CZ174593A3 - Hydroisoquinolinic acid derivative, process of its preparation and pharmaceutical preparation in which it is comprised - Google Patents
Hydroisoquinolinic acid derivative, process of its preparation and pharmaceutical preparation in which it is comprised Download PDFInfo
- Publication number
- CZ174593A3 CZ174593A3 CZ931745A CZ174593A CZ174593A3 CZ 174593 A3 CZ174593 A3 CZ 174593A3 CZ 931745 A CZ931745 A CZ 931745A CZ 174593 A CZ174593 A CZ 174593A CZ 174593 A3 CZ174593 A3 CZ 174593A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- ethyl
- formula
- group
- alkyl
- solution
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 134
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 57
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims description 28
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 20
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 263
- -1 hydroxy, amino, bromo, iodo Chemical group 0.000 claims abstract description 195
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 82
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 79
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims abstract description 66
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 40
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 32
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 31
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 27
- NENLYAQPNATJSU-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-decahydroisoquinoline Chemical class C1NCCC2CCCCC21 NENLYAQPNATJSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 22
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 22
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 19
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 15
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 9
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims abstract description 5
- 229910052721 tungsten Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 161
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 144
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 38
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 34
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 22
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 19
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 18
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 15
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 9
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 6
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims description 6
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 5
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 5
- 125000004299 tetrazol-5-yl group Chemical group [H]N1N=NC(*)=N1 0.000 claims description 5
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 claims description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 4
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000005998 bromoethyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005997 bromomethyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 3
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 claims 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 claims 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 claims 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 183
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 abstract description 38
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 13
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 abstract description 12
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 11
- 229940123511 Excitatory amino acid receptor antagonist Drugs 0.000 abstract description 5
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 4
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 abstract description 2
- 229910006069 SO3H Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 125000000020 sulfo group Chemical group O=S(=O)([*])O[H] 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 357
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 261
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 224
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 186
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 176
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 162
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 162
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 152
- NSENYWQRQUNUGD-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-decahydroisoquinolin-2-ium-3-carboxylate Chemical compound C1CCCC2CNC(C(=O)O)CC21 NSENYWQRQUNUGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 123
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical group Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 119
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical group O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 118
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 description 108
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 87
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 81
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 75
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 70
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 64
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- 239000000047 product Substances 0.000 description 55
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 51
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 44
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 39
- 239000002585 base Substances 0.000 description 38
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 38
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- HAEQCUWBOVQMOJ-UHFFFAOYSA-N 3-o-ethyl 2-o-methyl 6-oxo-1,3,4,4a,5,7,8,8a-octahydroisoquinoline-2,3-dicarboxylate Chemical compound C1C(=O)CCC2CN(C(=O)OC)C(C(=O)OCC)CC21 HAEQCUWBOVQMOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 35
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 35
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 35
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 33
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 33
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 29
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 28
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 27
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 27
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 27
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 26
- 229940086542 triethylamine Drugs 0.000 description 25
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 24
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 24
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 description 24
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 21
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 21
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 21
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 20
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 20
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 20
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 19
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 19
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 19
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- 125000005518 carboxamido group Chemical group 0.000 description 16
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 16
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 16
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 15
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 15
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 15
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 15
- WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M sodium bisulfate Chemical compound [Na+].OS([O-])(=O)=O WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- IFRRNWGHAJRDSF-UHFFFAOYSA-N C1C(O)=CC=C2CN(C(=O)OC)C(C(=O)OCC)CC21 Chemical compound C1C(O)=CC=C2CN(C(=O)OC)C(C(=O)OCC)CC21 IFRRNWGHAJRDSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 14
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 14
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 14
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 14
- 229910000342 sodium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 14
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 14
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 13
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 13
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 13
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 12
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 11
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 11
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 11
- 150000003852 triazoles Chemical group 0.000 description 11
- IJIBRSFAXRFPPN-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(Br)C=C1C=O IJIBRSFAXRFPPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N Sulphur dioxide Chemical compound O=S=O RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 10
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 10
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 10
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 10
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 10
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl iodide Chemical compound C[Si](C)(C)I CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- OPNBVGGPCMCEEX-UHFFFAOYSA-N 3-o-ethyl 2-o-methyl 6-formyl-3,4,4a,5,6,7,8,8a-octahydro-1h-isoquinoline-2,3-dicarboxylate Chemical compound C1C(C=O)CCC2CN(C(=O)OC)C(C(=O)OCC)CC21 OPNBVGGPCMCEEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- JSKMPIBAINJONC-UHFFFAOYSA-N 3-o-ethyl 2-o-methyl 6-hydroxy-3,4,4a,5,6,7,8,8a-octahydro-1h-isoquinoline-2,3-dicarboxylate Chemical compound C1C(O)CCC2CN(C(=O)OC)C(C(=O)OCC)CC21 JSKMPIBAINJONC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 102000018899 Glutamate Receptors Human genes 0.000 description 9
- 108010027915 Glutamate Receptors Proteins 0.000 description 9
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 9
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 9
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 9
- 239000000463 material Substances 0.000 description 9
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 9
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 9
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 9
- CMSYDJVRTHCWFP-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphane;hydrobromide Chemical compound Br.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CMSYDJVRTHCWFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229940098747 AMPA receptor antagonist Drugs 0.000 description 8
- 239000000775 AMPA receptor antagonist Substances 0.000 description 8
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N Quinine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N 0.000 description 8
- 239000002262 Schiff base Substances 0.000 description 8
- 150000004753 Schiff bases Chemical class 0.000 description 8
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 8
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 8
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 8
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 8
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 8
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 8
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 8
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 8
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 8
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 8
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 8
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 8
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 8
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 8
- JAAIPIWKKXCNOC-UHFFFAOYSA-N 1h-tetrazol-1-ium-5-thiolate Chemical compound SC1=NN=NN1 JAAIPIWKKXCNOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- MDRVHLXBWQPEKD-UHFFFAOYSA-N 3-(3-ethoxycarbonyl-2-methoxycarbonyl-3,4,4a,5,6,7,8,8a-octahydro-1h-isoquinolin-6-yl)propanoic acid Chemical compound C1C(CCC(O)=O)CCC2CN(C(=O)OC)C(C(=O)OCC)CC21 MDRVHLXBWQPEKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 7
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 7
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 7
- WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N sodium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([Na])[Si](C)(C)C WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 7
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- 238000006546 Horner-Wadsworth-Emmons reaction Methods 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 6
- HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N anhydrous collidine Natural products CC1=CC=NC(C)=C1C HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 6
- MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N boron;methylsulfanylmethane Chemical compound [B].CSC MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 6
- KMPWYEUPVWOPIM-KODHJQJWSA-N cinchonidine Chemical compound C1=CC=C2C([C@H]([C@H]3[N@]4CC[C@H]([C@H](C4)C=C)C3)O)=CC=NC2=C1 KMPWYEUPVWOPIM-KODHJQJWSA-N 0.000 description 6
- KMPWYEUPVWOPIM-UHFFFAOYSA-N cinchonidine Natural products C1=CC=C2C(C(C3N4CCC(C(C4)C=C)C3)O)=CC=NC2=C1 KMPWYEUPVWOPIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N collidine Natural products CC1=CC=C(C)C(C)=N1 UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 6
- 238000006197 hydroboration reaction Methods 0.000 description 6
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 6
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 6
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 6
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical group ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N periodic acid Chemical compound OI(=O)(=O)=O KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N pyridinium chlorochromate Chemical compound [O-][Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=[NH+]C=C1 LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N quinidine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@H]2[C@@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N 0.000 description 6
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 6
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 6
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 6
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N sym-collidine Natural products CC1=CN=C(C)C(C)=C1 GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000005062 synaptic transmission Effects 0.000 description 6
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 6
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 6
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- FIQMHBFVRAXMOP-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphane oxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)(=O)C1=CC=CC=C1 FIQMHBFVRAXMOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 5
- CHLBTFMBNBIHEC-UHFFFAOYSA-N 3-benzhydryloxy-4-(iodomethyl)-1,2,5-thiadiazole Chemical compound ICC1=NSN=C1OC(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CHLBTFMBNBIHEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- MUJSUZGVKINRQI-UHFFFAOYSA-N 3-o-ethyl 2-o-methyl 6-(2-cyanoethyl)-3,4,4a,5,6,7,8,8a-octahydro-1h-isoquinoline-2,3-dicarboxylate Chemical compound C1C(CCC#N)CCC2CN(C(=O)OC)C(C(=O)OCC)CC21 MUJSUZGVKINRQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- NOFGNXFKVUJDOY-UHFFFAOYSA-N 3-o-ethyl 2-o-methyl 6-(hydroxymethyl)-3,4,4a,5,6,7,8,8a-octahydro-1h-isoquinoline-2,3-dicarboxylate Chemical compound C1C(CO)CCC2CN(C(=O)OC)C(C(=O)OCC)CC21 NOFGNXFKVUJDOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 5
