlorovodíkové, vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a suší se nad bezvodým síranem sodným. Anorganické látky se odfiltrují a filtrát se koncentruje za sníženého tlaku a získaný zbytek se čistí pomocí silikagelu kolonovou chromatografií za použití směsi methanolu a methylenchloridu v poměru 1 : 20 jako vyvíjecího činidla. Takto se získá 201 mg trans-3-hy droxy-6-ky an-3,4-díhydro-2,2-dimethyl-4-(l,2-dihydro-2-oxo- 4-methansulf onyloxymethy 1-1-pyridiny l)-2H-benzo[bJpyranu.
1H-NMR (200 MHz, CDC13) δ : 1,36 (s, 3H), 1,56 (s, 3H),
1,66 (m, 1H), 3,14 (s, 3H), 3,85 (d, 1H), 5,09 (d, 2H),
6,28 (dd, 1H), 6,31 (d,lH), 6,68 (s, 1H), 6,94 (d, 1H),
6,98 (d, 1H), 7,08 (m, 1H), 7,51 (dd, 1H).
- 37 Příklad 3
Sloučenina číslo 2
Výroba trans-3-hydroxy-6-kyan-3,4-dihydro-2,2-dimethy1- 4- (1,2- d ihy dr o- 2- oxo- 4-nit roxyme thy 1-1- pyr idinyl) - 2H- benzo[bjpyranu.
Ve 3 ml bezvodého toluenu se rozpustí 315 mg trans-3-hydr oxy- 6-kyan-3,4-dihydro- 2,2-dimethyl- 4- (1,2-dihydro- 2- oxo-4methansulfonyloxyme thy1-1-pyrid inyl)-2H-benz o[bj pyranu, z í skaného v Příkladu 2. Poté se za teploty místnosti přidá k tomuto roztoku 711 mg žtetra-n-butylamoniumnitratu a reakce probíhá za teploty 90 °C po dobu jedné hodiny· Po ukončení reakce přidáním ledové vody se reakční směs extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se postupně promývá vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a suší se nad bezvodým síranem éodným. Potom se odfiltrují anorganické látky a filtrát se koncentruje za sníženého tlaku. Takto získaný zbytek se čistí silikagelem kolonovou chromatografii za použití směsi methanolu a methylenchloridu v poměru 1 : 40 jako vyvíjecího roztoku. Takto získané krystaly se rekrystalizují z ethanolu a získá se 137 mg trans-3-hydroxy-6-kyan-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-4-(l,2-dihydro-2-oxo-4-nitroxymethyl-l-pyridinyl)-2H-benzofbJpyranu.
IR (KBr) cm“1 ; 2315, 1665, 1645, 1580, 1280.
Příklad 4
Sloučenina číslo 130
Výroba trans-3-acetoxy-6-kyan-3,4-dihydro-2,2-dimethy1-4- (1,2-dihydro- 2- oxo- 4-1 er c · butyldimethylsily loxymethy 1- 1-pyridinyl)-2H-benzo£bjpyranu.
V 15 ml bezvodého methylenchloridu se rozpustí 1,32 g trans-3-hydroxy-6-kyan-3,4-dihydro-2,2-dimethy1-4-(1,2-dihydr o- 2-oxo- 4-terc · butyldimethylsily loxymethy 1- 1-pyridinyl)- 2E-benzo£bjpyranu, získaného v Příkladu 1. Poté se přidá 0,49 ml pyridinu a 73 mg 4-dimethylaminopyridinu. Potom se k této reakční směsi po kapkách přidává při teplotě O °G 0,43 ml anhydridu kyseliny octové a reakce probíhá při teplotě místnosti po dobu 30 minut. Po ukončení reakce se k reakční směsi přidá voda a pak se extrahuje etherem. Organická vrstva se postupně promývá vodou a nasyceným roztokem vodného chloridu sodného a
- 38 suší se nad bezvodým síranem sodným. Anorganické látky se odfiltrují a filtrát se koncentruje za sníženého tlaku. Získaný zbytek se čistí za použití silikagelu pomocí kolonové chromatografie za použití směsi ethylacetátu a methylenchloridu v poměru 1 : 3 jako vyvíjejícího roztoku. Takto se získá 1,45 g trans-3-acetoxy-6-kyan-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-4-(1,2-dihydro- 2-oxo- 4-terc. butyldimethylsilyloxymethy 1-1-pyridinyl )-2H-benzofbďpyran.
1H-NMR (200 MHz, CDCl-j) 5 : 0,13 (s, 6H), 0,95 (s, 9H),
1,44 (s, 3H), 1,46 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 4,57 (d, 2H),
5,33 (d, 1H), 6,09 (dd, 1H), 6,57 (d,lH), 6,64 (m, 1H),
6,85 (d, 1H), 6,97 (d, 1H), 7,09 (m, 1H), 7,49 C(dd, 1H).
Příklad 5
Sloučenina číslo 117
Příprava trans-3-acetoxy-6-kyan-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-4-(l,2-dihydro-2-oxo-4-hydroxymethyl-l-pyridinyl)-2H-benzo[b]pyranu.
V 15 ml methanolu se rozpustí 1,45 g trans-3-acetoxy-6- kyan-3,4-dihydro-2,2-dimethy 1-4-(1,2-dihy dro-2-oxo-4-terc .buty ld imethy ls ily loxyme thy 1-1- py r id iny 1) - 2H-benzo [ b] pyr anu, získaného v Příkladu 4. Potom se přidá 3,00 ml 4N kyseliny chlorovodíkové v dioxanu při teplotě 0 °C a poté se směs podrobí reakci při teplotě místnosti po dobu dvou hodin. Tato reakční směs se poté koncentruje za sníženého tlaku a získaný zbytek se .smíchá s vodou a ethylacetátem a vzniklý produkt se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promývá nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a suší se nad bezvodým síranem sodným. Potom se odfiltruje anorganická látka a filtrát se koncentruje za sníženého tlaku. Získaný zbytek se čistí pomocí kolonové chromatografie za použití silikagelu a s vyvíjejícím roztokem ethylacetátem. Takto se získá 1,06 g trans-3-acetoxy-6-kyan-3,4-dihydro-2,2-dimethy1-4- (l,2-dihydro-2-oxo-4-hydroxymethy1-1-pyridinyl)-2H-benzo[b]pyranu.
1H-NMR (200 MHz, CDCl-j) S : 1,43 (s, 3H), 1,46 (s, 3H),
2,04 (s, 3H), 2,65 (t, 1H), 4,57 (d, 2H), 5,32 (d, 1H),
6,18 (dd, 1H), 6,55 (d, 1H), 6,66 (m, 1H), 6,93 (d, 1H),
6,98 (d, 1H), 7,01 (m, 1H), 7,49 (dd, 1H).
Příklad 6
Sloučenina číslo 154
Příprava trans-3-acetoxy-6-kyan-3,4-dihydro-2,2-dimethy 1-4-(1,2-dihydro-2-oxo-4-methansulf ony loxymethy 1-1-pyridiny1)-2H-henzo[b]pyranu«
V 10 ml bezvodého methylenchloridu se rozpustí l,06g trans-3-acetoxy-6-kyan-3,4-dihydro-2,2-dimethy1-4- (1,2-dihydro- 2- oxo- 4-hydroxymethyl-l-pyridinyl)-2H-benzo [bjpyranu, získaného v Příkladu 5· Poté se přidá 0,70 ml pyridinu a 71 mg 4-dimethylaminopyridinu. K tomuto roztoku se za teploty °C přikapává 5 ml roztoku 0,75 g anhydridu kyseliny methansulfonové v bezvodém methylenchloridu a poté se reakční směs nechá reagovat po dobu 30 minut při teplotě místnosti. Po ukončení reakce se k reakční směsi přidá voda a reakční směs se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se postupně promývá IN vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové, vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a pak se suší nad bezvodým síranem sodným. Po odfiltrování anorganických látek se filtrát koncentruje za sníženého tlaku a nakonec se získá 1,28 g trans-3-acet oxy- 6-kyan-3,4-dihydro- 2,2-dimethy 1- 4- (1,2-dihy dro- 2oxo-4-me thansulfonyloxyme thy 1-1-pyr idiny 1)-2H-benz o [ b] pyranu ·
1H-NMR (200 MHz, CDCl-j) δ : 1,44 (s, 3H), 1,47 (s, 3H),
2,04 (s, 3H), 3,11 (s, 3H), 5,07 (s, 2H), 5,30 (d, 1H),
6,18 (dd, 1H), 6,54 (d, 1H), 6,63 Cm, 1H), 6,96 (d, 1H),
6,99 (d, 1H), 7,08 (m, 1H), 7,52 (dd, 1H).
Příklad 7
Sloučenina číslo 44
Příprava trans-3-acetoxy-6-kyan-3,4-dihydro-2,2-dimethy1-4-(1,2-dihy dro- 2-oxo- 4-nit roxymethy 1-1- pyr idinyl)- 2H-benz o [ bj· pyranu.
V 15 ml bezvodého toluenu se rozpustí 1,28 g trans-3-acet oxy-6-kyan-3,4-dihydro-2,2-dimethy1-4-(1,2-dihydro-2-oxo- 4- methansulfonyloxymethyl-l-pyridinyl)-2H-benzofb]pyranu, získaného v Příkladu 6. Poté se za teploty místnosti přidá 2,70 g tetra-n-butylamoniumnitratu a výsledná reakční směs se nechá reagovat při teplotě 90 °C po dobu dvou hodin. Po ukončení se k reakční směsi přidá ledová voda, reakční směs se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se postupně promývá vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a suší se nad bezvodým síranem sodným. Poté se odfiltruje anorganická látka a filtrát se koncentruje za sníženého tlaku. Získaný zbytek se čistí za použití silikagelu pomocí kolonové chromatografie s použitím směsi ethylacetátu a n-hexanu v poměru 3 : 2 jako vyvíjejícího roztoku. Tímto způsobem se získá 1,07 g trans-3-acetoxy-6-kyan-3,4-dihydro-2,2-dimethy1-4-(1,2-dihydro-2-oxo-4-nitroxymethyl-l-pyridinyl)-2H-benzo[b]pyranu.
1H-NMR (200 MHz, CDC13) : 1,43 (s, 3H), 1,46 (s, 3H),
2,03 (s, 3H), 5,29 (d, 2H), 5,32 (m, IH), 6,16 (dd, IH),
6,54 (d, IH), 6,61 (m, IH), 6,97 (d, IH), 6,99 (d, IH),
7,08 (m, IH), 7,52 (dd, IH).
IR (KBr) cm”1 : 2350, 1670, 1750, 1640, 1595, 1280.
Příklad 8
Sloučenina číslo 168
Příprava 6-kyan-2,2-dime thy 1-4-(l,2-dihydro-2-oxo-4-terc butyldimethylsilyloxymethyl-l-pyridinyl)-2H-benzo[bJpyranu.
Ve 50 ml bezvodého tetrahydrofuranu se rozpustí 1,32 g trans-3-hydroxy-6-kyan-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-4- (1,2-dihy dro-2-oxo-4-terc.butyldimethylsilyloxymethy1-1-pyridiny1)-2H-benzo[b3pyranu, získaného v Příkladu 1. Potom se přidá 0,12 g olejovitého hydridu sodného za teploty místnosti a reakční směs se nechá reagovat po dobu 4 hodiny za varu pod zpětným chladičem. Po ukončení reakce se přidá voda a reakční směs se extrahuje etherem. Organická vrstva se postupně promývá vodou a vodným nasyceným roztokem chloridu sodného a suší se nad sí raném sodným. Potom se anorganické látky odfiltrují a filtrát se koncentruje za sníženého tlaku. Získaný zbytek se čistí za použití silikagelu pomocí kolonové chromatografie za použití směsi ethylacetátu a methylenchloridu v poměru 1 : 7 jako vyvíjejícího roztoku. Tímto způsobem se získá 1,04 g 6-kyan-2,2 -dimethyl- 4- (1,2-dihy dro- 2- oxo- 4-terc. butyldimethylsilyloxymathy1-1-pyridiny1)-2H-benzo[b]pyránu.
1H-NMR (200 MHz, CDCl^) S : 0,15 (s, 6H), 0,97 (s, 9H),
1,56 (s, 3H), 1,62 (s, 3H), 4,62 (d, 2H), 5,80 (s, IH),
6,22 (dd, IH), 6,65 (d, IH), 6,90 (d, IH), 6,96 (dd, IH)
7,09 (d, IH), 7,44 (dd, IH).
Příklad 9
Sloučenina číslo 161
Příprava 6-kyan-2,2-dimethy1-4-(1,2-dihydro-2-oxo-4-hydroxymethyl-1-pyridinyl)-2H-benz o Lb Jpy ránu.
V 10,5 ml methanolu se rozpustí 1,04 g 6-kyan-2,2-dimethy 1- 4- (1,2-dihydro-2-oxo-4-terč·butyldimethylsilyloxymethy1-l-pyridinyl)-2H-benzotb]pyranu, získaného v Příkladu 8, Poté se za teploty 0 °G k tomuto roztoku přidá 2,59 ml 4N kyseliny chlorovodíkové v dioxanu a výsledná směs se podrobí reakci za teploty místnosti po dobu 2 hodiny· Tato reakční směs se pak koncentruje za sníženého tlaku a zbytek se smíchá s et hylacetatem a vodou a produkt se extrahuje do ethylacetátu. Organická vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a suší se nad bezvodým síranem sodným. Anorganické látky se odfiltrují a filtrát se koncentruje za sníženého tla ku. Získaný zbytek se čistí za použití silikagelu pomocí kolonové cjsfromatografie s použitím směsi methanolu a methylenchloridu v poměru 1 : 20 jako vyvíjejícího roztoku. Takto se získá 0,76 g 6-kyan-2,2-dimethyl-4-(l,2-dihydro-2-oxo-4-hyd— roxymethy1-1-pyridinyl)-2H-benzo[b}pyranu.
1H-NMR (200 MHz, CDCl-j) Σ : 1,56 (s, 3H), 1,62 (s, 3H),
4,34 (t, IH), 4,57 (d, 2H), 5,81 (s, IH), 6,30 (dd, IR),
6,68 (d, IH), 6,91 (d, IH), 6,93 (s, IH), 7,13 (d, IH),
7,45 (dd, IH).
Příklad 10
Sloučenina číslo 181
Příprava 6-kyan-2,2-dimethy1-4-(l,2-dihydro-2-oxo-4-methansulfonyloxymethy1-1-pyridiny1)-2H-benz o[bjpyránu·
V 7 ml pyridinu se rozpustí 655 mg 6-kyan-2,2-dimethyl-4- (1,2-dihy dro-2-oxo-4-hy droxymethyl-1-pyridinyl)-2H-benzo[b}pyranu, získaného v Příkladu 9· Potom se k tomuto roztoku přidává po kapkách 555 mg anhydridu kyseliny methansulfonové v bezvodém methylenchloridu ; 4e|»£o/e 0 λ výsPecbieó reakční směs se podrobí reakci při téže teplotě po dobu jedné hodiny· fo ukončení reakce se přidá voda, reakční směs se extrahuje methylenchloridem. Organická vrstva se postupně promývá 2N kyselinou chlorovodíkovou, vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a suší se nad bezvodým síranem sodným. Anorganické látky se odfiltrují a filtrát se koncentruje za sníženého tlaku, takto získaný zbytek se čistí za použití silikagelu pomocí kolonové chromatografie s použitím směsi methanolu a methylenchloridu v poměru 1 : 10 jako vyvíjecího roztoku. Takto se získá 756 mg 6-kyan-2,2-dimethyl-4-(l,2-dihydro-2-oxo-4-methansulfonyloxymethyl-l-pyridinyl)-2H-benzo[bďpyranu.
1H-NMR (200 MHz, GDCl^) $ : 1,57 (s, 3H), 1,62 (s, 3H),
3,15 (s, 3H), 5,12 (s, 2H), 5,81 (s, IH), 6,30 (dd, IH),
6,66 (m, IH), 6,91 (d, IH), 6,94 (s, IH), 7,20 (d, IH),
7,46 (dd, IH).
Příklad 11
Sloučenina číslo 69
Příprava 6-kyan-2,2-dimethyl-4-(l,2-dihydro-2-oxo-4-nitroxymethyl-1-pyridiny1)-2H-benzo[bj pyranu·
V 7 ml bežvodého toluenu se rozpustí 0,78 g 6-kyan-2,2-dimethy1-4-(l,2-dihydro-2-oxo-4-methansulfonyloxymethyl-l-pyridinyl)-2H-benzofbJpyranu, získaného v Příkladu 10. Za teploty místnosti se k tomuto roztoku přidá 1,84 g tetra-n-butylamoniumnitrat a směs se podrobí reakci při teplotě 90 °G po dobu jedné hodiny. Po ukončení reakce se k reakční směsi přidá ledová voda a reakční směs se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se postupně promývá vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a suší se nad bezvodým síranem sodným. Anorganické látky se odfiltrují a filtrát se koncentruje za sníženého tlaku. Získaný zbytek se zhruba čistí za použití silikagelu pomocí kolonové chromatografie za použití směsi ethylacetátu a n-hexanu v poměru 1 : 1 jako vyvíjejícího roztoku a dále se čistí za použití silikagelu pomocí kolonové chromatografie s použitím směsi methanolu a methylenchloridu v poměru 1 : 50 jako vyvíjejícího roztoku. Takto se získá 0,29 g 6-kyan-2,2-dimethyl-4-(l,2-dihydro-2-oxo-4-nitroxymethyl-l-pyridinyl)-2H-benzofbJpyranu (Sloučeniny číslo 69)
- 43 a jako vedlejší produkt se získá 0,20 g 6-kyan-2,2-dimethy1-(1,2-dihydro-2-oxo-4-formy1-1-pyridinyl)-2H-benzo f b]pyranu. Sloučenina číslo 69:
1H-NMR (200MHz, CDC13) δ : 1,57 (s, 3H), 1,62 (s, 3H),
5,33 (s, 2H), 5,81 (s, ÍH), 6,26 (dd, ÍH), 6,66 (m, ÍH),
6,92 (d, ÍH), 6,93 (s, ÍH), 7,21 (d, ÍH), 7,46 (dd, ÍH), XR (KBr) cm1 : 2320, 1670, 1640, 1600, 1280.
Příklad 12
Sloučenina číslo 125
Příprava trans-3-·hydroxy- 6-kyan-3,4-dihydro- 2,2-dimethyl-4-(1,2-dihydro-2-oxo-5-terc.butyldimethylsilyloxymethyl-l-pyri d iny1)-2H-benzo[b]pyranu·
Při teplotě místnosti se přidá 30 ml ethanolu a 1,29 ml pyridinu ke směsi 4,02 g 3,4-epoxy-3,4-dihydro-6-kyan-2,2-dimethyl-2H-benzo[bjpyranu a 7,18 g l,2-dihydro-2-oxo-5-terc·butyldimethylsilyloxymethyl-lH.-pyridinu. Výsledná směs se podrobí reakci za varu pod zpětným chladičem po dobu 12 hodin.
Po zkoncentrování reakční směsi za sníženého tlaku se získaný zbytek čistí za použití silikagelu pomocí kolonové chromatografie s použitím směsi ethylacetátu a n-hexanu v poměru 1 : 1 jako vyvíjejícího roztoku · Tímto způsobem se získá 5,98 g t rans-3-hydr oxy-6-ky an-3,4-dihydro-2,2-dimethy 1-4-(1,2-dihydro- 2-oxo-5-terc.butyldimethylsilyloxymethy1-1-pyridinyl)-2H-benzo[bjpyranu a jako vedlejší produkt se získá 1,84 g trans-3-hydroxy-6-kyan-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-4--((5-terc.butyldimethyls ilyloxyme thy1-2-pyridyl)oxy}-2H-benzof bJ pyranu·
1H-NMR (200 MHz, CDC13) : 0,02 (s, 6H), 0,79 (s, 9H),
1,36 (s, 3H), 1,55 (s, 3H), 3,87 (dd, ÍH), 4,14 (d, ÍH),
4,41 (s, 2H), 6,35 (d, 1H), 6,70 (d, ÍH), 6,85 (m, IH),
7,00 (d, ÍH), 7,12 (m, 1H), 7,35 (m, ÍH), 7,52 (dd, ÍH).
Příklad 13
Sloučenina číslo 169
Příprava 6-kyan-2,2-dimethyl-4-(1,2-dihydro-2-oxo-5-terc. butyldimethylsilyloxymethyl-l-pyridinyl)-2H-benzo£b}pyranu.
V 50 ml bezvodého tetrahydrofuranu se rozpustí 1,32 g trans-3-hydroxy-6-kyan-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-4- (1,2-dihyd44 ro-2-oxo-5-terc.butyldimethylsilyloxymethyl-l-pyridinyl)-2H-benzofbjpyranu, získaného v Příkladu 12«, K tomuto roztoku se za teploty místnosti přidá 0,12 g 60%ního olejovitého hydridu sodného a směs se pdrobí reakci za varu pod zpětným chla dičem po dobu 3 hodiny. Reakční směs se pak koncentruje za sníženého tlaku a získaný zbytek se smíchá s ethylacetátem a vodou a extrahuje se ethylacetátem. Organická vrstva se postupně promývá vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a suší se nad bezvodým síranem sodným. Anorganické látky se odfiltrují a filtrát se koncentruje za sníženého tlaku. Získaný zbytek se čistí za použití silikagelu pomocí kolonové chromatografie s použitím směsi ethylaeetátu a methylenchloridu v poměru 1 : 3 jako vyvíjecího roztoku. Tímto způsobem se získá 1,16 g 6-kyan-2,2-dimethyl-(l,2-dihydro-2-oxo- 5-terč.butyldimethylsilyloxymethy1-1-pyridinyl)-2H-benzo[b3pyranu.
1H-NMR (200MHz, CDC13) δ : 0,12 (s, 6H), 0,92 (s, 9H),
1,56 (s, 3H), 1,62 (s, 3H), 4,51 (d, 2H), 5,80 (s, 1H),
6,66 (d, 1H), 6,91 (d, 1H), 6,96 (d, 1H), 7,08 (m, IK),
7,43 (dd, 1H), 7,45 (dd, IK).
Příklad 14 Sloučenina číslo 162
Příprava 6-kyan-2,2-dimethy1-4-(1,2-dihydro-2-oxo-5-hydroxymethyl-l-pyridinyl)-2H-benzo[b]pyranu.
V 11,5 ml methanolu se rozpustí 1,16 g 6-kyan-2,2-dimethyl-4-(l,2-dihydro-2-oxo-5-terc.butyldimethylsilyloxymethyl-1-pyridinyl)-2H-benzofblpyranu, získaného v Příkladu 13. K tomuto roztoku se přidá 2,87 ml 4N kyseliny chlorovodíkové za teploty 0 °C a potom se tato směs podrobí reakci za teploty místnosti po dobu 1,5 hodiny. Po ukončení reakce se přidá voda a reakční směs se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promývá nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a suší se nad bezvodým síranem sodným. Anorganické látky se odfiltrují a filtrát se koncentruje za sníženého tlaku. Takto získaný zbytek se čistí za pomoci silikagelu pomocí kolonové chromatografie za použití směsi methanolu a methylenchloridu v poměru 1 : 20 jako vyvíjejícího roztoku. Tímto způsobem se získá 0,80 g 6-kyan-2,2-dimethyl-4-(1,2-dihydro-2-oxo-5-hydroxymethyl-1-pyridinyl)-2H-benzofbj pyranu.
1H-NMR (200 MHz, CDCl-^) & ; 1,56 (s, 3H), 1,62 (s, 3H),
4,45 (s, 2H), 4,46 (m, 1H), 5,82 (s, 1H), 6,64 (d, 1H), 6,91 (d, 1H), 6,95 (d, 1H), 7,19 (d, 1H), 7,45 (dd, 1H),
7,53 (dd, 1H).
Příklad 15 Sloučenina číslo 70
Příprava 6-kyan-2,2-dimethy 1-4-(1,2-dihydro-2-oxo-5-nitroxymethyl-l-pyridinyl)-2H-benzoíbjpyranu.
Do 10 ml bezvodého methylenchloridu se suspenzuje 581 mg
6-kyan-2,2-dimethy1-4-(1,2-dihydro-2-oxo-5-hydroxymethyl-l-py ridinyl)-2H-benzo£b']pyřanu, získaného v Příkladu 14. Potom se za teploty místnosti přidá 270 mg nitroniumtetrafluorboratu a směs se nechá reagovat při této teplotě po dobu 30 minut.
Po ukončení reakce se přidá ledová voda, reakční směs se extrahuje methylenchloridem a organická vrstva se promývá nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a suší se nad bezvodým síranem sodným. Anorganické látky se odfiltrují a filtrát se koncentruje za sníženého tlaku. Takto získaný zbytek se čistí za použití silikagelu pomocí kolonové chromatografie s použitím směsi ethylacetátu a etheru v poměru 1 : 25 jako vyvíjejícího roztoku. Tímto způsobem se získá 328 mg 6-kyan-2,2 -dimethyl-4- (1,2-dihydro- 2-oxo-5-nitroxymethy 1-1- pyridinyl )-2H-benzo[ b] pyranu.
1H-NMR (200 MHz, CDCl^) S í 1,58 (s, 3K), 1,62 (s, 3H),
5,22 (s, 2H), 5,83 (s, 1H), 6,69 (d, lil), 6,91 (d, 1H),
6,93 (d, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,47 (dd, 1H), 7,51 (dd, 1H)
IR (KBr) cm1: 2320, 1670, 1630, 1610, 1280.
Příklad 16
Sloučenina číslo 123
Příprava trans-3-hydroxy-6-kyan-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-4-(1,2-dihydro-2-oxo-3-terc.butyldimethylsilyloxymethy1-l-pyridinyl)-2H-benzo£b}pyranu.
Za teploty místnosti se přidá 30 ml ethanolu a 1,29 ml pyridinu ke směsi 4,02 g 3,4-epoxy-3,4-dihydro-6~kyan-2,2-dimethyl-2H-benzo[b]pyranu a 7,18 g 1,2-dihydro-2-oxo-3-terc·butyldimethylsilyloxymethyl-lH-pyridinu. Výsledná směs se
- 46 podrobí reakci za varu pod zpětným chladičem po dobu 12 hodin. Reakční směs se poté koncentruje za sníženého tlaku a získaný zbytek se čistí za použití silikagelu pomocí kolonové chromatografie s použitím směsi ethylacetátu a n-hexanu v poměru 1 : 4 jako vyvíjejícího roztoku. Tímto způsobem se získá 5,08 g trans-3-hydroxy-6-kyan-3,4-dihydro-2,2-dimethy1-4-(1,2-dihydro-2-oxo-3-terc.butyldimethylsilyloxymethy1-1-pyridinyl)-2H-benzo[b3pyranu a jako vedlejší produkt se získá 2,10 g trans-3-hydroxy-6-kyan-3,4-dihydro-2,2-dimethy1-4- {(3-terc© butyldimethylsilyloxymethyl- 2-pyr idiny 1) oxy} - 2H- benz o [ b]pyranu·
1H-NMR (200MHz, CDC13) δ : 0,15 (s, 3H), 0,16 (s, 3E),
0,98 (s, 9H), 1,36 (s, 3H), 1,55 (s, 3H), 3,87 (dd, 1H),
4,00 (d, 1H), 4,68 (s, 2H), 6,34 (d, 1H), 6,39 (d, 1H),
6,81 (dd, 1H), 6,98 (d, 1H), 7,08 (m, 1H), 7,50 (dd, 1E),
7,60 (dd, 1H).