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 5
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 5
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 5
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 5
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 5
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 5
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 5
- 125000005343 heterocyclic alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 5
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 5
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 5
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 5
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 5
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 5
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 5
- RQEUFEKYXDPUSK-SSDOTTSWSA-N (1R)-1-phenylethanamine Chemical compound C[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 4
- RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 1-phenylethylamine Chemical compound CC(N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KJUGUADJHNHALS-UHFFFAOYSA-N 1H-tetrazole Chemical compound C=1N=NNN=1 KJUGUADJHNHALS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RICCPAMKOBPCLO-UHFFFAOYSA-N 2-methoxycarbonyl-6-oxo-1,3,4,4a,5,7,8,8a-octahydroisoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1CC(=O)CC2CC(C(O)=O)N(C(=O)OC)CC21 RICCPAMKOBPCLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PADCSENGTQQSME-UHFFFAOYSA-N 6-(2-sulfoethyl)-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-decahydroisoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1C(CCS(O)(=O)=O)CCC2CNC(C(=O)O)CC21 PADCSENGTQQSME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XJUZRXYOEPSWMB-UHFFFAOYSA-N Chloromethyl methyl ether Chemical compound COCCl XJUZRXYOEPSWMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000001258 Cinchona calisaya Nutrition 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 4
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N N-Methyl-D-aspartic acid Chemical compound CN[C@@H](C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 4
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O ammonium group Chemical group [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 4
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 4
- RRKTZKIUPZVBMF-IBTVXLQLSA-N brucine Chemical compound O([C@@H]1[C@H]([C@H]2C3)[C@@H]4N(C(C1)=O)C=1C=C(C(=CC=11)OC)OC)CC=C2CN2[C@@H]3[C@]41CC2 RRKTZKIUPZVBMF-IBTVXLQLSA-N 0.000 description 4
- RRKTZKIUPZVBMF-UHFFFAOYSA-N brucine Natural products C1=2C=C(OC)C(OC)=CC=2N(C(C2)=O)C3C(C4C5)C2OCC=C4CN2C5C31CC2 RRKTZKIUPZVBMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 4
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 4
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 4
- 230000002461 excitatory amino acid Effects 0.000 description 4
- 239000003257 excitatory amino acid Substances 0.000 description 4
- 230000003492 excitotoxic effect Effects 0.000 description 4
- 231100000063 excitotoxicity Toxicity 0.000 description 4
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 4
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 4
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 4
- ARNWQMJQALNBBV-UHFFFAOYSA-N lithium carbide Chemical compound [Li+].[Li+].[C-]#[C-] ARNWQMJQALNBBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 4
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 4
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical compound COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 4
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 4
- 229960000948 quinine Drugs 0.000 description 4
- YBCAZPLXEGKKFM-UHFFFAOYSA-K ruthenium(iii) chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Cl-].[Ru+3] YBCAZPLXEGKKFM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- AKEJUJNQAAGONA-UHFFFAOYSA-N sulfur trioxide Chemical compound O=S(=O)=O AKEJUJNQAAGONA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 4
- HVLLSGMXQDNUAL-UHFFFAOYSA-N triphenyl phosphite Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP(OC=1C=CC=CC=1)OC1=CC=CC=C1 HVLLSGMXQDNUAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 4
- 150000000177 1,2,3-triazoles Chemical class 0.000 description 3
- 125000001414 1,2,4-triazol-5-yl group Chemical group [H]N1N=C([H])N=C1[*] 0.000 description 3
- HAEQCUWBOVQMOJ-UMNHJUIQSA-N 3-o-ethyl 2-o-methyl (3s,4as,8ar)-6-oxo-1,3,4,4a,5,7,8,8a-octahydroisoquinoline-2,3-dicarboxylate Chemical compound C1C(=O)CC[C@H]2CN(C(=O)OC)[C@H](C(=O)OCC)C[C@H]21 HAEQCUWBOVQMOJ-UMNHJUIQSA-N 0.000 description 3
- ZCIZGZDNZIQKBC-UHFFFAOYSA-N 3-o-ethyl 2-o-methyl 6-(2-cyano-1-phenylethyl)-3,4,4a,5,6,7,8,8a-octahydro-1h-isoquinoline-2,3-dicarboxylate Chemical compound C1CC2CN(C(=O)OC)C(C(=O)OCC)CC2CC1C(CC#N)C1=CC=CC=C1 ZCIZGZDNZIQKBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ULYVCHMXGYTFHC-UHFFFAOYSA-N 3-o-ethyl 2-o-methyl 6-(2-cyanoethenyl)-3,4,4a,5,6,7,8,8a-octahydro-1h-isoquinoline-2,3-dicarboxylate Chemical compound C1C(C=CC#N)CCC2CN(C(=O)OC)C(C(=O)OCC)CC21 ULYVCHMXGYTFHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LSOPJIMHNIQHCH-UHFFFAOYSA-N 3-o-ethyl 2-o-methyl 6-(trifluoromethylsulfonyl)-3,4,4a,5,6,7,8,8a-octahydro-1h-isoquinoline-2,3-dicarboxylate Chemical compound C1C(S(=O)(=O)C(F)(F)F)CCC2CN(C(=O)OC)C(C(=O)OCC)CC21 LSOPJIMHNIQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PXUDCAAIGUVWIW-UHFFFAOYSA-N 4-(iodomethyl)-1,2,5-thiadiazol-3-one Chemical compound OC1=NSN=C1CI PXUDCAAIGUVWIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IKWBIWKIWRWLFN-UHFFFAOYSA-N 5-(bromomethyl)-3-methoxy-1,2-oxazole Chemical compound COC=1C=C(CBr)ON=1 IKWBIWKIWRWLFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UOLGNELRQZROIW-UHFFFAOYSA-N 6-hydroxy-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-decahydroisoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1NC(C(O)=O)CC2CC(O)CCC21 UOLGNELRQZROIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CRAGDYRHPWTZJL-UHFFFAOYSA-N 6-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-2-ium-3-carboxylate Chemical compound OC1=CC=C2CNC(C(=O)O)CC2=C1 CRAGDYRHPWTZJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 3
- 102000003678 AMPA Receptors Human genes 0.000 description 3
- 108090000078 AMPA Receptors Proteins 0.000 description 3
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 3
- 102000015404 Amino Acid Receptors Human genes 0.000 description 3
- 108010025177 Amino Acid Receptors Proteins 0.000 description 3
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 3
- 206010048962 Brain oedema Diseases 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 3
- VOPWNXZWBYDODV-UHFFFAOYSA-N Chlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)Cl VOPWNXZWBYDODV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 description 3
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 3
- 208000012661 Dyskinesia Diseases 0.000 description 3
- 206010019196 Head injury Diseases 0.000 description 3
- 208000010496 Heart Arrest Diseases 0.000 description 3
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 3
- VLSMHEGGTFMBBZ-OOZYFLPDSA-M Kainate Chemical compound CC(=C)[C@H]1C[NH2+][C@H](C([O-])=O)[C@H]1CC([O-])=O VLSMHEGGTFMBBZ-OOZYFLPDSA-M 0.000 description 3
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 3
- JZKXXXDKRQWDET-QMMMGPOBSA-N L-m-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC(O)=C1 JZKXXXDKRQWDET-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 3
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 3
- 208000026251 Opioid-Related disease Diseases 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 3
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 3
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 3
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 description 3
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 description 3
- GCTFWCDSFPMHHS-UHFFFAOYSA-M Tributyltin chloride Chemical compound CCCC[Sn](Cl)(CCCC)CCCC GCTFWCDSFPMHHS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 3
- 150000001347 alkyl bromides Chemical class 0.000 description 3
- 150000001348 alkyl chlorides Chemical class 0.000 description 3
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 3
- UAZDIGCOBKKMPU-UHFFFAOYSA-O azanium;azide Chemical compound [NH4+].[N-]=[N+]=[N-] UAZDIGCOBKKMPU-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 3
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 3
- 208000006752 brain edema Diseases 0.000 description 3
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 3
- RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N bromoethane Chemical compound CCBr RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 3
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 3
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 3
- 229940061627 chloromethyl methyl ether Drugs 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 description 3
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 3
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 3
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 3
- LXCYSACZTOKNNS-UHFFFAOYSA-N diethoxy(oxo)phosphanium Chemical compound CCO[P+](=O)OCC LXCYSACZTOKNNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 3
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 3
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 3
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 3
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 230000028161 membrane depolarization Effects 0.000 description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 3
- SJFNDMHZXCUXSA-UHFFFAOYSA-M methoxymethyl(triphenyl)phosphanium;chloride Chemical compound [Cl-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(COC)C1=CC=CC=C1 SJFNDMHZXCUXSA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- LSEFCHWGJNHZNT-UHFFFAOYSA-M methyl(triphenyl)phosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(C)C1=CC=CC=C1 LSEFCHWGJNHZNT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 3
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000004090 neuroprotective agent Substances 0.000 description 3
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 3
- 201000005040 opiate dependence Diseases 0.000 description 3
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 3
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 3
- ASUOLLHGALPRFK-UHFFFAOYSA-N phenylphosphonoylbenzene Chemical group C=1C=CC=CC=1P(=O)C1=CC=CC=C1 ASUOLLHGALPRFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 3
- 229960001404 quinidine Drugs 0.000 description 3
- 238000003653 radioligand binding assay Methods 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 3
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 3
- IPMKBMJCEWOFOB-UHFFFAOYSA-N (3-bromo-1,2-oxazol-5-yl)methanol Chemical compound OCC1=CC(Br)=NO1 IPMKBMJCEWOFOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DIIVXOUBNHJXED-UHFFFAOYSA-N (3-methoxy-1,2-oxazol-5-yl)methanol Chemical compound COC=1C=C(CO)ON=1 DIIVXOUBNHJXED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N (S)-amphetamine Chemical compound C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- DIOHEXPTUTVCNX-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trifluoro-n-phenyl-n-(trifluoromethylsulfonyl)methanesulfonamide Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)N(S(=O)(=O)C(F)(F)F)C1=CC=CC=C1 DIOHEXPTUTVCNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000000178 1,2,4-triazoles Chemical class 0.000 description 2
- 150000004868 1,2,5-thiadiazoles Chemical class 0.000 description 2
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004343 1-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- QWENRTYMTSOGBR-UHFFFAOYSA-N 1H-1,2,3-Triazole Chemical compound C=1C=NNN=1 QWENRTYMTSOGBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UQNAFPHGVPVTAL-UHFFFAOYSA-N 2,3-Dihydroxy-6-nitro-7-sulfamoyl-benzo(f)quinoxaline Chemical compound N1C(=O)C(=O)NC2=C1C=C([N+]([O-])=O)C1=C2C=CC=C1S(=O)(=O)N UQNAFPHGVPVTAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JZKXXXDKRQWDET-UHFFFAOYSA-N 2-azaniumyl-3-(3-hydroxyphenyl)propanoate Chemical compound OC(=O)C(N)CC1=CC=CC(O)=C1 JZKXXXDKRQWDET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWMBADTWRIGGGG-UHFFFAOYSA-N 2-diethoxyphosphorylacetonitrile Chemical compound CCOP(=O)(CC#N)OCC KWMBADTWRIGGGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IXEUUUYXYJMNBD-UHFFFAOYSA-N 3-benzhydryloxy-4-(diethoxyphosphorylmethyl)-1,2,5-thiadiazole Chemical compound CCOP(=O)(OCC)CC1=NSN=C1OC(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 IXEUUUYXYJMNBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSGYTJNNHPZFKR-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropanenitrile Chemical compound OCCC#N WSGYTJNNHPZFKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WFVDYAFZUCGESN-XQHKEYJVSA-N 3-o-ethyl 2-o-methyl (3s,4ar,6r,8ar)-6-(bromomethyl)-3,4,4a,5,6,7,8,8a-octahydro-1h-isoquinoline-2,3-dicarboxylate Chemical compound C1[C@H](CBr)CC[C@H]2CN(C(=O)OC)[C@H](C(=O)OCC)C[C@H]21 WFVDYAFZUCGESN-XQHKEYJVSA-N 0.000 description 2
- NOFGNXFKVUJDOY-XQHKEYJVSA-N 3-o-ethyl 2-o-methyl (3s,4ar,6r,8ar)-6-(hydroxymethyl)-3,4,4a,5,6,7,8,8a-octahydro-1h-isoquinoline-2,3-dicarboxylate Chemical compound C1[C@H](CO)CC[C@H]2CN(C(=O)OC)[C@H](C(=O)OCC)C[C@H]21 NOFGNXFKVUJDOY-XQHKEYJVSA-N 0.000 description 2
- NJSDBWBJSHLOQA-UHFFFAOYSA-N 3-o-ethyl 2-o-methyl 6-(1-cyanopropan-2-yl)-3,4,4a,5,6,7,8,8a-octahydro-1h-isoquinoline-2,3-dicarboxylate Chemical compound C1C(C(C)CC#N)CCC2CN(C(=O)OC)C(C(=O)OCC)CC21 NJSDBWBJSHLOQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PJVAHUOSQNTCHN-UHFFFAOYSA-N 3-o-ethyl 2-o-methyl 6-(2-bromoethyl)-3,4,4a,5,6,7,8,8a-octahydro-1h-isoquinoline-2,3-dicarboxylate Chemical compound C1C(CCBr)CCC2CN(C(=O)OC)C(C(=O)OCC)CC21 PJVAHUOSQNTCHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WAEVGNVTNFIHIT-UHFFFAOYSA-N 3-o-ethyl 2-o-methyl 6-(2-oxo-2-phenylmethoxyethylidene)-1,3,4,4a,5,7,8,8a-octahydroisoquinoline-2,3-dicarboxylate Chemical compound C1CC2CN(C(=O)OC)C(C(=O)OCC)CC2CC1=CC(=O)OCC1=CC=CC=C1 WAEVGNVTNFIHIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNWGNVQUKWEUFM-UHFFFAOYSA-N 3-o-ethyl 2-o-methyl 6-[2-(3-methoxy-1,2-oxazol-5-yl)ethyl]-3,4,4a,5,6,7,8,8a-octahydro-1h-isoquinoline-2,3-dicarboxylate Chemical compound C1CC2CN(C(=O)OC)C(C(=O)OCC)CC2CC1CCC1=CC(OC)=NO1 YNWGNVQUKWEUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IPYOKDUXDTXAFE-UHFFFAOYSA-N 4-(hydroxymethyl)-1,2,5-thiadiazol-3-one Chemical compound OCC1=NSN=C1O IPYOKDUXDTXAFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SCBUQIQXUBOQAI-UHFFFAOYSA-N 4-phenylbut-2-enoic acid Chemical group OC(=O)C=CCC1=CC=CC=C1 SCBUQIQXUBOQAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SKWVAWAYIVWNDU-UHFFFAOYSA-N 6-[2-(4-oxo-1,2,5-thiadiazol-3-yl)ethenyl]-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-decahydroisoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1CC2CNC(C(=O)O)CC2CC1C=CC1=NSN=C1O SKWVAWAYIVWNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 2
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N Cellulose, microcrystalline Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 2