Příklad 17
Příprava 6-kyan-2,2-dimethyl-4-(1,2-dihydro-2-oxo-3-terc. butyldimethylsily loxymethy 1-1- pyridiny 1 )-2H-benzo fbj pyranu.
V 50 ml bezvodého tetrahydrofuranu se rozpustí 1,32 g trans-3-hy droxy-6-kyan-3,4-dihydr o-2,2-dimethy 1-4- (1,2-dihydro- 2- oxo-3-terc.butyldimethylsilyloxymethyl-l-pyridinyl)-2H-benzo[bjpyranu, získaného v Příkladu 16. K tomuto roztoku se za teploty místnosti přidá 0,12 g 60%ního olejovitého hydridu sodného a směs se nechá reagovat za varu pod zpětným chladičem po dobu 3 hodiny. Po ukončení reakce přidáním vody se reakční směs extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a suší se nad bezvodým síranem sodným. Anorganické látky se odfiltrují a filtrát se koncentruje za sníženého tlaku. Takto získaný zbytek se čistí pomocí silikagelu kolonovou chromatografií za použití směsi methanolu a methylenchloridu v poměru 1 : 25 jako vyvíjecího roztoku. Tímto způsobem se získá 0,61 g 6-kyan-2,2-dimethy 1-4-(1,2-dihydro-2-oxo-3-terč.butyldimethylsilyloxy- methyl-1- py r id iny 1) - 2H- benz o [ b] pyranu.
1H-NMR (200 MHz, CDClj) δ : 0,14 (s, 3H), 0,15 (s, 3H),
0,98 (s, 9H), 1,57 (s, 3H), 1,61 (s, 3H), 4,68 (d, 2H),
5,80 (s, 1H), 6,37 (t, 1H), 6,89 (s, 1H), 6,92 (d, 1H),
7,08 (dd, 1H), 7,45 (dd, 1H), 7,65 (dd, 1H).
- 47 Příklad 18
Sloučenina číslo 160
Příprava 6-kyan-2,2-dimethyl-4-(l,2-dihydro-2-oxo-3-hydroxymethyl-l-pyridinyl)-2H-benzoCb]pyranu.
V 9,00 ml methanolu se rozpustí 877 mg 6-kyan-2,2-dimethyl-4- (l,2-dihydro-2-oxo-3-terc.butyldimethylsilyloxymethyl-l-pyridinyl)-2H-benzo[b3pyranu, získaného v Příkladu 17. K tomuto roztoku se za teploty 0°C přidá 2,20 ml 4N kyseliny chlorovodíkové v dioxanu a směs se podrobí reakci za teploty místnosti. Po ukončení reakce se reakční směs extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a suší se nad bezvodým síranem sodným. Anorganické látky se odfiltrují a filtrát se koncentruje za sníženého tlaku. Získaný zbytek se čistí za použití silikagelu pomocí kolonové chromatografie s použitím směsi methanolu a methylenchloridu v poměru 1 : 20 jako vyvíjejícího roztoku a dále se čistí za použití silikagelu pomocí kolonové chromatografie s použitím směsi ethylacetátu a n-hexanu v poměru 1 : 1 jako vyvíjejícího roztoku. Tímto způsobem se získá 472 mg 6-kyan-2,2-dimethyl-4- (1,2-dihydro-2-oxo-3-hydroxyme thy1-1-pyridinyl)-2H-benzo[b]pyranu.
1H-NME (200 MHz, CDCip J : 1,56 (s, 3H), 1,63 (s, 3H),
3,26 (t, IH), 4,53 - 4,73 (m, 2H), 5,83 (s, IH), 6,34 (t, IH), 6,91 (s, IH), 6,94 (d, IH), 7,15 (d, IH),
7,45 (d, IH), 7,49 (m, IH).
Příklad 19
Příprava trans-3-hydroxy-6-kyan-3,4- dihydro-2,2-dimet— hyl- 4- (4- ethoxykarbonyl-1,2-dihy dro- 2- oxo-pyr idinyl) - 2H-benzo [bjpyranu.
Za teploty místnosti se přidá 60 ml ethanolu a 2,59 ml pyridinu ke směsi 8,05 g 3,4-epoxy-3,4~dihydro-6-kyan-2,2-dimethyl-2H-benzo[b]pyranu a 9,19 g 1,2-dihydro-2-oxo-4-methoxy— karbony1-1H-pyridinu. Výsledná směs se podrobí reakci za varu pod zpětným chladičem po dobu 12 hodin. Získaná reakční směs se koncentruje za sníženého tlaku a výsledný zbytek se čistí za použití silikagelu pomocí kolonové chromatografie s použitím směsi ethylacetátu a n-hexanu v poměru 1 : 2 jako vyvíjejícího roztoku. Tímto způsobem se získá 8,93 g trans-3-hydro— xy-6-kyan-3,4-dihydro-2,2-dimethy1-4-(4-ethoxykarbonyl-l,2-dihydro-2-oxo-l-pyridinyl)-2H-benzo[b]pyranu a jako vedlejší produkt 3,39 g trans-3-hydroxy-6-kyan-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-4-{(4-ethoxykarbony1-2-pyridyl)oxy}-2H-benzo[b]pyranu.
1H-NMR (200MHz, CDC13) S : 1,37 (s, 3H), 1,40 (t, 3H),
1,57 (s, 3H), 1,75 (m, IH), 3,87 (d, IH), 4,39 (q, 2H),
6,33 (d, IH), 6,76 (dd, IH), 6,97 (d, IH), 7,00 (s, IH),
7,04 (m, IH), 7,28 (d, IH), 7,51 (dd, IH).
Příklad 20
Příprava trans-3-methansulfonyloxy-6-kyan-3,4-dihydro-2,2-dimethy1-4-(4-ethoxykarbony1-1,2-dihydro-l-pyridinyl)-2H-benz o [ b 3 pyranu·
V 7 ml bezvodého methylenchloridu se rozpustí 368 mg trans-3-hydroxy-6-ky an-3,4-dihydro-2,2-dimethy 1-4- (4-ethoxy karbony 1-1,2-dihydro-2-oxo-l-pyridinyl)-2H-benzoFb3pyranu, získaného v Příkladu 19. Poté se přidá 4 ml roztoku 607 mg triethylaminu v bezvodém methylenchloridu. Potom se při teplotě 0 °C přidává po kapkách 4 ml roztoku 687 mg methansulfonylchloridu v bezvodém methylenchloridu a vzniklá směs se podrobí reakci za teploty místnosti po dobu 2 hodiny. Po ukončení reakce se přidá voda a reakční směs se extrahuje methylenchloridem. Organická vrstva se postupně promývá 2N vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a pak se suší nad bezvodým síranem sodným. Anorganické látky se odfiltrují a filtrát se koncentruje za sníženého tlaku. Tímto způsobem se získá 446 mg trans-3-methansulfonyloxymethyl-6-kyan-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-4-(4-ethoxykarbonyl-l,2-dihydro-2-oxó-l-pyridinyl)-2H-benzofbJpyranu.
1H.-NMR (200 MHz, CDCl^) £ i 1,40 (t, 3H), 1,43 (s, 3H),
1,64 (s, 3H), 2,92 (s, 3H), 4,39 (q, 2H), 4,96 (d, IR),
6,66 (d, IH), 6,74 (dd, IH), 6,96'(d, IH), 7,01 (d, IH),
7,08 (m, IH), 7,32 (d, IH), 7,53 (dd, IH).
Příklad 21
Příprava 6-kyan-2,2-dimethy1-4-(4-ethoxykarbony1-1,2-dihydro- 2-oxo-1-pyridiny1)-2H-benzo[b]pyránu.
V 8 ml bezvodého tetrahydrofuranu se rozpustí 250 mg trans-3-methansulfonyloxy-6-kyan-3,4-dihydro-2,2-dimethy1-4-(4-ethoxykarbony1-1,2-dihydro-2-oxo-1-pyridinyl)-2H-benzo[bjpyranu, získaného v Příkladu 20. Poté se za teploty místnosti přidá 112 mg terč.butoxidu draselného a výsledná směs se nechá reagovat za téže teploty po dobu 40 minut. Reakční směs se potom koncentruje za sníženého tlaku a získaný zbytek se rozpustí v methylenchloridu, promyje se nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a suší se nad bezvodým síranem hořečnatým. Anorganické látky se odfiltrují a filtrát se koncentruje za sníženého tlaku. Získaný zbytek se čistí za použití silikagelu pomocí kolonové chromatografie s použitím směsi ethylacetátu a n-hexanu v poměru 1 : 2 jako vyvíjecího roztoku. Tímr· to způsobem se získá 109 mg 6-kyan-2,2-dimethy1-4-(4-ethoxy karbony 1-1,2-dihydro-2-oxo-1-pyridinyl)-2H-benzo[bjpyránu·
1H-NMR (200 MHz, CDCl-j) δ : 1,42 (t, 3H), 1,57 (s, 3H),
1,63 (s, 3H), 4,42 (q, 2H), 5,83 (s, IH), 6,78 (dd, lil),
6,90 (d, IR), 6,93 (d, IH), 7,22 (dd, IH), 7,31 (d, IR),
7,46 (dd, IH).
Příklad 22
Sloučenina Číslo 161
Příprava 6-kyan-2,2-dimethy1-4-(1,2-dihydro-2-oxo-4-hydroxymethyl- 1- pyridinyl )-2H-benzo[b3pyranu.
Ve 4 ml bezvodého tetrahydrofuranu se rozpustí 350 mg 6— -kyan-2,2-dimethy 1-4- (4-ethoxykarbony1-1,2-dihydro-2-oxo-1-pyridinyl)-2H-benzo[b3pyranu, získaného v Příkladu 21. K tomuto roztoku se za teploty místnosti přidá 0,50 ml 2,CM roztoku borohydridu lithného v tetrahydrofuranu a směs se nechá reagovat za téže teploty po dobu 1,5 hodin. Po ukončení reakce se přidá k reakční směsi fosforečnanový tlumivý roztok koncentrace 0,2M a nerozpuštěné látky se rozpustí přídavkem 2N vodné kyseliny chlorovodíkové. Potom se reakční směs extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a suší se nad bezvodým síranem sodným. Anorganické látky se odfiltrují a filtrát se koncentruje za sníženého tlaku. Takto získaný zbytek se čistí za použití silikagelu pomocí kolonové chromatografie s použitím směsi methanolu a methylenchloridu v poměru 1 : 20 jako vyvíjecího roztoku. Tímto způso- 50 bem se získá 163 mg 6-kyan-2,2-dimethy 1-4-(1,2-dihydro-2-oxo-4-hydroxymethyl-1-pyridinyl)-2H-benzo[bjpyranu.
Příklad 23
Sloučenina číslo 127
Příprava trans-3-hydroxy-6-kyan-3,4-dihydro-2,2-dimethy1“4-{1,2-dihydro-2-oxo-4-(2-terc.butyldimethylsilyloxyethyl)-l-pyridinyl}-2H-benzo[bJpyranu.
Za teploty místnosti se přidá 27 ml ethanolu a 1,17 ml pyridinu ke směsi 3,62 g 3,4-epoxy-3,4-dihydro-6-kyan-2,2-dimethy l-2H-benzo[b] pyranu a 6,84 g 1,2-dihydro-2-oxo-4-(2-terc.butyldimethylsilyloxyethyl)-lH-pyridinu. Výsledná směs se nechá reagovat za varu pod zpětným chladičem po dobu 9 hodin. Získaná reakční směs se dále koncentruje za sníženého tlaku a zbytek se čistí za použití silikagelu pomocí kolonové chromatografie s použitím směsi ethylacetátu a methylenchloridu v poměru 1 : 3 jako vyvíjejícího roztoku. Tímto způsobem se získá
4,22 g trans-3-hydroxy-6-kyan-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-4-{l,2- dihydro-2-oxo-4- (2-terc.butyldimethylsilyloxyethyl)-l-pyridinyl}-2H-benzo[b]pyranu a jako vedlejší produkt se získá trans-3-hydroxy- 6-ky an-3,4-dihydro- 2,2-dime thy 1-4- {4- (2-terč butyldimethylsilyloxyethyl)-2-pyridyloxy}-2H-benzo[bJpyran.
1H-NMR (200 MHz, CDCl-j) δ : 0,04 (s, 6H), 0,88 (s, 9H),
1,36 (s, 3K), 1,55 (s, 3H), 2,69 (t, 2H), 3,83 (d, IH),
3,85 (t, 2H), 4,17 (d, IH), 6,22 (dd, IH), 6,31 (d, IH),
6,54 (s, IH), 6,79 (d, IH), 6,97 (d, IH), 7,09 (m, IH),
7,50 (dd, IH).
Příklad 24
Sloučenina číslo 190
Příprava 6-kyan-2,2-dimethy1-4-(1,2-dihydro-2-oxo-4-vinyl-1-pyridinyl)-2H-benzo fb1pyranu.
Ve 105 ml bezvodého tetrahydrofuranu se rozpustí 3,18 g trans-3-hy droxy- 6-kyan-3,4-dihydro- 2,2-dimethyl- 4- {l, 2-dihydro-2-oxo-(2-terc.butyldimethylsilyloxyethyl)-l-pyridinyl}-2H-benzo[h]pyranu, získaného v Příkladu 23. Potom se k tomuto roztoku přidá za teploty místnosti 0,28 g 60%ního olejovitého hydridu sodného a směs se nechá reagovat za varu pod zpětným chladičem po dobu jedné hodiny. Po ukončení reakce přidáním
- 51 vody se reakční směs extrahuje etherem. Organická vrstva se promývá nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a suší se nad bezvodým síranem sodnýmo Anorganické látky se odfiltrují a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Získaný zbytek se čistí za použití silikagelu pomocí kolonové chromátografie s použitím směsi ethylacetátu a methylenchloridu v poměru 1 : 4 jako vyvíjejícím roztokem. Tímto způsobem se získá 2,01 g 6-kyan-2,2- dimethy1-4- (1,2- dihydro-2-oxo-4-viny1-1-pyridinyl)-2H-benzo[b]pyranu.
1H-NMR (200 MHz, CDCl^ δ : 1,57 (s, 3H), 1,62 (s, 3H),
5,61 (a, 1H), 5,85 (s, 1H), 5,96 (d, 1H), 6,49 (dd, 1EL),
6,56 (d, 1H), 6,62 (dd, 1H), 6,92 (d, 1H), 6,96 (d, 1H),
7,19 (d, 1H), 7,46 (dd, 1H).
Příklad 25
Sloučenina číslo 191
Příprava 6-kyan-2,2-dimethyl-4-(1,2-dihydro-2-oxo-4-formyl-1-pyridinyl)-2H-benzofbjpyranu·
Ve 200 ml bezvodého methylenchloridu se rozpustí 3,84 ml· oxaly Ichloridu. Po ochlazení výsledného roztoku na - 50 °G až - 60 °C se k němu přikapává 6,24 ml dimethylsulfoxidu za stálého míchání po dobu 5 minut. Potom se přidá 200 ml roztoku, obsahujícího 12,3 g 6-kyan-2,2-dimethyl-4-(1,2-dihydro-2-oxo— -4-hydroxymethyl-l-pyridinyl)-2H-benzo[b}pyranu, získaného v Příkladu 9 (nebo v Příkladu 22), v bezvodém methylenchloridu. Toto přidávání trvá po dobu 25 minut a ze stejné teploty, dále probíhá reakce rovněž za stejné teploty po dobu 20 minut.
Po přidání 27,9 ml triethylaminu k reakční směsi a při míchání za téže teploty po dobu 10 minut, se teplota reakční směsi zvolna zvyšuje na teplotu místnosti. Po další hodině míchání reakční směsi za teploty místnosti se reakce ukončí přidáním vody a reakční směs se extrahuje methylenchloridem. Organická vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a suší se nad bezvodým síranem sodným. Anorganické látky se odfiltrují a filtrát se koncentruje za sníženého tlaku. Získaný zbytek se čistí za použití silikagelu pomocí kolonové chromato— grafie s použitím směsi methanolu a methylenchloridu v poměru 1 : 30 jako vyvíjejícího roztoku. Tímto způsobem se získá 12,2 g 6-kyan-2,2-dimethy1-4-(l,2-dihydro-2-oxo-4-formyl-l-pyridinyl)-2H-benzo[b]pyranu.
- 52 1H-NMR (200 MHz, CDC13) § : 1,58 (s, 3H), 1,63 (a, 3H),
5,84 (s, 1H), 6,70 (dd, 1H), 6,92 (d, 1H), 6,94 (d, 1H),
7,12 (d, 1H), 7,29 (d, 1H), 7,47 (dd, 1H), 9,97 (s, 1H),
Příklad 26
Příprava 6-kyan-2,2-dimethyl-4—[1,2-dihydro-2-oxo-4-(1-hydroxy- 2- trime thylailylethyl )-l- pyridiny l}-2H-benzo[b] pyranu.
V 15 ml bezvodého tetrahydrofuranu se rozpustí 919 mg
6-kyan-2,2-dimethy1-4-(1,2-dihydro-2-oxo-4-formy1-1-pyridinyl)-2H-benzo[b]pyranu, získaného v Příkladu 25. Potom se při teplotě 0 °C přidá 30,6 ml 1,OM roztoku trimethylsily lmethylmagnesiumchloridu v etheru a směs se nechá reagovat při teplotě místnosti po dobu jedné hodiny. Po ukončení reakce přidáním nasyceného vodného roztoku chloridu amonného, se reakční směs extrahuje ethylacetátem a organická vrstva se promývá nasyceným roztokem chloridu sodného ve vodě a poté se suší nad bezvodým síranem hořečnatým. Anorganické látky se odfiltrují a filtrát se koncentruje za sníženého tlaku. Získaný zbytek se čistí za použití silikagelu pomocí kolonové chromatografie s použitím směsi ethylacetátu a methylenchloridu v poměru 1 : 3 jako vyvíjejícího roztoku. Tímto způsobem se získá 883 mg 6-kyan-2,2-dimethyl-4-{l, 2-dihy dro-2-oxo-4- (l-hydroxy-2-trimethylsilylethyl)-l-pyridinyl}-2H-benzo[b]pyranu.
1H-NMR (200 MHz, CDCl^) δ ϊ 0,09 (d, 9H), 1,06 - 1,22 (m, 2H), 1,56 (s, 3H), 1,62 (s, 3H), 2,17 (d, 1H), 4,72 (m, 1H), 5,78 (d, 1H), 6,34 (dt, 1H), 6,59 (s, 1H), 6,89 (d, 1H), 6,92 (m, 1H), 7,13 (d, 1H), 7,44 (dd, 1H),
Příklad 27
Sloučenina číslo 27
Příprava 6-kyan-2,2-dimethy1-4-(l,2-dihydro-2-oxo-4-viny1-1-pyridinyl)-2H-benzo[bjpyranu.
Ve 22 ml bezvodého tetrahydrofuranu se rozpustí 875 mg
6-ky an-2,2-dimethy1-4-fl, 2-dihydro-2-oxo-4-(1-hydroxy-2-trimethylsilylethyl)-l-pyridinyl}-2H-benzo[!b]pyranu, získaného v Příkladu 26. Pak se za teploty místnosti přidá 89 mg 60%ního olejovitého hydridu sodného k tomuto roztoku a vzniklá směs se nechá reagovat za teploty místnosti po dobu 4 hodiny.
- 53 Po ukončení reakce přidáním 0,2M fosforečnanového tlumivého roztoku, se reakční směs extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se postupně promývá vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a suší se nad bezvodým síranem horečnatým. Anorganické látky se odfiltrují a filtrát se koncentruje za sníženého tlaku. Získaný zbytek se čistí za použití silikagelu pomocí kolonové chromátografie s použitím směsi ethylacetatu a methylenchloridu v poměru 1 : 10 jako vyvíjejícího roztoku. Takto se získá 493 mg 6-kyan-2,2-dimethy1-4-(1,2-dihydr o-2-oxo-4-vinyl-1-pyridinyl)-2H-benz o [ blpyranu·
Příklad 28
Sloučenina Číslo 163
Příprava 6-kyan-2,2-dimethy1-4-£l,2-dihydro-2-oxo-4-(1— -hydroxyethyl) -1- pyr id iny 1} - 2H-benz o [ b J pyranu .
Ve 4 ml bezvodého tetrahydrofuranu se rozpustí 355 mg
6-kyan-2,2-dimethyl-4-(1,2-dihydro-2-oxo-4-formy1-1-pyridinyl)-2H-benzo[bjpyranu, získaného v Příkladu 25. Poté se přidá 1,73 ml O,94H roztoku methylmagnesiumbromidu v tetrahydro·* furanu při teplotě O °C a reakce probíhá nejprve po dobu 50 minut při této teplotě a pak po dobu 20 minut při teplotě místnosti. Po ukončení reakce přidáním nasyceného vodného roztoku chloridu amonného, se reakční směs extrahuje ethylacetatem a organická vrstva se promývé nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a suší se nad bezvodýnn síranem sodným. Anorganické látky se odfiltrují a filtrát se koncentruje za sníženého tlaku. Získaný zbytek se čistí za použití silikagelu pomocí kolonové chromatografie s použitím směsi methyleil·chloridu a ethylacetátu v poměru 1 : 1 jako vyvíjejícího roztoku. Tímto způsobem se získá 281 mg 6-kyan-2,2-dimethy1-4-f 1^2-dihydro-2-oxo-4- (1-hydroxyethyl )-l-pyridiny 1} - 2H-benzo-[bjpyranu.
1H.-NMR (200 MHz, CDCip δ : 1,50 (dd, 3H), 1,56 (s, 3H),
1,62 (s, 3R), 2,42 (dd, ÍH), 4,76 (m, ÍH), 5,80 (s, IB),
6,34 (ddd, ÍH), 6,64 (d, ÍH), 6,90 (d, ÍH), 6,94 (d, ÍH),
7,14 (d, ÍH), 7,45 (dd, ÍH).
- 54 Příklad 29
Sloučenina číslo 183
Příprava 6-kyan-2,2-dimethy 1-4-{ϊ, 2-dihy dro-2-oxo-4- (1-methansulfonyloxy)ethy1-1-pyridinyl}-2H-benzo[b3pyranu.
Ve 3 ml pyridinu se rozpustí 276 mg 6-kyan-2,2-dimethy1~4-{l,2-dihydro-2-oxo-4-(1-hydroxyethyl)-l-pyridinylJ-2H-benzo[bjpyranu, získaného v Příkladu 28. Potom se přidá 3 ml roztoku, obsahujícího 224 mg anhydridu kyseliny methansulfonové v bezvodém methylenchloridu při teplotě 0 °C a směs se podrobí reakci při téže teplotě po dobu jedné hodiny. Po ukončení reakce přidáním vody se reakční směs extrahuje methylenchloridem. Organická vrstva se postupně promývá 2N kyselinou chlorovodíkovou, vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a pak se suší nad bezvodým síranem sodným. Anorganické látky se odfiltrují a filtrát se koncentruje za sníženého tlaku. Získaný zbytek se čistí za použití silikagelu pomocí kolonové chromatografie s použitím směsi methanolu a methylenchloridu v poměru 1 : 30 jako vyvíjecího roztoku. Tímto způsobem se získá 356 mg 6-kyan-2,2-dimethyl-4-tl,2-dihydro-2-oxo-4- (1-methansulf onyloxy) ethy 1-1- pyridiny 1}-2H- benzo [b] pyranu.
1H-NMR (200MHz, CDCl-j) δ : 1,57 (s, 3H), 1,61 (s, 3H),
1,73 (d, 3H.), 3,08 (d, 3H), 5,59 (q, IH), 5,80 (d, IH),
6,30 (ddd, IH), 6,64 (d, IH), 6,91 (d, IH), 6,96 (d, IH),
7,26 (s, IH), 7,46 (dd, IH).
Příklad 30
Sloučenina číslo 72
Příprava 6-kyan-2,2-dimethy1-4-£1,2-dihydro-2-oxo-(1-nitr oxy e thy 1) -1-py r id iny 1]--2H-benz o [ b 3 py r anu.
Ve 3,5 ml bezvodého toluenu se rozpustí 343 mg 6-kyan-2,2-dimethyl-4-{l, 2-dihydro-2-oxo-4- (1-methansulf onyloxy )ethyl-l-pyridinyl}-2H-benzoCblpyranu, získaného v Příkladu
29. K tomuto roztoku se za teploty místnosti přidá 782 mg tetra-n-butylamoniumnitratu a směs se nechá reagovat při teplotě 90 °C po dobu 3 hodiny. Po ukončení reakce přidáním ledové vody, reakční směs se pak extrahuje ethylacetátem· Organická vrstva se postupně promývá vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a pak se suší nad bezvodým síranem sodným. Anorganické látky se odfiltrují a filtrát se koncentruje
- 55 za sníženého tlaku,. Získaný zbytek se čistí za použití silikagelu pomocí kolonové chromatografie s použitím směsi ethylacetátu a methylenchloridu v poměru 1 : 20 jako vyvíjejícího roztoku. Tímto způsobem se získá 252 mg 6-kyan-2,2-dimethyl-4-{1,2-dihy dro-2-oxo-4- (1-nitroxyethyl)-1-pyridinyl}-2H-benzo[b]pyranu (Sloučeniny číslo 72).
1H-NMR (200MHz, CDCl^) S : 1,56 (s, 3H), 1,62 (s, 3H),
1,66 (dd, 3H), 5,76 (q, 1H), 5,81 (s, 1H), 6,26 (ddd, IB),
6,64 (m, 1H), 6,91 (d, 1H), 6,97 (d, 1H), 7,20 (dd, 1H),
7,46 (dd, 1H).
IR (KBr) cm“1 : 2310, 1670, 1630, 1590, 1275.
Příklad 31
Příprava 6-kyan-2,2-dimethy1-4-íl,2-dihydro-2-oxo-4- (1-hy droxy- 2- ethoxy karbony lethyl) -1-pyridinyl} - 2H-benz olb] pyranu.
Ve 40 ml bezvodého tetrahydrofuranu se rozpustí 3,64 ml diisopropylaminu. Výsledný roztok se ochladí na teplotu O °C.
Po přikapání 15,4 ml 1,62M roztoku n-butyllithia v n-hexanu k uvedenému roztoku a po deseti minutách míchání při stále stejné uvedené teplotě, se tato směs ochladí na teplotu - 78 °C a míchá se po dobu dvaceti minut. Při této teplotě se za míchání přikapává 2,34 ml ethyacetatu po dobu třiceti minut.