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IRJCBFDCFXCWGO-UHFFFAOYSA-N Ibotenic acid Chemical compound OC(=O)C(N)C1=CC(=O)NO1 IRJCBFDCFXCWGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBBGRARXTFLTSG-UHFFFAOYSA-N Lithium ion Chemical compound [Li+] HBBGRARXTFLTSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QMGVPVSNSZLJIA-UHFFFAOYSA-N Nux Vomica Natural products C1C2C3C4N(C=5C6=CC=CC=5)C(=O)CC3OCC=C2CN2C1C46CC2 QMGVPVSNSZLJIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- URLKBWYHVLBVBO-UHFFFAOYSA-N Para-Xylene Chemical group CC1=CC=C(C)C=C1 URLKBWYHVLBVBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N Ruthenium Chemical compound [Ru] KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000034189 Sclerosis Diseases 0.000 description 2
- LPMRCCNDNGONCD-RITPCOANSA-N Selfotel Chemical compound OC(=O)[C@@H]1C[C@H](CP(O)(O)=O)CCN1 LPMRCCNDNGONCD-RITPCOANSA-N 0.000 description 2
- 239000005708 Sodium hypochlorite Substances 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical group C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M Thiocyanate anion Chemical compound [S-]C#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BLGXFZZNTVWLAY-CCZXDCJGSA-N Yohimbine Natural products C1=CC=C2C(CCN3C[C@@H]4CC[C@@H](O)[C@H]([C@H]4C[C@H]33)C(=O)OC)=C3NC2=C1 BLGXFZZNTVWLAY-CCZXDCJGSA-N 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 2
- 239000003194 amino acid receptor blocking agent Substances 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000011609 ammonium molybdate Substances 0.000 description 2
- 235000018660 ammonium molybdate Nutrition 0.000 description 2
- 229940010552 ammonium molybdate Drugs 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 2
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 2
- OTRQFHJPBPUOES-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-diethoxyphosphorylacetate Chemical compound CCOP(=O)(OCC)CC(=O)OCC1=CC=CC=C1 OTRQFHJPBPUOES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BLGXFZZNTVWLAY-UHFFFAOYSA-N beta-Yohimbin Natural products C1=CC=C2C(CCN3CC4CCC(O)C(C4CC33)C(=O)OC)=C3NC2=C1 BLGXFZZNTVWLAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012455 biphasic mixture Substances 0.000 description 2
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L bis(triphenylphosphine)palladium(ii) dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Pd+2].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 2
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- VILAVOFMIJHSJA-UHFFFAOYSA-N dicarbon monoxide Chemical group [C]=C=O VILAVOFMIJHSJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OBTIDFCSHQLONE-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphane;lithium Chemical compound [Li].C=1C=CC=CC=1PC1=CC=CC=C1 OBTIDFCSHQLONE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 2
- 230000002964 excitative effect Effects 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- VGGRCVDNFAQIKO-UHFFFAOYSA-N formic anhydride Chemical group O=COC=O VGGRCVDNFAQIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 2
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N hydrogen thiocyanate Natural products SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 2
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 2
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- KVMMIDQDXZOPAB-UHFFFAOYSA-M isoquinoline-3-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2C=NC(C(=O)[O-])=CC2=C1 KVMMIDQDXZOPAB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 2
- GUWHRJQTTVADPB-UHFFFAOYSA-N lithium azide Chemical compound [Li+].[N-]=[N+]=[N-] GUWHRJQTTVADPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940006487 lithium cation Drugs 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- IBIKHMZPHNKTHM-RDTXWAMCSA-N merck compound 25 Chemical compound C1C[C@@H](C(O)=O)[C@H](O)CN1C(C1=C(F)C=CC=C11)=NN1C(=O)C1=C(Cl)C=CC=C1C1CC1 IBIKHMZPHNKTHM-RDTXWAMCSA-N 0.000 description 2
- HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N methanesulfonimidic acid Chemical group CS(N)(=O)=O HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N methyl benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1 QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- AWBKQZSYNWLCMW-UHFFFAOYSA-N n-(dibromomethylidene)hydroxylamine Chemical compound ON=C(Br)Br AWBKQZSYNWLCMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 2
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 2
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 2
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 2
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 230000007310 pathophysiology Effects 0.000 description 2
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 2
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 2
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- TVDSBUOJIPERQY-UHFFFAOYSA-N prop-2-yn-1-ol Chemical compound OCC#C TVDSBUOJIPERQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UORVCLMRJXCDCP-UHFFFAOYSA-N propynoic acid Chemical compound OC(=O)C#C UORVCLMRJXCDCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004129 prosencephalon Anatomy 0.000 description 2
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- YPPQYORGOMWNMX-UHFFFAOYSA-L sodium phosphonate pentahydrate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]P([O-])=O YPPQYORGOMWNMX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 2
- FWMUJAIKEJWSSY-UHFFFAOYSA-N sulfur dichloride Chemical compound ClSCl FWMUJAIKEJWSSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DQWPFSLDHJDLRL-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphate Chemical compound CCOP(=O)(OCC)OCC DQWPFSLDHJDLRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N triethylsilane Chemical compound CC[SiH](CC)CC AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LEIMLDGFXIOXMT-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl cyanide Chemical compound C[Si](C)(C)C#N LEIMLDGFXIOXMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-O triphenylphosphanium Chemical compound C1=CC=CC=C1[PH+](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- BLGXFZZNTVWLAY-SCYLSFHTSA-N yohimbine Chemical compound C1=CC=C2C(CCN3C[C@@H]4CC[C@H](O)[C@@H]([C@H]4C[C@H]33)C(=O)OC)=C3NC2=C1 BLGXFZZNTVWLAY-SCYLSFHTSA-N 0.000 description 2
- 229960000317 yohimbine Drugs 0.000 description 2
- AADVZSXPNRLYLV-UHFFFAOYSA-N yohimbine carboxylic acid Natural products C1=CC=C2C(CCN3CC4CCC(C(C4CC33)C(O)=O)O)=C3NC2=C1 AADVZSXPNRLYLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YFYNOWXBIBKGHB-MHTLYPKNSA-N (1r,3s)-1-aminocyclopentane-1,3-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@@]1(N)CC[C@H](C(O)=O)C1 YFYNOWXBIBKGHB-MHTLYPKNSA-N 0.000 description 1
- FSJPQPQXDUGPFV-UHFFFAOYSA-N (2-ethoxy-2-oxoethyl)phosphonic acid Chemical compound CCOC(=O)CP(O)(O)=O FSJPQPQXDUGPFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLSQLHNBWJLIBQ-OZXSUGGESA-N (2R,4S)-terconazole Chemical compound C1CN(C(C)C)CCN1C(C=C1)=CC=C1OC[C@@H]1O[C@@](CN2N=CN=C2)(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)OC1 BLSQLHNBWJLIBQ-OZXSUGGESA-N 0.000 description 1
- APJKQAGQFXERHL-UHFFFAOYSA-N (3-methoxy-5-methyl-1,2-oxazol-4-yl)methanol Chemical compound COC1=NOC(C)=C1CO APJKQAGQFXERHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- UUDAMDVQRQNNHZ-UHFFFAOYSA-N (S)-AMPA Chemical compound CC=1ONC(=O)C=1CC(N)C(O)=O UUDAMDVQRQNNHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWKNLRXFUTWSOY-QPJJXVBHSA-N (e)-3-phenylprop-2-enenitrile Chemical compound N#C\C=C\C1=CC=CC=C1 ZWKNLRXFUTWSOY-QPJJXVBHSA-N 0.000 description 1
- HFSYUFOZUAJWDE-UHFFFAOYSA-N (n,n-dimethylcarbamimidoyl)-methyl-methylideneazanium;azide Chemical compound [N-]=[N+]=[N-].CN(C)C(=N)[N+](C)=C HFSYUFOZUAJWDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXFGRWIKQDSSLY-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-2-ium-1-carboxylate Chemical class C1=CC=C2C(C(=O)O)NCCC2=C1 OXFGRWIKQDSSLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWKMGYQJPOAASG-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acid Chemical class C1=CC=C2CNC(C(=O)O)CC2=C1 BWKMGYQJPOAASG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VORLTHPZWVELIX-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2h-quinoline Chemical compound C1=CC=C2N(C)CC=CC2=C1 VORLTHPZWVELIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFBBKYQYNPNMAT-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2,4-triazol-1-ium-3-thiolate Chemical compound SC=1N=CNN=1 AFBBKYQYNPNMAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LEHZBHSKVAXLCR-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrrole-3-thiol Chemical compound SC=1C=CNC=1 LEHZBHSKVAXLCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSQFVBWFPBKHEB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4-trichlorophenol Chemical compound OC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1Cl HSQFVBWFPBKHEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNTWKPAKVQFCCF-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1h-triazole Chemical compound N1NC=CN1 SNTWKPAKVQFCCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFBJCMHMOXMLKC-UHFFFAOYSA-N 2,4-dinitrophenol Chemical compound OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O UFBJCMHMOXMLKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVKDTPAQOXWHHG-UHFFFAOYSA-N 2-(2h-tetrazol-5-yl)ethanol Chemical compound OCCC1=NN=NN1 HVKDTPAQOXWHHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MMFJUOWXLKPZOF-UHFFFAOYSA-N 2-[(3-ethoxycarbonyl-2-methoxycarbonyl-3,4,4a,5,6,7,8,8a-octahydro-1h-isoquinolin-6-yl)methyl]butanoic acid Chemical compound C1C(CC(CC)C(O)=O)CCC2CN(C(=O)OC)C(C(=O)OCC)CC21 MMFJUOWXLKPZOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VURWDDZIWBGXCK-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-hydroxypropanamide;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)C(N)=O VURWDDZIWBGXCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFKYKTBPRBZDFG-UHFFFAOYSA-N 2-aminoacetonitrile;hydrochloride Chemical compound Cl.NCC#N XFKYKTBPRBZDFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001731 2-cyanoethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C([H])([H])C#N 0.000 description 1
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- YJHSJERLYWNLQL-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound Cl.CN(C)CCO YJHSJERLYWNLQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXLOJDVAYNAXBF-UHFFFAOYSA-N 2-methoxycarbonyl-3,4,4a,5,6,7,8,8a-octahydro-1h-isoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1CCCC2CC(C(O)=O)N(C(=O)OC)CC21 PXLOJDVAYNAXBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NFJSVAJEIRMHIQ-UHFFFAOYSA-N 2-methoxycarbonyl-6-methylidene-1,3,4,4a,5,7,8,8a-octahydroisoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1CC(=C)CC2CC(C(O)=O)N(C(=O)OC)CC21 NFJSVAJEIRMHIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005916 2-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- CKDZEXUCUNHQIY-UHFFFAOYSA-N 2h-tetrazole-5-carbonitrile Chemical compound N#CC=1N=NNN=1 CKDZEXUCUNHQIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004189 3,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(Cl)C([H])=C1* 0.000 description 1
- JXHKUYQCEJILEI-UHFFFAOYSA-N 3,5-diphenyl-1h-pyrazole Chemical compound C=1C(C=2C=CC=CC=2)=NNC=1C1=CC=CC=C1 JXHKUYQCEJILEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNIMFLBFJCGBQK-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-1,2-oxazole-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(Br)=NO1 YNIMFLBFJCGBQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006275 3-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Br)=C([H])C(*)=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004208 3-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C([H])C(*)=C1[H] 0.000 description 1
- WMMGHBYADJNEOC-UHFFFAOYSA-N 3-methoxy-1,2-oxazole-5-carboxylic acid Chemical compound COC=1C=C(C(O)=O)ON=1 WMMGHBYADJNEOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HAEQCUWBOVQMOJ-JFGNBEQYSA-N 3-o-ethyl 2-o-methyl (3r,4ar,8as)-6-oxo-1,3,4,4a,5,7,8,8a-octahydroisoquinoline-2,3-dicarboxylate Chemical compound C1C(=O)CC[C@@H]2CN(C(=O)OC)[C@@H](C(=O)OCC)C[C@@H]21 HAEQCUWBOVQMOJ-JFGNBEQYSA-N 0.000 description 1
- MUJSUZGVKINRQI-BARDWOONSA-N 3-o-ethyl 2-o-methyl (3s,4ar,6s,8ar)-6-(2-cyanoethyl)-3,4,4a,5,6,7,8,8a-octahydro-1h-isoquinoline-2,3-dicarboxylate Chemical compound C1[C@H](CCC#N)CC[C@H]2CN(C(=O)OC)[C@H](C(=O)OCC)C[C@H]21 MUJSUZGVKINRQI-BARDWOONSA-N 0.000 description 1
- OPNBVGGPCMCEEX-RVMXOQNASA-N 3-o-ethyl 2-o-methyl (3s,4ar,6s,8ar)-6-formyl-3,4,4a,5,6,7,8,8a-octahydro-1h-isoquinoline-2,3-dicarboxylate Chemical compound C1[C@@H](C=O)CC[C@H]2CN(C(=O)OC)[C@H](C(=O)OCC)C[C@H]21 OPNBVGGPCMCEEX-RVMXOQNASA-N 0.000 description 1
- QWCZTYHNDZYKDM-UHFFFAOYSA-N 3-o-ethyl 2-o-methyl 6-(2-hydroxyethyl)-3,4,4a,5,6,7,8,8a-octahydro-1h-isoquinoline-2,3-dicarboxylate Chemical compound C1C(CCO)CCC2CN(C(=O)OC)C(C(=O)OCC)CC21 QWCZTYHNDZYKDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KHKBXVPKEOFDGA-UHFFFAOYSA-N 3-o-ethyl 2-o-methyl 6-(3-cyanopropyl)-3,4,4a,5,6,7,8,8a-octahydro-1h-isoquinoline-2,3-dicarboxylate Chemical compound C1C(CCCC#N)CCC2CN(C(=O)OC)C(C(=O)OCC)CC21 KHKBXVPKEOFDGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGLXVIANMSGYSZ-UHFFFAOYSA-N 3-o-ethyl 2-o-methyl 6-(3-hydroxypropyl)-3,4,4a,5,6,7,8,8a-octahydro-1h-isoquinoline-2,3-dicarboxylate Chemical compound C1C(CCCO)CCC2CN(C(=O)OC)C(C(=O)OCC)CC21 ZGLXVIANMSGYSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDIJJFWWQBTNJZ-UHFFFAOYSA-N 3-o-ethyl 2-o-methyl 6-[2-(4-benzhydryloxy-1,2,5-thiadiazol-3-yl)ethenyl]-3,4,4a,5,6,7,8,8a-octahydro-1h-isoquinoline-2,3-dicarboxylate Chemical compound C1CC2CN(C(=O)OC)C(C(=O)OCC)CC2CC1C=CC1=NSN=C1OC(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 LDIJJFWWQBTNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHTYHQLLYVYACR-UHFFFAOYSA-N 3-o-ethyl 2-o-methyl 6-[cyanomethyl(formyl)amino]-3,4,4a,5,6,7,8,8a-octahydro-1h-isoquinoline-2,3-dicarboxylate Chemical compound C1C(N(CC#N)C=O)CCC2CN(C(=O)OC)C(C(=O)OCC)CC21 UHTYHQLLYVYACR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHJIUFOZJUTRKM-UHFFFAOYSA-N 3-o-ethyl 2-o-methyl 6-methylidene-1,3,4,4a,5,7,8,8a-octahydroisoquinoline-2,3-dicarboxylate Chemical compound C1C(=C)CCC2CN(C(=O)OC)C(C(=O)OCC)CC21 VHJIUFOZJUTRKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006201 3-phenylpropyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- PXACTUVBBMDKRW-UHFFFAOYSA-N 4-bromobenzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 PXACTUVBBMDKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004800 4-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Br 0.000 description 1
- 125000004801 4-cyanophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(C#N)=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- 125000004860 4-ethylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- 125000000590 4-methylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- BTJIUGUIPKRLHP-UHFFFAOYSA-N 4-nitrophenol Chemical compound OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 BTJIUGUIPKRLHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEJARLYXNFRVLK-UHFFFAOYSA-N 4H-1,2,3-triazole Chemical compound C1C=NN=N1 AEJARLYXNFRVLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJYIQCVVNGGYEV-UHFFFAOYSA-N 6-(2-carboxyethyl)-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-decahydroisoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1NC(C(O)=O)CC2CC(CCC(=O)O)CCC21 IJYIQCVVNGGYEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHERSLHGMGEEOZ-UHFFFAOYSA-N 6-(carboxymethyl)-1-ethyl-2-methoxycarbonyl-3,4,4a,5,6,7,8,8a-octahydro-1h-isoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1CC(CC(O)=O)CC2CC(C(O)=O)N(C(=O)OC)C(CC)C21 MHERSLHGMGEEOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMQOAUUFIXWBGI-UHFFFAOYSA-N 6-[2-(3-oxo-1,2-oxazol-5-yl)ethyl]-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-decahydroisoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1CC2CNC(C(=O)O)CC2CC1CCC1=CC(O)=NO1 UMQOAUUFIXWBGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZCYLJGNWDVJRA-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-1-hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=C(Cl)C=C2N(O)N=NC2=C1 TZCYLJGNWDVJRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQCKSLRDDBMPBB-UHFFFAOYSA-N 6-oxo-2,3,4,4a,5,7,8,8a-octahydro-1h-isoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1C(=O)CCC2CNC(C(=O)O)CC21 SQCKSLRDDBMPBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 101100439663 Arabidopsis thaliana CHR7 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIKXVEZHTMYACF-UHFFFAOYSA-N COC(=O)N1CC2CCCCC2CC1C(=O)OCCC=O Chemical compound COC(=O)N1CC2CCCCC2CC1C(=O)OCCC=O OIKXVEZHTMYACF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091006146 Channels Proteins 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N D-xylopyranose Chemical group O[C@@H]1COC(O)[C@H](O)[C@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N 0.000 description 1