Pak se za téže teploty přidá 160 ml roztoku bezvodého tetrahydrofuranu, obsahujícího 6,13 g 6-kyan-2,2-dimethyl-4-(l,2-dihydro-2-oxo-4-formyl-l-pyridinyl)-2H-benzo[b]pyranu, připraveného v Příkladu 25, a to po dobu 55 minut. Celková směs reaguje nejprve při této uvedené teplotě po dobu jedné hodiny, pak při teplotě 0 °C po dobu 30 minut a potom při teplotě místnosti po dobu 30 minut. Po ukončení reakce přidáním 0,2M fosforečnanového tlumivého roztoku se reakční směs extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se postupně promývá 2N. vodnou kyselinou chlorovodíkovou, vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a suší se nad bezvodým síranem sodným. Anorganické látky se odfiltrují a filtrát se koncentruje za sníženého tlaku. Získaný zbytek se čistí za použití silikagelu pomocí kolonové chromatografie s použitím směsi ethylacetátu a n-hexanu jako vyvíjejícího roztoku. Takto se získá 5,88 g 6-kyan-2,2-dimethyl-4-{l,2-dihydro-2-oxo-4-(l-hydroxy- 2-e thoxykarbony lethy 1)-1-pyr idinyl]—2H-benz o[b}pyranu.
- 56 1H-NMR (200 MHz, ΟΒΟΖψ S : 1,31 (t, 3H), 1,56 (s, 3H), 1,62 (s, 3H), 2,71 - 2,79 (m, 2H), 3,68 (m, IH), 4,23 (q, 2H), 5,00 (dd, IH), 5,80 (s, IH), 6,36 (dd, IH), 6,66 (s, IH), 6,90 (d, IH), 6,94 (d, IH), 7,15 (d, IH), 7,45 (dd, IH).
Příklad 32
Příprava 6-kyan-2,2-dimethy1-4—[l, 2-dihydro-2-oxo-4-(1-fenoxythiokarbonyloxy-2-ethoxykarbony^thyl)-l-pyridinyl}·- 2H-benz o [ blpyr anu <>
V 10 ml acetonitrilu se rozpustí 314 mg 6-kyan-2,2-dimethyl- 4—(2-oxo- (1-hydroxy-2-ethoxykarbonylethyl)-l-pyridiny lJ--2H-benzo[bj pyranu, získaného v Příkladu 31. Při teplotě místnosti se přidá 195 mg 4-dimethylaminopyridinu a 0,17 ml fenoxythiokarbonylchloridu a směs se podrobí reakci při této uvedené teplotě po dobu 19,5 hodin. Po ukončení reakce přidáním O,1M vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného se reakční směs extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se postupně promývá vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a suší se nad bezvodým síranem sodným. Anorganické látky se odfiltrují a filtrát se koncentruje za sníženého tlaku. Získaný zbytek se čistí za použití silikagelu pomocí kolonové chromatografie s použitím směsi ethylacetátu a n-hexanu v poměru 2 : 3 jako vyvíjejícího roztoku. Tímto způsobem se získá 77 mg
6-kyan-2,2-dimethyl-4—(1,2-dihydro-2-oxo-4- (1-f enoxythiokarbonyloxy- 2-ethoxykarbonylethyl)-l-pyridinyl}-2H-benzo[bJ pyranu a jako vedlejší produkt 20 mg 6-kyan-2,2-dimethyl-4-{1,2-dihy dro- 2-oxo- 4- (2- ethoxykarbonyletheny1 )-l- pyridiny 1}-2H-benzo£b]pyran.
1H-NMR (200 MHz, CDCl-j) S : 1,32 (t, 3H), 1,56 (s, 3H),
1,62 (s, 3H), 3,05 (ddd, 2H), 4,24 (q, 2H), 5,82 (s, IH),
6,34 (d, IH), 6,46 (m, IH), 6,72 (s, IH), 6,91 (d, IH),
7,32 (d, IH), 7,40 (s, IH), 7,43 (s, IH), 7,46 (dd, IH).
Příklad 33
Příprava 6-kyan-2,2-dimethyl-4-fl,2-dihydro-2-oxo-4-(2-ethoxykarbonylethyl)-l-pyridinylJ--2H-benzo[b]pyranu.
Ve 3 ml bežvodého toluenu se rozpustí 73 mg 6-kyan-2,2-dimethyl-4-f1,2-dihydro-2-oxo-4-(1-fenoxythiokarbonyloxy-2-ethoxykarbonylethyl)-l-pyridinyl}-2H-benzo[b]pyranu, získá- 57 ného v Příkladu 32. K tomuto roztoku se za teploty místnosti přidá 45 mg 2,2'-azobisisobutyronitrilu a 80 mg tri-n-butyltin hydridu a výsledná směs se nechá reagovat při teplotě 100 °C po dobu 30 minut. Po ukončení reakce se reakční směs přímo čistí za použití silikagelu pomocí kolonové chromatografie a takto se získá 42 mg 6-kyan-2,2-dimethyl-4-£dihydro-2-oxo-4~ (2-ethoxykarbonylethyl)-l-pyridinyl} -2H-benzo[b]pyranu.
1H-NMR (200 MHz, CDCl·*) S : 1,29 (t, 3H), 1,56 (s, 3H),
1,61 (s, 3H), 2,67 (t, 2H), 2,86 (t, 2H), 4,18 (q, 2H),
5,78 (s, 1H), 6,17 (dd, 1H), 6,47 (d, 1H), 6,90 (d, 1H),
6,95 (d, 1H), 7,07 (d, 1H), 7,44 (dd, 1H).
Příklad 34
Příprava 6-kyan-2,2-dimethy 1-4- £1,2-dihydro-2-oxo-4-(3-hydroxypropy1)-1-pyridiny l}-2H-benzo[bJpyranu.
V 16 ml dioxanu se rozpustí 617 mg 6-kyan-2,2-dimethy 1-4-{1,2-dihydro-2-oxo-4-(2-ethoxy karbonylethy 1 )-l-pyr idiny 1}-2H-benzofbJpyranu, získaného v Příkladu 33. Při teplotě místnosti se přidá 16 ml vodného roztoku, obsahujícího 617 borohydridu sodného a směs se podrobí reakci nejprve při teplotě místnosti po dobu 1,5 hodiny a pak při teplotě 60 °C po dobu jedné hodiny. Po ukončení reakce přidáním 20 ml 2M vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové se reakční směs extrahuje ethylacetatem. Organická vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a suší se nad bezvodým síranem hořečnatým. Anorganické látky se odfiltrují a filtrát se koncentruje za sníženého tlaku. Získaný zbytek se čistí za použití silikagelu pomocí kolonové chromatografie s použitím směsi methanolu a methylenchloridu v poměru 1 : 10 jako vyvíjejícího roztoku· Tímto způsobem se získá 493 mg 6-kyan-2,2-dimethyl-4-£l,2-dihydro-2-oxo-4- (3-hydroxypropyl)-l-pyridinyl}—2H-benzo[ b Jpyranu.
1H-NMR (200 MHz, CDCl-j) δ : 1,56 (s, 3H), 1,62 (s, 3H),
1,76 (m, 1H), 1,83 - 1, 99 (m, 2H), 2,64 (t, 2H), 3,73 (t, 2H), 5,79 (s, 1H), 6,18 (dd, 1H), 6,49 (s, 1H), 6,90 (d, 1H), 6,96 (d, 1H), 7,07 (d, 1H), 7,44 (dd, 1H).
Příklad 35
Příprava 6-kyan-2,2-dimethyl-4-{l,2-dihydro-2-oxo-4-(3-me thansulfonyloxypro pyl)-1-pyrid iny 1} -2H-benz o[b 3pyranu·
- 58 Ve 4 ml pyridinu se rozpustí 387 mg 6-kyan-2,2-dimethy1-4-{l,2-dihydro-2-oxo-4-(3-hydroxypropyl)-l-pyridinyl}-2H-benzo[bjpyranu, získaného v Příkladu 34 (nebo v Příkladu 41). K tomuto roztoku se při teplotě O °C přidává po kapkách 4 ml roztoku 301 mg anhydridu kyseliny methansulfonové v bezvodém methylenchloridu a směs se nechá reagovat při této teplotě po dobu 30 minut. Po ukončení reakce přidáním vody se reakční směs extrahuje methylenchloridem. Organická vrstva se postupně promývá 2N vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové, vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a suší se nad bezvodým síranem hořečnatým. Anorganické látky se odfiltrují a filtrát se koncentruje za sníženého tlaku. Získaný zbytek se čistí za použití silikagelu pomocí kolonové chromatografie s použitím směsi methanolu a methylenchloridu jako vyvíjejícího roztoku; tímto způsobem se získá 403 mg 6-kyan-2,2-dimethyl-4-{l,2-dihydro-2- oxo- (3-methansulf onyloxypropy1 )-l-pyr idiny 1} - 2H-benz o [b j pyranu.
1H-NMR (200 MHz, GDCl^) 5 : 1,56 (s, 3H), 1,62 (s, 3E),
2,04 - 2,21 (m, 2H), 2,68 (t, 2H), 3,06 (s, 3H), 4,32 (t, 2H), 5,80 (s, 1H), 6,16 (dd, 1H), 6,48 (d, 1H), 6,90 (d, 1H), 6,95 (d, 1H), 7,10 (d, 1H), 7,45 (dd, 1H).
Příklad 36
Sloučenina číslo 77
Příprava 6-kyan-2,2-dimethyl-4-{l,2-dihydro-2-oxo-4-(3-nitroxypropyl)-l-pyridinyl}-2H-benzo[b]pyranu.
V 8 ml bezvodého toluenu se rozpustí 396 mg 6-kyan-2,2-dimethy 1-4-{1,2-d ihydro-2-oxo-4-(3-me thansulf ony loxypr opy 1)-1-pyridiny lJ-2H-benzo^b] pyranu, získaného v Příkladu 35. K tomuto roztoku se přidá za teploty místnosti 873 mg tetra-n-butylamoniumnitratu a směs se podrobí reakci při teplotě 90 °C po dobu dvou hodin. Po ukončení reakce přidáním ledové vody se reakční směs extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se postupně promývá vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a suší se nad bezvodým síranem sodným. Anorganické látky se odfiltrují a filtrát se koncentruje za sníženého tlaku. Získaný zbytek se čistí za použití silikagelu pomocí kolonové chromatografie s použitím směsi ethylacetátu a methylenchloridu v poměru 1 : 10 jako vyvíjejícího roztoku. Tímto způsobem se získá 333 mg 6-kyan- 2,2-dimethyl- 4- (l, 2-dihydro- 2- oxo- 4- (3-nit roxypr opy 1 )-l-pyr idiny lJ-2H-benzo£b] pyr anu (Sloučeniny číslo 77).
1H-NMR (200 MHz, CDCl^) & : 1,56 (s, 3H), 1,62 (s, 3H),
2,02 - 2,19 (m, 2H), 2,66 (t, 2H), 4,55 (t, 2K), 5,80 (s, IH), 6,14 (dd, IH), 6,46 (s, IH), 6,90 (d, IH), 6,95 (d, IH), 7,10 (d, IH), 7,45 (dd, IH).
IR (KBr) cm1 : 2310, 1670, 1630, 1595, 1280.
Příklad 37
Příprava 6-kyan-2,2-dimethyl-4-{l,2-dihydro-2-oxo-4-(1,3-dihydroxypropyl)-l-pyridiny l}-2H-benzo[blpyranu.
V 50 ml dioxanu se rozpustí 3,87 g 6-kyan-2,2-dimethyl-4-{l,2-dihydro-2-oxo-4-(1-hydroxy-2-ethoxykarbonylethy1)-1-pyridiny 1}—2H-benzo[b]pyranu, získaného v Příkladu 31. Za teploty místnosti se k tomuto roztoku přidá 50 ml vodného roztoku, obsahujícího 3,71 g borohydridu sodného, a výsledná směs se podrobí reakci za teploty místnosti po dobu jedné hodiny. Po ukončení reakce přidáním 100 ml 2M vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové se reakční směs extrahuje ethylacetátem. Orga-» nická vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a poté se suší nad bezvodým síranem hořečnatým. Anorganické látky se odfiltrují a filtrát se koncentruje za sníženého · tlaku. Získaný zbytek se čistí za použití silikagelu pomocí kolonové chromátpgrafie s použitím směsi methanolu a methylenchlo ridu v poměru 1 : 10 jako vyvíjejícího roztoku. Tímto způsobem se získá 2,32 g 6-kyan-2,2-dimethyl-4-£l·,2-dihydro-2-oxo-4- (l,3-dihydroxypropyl)-l-pyridinyl}'-2H-benzo[b] pyranu.
1H-NMR (200MHz, CDCl^) δ : 1,56 (s, 3H), 1,62 (s, 3H),
1,82 - 2,01 (m, 2H), 3,24 (m, IH), 3,78 - 3,99 (m, 2H),
4,49 (m, IH), 4,83 (m, IH), 5,82 (s, IH), 6,37 (ddd, IH),
6,69 (d, IH), 6,90 (d, IH), 6,92 (d, IH), 7,17 (d, IH),
7,45 (dd, IH).
Příklad 38
Příprava 6-kyan-2,2-dimethyl-4-£l,2-dihydro-2-oxo-4-(1-hy droxy-3-terc .buty ldimethylsily loxypropyl )-l-pyridiny 1}-2H-benz o[bj pyranu·
V 15 ml bezvodého methylenchloridu se rozpustí 1,06 g
6-kyan-2,2-dimethyl-4-{l,2-dihydro-2-oxo-4-(1,3-dihydroxypropyl)-l-pyridinyl}-2H-benzofb3pyranu, získaného v Příkladu 37.
K tomuto roztoku se přidá 0,46 ml triethylaminu a 6 ml roztoku obsahujícího 0,48 g terc.butyldimethylsilylchloridu v bezvodém methylenchloridu při teplotě 0 °C a výsledná směs se podrobí reakci při teplotě místnosti po dobu 8 hodin. Po ukončení reakce přidáním 0,2M fosforečnanového tlumivého roztoku se reakční směs extrahuje methylenchloridem. Organická vrstva se promývá nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a suší se nad bezvodým síranem sodným. Anorganické látky se odfiltrují a filtrát se koncentruje za sníženého tlaku. Tímto způsobem se získá 1,46 g 6-kyan-2,2-dimethyl-4-£l,2-dihydro-2-oxo-4-(1-hydroxy-3-terc.butyldimethylsilyloxypropyl)-l-pyr id iny l}— 2H- benz o [ b ] pyranu.