- ASNFTDCKZKHJSW-UHFFFAOYSA-N DL-Quisqualic acid Natural products OC(=O)C(N)CN1OC(=O)NC1=O ASNFTDCKZKHJSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091006027 G proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000030782 GTP binding Human genes 0.000 description 1
- 108091000058 GTP-Binding Proteins 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 241000545744 Hirudinea Species 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- 102000006541 Ionotropic Glutamate Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010008812 Ionotropic Glutamate Receptors Proteins 0.000 description 1
- VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N Isobutene Chemical group CC(C)=C VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000000079 Kainic Acid Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010069902 Kainic Acid Receptors Proteins 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L L-tartrate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-O Methylammonium ion Chemical compound [NH3+]C BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 102000004868 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090001041 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Proteins 0.000 description 1
- QIAFMBKCNZACKA-UHFFFAOYSA-N N-benzoylglycine Chemical compound OC(=O)CNC(=O)C1=CC=CC=C1 QIAFMBKCNZACKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSPCIZMDDUQPGJ-UHFFFAOYSA-N N-methyl-N-(trimethylsilyl)trifluoroacetamide Chemical compound C[Si](C)(C)N(C)C(=O)C(F)(F)F MSPCIZMDDUQPGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNHWHJFEISXBOB-UHFFFAOYSA-N NBrO Chemical compound NBrO SNHWHJFEISXBOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FIWILGQIZHDAQG-UHFFFAOYSA-N NC1=C(C(=O)NCC2=CC=C(C=C2)OCC(F)(F)F)C=C(C(=N1)N)N1N=C(N=C1)C1(CC1)C(F)(F)F Chemical compound NC1=C(C(=O)NCC2=CC=C(C=C2)OCC(F)(F)F)C=C(C(=N1)N)N1N=C(N=C1)C1(CC1)C(F)(F)F FIWILGQIZHDAQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000037212 Neonatal hypoxic and ischemic brain injury Diseases 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000998584 Nuda Species 0.000 description 1
- ILUJQPXNXACGAN-UHFFFAOYSA-N O-methylsalicylic acid Chemical compound COC1=CC=CC=C1C(O)=O ILUJQPXNXACGAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KBZJDDGHGHEJDO-UHFFFAOYSA-N O=P1OS(=O)(=O)O1 Chemical compound O=P1OS(=O)(=O)O1 KBZJDDGHGHEJDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical compound CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150049531 Qars1 gene Proteins 0.000 description 1
- ASNFTDCKZKHJSW-REOHCLBHSA-N Quisqualic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CN1OC(=O)NC1=O ASNFTDCKZKHJSW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- AVYUKZRROFQFPA-UHFFFAOYSA-N Strychnin Natural products C1C2C3C4N(C=5C6=CC=CC=5)C(=O)CC3OC=CC2CN2C1C46CC2 AVYUKZRROFQFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 238000006859 Swern oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 101150052863 THY1 gene Proteins 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 229910052770 Uranium Inorganic materials 0.000 description 1
- 240000006365 Vitis vinifera Species 0.000 description 1
- 241000282485 Vulpes vulpes Species 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- BBKZCDVJMNHCIA-UHFFFAOYSA-N [Sn].CCCC[Sn](CCCC)CCCC Chemical compound [Sn].CCCC[Sn](CCCC)CCCC BBKZCDVJMNHCIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KOOADCGQJDGAGA-UHFFFAOYSA-N [amino(dimethyl)silyl]methane Chemical compound C[Si](C)(C)N KOOADCGQJDGAGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITLHXEGAYQFOHJ-UHFFFAOYSA-N [diazo(phenyl)methyl]benzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 ITLHXEGAYQFOHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical group 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001351 alkyl iodides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001411 amidrazones Chemical class 0.000 description 1
- DFNYGALUNNFWKJ-UHFFFAOYSA-N aminoacetonitrile Chemical compound NCC#N DFNYGALUNNFWKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- APUPEJJSWDHEBO-UHFFFAOYSA-P ammonium molybdate Chemical compound [NH4+].[NH4+].[O-][Mo]([O-])(=O)=O APUPEJJSWDHEBO-UHFFFAOYSA-P 0.000 description 1
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 210000000436 anus Anatomy 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 150000007860 aryl ester derivatives Chemical group 0.000 description 1
- 125000005161 aryl oxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- FZIZEIAMIREUTN-UHFFFAOYSA-N azane;cerium(3+) Chemical compound N.[Ce+3] FZIZEIAMIREUTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- NRDQFWXVTPZZAZ-UHFFFAOYSA-N butyl carbonochloridate Chemical compound CCCCOC(Cl)=O NRDQFWXVTPZZAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000378 calcium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052918 calcium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003340 calcium silicate Drugs 0.000 description 1
- 235000012241 calcium silicate Nutrition 0.000 description 1
- OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N calcium;dioxido(oxo)silane Chemical compound [Ca+2].[O-][Si]([O-])=O OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N carbon tetrabromide Natural products BrC(Br)(Br)Br HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 125000005392 carboxamide group Chemical group NC(=O)* 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000005779 cell damage Effects 0.000 description 1
- 208000037887 cell injury Diseases 0.000 description 1
- 230000006727 cell loss Effects 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- OZECDDHOAMNMQI-UHFFFAOYSA-H cerium(3+);trisulfate Chemical compound [Ce+3].[Ce+3].[O-]S([O-])(=O)=O.[O-]S([O-])(=O)=O.[O-]S([O-])(=O)=O OZECDDHOAMNMQI-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical group 0.000 description 1
- HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N chloroethane Chemical compound CCCl HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- GJYSUGXFENSLOO-UHFFFAOYSA-N chromium;pyridine-2-carboxylic acid Chemical compound [Cr].OC(=O)C1=CC=CC=N1.OC(=O)C1=CC=CC=N1.OC(=O)C1=CC=CC=N1 GJYSUGXFENSLOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- NKKMVIVFRUYPLQ-NSCUHMNNSA-N crotononitrile Chemical compound C\C=C\C#N NKKMVIVFRUYPLQ-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000006165 cyclic alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N cyclohexatrienamine Chemical group NC1=CC=C=C[CH]1 UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 229960002887 deanol Drugs 0.000 description 1
- 150000004691 decahydrates Chemical class 0.000 description 1
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-M decanoate Chemical compound CCCCCCCCCC([O-])=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N decanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- PBGGNZZGJIKBMJ-UHFFFAOYSA-N di(propan-2-yl)azanide Chemical compound CC(C)[N-]C(C)C PBGGNZZGJIKBMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 1
- AGANSXYIEFDATK-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;sodium Chemical compound [Na].ClCCl AGANSXYIEFDATK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBDMRHDXAQZJAP-UHFFFAOYSA-N dichlorophosphorylbenzene Chemical compound ClP(Cl)(=O)C1=CC=CC=C1 IBDMRHDXAQZJAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DENRZWYUOJLTMF-UHFFFAOYSA-N diethyl sulfate Chemical compound CCOS(=O)(=O)OCC DENRZWYUOJLTMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940008406 diethyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 239000012972 dimethylethanolamine Substances 0.000 description 1
- GPAYUJZHTULNBE-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphine Chemical compound C=1C=CC=CC=1PC1=CC=CC=C1 GPAYUJZHTULNBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 239000012039 electrophile Substances 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 230000002996 emotional effect Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000006345 epimerization reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- 229960003750 ethyl chloride Drugs 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 229940079826 hydrogen sulfite Drugs 0.000 description 1
- 150000002440 hydroxy compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002545 isoxazoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 150000002642 lithium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 125000005341 metaphosphate group Chemical group 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940095102 methyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- RIWRFSMVIUAEBX-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-phenylmethanamine Chemical compound CNCC1=CC=CC=C1 RIWRFSMVIUAEBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000626 neurodegenerative effect Effects 0.000 description 1
- 230000003705 neurological process Effects 0.000 description 1
- 230000004007 neuromodulation Effects 0.000 description 1
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 description 1
- 125000002560 nitrile group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 230000036963 noncompetitive effect Effects 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M octanoate Chemical compound CCCCCCCC([O-])=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002113 octoxynol Polymers 0.000 description 1
- HVFSJXUIRWUHRG-UHFFFAOYSA-N oic acid Natural products C1CC2C3CC=C4CC(OC5C(C(O)C(O)C(CO)O5)O)CC(O)C4(C)C3CCC2(C)C1C(C)C(O)CC(C)=C(C)C(=O)OC1OC(COC(C)=O)C(O)C(O)C1OC(C(C1O)O)OC(COC(C)=O)C1OC1OC(CO)C(O)C(O)C1O HVFSJXUIRWUHRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000002902 organometallic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000003431 oxalo group Chemical group 0.000 description 1
- RUNIEFCRNHEYJO-UHFFFAOYSA-N oxolane;sodium Chemical compound [Na].C1CCOC1 RUNIEFCRNHEYJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUONHKJOIZSQGR-UHFFFAOYSA-N oxophosphane Chemical compound P=O AUONHKJOIZSQGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical group [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 230000008447 perception Effects 0.000 description 1
- 125000005004 perfluoroethyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)* 0.000 description 1
- 208000033300 perinatal asphyxia Diseases 0.000 description 1
- 125000006678 phenoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 150000003906 phosphoinositides Chemical class 0.000 description 1
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-O phosphonium Chemical compound [PH4+] XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 150000004714 phosphonium salts Chemical class 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- SNWQKAWITMVCQW-UHFFFAOYSA-N phthalylsulfacetamide Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)NC(=O)C)=CC=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O SNWQKAWITMVCQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 230000001242 postsynaptic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNNZYHKDIALBAK-UHFFFAOYSA-M potassium thiocyanate Chemical compound [K+].[S-]C#N ZNNZYHKDIALBAK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003864 primary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- KCXFHTAICRTXLI-UHFFFAOYSA-N propane-1-sulfonic acid Chemical compound CCCS(O)(=O)=O KCXFHTAICRTXLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000005932 reductive alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 150000003865 secondary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002689 soil Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- QMGVPVSNSZLJIA-FVWCLLPLSA-N strychnine Chemical compound O([C@H]1CC(N([C@H]2[C@H]1[C@H]1C3)C=4C5=CC=CC=4)=O)CC=C1CN1[C@@H]3[C@]25CC1 QMGVPVSNSZLJIA-FVWCLLPLSA-N 0.000 description 1
- 229960005453 strychnine Drugs 0.000 description 1
- TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-L suberate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCCCC([O-])=O TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L sulfite Chemical compound [O-]S([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 210000004243 sweat Anatomy 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000000946 synaptic effect Effects 0.000 description 1
- FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N talc Chemical compound [Mg+2].[O-][Si]([O-])=O FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 229960000580 terconazole Drugs 0.000 description 1
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003866 tertiary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- HJUGFYREWKUQJT-OUBTZVSYSA-N tetrabromomethane Chemical compound Br[13C](Br)(Br)Br HJUGFYREWKUQJT-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 150000004685 tetrahydrates Chemical class 0.000 description 1
- QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N tetramethylammonium Chemical compound C[N+](C)(C)C QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSBSFAARYOCBHB-UHFFFAOYSA-N tetrapropylammonium Chemical compound CCC[N+](CCC)(CCC)CCC OSBSFAARYOCBHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005424 tosyloxy group Chemical group S(=O)(=O)(C1=CC=C(C)C=C1)O* 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 125000003866 trichloromethyl group Chemical group ClC(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- JUDXOKKZTISQDJ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphane;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 JUDXOKKZTISQDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NFHRNKANAAGQOH-UHFFFAOYSA-N triphenylstannane Chemical compound C1=CC=CC=C1[SnH](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHRNKANAAGQOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JABYJIQOLGWMQW-UHFFFAOYSA-N undec-4-ene Chemical compound CCCCCCC=CCCC JABYJIQOLGWMQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JFALSRSLKYAFGM-UHFFFAOYSA-N uranium(0) Chemical compound [U] JFALSRSLKYAFGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/36—Opioid-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
- C07D217/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6524—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having four or more nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Addiction (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
Derivát dekahydroisochinolinu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
Oblast techniky
Vynález se týká nových derivátů dekahydroisochinolinu, které jsou excitátorovými aminokyselinovými receptořovými antagonisty, způsobu jejich přípravy a farmaceutických prostředků, které je obsahují.
Dosavadní stav techniky >
*·' Úloha excitétorových aminokyselin, jako například kyseliny glutamové a kyseliny asparagové, jakožto hlavních mediátorů excitátorové synaptické transmise v centrálním nervovém systému je dobře známa. Příkladně se uvádí Watkins & Evans, Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol., 21, str. 165, (1981), Monaghan, Bridges a Cotman, Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol., 29, str. 365 (1989), Watkins, Krogsgaard-Larsen a Honoře, Trans. Pharm. Sci., 11, str. 25 (1990). Úloha těchto aminokyselin v synaptické transmisi je primárně zprostředkována excitátorovýni aminokyselinovými receptory.
-r —----------Tyto aminokyseliny se rovněž podíle ji na různých jiných fysio logických procesech, jako je například pohyb, dýchání, kardiovaskulární regulace, citové vjemy a kognitace.
Excitátorové aminokyselinové receptory se dělí obecně na dva typy, Receptory, které se přímo kopulují na otvory kationto.•Λ vých kanálků v buněčné membráně neuronů, označované jakožto ioI notropní. Tento typ receptoru se dělí na alespoň tři podtypy, •i které se definuji depo 1 ar i začni m působením selektivnihch antagonistů N-methy1-D-aspartátu (NMDA), a-amino-3-hydroxy-5-methylisoxazol -4-propionové kyseliny (AMPA) a kainové kyseliny (KA). Druhým obecným typem je G-protein nebo druhý mediátorově vázaný metabotropní excitátorový aminokyselinový receptor. Tento druhý typ v případě akvítace antagonisty quisqualát, ibotenát nebo trans-l-aminocyklopentan-l,3-dikarboxylová kyselina, vede k podporované fosfoinositídové hydrolyze v postsynaptické buňce. Zdá se, že oba typy receptoru nejen zprostředkovávají normální synaptickou transmisi po excitátorových cestách, ale podílejí se také na modifikaci synaptických spojeni v průběhu vývoje a změn účin-nos-ti synaptické transmise během života. Příkladně se uvádí Schoepp, Bockaert a Sladeczek, Trends in Pharmacol. Sci., 11,str. 508 (1990), McDonald a Johnson, Brain Research Reviews, 15, str. 41 (1990).
Nadměrná a nepřiměřená stimul aďe excitátorových aminokyselinových receptorů vede k neuronálnimu buněčnému poškození nebo ke ztrátě mechanismem známým jako excitotoxicita. Tento proces se považuje za zprostředkováni neuronální degenerace za různých podmínek. Důležitým terapeutickým cílem je tudíž boj proti těmto degenerativnim neurologických procesům, což je důležitý terapeutický σ 1 1 .
Excitátorová aminokyselinová excitotoxicita se podílí na patofyziologii četných neurologických . poruch. Excitotoxicita se podílí na patofyziologii akutních a chromických neurodegenerativních stavů včetně mozkových deficitů po srdeční bypasové chirurgii, a^rpubování, poranění, mozkové ischemia, trauma páteře., trauma hlavy, Alzheimerovy nemoci, Huntingtonovy nemoci, amyotrofní sklerózy, demence navozené AIDS, perinatální hypoxia, srdeční zástavy, hypoglyemického heuronálního postiženi, očních potíži a retinopathie a idiopatické a drogou navozené Parkinsonovy nemoci. Jiné neurologické stavy, které jsou způsobeny glutamátovou disfunkci, vyžaduji neuromodulaci. Tyto jiné neurologické stay zahrnuji svalový spasmus, migrénu, močovou inkontinenci, psychózu, opiátovou závislost a absenci, pocity úzkosti, emesis, otok mozku, chronickou bolest, dáveni a dyskinesii. Použiti neuroprotektivního činidla, například AMPA receptorového antagonistu, je pravděpodobně užitečné při ošetřováni takových poruch a/nebo pro snížení rozsahu neurologického poškození spojeného s takovými—poruchami. EAA antagonisty jsou také užitečné jakožto analgětícká činidla.
Nejnovější studie ukázaly, že AMPA receptorové antagonisty jsou neuroprotektivní ve fokálních a v globálních ischemických modelech. Soutěžící AMPA receptorový antagonist NBQX (2,3-dihyd3 roxy-6-nitro-7-sulfamoylbenzol[f]chinoxalin) se považuje za účinný při předcházeni globálnímu a fokálnímu ischemickému poškození. Příkladně se uvádí Sheardown a kol., Science 247, str. 571 (1900), Buchán a kol., Neuroreport 2, str. 473, (1991), LePeillet a kol., Brain Research 571, str. 115 (1992). Nesoutěžící AMPA receptorový antagonist GKYI 52466 se osvědčil jakožto účinné neuroprotektivni činidlo v případě krysích globálních modelů ischemie.
Tyto studie dokládají, že odložená neuronální degenerace mozkové ischemie zahrnuje glutamátovou excitotoxicitu zprostředkovávanou alespoň Částečně AMPA receptorovou aktivací. Proto AMPA recepto- * rové antagonisty mohou být užitečné jakožto neuroprotektivní činidla a mohou zlepšovat neurologický výsledek mozkové ischemie u lidí.
E
Vynález se týká sloučenin, které jsou antagonisty excitatorových aminokyselinových receptorů. Především se vynález týká ' W sloučenin, které jsou selektivní pro AMPA receptory.
Podstata vynálezu • -f-ťT
Podstatou vynálezu je derivát dekahydroisochíno1 inu obcriého vzorce I
kde znamená
Ri atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, arylalkylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu nebo acylovou skupinu
R2 atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu nebo arylalkylovou skupinu
R3 skupinu vzorce COOH, SO3H, CONHSCHR’ nebo
kde znamená tf skupinu (CHjJn, atom siry, skupinu SO nebo SO2,
Y skupinu CHR7, NR*, atom síry nebo kyslíku, skupinu SÓ nebo
SO2, skupinu NR*·, CHR7 nebo CH nebo
W a Y spolu dohromady skupinu CH=CH nebo C=C nebo Y a Z spolu dohromady skupinu CH=CH nebo C^C,
R4 atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku feny lovoU'. skupinu nebo acylovou skupinu,
Rs atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormethylovou skupinu, fenylovou skupinu, hydroxyskupinu aminoskupinu, atom bromu, jodu nebo chloru,
R<> acylovou skupinu,
R7 nezávisle atom vodíku^ alkylovou skupinu s 1 až-4 atomy-uh líku, fenylovou skupinu nebo substituovanou fenylovou sku pinu,
Re alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo tetrazol-5ylovou skupinu a η O, 1 nebo 2, za podmínky, že v případě, kdy Y znamená skupinu NŘ·*, atom kysli ku nebo atom síry, skupinu SO nebo SO2, znamená W skupinu (CH2)n a Z skupinu CHS? nebo CH, a za další podmínky, že v případě, kdy W znamená atom síry nebo skupinu SO nebo SO2, znamená Y skupinu CHR7, Z skupinu CHS7 nebo CH, nebo Y a Z dohromady skupinu CH=CH nebo C=C, a za další podmínky, že v případě, kdy W a Z znamenají skupinu CH2,neznamená Y atom síry, a za další podmínky, že v případě, kdy W a Y znamenají dohromady skupinu CH=CH nebo C=C, znamená Z skupinu CHR7, nebo jeho farmaceuticky vhodné soli.
Vynález se také týká farmaceutických prostředků, které obsahuji derivát dekahydroisochino1 inu obecného vzorce I podle vynálezu nebo jeho farmaceuticky vhodnou sůl a farmaceuticky vhodný nosič, ředidlo nebo excipient.
Vynález se také týká způsobu blokování AMPA excitatorového aminokyselinového receptoru a rovněž způsobů ošetřování neurologických poruch, které souvisejí s excitatorovými aminokyselinovými receptory, při kterém se podávají deriváty dekahydroisochinolinu obecného vzorce I podle vynálezu nebo jeho farmaceuticky vhodné soli. Jakožto příklady takových, sloučeninami podle vynálezu ošetřovaných, neurologických poruch, se uvádějí mozkové 'deficity po srdeční bypasové chirurgii a roubování, poranění, mozkové ischemia, trauma páteře, trauma hlavy, Alzheimerova nemoc, Huntingtonova nemoc, ámyotrofňí láterální sklerozaT, démence navozené AIDS, perínatální hypoxia, srdeční zástavy, hypoglyemické neuronálni postižení, oční potíže a retinopathie a ídiopatická a * drogou navozená Parkinsonova nemoc, svalový spasmus, migréna, močová inkontinence, psychóza, opiátová závislost a absence, pocity úzkosti, emesis, otok mozku, chronická bolest, dáveni a dyskinesia. Sloučeniny podle vynálezu jsou také užitečnými analgetickými prostředky.
Vynález se také týká způsobu přípravy derivátu dekahydroisochino linu obecného vzorce I, kde znamená Ri atom vodíku, alkylovou skupinu s I až 10 atomy uhlíku nebo arylalkylovou skupinu a R2 atom vodíku, při kterém se hydrolyzuje sloučenina obecného vzorce I, kde znamená Ri alkoxykarbonylovou skupinu nebo acylovou skupinu a R7 alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, substituo6 vanou alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu nebo arylalkylovou skupinu.
Vynález se také týká sloučenin, které jsou užitečné pro přípravu AMPA receptorových antagonistů. Vynález se tedy týká sloučenin obecného vzorce II,
kde znamená
R9 acylovou skupinu nebo alkoxykarbonylovou skupinu,.
Rio atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo arylovou skupinu,
U skupinu hydroxylovou, hydroxymethylovou, formylovou, brommethylovou, bromethyiovou nebo hydroxyethylovou skupinu,
V atom.vodíku nebo
U a V spolu dohromady mnethylenovou nebo methoxymethylenovou skupinu.
Vynález se také týká způsobu přípravy sloučenin obecného vzorce VlIIb,
vrnb kde znamená
R’ acylovou skupinu nebo alkoxykarbonylovou skupinu,
Ric chirálni amoniovou skupinu, atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo arylovou skupinu.
Vynález se také týká způsobu přípravy sloučenin obecného
kde znamená
R9 acylovou skupinu nebo alkoxykarbonylovou skupinu,
R10 atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo acylovou skupinu.
Vynález se také týká způsobu přípravy sloučenin obecného vzorce
kde znamená
R’ acylovou skupinu nebo alkoxykarbonylovou skupinu,
R10 atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo acylovou skupinu.