1H-NMR (200MHz, GDC13) δ : 0,13 (a, 6H), 0,94 (s, 9H),
1.56 (s, 3H), 1,62 (s, 3H), 1,89 - 2,05 (m, 2H), 3,95 (dt, 2H), 4,19 (dd, IH), 4,84 (m, IH), 5,80 (s, IH),
6,36 (ddd, 1H),'6,65 (d, IH), 6,90 (d, IH), 6,96 (d, IH),
7,12 (dd, IH), 7,45 (dd, IH).
Příklad 39
Příprava 6-kyan-2,2-dimethyl-4-£l,2-dihydro-2-oxo-4-(1— -fenoxythiokarbonyloxy-3-terc.butyldimethylsilyloxypropyl)-1-pyridiny1}-2H-benzo[bjpyranu·
Ve 30 ml bezvodého acetonitrilu se rozpustí 1,46 g 6-kyan- 2,2-dimethy1-4-{2-oxo-4-(1-hydroxy-3-t erc.butyld ime thylsilyloxypropyl)-l-pyridinyl}-2H-benzo[b3pyranu, získaného v Příkladu 38. K tomuto roztoku se přidá 0,73 g 4-dimethylaminopyridinu a 0,79 ml fenoxythiokarbonylchloridu při teplotě míst-r nosti a směs se nechá reagovat při téže teplotě po dobu 6 hodin. Po ukončení reakce přidáním O,1M vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného se reakční směs extrahuje etherem· Organická vrstva se postupně promývá vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a suší se nad bezvodým síranem sodným. Anorganické látky se odfiltrují a filtrát se koncentruje za sníženého tlaku. Získaný zbytek se čistí za použití silikagelu pomocí kolonové chromatografie s použitím směsi ethylacetatu a n-hexanu v poměru 1 : 2 jako vyvíjecího roztoku. Tímto způsobem se získá 1,20 g 6-kyan-2,2-dimethyl-4-{l,2-dihydro-2-oxo-4-(l-fenoxythiokarbonyloxy-3-terc.butyldimethyloxypropyl)—1—pyridinyl}-2H-benzo[bjpyranu.
1H-NMR (200MHz, CDC13) δ : 0,11 (s, 6H), 0,94 (s, 9H),
1.57 (s, 3H), 1,62 (s, 3H), 2,02 - 2,35 (m, 2H), 3,69 - 3,94 (m, 2H, 5,82 (s, 1H), 6,19 (m, 1H), 6,30 (ddd, 1H), 6,63 (s,
1H), 6,91 (d, 1H), 6,99 (t, 1H), 7,10 (s, 1H), 7,14 (s, 1H),
7,18 (d, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,46 (dd, 1H).
Příklad 40
Příprava 6—kyan- 2,2-dimethyl- 4- fl,2- dihydr o- 2- oxo- 4- (3-terč.butyldimethylsilyloxypropyl)-l-pyridiny l}-2H-benzo[b]pyranu o
Ve 40 ml bezvodého toluenu se rozpustí 1,20 g 6-kyan-2,2-dimethyl-4-{l,2-dihydro-2-oxo-4-(1-fenoxythiokarbonyloxy-3-terc.butyldimethylsilyloxypropyl)-l-pyridinyl}-2H-benzo[b3pyranu, získaného v Příkladu 39. Potom se přidá 0,66 g 2,2*-azobisisobutyronitrilu a 1,16 g tri-n-butyltin hydridu za teploty místnosti a směs se nechá reagovat při teplotě 100 °C po dobu 30 minut. Po ukončení reakce se reakční směs přímo čistí za použití silikagelu pomocí kolonové chromátografie s použitím směsi ethylacetátu a n-hexanu v poměru 1 : 1 jako vyvíjejícího roztoku. Tímto způsobem se získá 0,83 g 6-kyan-2,2-dimethyl-4-{l,2-dihydro-2-oxo-4-(3-terc.butyldimethylsilyloxypropyl)-1-pyridinyl}-2H-benzo[blpyranu.
1H-NMR (200 MHz, CDC13) S : 0,08 (s, 6E), 0,92 (s, 9H),
1,56 (s, 3H), 1,62 (s, 3H), 1,77 - 1,94 (m, 2H), 2,60 (t,
2E), 3,70 (t, 2H), 5,78 (s, 1H), 6,16 (dd, 1H), 6,47 (s,
1H), 6,89 (d, 1H), 6,96 (d, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,44 (dd, 1H).
Příklad 41
Příprava 6-kyan-2,2-dimethyl-4-£l,2-dihydro-2-oxo-4-(3-hydroxypropyl)-l-pyridinyl}-2H-benzořbJpyranu.
V 7,50 ml methanolu se rozpustí 819 mg 6-kyan-2,2-dimethyl-4-£2-oxo-4-(3-tercfbutyldimethylsilyloxypropyl)-l-pyridinyl}-2H-benzofblpyranu, získaného v Příkladu 40. K tomuto roztoku se za teploty 0 °C přidá 1,90 ml 4N kyselina chlorovodíková v dioxanu a poté směs reaguje za teploty místnosti po dobu 30 minut. Reakční směs se poté zkoncentruje za sníženého tlaku a zbytek se smíchá s ethylacetátem a vodou a produkt se extrahuje do ethylacetátu. Organická vrstva se promývá nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a suší se nad bezvodým síranem sodným. Anorganické látky se odfiltrují a filtrát se koncentruje za sníženého tlaku. Získaný zbytek se čistí za po62 užití silikagelu pomocí kolonové chromatografie s použitím směsi methanolu a methylenchloridu v poměru 1 : 10 jako vyvíjecího roztoku. Tímto způsobem se získá 577 mg 6-kyan-2,2-dimethy 1- 4- {1,2-dihydro- 2- oxo- 4- (3-hydroxypropyl)-1- pyr idiny 1} -2H-benz o[bJpyranu.
Příklad 42
Příprava 6-kyan-2,2-dimethy1-4-£1,2-dihydro-2-oxo-4-(1,3-bismethansulfonyloxypropyl)-l-pyridinyl}-2H-benzo[b3pyranu.
V 8 ml pyridinu se rozpustí 0,71 g 6-kyan-2,2-dimethyl- 4-{ 1,2- dihydro- 2- oxo- 4- (1,3-dihydroxypropy 1)- 1-pyr idiny 1} -2H-benzo[b]pyranu, získaného v Příkladu 37· K tomuto roztoku se za teploty 0 °C přidá 8 ml roztoku, obsahujícího 1,05 g anhydridu kyseliny methansulfonové v bezvodém methylenchlori— du a směs se nechá reagovat při této teplotě po dobu jedné hodiny· Po ukončení reakce přidáním vody se reakční směs extrahuje methylenchloridem· Organická vrstva se postupně promývá 2N. vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové, vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a suší se nad bezvodým síranem hořečnatým. Anorganické látky se odfiltrují a filtrát se koncentruje za sníženého tlaku. Tímto způsobem se získá 1,03 g 6-kyan-2,2-dimethyl-4-{l,2-dihydro-2-oxo-4-(1,3-bismethansulfonyloxypropyl )-l-pyridiny 1} -2H-benzo[ b] pyranu.
1H-NMR (200 MHz, CDCl^) δ : 1,57 (s, 3H), 1,61 (s, 3H),
2,30 - 2,45 (m, 2H), 3,11 (s, 3H), 3,12 (s, 3fí), 4,43 (t, 2H), 5,61 (t, 1H), 5,82 (d, 1H), 6,29 (ddd, 1H),
6,68 (dd, 1H), 6,92 (d, 1H), 6,96 (d, 1H), 7,23 (dd, 1H),
7,46 (dd, 1H).
Příklad 43
Sloučenina číslo 91
Příprava 6-kyan-2,2-dimethy1-4-£1,2-dihydro-2-oxo-4-(1,3-dinitroxypropyl)-l-pyridiny1}-2H-benzo[b]pyranu.
Ve 12 ml bezvodého toluenu se rozpustí 1,03 g 6-kyan-2,2— -dimethy1-4-{1,2-d ihydro-2-oxo-4-(1,3-bismethansulfony1oxypropyl )—1—pyridinyl}-2H-benzo[b]pyranu, získaného v Příkladu 35·
K tomuto roztoku se za teploty místnosti přidá 5,48 g tetra-n-butylamoniumnitratu a směs se podrobí reakci při teplotě 90 °C po dobu 4 hodiny. Po ukončení reakce přidáním ledové vody se reakční směs extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva
- 63 se postupně promývá vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a suší se nad bezvodým síranem sodným. Anorganické látky se odfiltrují a filtrát se koncentruje za sníženého tla· ku. Získaný zbytek se čistí za použití silikagelu pomocí kolo nové chromatografie s použitím směsi ethylaeetátu a methylenchloridu v poměru 1 : 20, Tímto způsobem se získá 0,15 g 6-ky an- 2,2-dimethyl-4-£1,2-dihydro-2-oxo-4- (1,3-dinitroxypropy1)-1-pyridinyl} -2H-benz o [ b 3 pyranu·
1H-NMR (200MHz, CDG13) δ : 1,57 (s, 3H), 1,61 (s, 3H),
2,23 - 2,45 (m, 2H), 4,54 - 4,74 (m, 2H), 5,68 - 5,80 (m
1H), 5,82 (s, 1H), 6,25 (ddd, 1H), 6,67 (s, 1H), 6,92 (d
1H), 6,96 (d, 1ΗΪ, 7,22 (s, 1H), 7,47 (dd, lfí).
IR (KBr) cm”1 : 2310, 1670, 1640, 1600, 1275»
Příklad 44
Příprava 6-kyan-2,2-dimethyl-4-{l,2-dihydro-2-oxo-4- (1-hydroxy-4-p-methoxyhenzyloxybutyl)-l-pyridiny l}-2H-benzo[b]pyranu.
Za teploty 0 °C se přidá 40 ml roztoku bezvodého tetrahydrofuranu, obsahujícího 1,53 g 6-kyan-2,2-dimethyl-4- (1,2-dihydro-2-oxo-4-formyl-l-pyridinyl)-2H-benzo[b3pyranu, získaného v Příkladu 25, k roztoku Grignardova činidla připraveného z 0,19 g hořčíku a 1,94 g l-brom-3-p-methoxybenzyloxypropanu v 5 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Takto získaná směs se nejprve podrobí reakci za této teploty (tedy za teploty 0 °C) po dobu 10 minut a poté za teploty místnosti po dobu jedné hodiny. Po ukončení reakce přidáním nasyceného vodného roztoku chloridu amonného se reakční směs extrahuje ethylacetatem. Organická vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a suší se nad bezvodým síranem sodným. Anorganické látky se odfiltrují a filtrát se koncentruje za sníže ného tlaku. Získaný zbytek se čistí za použití silikagelu pomocí kolonové chromatografie s použitím směsi ethylaeetátu a methylenchloridu v poměru 1 : 1 jako vyvíjejícího roztoku. Tímto způsobem se získá 1,43 g 6-kyan-2,2-dimethyl-4-£L,2-dihy dro-2-oxo-4-(1-hydroxy-4-p-methoxyb enzyloxybuty1)-1-pyridiny l}-2H-benzo [bQpyranu.
1H-NMR (200 MHz, CDC13) § : 1,56 (s, 3H), 1,61 (s, 3H),
1,75 - 1,88 (m, 4H), 1,92 (m, 1H), 3,55 (t, 2H), 3,81 (s
3H), 4,50 (s, 2H), 4,52 - 4,63 (m, 1H), 5,78 (d, 1H), 6,
- 64 (dt, IH), 6,62 (s, IH), 6,90 (d, IH), 6,90 (d, 2H), 6,93 (dd, IH), 7,10 (d, IH), 7,28 (d, 2H), 7,44 (dd, IH).
Příklad 45
Příprava 6- kyan-2,2-dimethy 1-4-{1,2-dihy dro-2-oxo-4- (1-f enoxythiokarbonyloxy-4-p-methoxybenzyloxybutyl)-l-pyridiny 1} - 2H-benzo[ bj pyranu.
Ve 30 ml bezvodého acetonitrilu se rozpustí 1,42 g 6-kyan-2,2-dimethyl-4-{1,2-dihydro-2-oxo-4-(1-hydroxy-4-p-methoxybenzyloxybutyl)-l-pyridinyl}.-2H-benzo[bJpyranu, získaného v Příkladu 44» K tomuto roztoku se za teploty místnosti přidá 1,50 g 4-dimethylaminopyridinu a 0,81 ml fenoxythiokarbonylchloridu a směs se nechá reagovat za téže teploty pa dobu 8 hodino Po ukončení reakce přidáním 0,IM vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodnéhose reakční směs extrahuje etherem. Organická vrstva se postupně promývá vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a suší se nad bezvodým síranem sodným. Anorganické l*átky se odfiltrují a filtrát se koncentruje za sníženého tlaku. Takto získaný zbytek se čistí za použití silikagelu pomocí kolonové chromatografie s použitím směsi ethy lacetatu a n-hexanu v poměru 1 : 2 jako vyvíjejícího roztoku. Tímto způsobem se získá 1,61 g 6-kyan-2,2-dimethyl-4-<l,2-dihydro-2-oxo-4- (1-f enoxythiokarbonyloxy-4-p-methoxybenzyloxy butyl)-1-pyr idinyl} - 2H-benzo[ b J pyranu.
1H-NMR (200 MHz, CDC13) £ : 1,56 (s, 3H), 1,61 (s, 3H),
1,72 - 1,89 (m, 2H), 2,06 - 2,22 (m, 2H), 3,54 (t, 2H),
3,80 (s, 3H), 4,46 (s, 2H), 5,81 (s, IH), 6,09 (dd, IH),
6,26 (dd, IH), 6,65 (s, IH), 6,86- 6,94 (m, 3H), 6,98 (t, IH), 7,08- 7,18 (m, 3H), 7,28- 7,35 (m, 2H),
7,38 - 7,49 (m, 4H).
Příklad 46
Příprava 6-kyan-2,2-dimethy1-4— {l,2-dihydro-2-oxo-4-(4-p-methoxybenzyloxybutyl)-l-pyridiny l}-2H-benzo[b} pyranu.
Ve 46 ml bezvodého toluenu se rozpustí 1,44 g 6-kyan-2,2-dimethy l-4-{l,2-dihydro-2-oxo-4-(1-f enoxythiokarbonyloxy-4-ρ-methoxybenzy1oxybuty1)-1-pyridiny1}-2H-benzo[blpyránu, získaného v Příkladu 45» Potom se k tomuto roztoku přidá 0,76 g 2,2z-azobisisobutyronitrilu a 1,35 g tri-n-butyltin- 65 hydridu a směs se nechá reagovat při teplotě 100 °G po dobu 15 minut. Po ukončení reakce se reakční směs přímo čistí za použití silikagelu pomocí kolonové chromatografie s použitím směsi ethylacetátu a n-hexanu v poměru 3 : 2 jako vyvíjejícího roztoku. Tímto způsobem se získá 1,03 g 6-kyan-2,2-dimethyl-4-<1,2-dihydro-2-oxo-4-(4-p-methoxybenzyloxybutyl)-l-pyridiny 1} -2H-benzo[M pyranu.
1H-NMR (200 MHz, CDC13) S : 1,56 (s, 3R), 1,61 (s, 3H),
1,67 - 1,78 (m, 4H), 2,52 (t, 2H), 3,50 (t, 2H), 3,81 (s, 3H), 4,45 (s, 2H), 5,78 (s, IH), 6,13 (dd, IH),
6,45 (d, IH), 6,89 (d, IH), 6,89 (d, 2H), 6,96 (d, IH),
7,04 (d, IH), 7,28 (d, 2Hj, 7,44 (dd, IH).
Příklad 47
Příprava 6-kyan-2,2-dimethy1-4-{1,2-dihydro-2-oxo-4-(4-hydroxybutyl)-l-pyridinyl}-2H-benzo[b]pyranu.
Ve 24 ml methylenchloridu se rozpustí 1,13 g 6-kyan-2,2-dimethyl-4—{2-oxo-4- (4-p-methoxybenzyloxybutyl)-l-pyridinyl} -2H-benzo(b]pyranu, získaného v Příkladu 46. Potom se přidá
1,33 ml vody.Poté se za teploty místnosti přidá 0,82 g 2,3-dichlor-5,6-dikyan-l,4-benzochinonu a výsledná směs se podrobí reakci při téže teplotě po dobu 40 minut. Po ukončení reakce přidáním vody se reakční směs extrahuje methylenchloridem. Organická vrstva se postupně proaývá O,1M vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a suší se nad bezvodým síranem sodným. Anorganické látky se odfiltrují a filtrát se koncentruje za sníženého tlaku. Získaný zbytek se čistí za použití silikagelu pomocí kolonové chromatografie s použitím směsi methanolu a methylenchloridu v poměru 1 : 10 jako vyvíjejícího roztoku. Tímto způsobem se získá 0,78 g 6-kyan-2,2-dimethy1-4—(1,2-dihy dro-2-oxo—4- (4-hydroxybutyl )-l-pyridiny 1}-2H.-benzo[bjpyranu.
1H-NMR (200 MHz, CDClj) δ : 1,56 (s, 3H), 1,61 (s, 3H),
1,65 - 1,77 (m, 5H), 2,56 (t, 2H), 3,71 (t, 2H), 5,79 (s, IH), 6,16 (dd, IH), 6,47 (s, IH), 6,90 (d, IH),
6,96 (d, 1H),‘7,O6 (d, IH), 7,44 (dd, IH).
Příklad 48
Příprava 6-kyan-2,2-dime thy1-4-{ϊ,2-dihydro-2-oxo-4-(4 -methansulfonyloxybutyl)-l-pyridinylj—2H-benzo[b]pyranu.
V 6 ml pyridinu se rozpustí 631 mg 6-kyan-2,2-dimethy1-4-{2-oxo-4-(4-hydroxybutyl)-l-pyridiny1}-2H-benzo[bjpyranu, získaného v Příkladu 47. K tomuto roztoku se za teploty O °C přikapává 6 mlroztoku, obsahujícího 470 mg anhydridu kyseliny methansulfonové v bezvodém methylenchloridu, a reakce probíhá za této teploty po dobu 30 minut. Po ukončení reakce přidáním vody se reakční směs extrahuje methylenchloridem. Organická vrstva se promývá postupně 2N vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a pak se suší nad bezvodým síranem hořečnatým. Anorganické látky se odfitrují a filtrát se koncentruje za sníženého tlaku. Tímto způsobem se získá 765 mg 6-kyan-2,2-dimethy 1-4—íl, 2-dihydr o-2-oxo- 4- (4-me thansulf ony loxy butyl )-l-pyridiny!J-2H-benzo£b3 pyranu.
1H-NMR (200 MHz, CDC13) S : 1,56 (s, 2H), 1,62 (s, 2H),
1,78- 1,90 (m, 4H), 2,58 (t, 2H), 3,04 (s, 3H),'4,29 (t, 2H), 5,80 (s, ÍH), 6,15 (dd, ÍH), 6,46 (d, ÍH),
6,90 (d, ÍH), 6,96 (d, 1H), 7,08 (d, ÍH), 7,45 (dd, ÍH).
Příklad 49
Sloučenina číslo 81
Příprava 6-ky an- 2,2-dime thyl- 4—fl, 2-dihydr o- 2- oxo- 4-(4-nitroxybutyl)-l-pyridinyl}-2H-benzo[b]pyranu·
V 72 ml bezvodého toluenu se rozpustí 0,77 g 6—kyan—
- 2 ,2-dimethy1-4—{l,2-dihydro-2-oxo-4-(4-methansulfonyloxybutyl)-l-pyridinyl}-2H-benzo[b]pyranu, získaného v Příkladu 48. K tomuto roztoku se za teploty místnosti přidá 1,64 g tetra-n-butylamoniumnitratu a směs se nechá reagovat při teplotě 90 °C po dobu jedné hodiny. Po ukončení reakce přidáním ledové vody se reakční směs extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se postupně promývá vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a suší se nad bezvodým síranem sodným. Anorganické látky se odfiltrují a filtrát se koncentruje za sníženého tlaku. Získaný zbytek se čistí za použití silikagelu pomocí kolonové chromátografie s použitím směsi ethylacetátu a methylenchloridu v poměru 1:4;
- 67 získá se 0,65 g 6-kyan-2,2-dimethyl-4-£l,2-dihydro-2-oxo-4- (4-nitroxybutyl)-l-pyr idiny l}-2H-benzo[.b3 pyranu.
1H-NMR (200 MHz, CDCl^) δ : 1,56 (s, 3H), 1,62 (s, 3H),
1,72 - 1,90 (m, 4H), 2,57 (t, 2H), 4,51 (t, 2H), 5,79 (s, 1H), 6,13 (dd, 1H), 6,46 (s, 1H), 6,90 (d, 1H),
6,95 (d, 1H), 7,08 (d, 1H), 7,45 (dd, 1H).
IR (KBr) cm1: 2310, 1670, 1635, 1600, 1280.
Příklad 50
Sloučenina číslo 187
Příprava trans-3-hy droxy- 6-trif luormethy 1-3,4-dihydro-2,2-dimethy1-4-(1,2-dihydro-2-oxo-4-1erc.butyldimethy lsilyΙο xy me t hy 1-1-py r i d iny 1) - 2H-be nz o [ b ] py r anu.
Opakuje se postup při reakci a zpracováni reakčních látek tak, jak je uveden v Příkladu 1, pouze se místo 3,4-epoxy-3,4-dihydro-6-kyan-2,2-dimethyl-2H-benzo[blpyranu použitého v Příkladu 1, použije 3,4-epoxy-3,4-dihydro-6-trifluormethy 1-2, 2-dimethy l-2H-benzó[b]pyran. Takto se získá trans-3-hy droxy- 6-trif luormethy 1-3,4-dihydro- 2,2-dimethy 1-4- (1,2-dihydro- 2-oxo-4-terc. buty ldime thylsily loxymethy 1- 1-pyr idiny 1)-2H-benz o [ b ] pyr an ·
1H-NMR (200 MHz, CDCl^) 5 : 0,12 (s, 6H), 0,95 (s, 9H),
1,35 (s, 3H), 1,54 (s, 3H), 3,85 (d, 1H), 4,22 (br, 1H),
4,58 (s, 2H), 6,17 (dd, 1H), 6,33 (d, 1H), 6,71 (m, 1H),
6,85 (d, 1H), 7,01 (m, 2H), 7,47 (dd, 1H).
Příklad 51
Sloučenina číslo 188
Příprava 6-trifluormethy1-2,2-dimethy1-4-(1,2-dihydro-2-oxo-4-terc.buty ldimethylsilyloxymethy l-l-pyridinyl)-2H-benzo[blpyranu.
Opakuje se postup při reakci a zpracování reakčních látek tak, jak je uveden v Příkladu 8, pouze se místo trans-3- hydr oxy-6-ky an-3,4-dihy dro-2,2-dimethy 1-4- (1,2-dihy dro- 2-oxo- 4-terc. buty ldimethylsilyloxymethy 1-1-pyridinyl )-2H-benzo [b] pyranu použitého v Příkladu 8, použije trans-3-hydroxy- 6-trif luormethy 1-3,4-dihydro- 2,2-dimethyl- 4- (1,2-dihy dro- 2-oxo-4-terc. but yldimethylsily loxymethy 1-1-pyridinyl )-2H-benzofblpyran, získaný v Příkladu 50. Takto se získá 6-trifluor68 methyl-2,2-dimethy1-4-(1,2-dihydro-2-oxo-4-terč.butyldimethylsilyloxymethy 1-1- pyridinyl )- 2H-benzo [bi pyran.
1H-NMR (2OOMHz, CDC13) 5 : 0,14 (s, 6H), 0,96 (s,9H),
1,55 (s, 3H), 1,61 (s, 3H), 4,61 (d, 2H), 5,76 (s, IH),
6,19 (dd, IH), 6,64 (s, IH), 6,92 (d, 2H), 7,10 (d, IH),
7,41 (dd, IH).
Příklad 52
Sloučenina číslo 189
Příprava 6-trifluormethy1-2,2-dimethy1-4-(1,2-dibydro-2-oxo-4-hydroxymethyl-l-pyridinyl)-2H-benzoEb3pyranu.
Opakuje se postup při reakci a zpracování reakčních látek tak, jak je uveden v Příkladu 9, pouze se místo 6-kyan-2,2-d imethy1-4-(1,2-dihydro-2-oxo-4-terc.butyldime thylsilyloxymethyl-l-pyridinyl)-2H-benzotblpyranu použitého v Příkladu 9, použije 6-trifluormethyl-2,2-dimethyl-4-(l,2-dihydro-2—oxo-4-terc.butyldimethylsilyloxymethyl-l-pyridinyl)-2H-benzofb]pyran, získaný v Příkladu 51. Takto se získá 6-trifluormethyl-2,2-dimethyl-4-(1,2-dihydro-2-oxo-4-hydroxymethyl-l-pyridinyl)-2H-benzo[b3pyran (Sloučenina číslo 189).
1H-NMR (200 MHz, CDC13) S : 1,55 (s, 3H), 1,61 (s, 3H),
3,10 (br, IH), 4,57 (s, 2H), 5,77 (s, IH), 6,24 (dd, 1K),
6,68 (s, IH), 6,89 (m, 2H), 7,13 (d, IH), 7,42 (dd, IH).
Příklad 53
Sloučenina číslo 105
Příprava 6-trifluormethy1-2,2-dimethy1-4-(1,2-dihydro-2-oxo-4-nitroxymethy1-1-pyridinyl)-2H-benzo[blpyranu.
Opakuje se postup při reakci a zpracování reakčních látek tak, jak je uveden v Příkladech 10 a 11, pouze se místo 6-kyan-2,2-dimethy1-4-(l,2-dihydro-2-oxo-4-hydroxymethyl-l-pyridinyl)-2H-benzo[blpyranu použitého v Příkladu 10 , použije 6-trifluormethy1-2,2-dimethy1-4-(l,2-dihydro-2-oxo-4-hydroxymethyl-l-pyridinyl)-2H-benzo[bjpyran, získaný v Příkladu 52. Takto se získá 6-trifluormethyl-2,2-dimethy1-4-(1,2-dihydro-2-oxo-4-nitroxymethy1-1-pyridinyl)-2H-benzofbjpyran (Sloučenina číslo 105).
1H-NMR (200 MHz, CDCl^ 5 : 1,56 (s, 3H), 1,53 (s, 3H),
5,33 (a, 2H), 5,79 (s, IH), 6,24 (dd, IH), 6,75 (a, IH),
- 69 6,91 (ro, 2H), 7,21 (d, 1H), 7,43 (dd, 1H).
IR (KBr) cm1 : 1660, 1645, 1590, 1305, 1275.
Průmyslová využitelnost
Sloučenina podle tohoto vynálezu je vhodným farmaceutic kým prostředkem vzhledem ke svému účinku na kontrakce hladké ho svalstva a je vhodná pro prevenci a léčbu při potížích oběhového systému.