Vynález se také týká způsobu přípravy sloučenin obecného vzorce
kde znamená
J skupinu obecného vzorce θ
G ’ OK
G skupinu chránící atom dusíku nebo atom vodíku,
R5 má shora uvedený význam,
R9 acylovou skupinu nebo alkoxykarbonylovou skupinu,
R1 o alkylovou skupinu, s f až 6 atomy uhlíku, nebo arylovou skupinu.
Vynález se také týká sloučenin, které jsou užitečné pro přípravu četných ΑΚΡΑ receptorových antagonistů. Vynález se rovněž týká sloučeniny obecného vzorce
J^Q kde znamená
J skupinu obecného vzorce
Q , skupinu CHR7ρ+(Ph)3X“, CHR7PO(Ph)2, CR7MSiR’3, < CH(SiR' 3 )PO(OR' ) 2 nebo CH2SnR'3l
R‘ alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhliku nebo fenylovou skupinu,
R5 a R7 mají shora uvedený význam,
G skupinu chránící atom dusíku nebo atom vodíku,
M kationt lithia nebo skupinu Mg**X a
X- atom bromu, chloru nebo jodu, tetrafluorborátovou skupinu nebo hexafluorfosfátovou skupinu.
Výrazem alkylová skupina s 1 až 10 atomy uhlíku se zde vždy míní alkylová uhlovodíková skupina s přímým nebo s rozvětveným řetězcem s 1 až 10 atomy uhlíku, jako je například skupina methylová, ethylová, n-propylová, isopropylová, n-butylová, isobutylová, sek.-butylová, terč.-butylová, n-pentylová, isopentylová, n-hexylová, 2-methylpentylová, n-oktylová a decylová skupina. Výraz'alkylová. skupínaT s’T až 10 atomy uhlíku zahrnuje také alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku. Jakožto typické alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhliku se příkladně uvádějí skupina methylová, ethylová, npropylová, isopropylová, n-butylová, isobutylová, sek.-butylová, terč.-butylová, n-pentylová, isopentylová a n-hexylová skupina. Jakožto typické alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku se příkladně uvádějí skupina methylová, ethylová, n-propylová, isopropylová, n-butylová, isobutylová, sek.-butylová a terč.-butylová skupina.
Výrazem acylová skupina se zde vždy míní atom vodíku nebo alkylová uhlovodíková skupina s 1 až δ atomy uhlíku vázaná na karbonylovou skupinu. Jakožto typické acylové skupiny se příkladně uvádějí skupina formylová, acetyfová, propionylová, butyrylová, valerylová a kaproylová skupina.
Výrazem substituovaná alkylová skupina se zde vždy míní alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku substituovaná jednou nebo několika skupinami ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, atom 'fluoru, chloru, bromu a jodu. Jakožto přiklady-·takových .s.ubstitur. ováných alkylových skupin se uvádějí skupina hydroxymethylová, chlormethylová. brommethylová, jodmethylová, trichlormethylová, trifluormethylová chlorethylová, bromethylová a perfluorethylová skupina^
Výrazem alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku se zde vždy míní skupiny, jako je například methoxyskupina, ethoxyskupina, npropoxyskupína, isopropoxyskupina, n-butoxyskupina a terc.-butoxyskupina.
Výrazem substituovaná fenylová skupina zde vždy míní fenylová skupina substituovaná jednou nebo dvěma skupinami ze souboru zahrnujícího atom halogenu, hydroxyskupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinu, chráněnou karboxyskupinu, karboxymethylovou skupinu, hydroxymethylovou skupi_-nu,_____aminoskupinu.aminome.thylovou skupinu a trifluormethylovou skupinu. Jakožto příklady substituované fenylové skupiny se uvádějí skupina 4-chlorfenylová, 2,6-dichlorfenylová, 2,5-dichlorfenylová, 3,4-dichlorfenylová, 3-chlorfenylová, 3-bromfenylová, 4bromfenylová, 3,4-dibromfenylová, 3-chlor-4-fluorfenylová, 2-fluorfenylová, 4-hydroxyfenylová, 3-hydroxyfenylová, 2,4-dihydroxyfenylová, 3-nitrofenylová, 4-nitrofenylová, 4-kyanofenylová, 4methylfenylová, 4-difenylmethylová, 4-ethylfenylová, 4-methoxyfenylová, 4-karboxyfenyiová, 4-(hydroxymethyl)fenylová a 4-aminofenylová skupina.
Výrazem arylová skupina zde vždy míní fenylová skupina a substituovaná fenylová skupina, shora charakterizovaná. Výrazem arylalkylová skupina zde vždy mini alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku majici arylový podíl. Jakožto typické arylalkylové skupiny se příkladně uvádějí skupina benzylová, 1-fenylethylová,
2-fenylethylová, 3-fenylpropylová, 4-fenylbutylová, 2-methyl-2fenylpropylová, (4-chlorfenyl)methylová, (2,6-dichlorfenyl)methylová a (2,4-dinitrofenylJmethylová skupina.
Výrazem cykloalkylová skupina se zde vždy mini cyklická alkylová skupina s 3 až 7 atomy uhlíku, jako je například skupina cyklopropylová, cyklobutylová, cyklopentylová a cyklohexylová skupina.
Výrazem alkoxykarbonylová skupina se zde vždy mini karboxylová skupina s vázanou alkylovou skupinou 1 až 6 atomy uhlíku na karbonylový atom uhlíku prostřednictvím atomu kyslíku, jako například skupina terč. -butoxykarbonylová a methoxykarbonylová skupina.
*. Výrazem aryloxykarbonylová skupina se 2de vždy míní karboxylová skupina s vázanou arylovou skupinou na karbonylový atom uhlíku prostřednictvím atomu kyslíku, jako například skupina fenoxykarbonylová, (4-chlorfenoxy)karbonylová, a (3-nitrofenoxy)karbony 1 ová skupina. '» ,í.A
Výrazem chirálni amoniová skupina se zde vždy mini amin ‘ mající chirálni skupinu, přičemž tento amin vytváří adiční s.ůl^se skupinou karboxylové kyseliny na atomu uhlíku sousedícím s atomem dusíku dekahydroisochinolinového kruhu (C-3). Jakožto příklady a- 3 minů, které mají chirálni skupinu, která může reagovat s C-3 sku- >5 pinou karboxylové kyseliny za vytvořeni chirálni amoniové adiční -I soli se příkladně uvádějí R-(+)-a-methylbenzylamin, S-(-)-a-met- ®
- —hylbenzy lamin, ~ γ-)-σ- (2-naf ty Γ) ethyl ami h? yohimbin, (+) -amfetamin, (-)-efendrin, strychnin, brucin, chinin, chinidin, cinchonin, cinchonidin.
Výrazem skupina chránící atom dusíku“ se zde vždy míní skupina tritylová, benzylová, terč.-butylová, terč.-butyldimet, hylsilylová a trifenylsilylová skupina.
Jakkoliv jsou věechny sloučeniny podle vynálezu obecného ζ vzorce I antagonisty AMPA excitátorového aminokyselinového receptoru, jsou určité sloučeniny podle vynálezu pro tento účel výhodnějšími. S výhodou znamená R1 atom vodíku, nebo alkoxykarbonylovou skupinu, R2 atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, R3 skupinu vzorce COOH, SOjH, CONHSO?R9,
kde znamená W atom síry, skupinu (CH?)nj kde znamená η O, 1 nebo 2, Y skupinu CHR7, atom síry nebo kyslíku- nebo skupinu SO?, Z skupinu NRfc, CHR7 nebo a Y spolu dohromady skupinu CH=CH, R5 atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormethylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, R& formylovou skupinu, R7 atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu a Re alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo tetrazol-5-ylovou skupinu.
jgkož-to- příkladné-representativní sloučenřnyrobecného vzorce—
I podle vynálezu se uvádějí:
6- [2-(1(2)H-tetrazo1-5-yl)ethyl]dekahydroisochino1in-3-karboxylová kyselina, 6-[N-(l(2)H-tetrazol-5-yl)methylformamido]dekahydroisochino li n-3-karboxy lová kyše 1ina, 6-[2-(1(2)H-tetrazo1-5-yl)-2thiáethyl]dekahydroisochinolin-3-karboxylová kyselina, 6-[(1(2)Htetrazol-5-yl )prop-d-yl ]dekahydroisochinolin-3-karboxylová kyselina, 6-((1(2)H-tetrazo1-5-yl)methoxymethyl]dekahydroisochino1in-Í-vt
3-karboxylová kyselina, 6- [3-( 1 (2 )H-te trazo 1-5-yl )-3-thiapro'p0 dekahydroisochino li n-3-karboxylová kyselina, 6-(2-karboxyethyl)de· kahydroisochinoIin-3-karboxylová kyselina, 6^(2^sulfoethyl)deka-h-yd-r-o-i-soc-h-i-no-l-i-n—3=kar-box-y-l-o-vá-kyse-i-i-na-,-6=-[-2=-(-3-h-yxdr-oxyi.s.oxar_ zol-5-yl)ethyl]dekahydroisochinolin-3-karboxylová kyselina, 6-[2(1(2-4)H-l,2,4-triazo1-5-yl)-2-thiaethy1]dekahydroisochino1in- 3karboxylová kyše lina, 6-[(1(2-4jH-l,2,4-triazo1-5-yl)sulfonylmethy 1 ] dekahydroisochino1in-3-karboxylová kyselina, 6-(2-((N-methylsulfonyl)karboxamido)ethyl]dekahydroisochinol i'n-3-karboxy lová kyselina , 6-[2-(N-(1(2)H-tetrazo1-5-yl)karboxamido)ethyl]dekahydro13 isochinolin-3-karboxylová kyselina, 6-[2-(1(2)H-tetrazol-5-yl)-lmethy1ethyl]dekahydroisochinolin-3-karboxylová kyselina, 6-[2-(1(2)H- tetrazo1-5-yl)-1-fenyiethyl]dekahydroisochinolin-3-karboxylová kyše lina, 6-[2-(3-hydroxy-l,2,5-thiadiazo1-4-yl)ethenyl]dekahydroisochinolin-3-karboxylová kyselina, 5-[(1(2)H-tetrazol-5yl)-l-yl]dekahydroisochinolin-3-karboxylová kyselina.
Určité sloučeniny podle vynálezu jsou výhodnějšími jakožto antagonisty AMPA excitátorového aminokyselinového receptoru. V případě výhodnějších sloučenin obecného vzorce I 2namená Ri atom vodíku, nebo alkoxykarbonylovou skupinu, R2 atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 aŽ 5 atomy uhlíku, R2 skupinu vzorce SOaH, .OH kde znamená W atom síry, skupinu SO; nebo skupinu (CH;)n,kde znamená η O, 1 nebo 2, Y skupinu CHR7, atom síry nebo skupinu SO;,,Z skupinu CHR7, Rs atom vodíku, alkylovou_s.k.upi.n.u_s_l_až—4—a-tomyuhlíku nebo trifluormethylovou skupinu a R7 atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až -4 atomy uhlíku nebor ίβηγΓονού skupinu.
Jakožto příkladné representativní sloučeniny obecného vzorce I této výhodnější skupiny sloučenin podle vynálezu se uvádějí:
6-[2-(1(2)H—tetražo1-5-yl)ethyl}dekahydroisochinolin-3-karboxylová kyselina, 5-[2-(1(2)H-tetrazo1-5-yl)-2-thiaethyl]dekahydroisochinol in-3-kar boxy lová kyselina, 6-[(1(2)H-tetrazo1-5-yl)prop-lyl]dekahydroisochino1in-3-karboxylová kyselina, 6-[(1(2)H-tetrazo1-5-yl)methoxymethyl]dekahydro isochinolin-3-karboxylová kyselina, 6-[3-(l(2)H-tetrazo1-5-yl)-3-thiaprop-l-yl]dekahydroisochino1in-3-karboxylová kysel i na, 6-[(1(2)H-tetrazo1-5-yl)but-1-y1]dekahydro isochinol i n-3-kar boxy lová kyselina, 6-(2-sulfoethyl)dekahydro isochino 1in-3-karboxylová kyselina, 6-(2-(3-hydroxyisoxazo15-yl)ethyl[dekahydroisochinolin-3-karboxyiová kyselina, 6-((1(24)H-l,2,4-triazo1-5-yl)sulfonylmethyl]dekahydroisochinolin-3-kar^ boxylová kyselina, 6-[2-(1(2)H-tetrazol-5-yl)-1-methylethyljdeka14 hydroisochino1 in-3-karboxylová kyselina, 6-[2-(l-(2)H-tetrazol-5yl )-l-feny1 ethyl]dekahydroisochi no 1in-3-karboxy1ová kyše lina.
Uurčité sloučeniny podle vynálezu jsou nejvýhodnějšimi jako antagonisty. .AMPA...excitátproyého. aminokyselinového receptoru. Nejvýhodněji znamená
R1 a R- vždy atom vodíku a R3 skupinu vzorce
kde znamená W skupinu (CHjJnAde znamená η O, Y skupinu CHR7,atom siry nebo skupinu SOj, 2 skupinu CHR7, Rs atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a R7 atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu.
Jakožto příkladné representativní sloučeniny obecného vzorce I této nejvýhodnějši skupiny sloučenin podle vynálezu se uvádějí: 6-[2-(l(2)H-tetrazol-5-yl)ethyl Jdekahydroisochinolin-3-karboxylo_v.á „kyš ej i na ,, „6- £2-.(.1 (2 ).H-te tr azo 1-5_-y 1) -2-thi ae thy 1] dekahydr o i so - _ Chino 1in-3-karboxylová kyselina, 6-(2-(3-hydroxyisoxazol-5-yl)ethyl [dekahydroisochinol i ti-3-katboxy i ová kyselina, 6-[(I(2-4)H-l, 24-triazol-5-yl)sulfonylmethy1]dekahydroisochinolin-3- karboxylové kyselina, 6-[2-(l(2)H-tetrazol-5-yl)-1-methylethyI]dekahydroisochinolin-3-karboxyIová kyselina, ó-[2-(l-(2)H- tetrazo1-5-yl)-lfenylethyl]dekahydroisochinolin-3-karboxyJová kyselina.
Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu jsou sloučeninami s relativní stereochemii, jak je zřejmé z obecného vzorce I
Sloučeniny obecného vzorce I, kde 2 má jiný význam než CH, mají alespoň čtyři asymetrické atomy Uhlíku. Centry asymetrie jsou substituovaný atom uhlíku přiléhající ke skupině NRi kruhu (3), atom uhlíku, kde Z je vázáno na kruh (6) a dva můstkové atomy uhlíku (4a, 8a), Sloučeniny obecného vzorce I mohou být ve fřomě diastereomerů, z nichž každý může být ve formě racemické směsi enantiomerů.. Sloučeniny obecného vzorce I zahrnují nejen racemáty ale také příslušné enantiomery. Jestliže Z znamená skupinu obecného vzorce NRS, je výhodnou konfigurací pro diastereomer 3SR, 4aSR, 6SR, 8aRS a výhodnou konfigurací enantiomerů je 3S, 4aS, 6S, 8aR. Jestliže Z znamená skupinu obecného vzorce CHR7, je výhodnou konfiguraci pro diastereomer 3SR, 4aRS, 6SR, 8aRS s výjimkou pro následující podmínku: jestliže R7 znamená atom vodíku, Y skupinu CH2, W (CH2)n a n nulu, je výhodnou konfigurací diastereomeru 3SR, 4aRS, 6RS, 8aRS; jestliže R7 znamená atom vodíku a Y a Z spolu dohromady skupinu CH-CH, je výhodnou konfigurací diastereomeru 3SR, 4aRS, 6RS, 8aRS a jestliže Y znamená atom siry, skupinu SO nebo skupinu SO2, W skupinu (CH2)nfa n nulu, je výhodnou konfiguraci tohoto diastereomeru 3SR, 4áSR, 6SR, 8aRS. Jestliže Z znamená skupinu CHR7 je výhodnou konfigurací enantiomerů 3S, 4aR, 6S, 8aR s výjimkou pro následující podmínku: jestliže R7 znamená atom vodíku, Y skupinu CH?, W (CH2)n a n nulu, je výhodnou konfigurací enantiomerů 3S, 4aR,.(6R, 8aR; jestliže R7 znamená atom vodíku a Y a Z spolu dohromady sku pinu CH=CH, je výhbdnóu konfigurácí enantiomeru~ 3S, 4áR, 6RP 8áR a jestliže Y znamená atom siry, skupinu SO nebo skupinu SO2, W skupinu (CH2)n a n nulu je výhodnou konfigurací enantiomerů 3S, 4aS, 6S, 8aR. Jestliže Z znamená skupinu CH, je výhodnou konfiguraci tohoto diastereomeru 3SR, 4aRS, 8aRS s výjimkou pro následující podmínku: jestliže W znamená skupinu (CH2)n a n nulu, je výhodnou konfigurací diastereomeru 3SR, 4aSR, 8aRS. Jestliže Z znamená skupinu CH je výhodnou konfiguraci enantiomerů 3S, 4aR, 8aR, s výjimkou pro následující podmínku: jestliže W znamená sku---- pinu (CH2)n a n nulu, je výhodnou konfigurací enantiomerů 3S, 4aS,
8aR. Jestliže Z a Y spolu dohromady znamenají skupinu CH=CH nebo
C^c, je výhodnou konfiguraci tohoto diastereomeru 3SR, 4aRS, 6SR,
8aRS S výjimkou pro následující podmínku: jestliže W znamená skupinu (CHí)n a n nulu, je výhodnou konfiguraci diastereomeru 3SR,
4aRS, 6SR, 8aSR. Jestliže Z a Y spolu dohromady znamenají skupinu
CH=CH nebo C=c, je výhodnou konfigurací tohoto enántiomerů 3S, 4aR, 6S, 8aR, s výjimkou pro následující podmínku; jestliže W znamená skupinu (CH2)n a n nulu, je výhodnou konfigurací enantiomeru 3S, 4aR, 6S, 8aR. Nejvýhodnějši relativní a absolutní stereochemii vykazuje následující obecný vzorec
Sloučeniny podle vynálezu mohou obsashovat tetrazolový kruh, o němž je známo, že existuje jakožto tautomerní struktura. Tetrazol, mající dvojnou vazbu na atomu dusíku v poloze l.a atom vodíku na atomu dusíku v poloze 2, se označuje jakožto 2H tetrazol a má strukturu
N—NH
Odpovídající tautomerní forma, kde atom vodíku je na atomu dusíku v poloze 1 a dvojná vazba na atomu dusíku v poloze 4 se označuje jakožto 1H tetrazol a má stukturu
Ν—N
H
Směsi obou tautomerů se označují zde jakožto 1(2)H-tetrazo1y. Vynález zahrnuje obě-tautomerní-formy j ^^^“ťaká-směs i—dvou-tautomerů.
Podobně mohou sloučeniny podle vynálezu obsahovat triazolový kruh. Triazoly existuji ve dvou polohových isomernich formách, 1,2,4-triazo1 a 1,2,3-triazo1. Každá z těchto forem může existovat jakožto tautomerní struktury. Triazol, mající.dvojnou vazbu na atomu dusíku v poloze 1 a atom vodíku na atomu dusíku v poloze
2, s=t označuje jakožto 2H triazoi. Odpovídající tautomerni forma, kde atom vodíku je na atomu dusíku v poloze 1 a dvojná vazba na atomu dusíku v poloze 2 se označuje jakožto 1H triazol. TautomerΦ ní forma, kde je atom vodíku na atomu dusíku v poloze 3 nebo v poloze 4 se označuje jakožto 3H-tríazci nebo 4H-triazol. Směsi těchto tautomerú se označují zda jakožto Ί í: 2-4)H-tr iuzo-i y. Vynález zahrnuje oba iscmery, jednotlivé iautcmerní formy jakož taká jejích směsi.
Vynález také zahrnuje farmaceuticky vhodné soli sloučenin obeoného vzorce I. Na vytvářeni solí se podílejí kyselé nebo zása* dité skupiny v molekule a jsou možné adiční soli s kyselinami, primární, sekundární, terciární a kvarterní amoniové soli, soli s alkalickými kovy nebo s kovy alkalických zemin. Obecně se adiční soli připravuji reakcí kyseliny se sloučeninou obecného vzorce X, přičemž znamená ÍU atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až.· 10 atomy uhlíku nebo arylalkylovou skupinu. Soli s alkalickými kovy nebo 3 kovy alkalických zemin se připravuji obecně reakcí hydroxidové formy Žádané kovové soli se sloučeninou obecného vzorce I, přičemž znamená atom vodíku,
Jakožto kyseliny, běžně používané pro přípravu takových solí se uvádějí anorganické kyselinyu příkj.adně kyselina^chl oro.vodíko-. vá, bromevodíková, jedovodíkové, fosforečná a sírová a jakožto organické kyseliny, kterých lze použít pro přípravu farmaceuticky vhodných soli, se uvádějí kyselina para-tcluensulfonevá, methansuifonevá, kyselina šťavelová, para-bromťenyIsulfonová, karboxylová, citrónová, banzoová a octová kyselina. Jakožto takové farmaceuticky vhodné soli, se uvádějí chlorid, bromid, jodid. dusičnan, síran, pyrosiran, hydrogensiran, siřičitan. hydrogensiřičitan. fosfát, monohydrogansofat, díhydrogensofát, metaťosfát, pyroťosfát, acetát, propionát. dekanoáf, kaprylát, akryiát, formát. ísobutyrát, kaprát., heptanoát, propioiáf. oxaiáf, maionát, sukcinát. suberát. sebakát. fumarát, hippurát, maleát, butin-1,4dioát. hexin-í.6-díoái, benroát, methyibenzoát, dinizr:benzoát, hydroxybenzoát, methoxybenzcát. ftalát, sulf-znát, xyl ensui.íonát. i'e ny i ac eiái, ť env 1 pr oni o nát, fen v i butyrát. citrát, 1 akt ó.f , z—hvd— roxybutyrát, giykziát, tartrát. methansuifonát, propansulfonát, «5» • V
.. *».· naftalen-l-sulfonát, naftalen-2-sulfonát a mandelát a amoniově; horečnaté, tetraměthy1amoniové, draselné, trimethylamoniové, sodné, methylamoniové a vápenaté soli,
Jakko 1 iv. jsou všechny sloučeniny, obecného vzorce.II.vhodné.....
pro přípravu AMPA receptorových antagonistů, jsou určité sloučeniny pro toto použití výhodnější. S výhodou znamená R’ alkoxykarbonylovou skupinu, Rf alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, U skupinu hydroxylovou, hydroxymethylovou, hydroxyethylovou nebo formylovou, V atom vodíku nebo U a V spolu dohromady methylenovou nebo methoxymethylenovou skupinu. Ještě výhodněji znamená U skupinu hydroxymethylovou nebo formylovou, nebo dohromady s V methylenovou nebo methoxymethylenovou skupinu. Nejvýhodněji znamená R9 moethoxykarbonylovou skupinu a R10 ethylovou skupinu. Jakožto příklady representativních nejvýhodnějšich sloučenin/ obecného., vzorce II se uvádějí;
6-methyl iden-2-methoxykarbonyl-dekahydroisochinolin-3-karboxylát,.. ethyl-2- methoxykarbony1-6-(methoxymethylen)dekahydroisochinolin3-karboxy1át, e thy1-6-hydroxymethy1-2-methoxykarbony1dekahydroisochinolin7j3-karboxYlát, ethy l-ó^formyl-2-me thoxykar bony 1 dekahydro i sochino li n-3-karboxy lát.
Sloučeniny obecného vzorce
kde J a Q mají shora uvedený význam, jsou vhodné pro přípravu sloučenin obecného vzorce I, kde znamená Z skupinu CH nebo CHR7 a Y skupinu CH;. Určité sloučeniny podle vynálezu jsou pro takové použití výhodné. S výhodou znamená Q skupinu obecného vzorce
CH(SÍR‘3)PO(OR')i, CHR7PO(Ph)2, nebo CHR7P+(Ph)3X~, X tetrafluorborátovou skupinu nebo hexafluorfosfátovou skupinu, jodidovou, bromidovou nebo chloridovou skupinu, Rs alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormethylovou skupinu, atom vodíku nebo fenylovou skupinu, R7 atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo fenylovou skupinu, R' alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu, S atom vodíku nebo tritylovou skupinu a J skupinu obecného vzorce
Výhodněji znamená Q skupinu obecného vzorce CHR'PO(Ph) nebo CHR7p*(Ph)3X“, X* jodidovou, bromidovou nebo chloridovou skupinu, R' atom vodíku, methylovou nebo fenylovou skupinu,’ R7 atom vodíku, methylovou nebo fenylovou skupinu a J skupinu obecného vzorce
Nejvýhodněji znamená Q skupinu obecného vzorce CHR7f+(Ph)aX_, X bromidovou nebo chloridovou skupinu, R^ atom vodíku, R7 atom vodíku a J skupinu obecného vzorce
Sloučeniny obecného vzorce I a II se mohou připravovat z meziproduktu o sobě známého, z 6-oxo-dekahydroisochinolin-3-karboxylátu (obecného vzorce VIII). Příprava těchto sloučenin je popsána v americkém patentovém spise číslo 4 902695, Zlepšený způsob přípravy tohoto meziproduktu z d,1-m-tyrosinu je na schéma I.
VIII
Obecně se m-tyrosin (obecného vzorce IV) kondenzuje s formaldehydem za vytvoření 6-hydroxy substituované tetrahydroisochinolin-3-karboxylové kyseliny (obecného vzorce V). Tato sloučenina se esterifikuje na karboxylové skupině a atom dusíku kruhu se chrání vhodnou chránící skupinou za získáni dvakrát chráněného meziproduktu (obecného vzorce VI). Meziprodukt se redukuje pro přípravu chráněného 6-hydroxydekahydroisochinolin-3-karboxylátu. Hydroxylová skupina v poloze 6 se pak oxiduje na 6-oxo skupinu za získáni meziproduktu (obecného vzorce VIII).