Claims (14)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY ---------1· Chromanový derivát reprezentovaný následujícím obecným; j'v/ vzorcem li 3 vy π kde R^ znamená kyanoskupinu, nitroskupinu, halogenmethylovou skupinu nebo skupinu obecného vzorce -SO2-X (Z zde znamená nižší alkylovou skupinu mající jeden až šest atomů uhlíku nebo arylovou skupinu); R2 znamená atom vodíku nebo skupinu OA (A zde znamená atom vodíku, nitroskupinu, nižší acyl skupinu' mající jeden až šest atomů uhlíku, ary lkarbonylovou skupinu, nižší alkylsulfonylovou skupinu mající jeden až šest atomů uhlíku, arylsulfonylovou skupinu, arylalkylovou skupinu, tetrahydropyranylovou skupinu, nižší alkoxykarbonylovou skupinu mající jeden až šest atomů uhlíku, arylalkoxykarbenylovou nebo silyl derivátovou skupinu); samotný znamená atom vodíku; nebo tvoří R2 spojenou vazbu s Ejj a R^, R^, Rg a R? znamená každý atom vodíku, visy lovou skupinu, formylovou skupinu, skupinu obecného vzorce -Y-(QA)n (Y zde znamená přímý nebo rozvětvený řetězec alkylénové skupiny mající jeden až šest atomů uhlíku nebo nižší alkenylovou skupinu majíeí jeden až šest atomů uhlíku,
    A má výše uvedený význam a n znamená celé číslo 1 až 3, s podmínkou, že pokud je n rovno 2 nebo je vyšší, , pak každé skupiny QA jsou identické nebo nezávislé jedna na druhé) nebo znamená skupinu obecného vzorce -CO-Z (Z zde znamená atom vodíku, nižší alkylovou skupinu mající jeden až šest atomů uhlíku, arylovou skupinu, hydroxylovou skupinu nebo nižší alkoxyskupinu mající jeden až šest atomů uhlíku); a podmínkou, že R^, R^, Rg a R? jsou identické nebo nezávislé jedna na druhé·
  2. 2. Chromanový derivát obecného vzorce 1 podle nároku 1, kde R^ znamená kyanoskupinu nebo halogenmethylovou skupinu,
    R2 znamená hydroxylovou skupinu nebo acetoxyskupinu, R^ samotný znamená atom vodíku , nebo Rj tvoří spojenou vazbu s Rg, kterýkoliv z R^, R^ a Rg znamená viny lovou skupinu, formylovou skupinu nebo skupinu obecného vzorce -ϊ-(0Α)η a zbylé dva symboly z této tříčlenné skupiny znamenají každý atom vodíku, a konečná znamená atom vodíku*
  3. 3. Chromanový derivát obecného vzorce I podle nároku 2, kde R^ znamená kyanoskupinu nebo trifluormethylovou skupinu,
    Rg a R^ tvoří spojenou vazbu a R^ znamená skupinu obecného vzorce -T-(QA) .
    n
  4. 4· Chromanový derivát obecného vzorce I podle nároku 3, kde X znamená (póly) methy lenovou skupinu popřípadě mající methylovou skupinu, A znamená nitroskupinu a n je 1·
  5. 5· 6-Kyan-2,2-dimethy 1-4- (l,2-dihydro-2-oxo-4-nitroxymethyl-l-pyridinyl)-2H-benzo(b]pyran.
  6. 6· 6-Kyan-2,2-dimethy 1-4-{1,2-dihydro-2-oxo-4- (1-nitroxyethyl)-l-pyridinyl}-2H-benzo[ b] pyran·
  7. 7· 6-Kyan- 2,2-dime thy1- 4- {l, 2-dihy dro- 2- oxo- 4- (3-nitroxy propyl) - 1-pyr idiny 2}-2H-benzofb3 pyran.
  8. 8. 6-Trif luormethyl-2,2-dimethy 1-4- (1,2-dihy dro- 2-oxo- 4-nitroxymethyl-l-pyridinyl )-2H-benzofb] pyran·
  9. 9. Chromanový derivát reprezentovaný následujícím obecným vzorcem e :
    (·*)
    -?skde Ri znamená kyanoskupinu nebo ha log-erimetThy lovou skupinu, Rz tvoři spojenou vazbu s R3 , nebo Rz znamená hydroxylovou skupinu nebo acetoxyskupinu a R3 znamená atom vodíku, a R3 znamená nižší alkylovou skupinu spojenou s hydroxylovou skupinou.
  10. 10. Chromanový derivát obecného vzorce e podle nároku 9, kde Ri znamená kyanoskupinu nebo triíluormethylovou skupinu,
    S 7 /
    Rz tvoří spojenou vazbu s R3 , Rs znamená hydroxymethylovou skupinu, hydroxyethylovou skupinu nebo hydroxypropylovou skupinu.
  11. 11. Chromanový derivát obecného vzorce I, kde Ri , Rz , R3 , R4 , R©, R«, R? mají význam uvedený v nároku 1, pro použití jako farmaceutický prostředek pro prevenci a léčení symptomů způsobených kontrakci hladkého svalstva, nemocí oběhového systému a epilepsie.
  12. 12 . 6-J(yan-2,2-dimethy 1-4- ( i , 2-dihydro- 2-oxo-4-nitroxymethy1-1pyridinyl)-2H-benzo[b]pyran, 6-kyan-2,2-dimethy1-4-(1,2-dihydro-2-oxo-4-(1-nitroxyethy1)-l-pyridinyl}-2H-benzo[b]pyran,
    5-kyan-2,2-dimethy1-4-( i,2-dihydro-2-oxo-4-(3-nitroxypropy1) -l-pyridinyl}-2H-benzo[b]pyran nebo ó-trifluormethy1 -2,2-dimethy1-4-(1,2-dihydro-2-oxo-4-nitroxymethyi-l-pyridinyl)—2H—benzo[b]pyran pro použití jako farmaceutický prostředek pro prevenci a léčeni angíny pectoris, hypertenze, srdeční nedostatečnosti, infarktu myokardu, myokardiálniho traumatu nebo arytmie a symptonů způsobených kontrakcí hladkého svalstva jako jsou astma a obtíže při močení.
  13. 13. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje 0,01 až 99 X hmot. chromanového derivátu obecného vzorce I, kde významy substituentů jsou uvedeny v nároku 1, a 1 až 99.99 % hmot. aditiv.
  14. 14. Prostředek podle nároku 13, v že tím sloučenina obecného vzorce
    -736-kyan-2,2-dimethy1-4-(1, 2-dihydro-2-oxo-4-nitroxymethy1-1-pyridiny1)-2H-benzo[b]pyran, 6-kyan-2,2-dimethy1-4-<1,2-di hydro-2-oxo-4-(1-nitroxyethyl)-1-pyridiny1}-2H-benzo[b]pyran, 6-kyan-2,2-dimethyl-4-{1,2-dihydro-2-oxo-4-(3-nitroxypropy1)-1-pyridinyl}-2H-benzo[b]pyran nebo 6-triíluormethy1-2,2-dimethy 1-4-(1,2-dihydro-2-oxo-4-nitroxymethy1-1-pyridiny1)-2H-benzo[b]pyran.
CS921812A 1991-06-14 1992-06-12 Chroman derivatives CZ181292A3 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP16907991 1991-06-14

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ181292A3 true CZ181292A3 (en) 1993-04-14

Family

ID=15879939

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS921812A CZ181292A3 (en) 1991-06-14 1992-06-12 Chroman derivatives

Country Status (13)

Country Link
US (1) US5296492A (cs)
EP (1) EP0518342A1 (cs)
KR (1) KR930000510A (cs)
CN (1) CN1068821A (cs)
AU (1) AU658189B2 (cs)
CA (1) CA2070243A1 (cs)
CZ (1) CZ181292A3 (cs)
FI (1) FI922749A (cs)
HU (1) HUT62293A (cs)
IL (1) IL102178A0 (cs)
PL (1) PL294880A1 (cs)
RU (1) RU2056419C1 (cs)
TW (1) TW257762B (cs)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5250547A (en) * 1991-08-29 1993-10-05 Syntex (U.S.A.) Inc. Benzopyran derivatives
US5811447A (en) * 1993-01-28 1998-09-22 Neorx Corporation Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells
US6515009B1 (en) 1991-09-27 2003-02-04 Neorx Corporation Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells
US6251920B1 (en) 1993-05-13 2001-06-26 Neorx Corporation Prevention and treatment of cardiovascular pathologies
US6306421B1 (en) 1992-09-25 2001-10-23 Neorx Corporation Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells
US6395494B1 (en) * 1993-05-13 2002-05-28 Neorx Corporation Method to determine TGF-β
US5770609A (en) * 1993-01-28 1998-06-23 Neorx Corporation Prevention and treatment of cardiovascular pathologies
US6663881B2 (en) * 1993-01-28 2003-12-16 Neorx Corporation Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells
US5981568A (en) * 1993-01-28 1999-11-09 Neorx Corporation Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells
US6491938B2 (en) 1993-05-13 2002-12-10 Neorx Corporation Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells
US5595722A (en) * 1993-01-28 1997-01-21 Neorx Corporation Method for identifying an agent which increases TGF-beta levels
ATE406909T1 (de) * 1993-05-13 2008-09-15 Poniard Pharmaceuticals Inc Prävention und behandlung von pathologien, die mit einer abnormalen proliferationglatter muskelzellen verbunden sind
EP0833624B1 (en) 1995-06-07 2007-11-07 Poniard Pharmaceuticals, Inc. Prevention and treatment of cardiovascular pathologies with tamoxifen analogues

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3811017A1 (de) * 1988-03-31 1989-10-19 Hoechst Ag Ungesaettigte n-benzopyranyllactame
JPH03500542A (ja) * 1988-05-09 1991-02-07 ビーチャム　グループ　ピーエルシー 新規な化合物及び治療法
EP0346724A1 (de) * 1988-06-16 1989-12-20 MERCK PATENT GmbH Chromanderivate
DE3904496A1 (de) * 1989-02-15 1990-08-16 Merck Patent Gmbh Verfahren zur enantiomerentrennung eines benzopyranderivats
DE3923839A1 (de) * 1989-07-19 1991-01-31 Beiersdorf Ag Benzopyran-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung sowie die verbindungen enthaltende zubereitungen
DE3924417A1 (de) * 1989-07-24 1991-01-31 Merck Patent Gmbh Chromanderivate
DE3926001A1 (de) * 1989-08-05 1991-02-07 Merck Patent Gmbh Chromanderivate

Also Published As

Publication number Publication date
HUT62293A (en) 1993-04-28
FI922749A0 (fi) 1992-06-12
HU9201971D0 (en) 1992-09-28
IL102178A0 (en) 1993-01-14
TW257762B (cs) 1995-09-21
FI922749A (fi) 1992-12-15
CA2070243A1 (en) 1992-12-15
AU658189B2 (en) 1995-04-06
RU2056419C1 (ru) 1996-03-20
PL294880A1 (en) 1993-02-22
CN1068821A (zh) 1993-02-10
US5296492A (en) 1994-03-22
AU1815392A (en) 1992-12-17
EP0518342A1 (en) 1992-12-16
KR930000510A (ko) 1993-01-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4048317A (en) Chroman derivatives
CZ181292A3 (en) Chroman derivatives
US4251537A (en) Hypotensive 3,4-dihydro-2,2-dimethyl-4-amino-2H-benzo[b]pyran-3-ols
EP0691339A1 (fr) Dérivés amines de 1,3-dihydro-2H-pyrrolo(2,3-b)pyridin-2-ones et oxazolo(4,5-b)pyridin-2(3H)-ones, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US4062870A (en) Chroman derivatives
FR2510115A1 (fr) Derives de l&#39;ergoline, procede pour les preparer et leur emploi comme medicament
CA1155123A (fr) Procedes de preparation de nouveaux derives de la piperidylbenzimidazolinone
CA2185192C (fr) Nouveaux acides et esters 2,2- dimethyl-w-phenoxy alcanoiques substitues, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
JP3030780B2 (ja) 光学活性なケテンジチオアセタール誘導体及びその製造方法
EP0319412B1 (fr) Nouveaux dérivés flavonoides pipérazinyl-2 oxo-2 éthylène substitués, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
KR0150780B1 (ko) 크로만 유도체
HU207510B (en) Process for producing cumarine derivatives and pharmaceutical compositions containing cerebral vasodilatators
KR20000070756A (ko) 동맥경화증 및 지단백질과잉혈증 치료에 사용되는 2-아미노 치환된 피리딘
KR950011748B1 (ko) 술펜아미드 유도체 및 그의 제조방법
KR910001135B1 (ko) 피라졸로[1,5-a]피리딘 유도체의 제조방법
EP0427606B1 (fr) Dérivés d&#39;amidino-4 chromanne et d&#39;amidino-4 pyranno (3,2-c) pyridine, procédé d&#39;obtention et compositions pharmaceutiques les contenant
US5177104A (en) 6-α-hydroxy derivatives of mevinic acids
CN105985401B (zh) 一种雷公藤红素衍生物、其制备方法及用途
JP2744224B2 (ja) ビス−アザ−二環式抗不安薬の製法
CN113004187B (zh) 一种具有抑制有机阴离子转运体1活性的化合物及制备方法和应用
EP0613470B1 (fr) Nouveaux derives de cinnolinones-4, leur preparation et leur application en therapeutique
JPH05194498A (ja) クロマン誘導体及び平滑筋弛緩剤
JP3468589B2 (ja) ５−アミノフラボン誘導体
EP0100257A2 (fr) Nouveaux dérivés aminoalkyl naphtaléniques, leurs sels d&#39;addition d&#39;acide et le procédé de préparation ainsi que l&#39;application en thérapeutique de ces dérivés et sels
JPH0827153A (ja) アザクロマン誘導体及びその用途