Vynález se také týká zlepšeného způsobu přípravy meziproduktu obecného vzorce VIII, přičemž je kruh uspořádání cis. Metatyrosin, s výhodou racemický rneta-tyrosin se kondenzuje s formaldehydem za vytvořeni hydroxy substituovaného tetrahydroisochino1in-3-karboxylátu (obecného vzorce V). Reakce se s výhodou provádí v deionizované vodě obsahující koncentrovanou kyselinu chlorovodíkovou při teplotě přibližně 55 až přibližně 70 ’C po dobu půl hodiny až dvou hodin. Sloučenina obecného vzorce V se s výhodou izoluje ochlazením reakční směsi na teplotu přibližně 3 až 10 SC a oddělením produktu filtraci.
Sloučeniny se s výhodou chrání jak na karboxylové skupině v poloze 3 tak na atomu dusíku kruhu.Způsoby chránění aminoskupin a karboxylových-skupin jsou.obecně .popsány.v publikaci T._W. Green a Wutz, Protective Groups in Organic Synthesis, (Chránící skupiny v organické syntéze), 2. vydání , Johm Wiley and Sons, New York, 1981 a J.W. Bartoň, Protective Groups in Organic Chemistry (Chrániči skupiny v organické chemii), (J.F.W. McOmie Ed. , Plénum Press, 1973). Karboxylová skupina se může chránit alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, substituovanou alkylovou skupinou nebo arylesterovou skupinou. Výhodným je alkylester s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu, přičemž nejvýhodnějáim je ethylester. Tento ester se připravuje reakcí meziproduktu obecného vzorce V se směsi ethanolu a koncentrované kyseliny sirové. Reakce se s výhodou provádí při teplotě zpětného toku rozpouštědla po dobu přibližně 16 hodin. Atom dusíku v kruhu se může chránit, acylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou. Výhodnými chránícími skupnami jsou terč.-butoxykarbonylová a methoxykarbonylová skupina. Nejvý___hodně jší „chrání cí ..skupinou je „methpxykarbony lová skupina.________
Chrániči 2-methoxykarbonylová skupina se zavádí v oboru o sobě známým způsobem. Ethylester meziproduktu obecného vzorce V se nechává reagovat s methylchlorformátem v přítomnosti uhličitanu draselného za vytvoření meziproduktu obecného vzorce VI, Reakce se s výhodou provádí při teplotě přibližně 1 až přibližně 15 ’C po dobu přibližně dvou hodin. Reakce se také s výhodou provádí s následným přidáním uhličitanu draselného a methylchlorformátu k esterifikaci reakční směsi. Meziprodukt obecného vzorce VI, kde znamená Rq methoxykarbonylovou skupinu a Ri° ethylovou skupinu se s výhodou izoluje extrakci a krystalizaci (ze systému ethanol/voda).
Meziprodukt obecného vzorce VII se připravuje redukcí meziproduktu obecného vzorce VI. Výhodným způsobem redukce je katalytická hydrogenace. Jakožto vhodné katalyzátory se uvádějí palladium na uhlí, platina na uhlí, ruthenium na oxidu hlinitém, rhodium na oxidu hlinitém nebo rhodium na uhlí. Nejvýhodnějším katalyzátorem pro tuto hydrogenací je rhodium na uhlí. Jakožto vhodná rozpouštědla pro tuto reakci se uvádějí polární organická rozpouštědla, například ethylacetát, methanol a ethanol. Výhodným rozpouštědlem pro tuto reakci je ethylacetát. Redukce se provádí za tlaku vodíku přibližně 690 až přibližně 6900 kPa a za teploty přibližně 80 až přibližně 150 ’C, Pokud se jakožto katalyzátoru použije rhodia na oxidu hlinitém, je reakce ukončena po přibližně 24 hodinách. Katalyzátor se může odstranit odfiltrováním a chráněného 6-hydroxydekahydroisochinolin-3-karboxylátu se může použít v dalším reakčním stupni bez izolace.
6-Hydroxyskupina sloučeniny obecného vzorce VII se oxiduje na 6-oxo skupinu při přípravě sloučeniny obecného vzorce VIII.
Tato transformace se s výhodou provádí použitím mírného oxidačního činidla. Jakožto mírná oxidačního činidla se příkladně uvádějí chlornan sodný, systém chlorid ruthenitý/jodistan sodný a systém .·*’··?& chlorid ruthenitý/jodistá kyselina. Pro provádění této trasfor- Tí mace se může použít také jiných oxidačních Činidel, jako jsou na- <3$ přiklad pyridiniumchlorochromát (PCC), Johnesovo reakční činidlo, systém , dimethylsulfoxid/N-chlorsukcinimid, tetrapropylamoniumperruthinát (TPAP), systém pyridin/oxid sírový a kyselina chlor- . ná. S výhodou se 2filtrovaný ethylacetátový roztok, obsahující « meziprodukt obecného vzorce VII, zpracovává chloridem ruthenitým
- a vodou a získaná směs se ochladí na teplotu přibližně’ -ÍO^C až přibližně 25 ’C. Dvoufázová směs se pak zpracovává kyselinou jodistou. Po přidáni kyseliny jodisté se reakčni směs nechá ohřát na teplotu přibližně 20 až 35 aC. Žádaný meziprodukt obecného vzorce VIII se izoluje o sobě známým způsobem.
Nebo se meziprodukt obecného vzorce VI redukovat pro přípravu meziproduktu obecného vzorce VIII. Výhodným způsobem redukce je katalytická hydrogenace. Takovou reakci se získá směs 6hydroxymeziproduktu obecného vzorce VII a 6-ketomeziproduktu obecného vzorce VIII. Bez dalšího čištěni se této směsi meziproduktů může používat v dalším reakčním stupni k oxidaci 6-hydroxymeziproduktu obecného vzorce VII na meziprodukt obecného vzorce VIII bez dalšího čištění. Jakožto vhodné katalyzátory pro tuto reakci se uvádějí palladium na uhlí a rhodium na uhlí. Výhodným katalyzátorem pro tuto reakci je rhodium na uhlí. Jakožto vhodná rozpouštědla pro tuto reakci.se uvádějí polární organická rozpouštědla, například ethylacetát, methanol a ethanol. Výhodným rozpouštědlem pro tuto reakci je ethylacetát. Redukce se provádí za tlaku-vodíku přibližně 207 až přibližně 1380 kPa a za teploty přibližně 70 až přibližně 90 ’C. Jakožto výhodné podmínky pro tuto reakci ss uvádí tlak vodíku přibližně 690 kPa a teplota přibližně 85 °C. Pokud se jakožto katalyzátoru použije rhodia na uhlí, je reakce ukončena po přibližně 2 až 24 hodinách. Katalyzátor se může odstranit odfiltrováním a chráněného 6-hydroxydekahydroisochinolin-3-karboxylátu se může použít v dalším reakčním stupni bez izolace.
Podle shora uvedeného schéma I se získá směs diastereomerů s následující konfigurací Vlila a VlIIb Oi'C^Í0^<l'COíR'0
vina vmb tohoto schéma je meziprodukt může upravit na směs, kde je
Převažujícím diastereomerem podle Vlila. Tato směs diastereomerů se produkt obecného vzorce Vllg převažujícím diastereomerem, zpracováním silnou zásadou. Jakožto vhodné silné zásady pro tuto operaci se uvádějí alkoxidy kovů, například ethoxid sodný a terc.-butoxid sodný a iithiumdiisopropylamid. Výhodnou silnou zásadou pro tuto reakci je ethoxid sodný. Jestliže se použije kovového alkoxidu jakožto silné zásady, může se jakožto rozpouštědla použít -odpovídající ho—alkoholu.—V-ýho.dn-ým_r.o.zpo.uá.t.ě.dl.e.m_pr.o__fcjit.o_ř_e_akcj._ je ethanol. Při použití ethoxidu sodného a ethanolu se reakce může provádět přibližně za teploty místnosti až za teploty zpětného toku rozpouštědla. S výhodou se reakce provádí v systému ethoxid sodný/ethanol při teplotě přibližně 40 ’C. Za těchto podmínek proběhne reakce za přibližně 1 až 6 hodin. Výhodný diastereomer, *
meziprodukt obecného vzorce VlIIb, se izoluje vykrystalováním z etheru. (R1 znamená methoxykarbonyl ovou skupinu a R!° ethylovou skupinu).
Enantiomery každé díeastereomerní dvojice meziproduktu VIII se štěpí o sobě známými způsoby (například Jacque, Co 1 let a Wilen, Enantiomers, Racemates and Resolutions (Enantiomery, racemáty a štěpení), John Wiley & Sons, 1981), Výhodný způsob štěpení diastereomerů a enantiomerů využívá chirálních aminů k vytvoření f diastereomernich solí. Výhodné chirálni aminy popisuje Jacques a kol., kapitola 5, str. 253 až 2159 uvedené publikace. Jakožto g vhodné chirálni aminy se příkladně uvádějí R-(+)-α-methylbenzylamin, S-(-)-a-methylbenzylamin, (-)-a-(2-naftyl)ethylamin, yohimbin, (+)-amfetamin, (-)-ef^ídrin, střychnin, brucin, chinin, chinidin, cinchonín, cinchonidin. Jakožto výhodné chirálni aminy se uvádějí α-methylbenzylamin, brucin, chinin, chinidin, cinchonín a cinchonidin. Jakožto ještě výhodnější chirálni aminy se uvádějí α-methylbenzylamin, brucina a chinin. Jakožto nejvýhodnější chirální aminy pro štěpeni meziproduktů obecného vzorce VlIIb se uvádí a-methylbenzylamin.
S výhodou se výhodný eneamtiomer štěpí tímto způsobem. Ethylester obecného vzorce VlIIb, kde znamená R’ methoxykarbonylovou skupinu a R10 ethylovou skupinu, se hydrolyzuje za použiti 5N _________. roztoku hydroxidu sodného; při teplotě přibližně 25 až ' přibližně ’C po dobu přibližně 0,5 až přibližně dvou hodin. Jakožto vhodná rozpouštědla pro tuto reakci se uvádějí alkoholy, například methanol a ethanol. Volná kyselina se může izolovat extrakci ethylacetátem. Volná kyselina, s výhodou ve formě ethylacetátového roztoku, se zpracovává R-(+)-a-methylbenzylaminem při teplotě přibližně 25 až 35 “C po dobu 15 až 60 minut. Meziprodukt (-)-VIIIb (Rio znamená atom vodíku) se vysráží z reakčního roztoku jakožto R-(+)-a-methylbenzylaminová sůl. Materiál se dále čistí suspendováním v teplém (45 až 50 °C) ethylacetátu. Podobným způsobem se připravuje (+)-VIIIb za použití S-(-)-a-methylbenzylaminu. Relativní a absolutní stereochemie struktur těchto meziproduktů je dále uvedena, přičemž (-)-VIIIb je výhodným enantiomerem.
Štěpený enantiomer se esterifikuje na 3-karboxylové skupině pro další chemickou modifikaci. Výhodným esterem je ethylester. Jakožto vhodné esterifikačni podmínky se uvádějí reakce meziproduktu VIII (R10 znamená atom vodíku) s alkylačním Činidlem v přítomnosti zásady. Vhodným alkylačním činidlem pro tento případ je ethyljodid, ethylbromid, ethylchlorid a diethylsulfát. Zásada se voli ze souboru zahrnujícího triethylamin, N,N-diisopropylethylamin, pyridin, kollidin, hydrogenuhličitan sodný a uhličitan sodný. Jakokožto rozpouštědla pro esterifikaci se používá polárních organických rozpouštědel, například dimethylformamidu a acetonitrilu. S výhodou se esterifikace provádí za použiti ethylbromidu a _______tr.i e thy lamí nul. y.„.ac„et.o.ni tr. i 1 ,u_.z.a .t.e.p.l_o_t.y„zpětné.ho__to.ku ..rozpouš tědla po dobu jedné až dvou hodin.
Sloučeniny obecného vzorce I se podle vynálezu připravuji chemicky z běžného meziproduktu obecného vzorce VIII četnými různými způsoby. Specifické syntetické stupně zde. popsaných způsobů se mohou kombinovat odlišným způsobem pro přípravu sloučenin obecného vzorce I. Následující popisy mají tedy za účel způsob přípravy toliko objasit a nikoliv omezovat.Sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I, kde znamená Y skupinu CK;,Z skupinu CHR7, W skupinu (CHjJn nebo atom síry a n nulu se mohou připravovat podle schéma II.
Schéma II
IX
Obecně se nechává reagovat meziprodukt obecného vzorce VIII s Horner-Emmonsovým činidlem za vytvoření nenasyceného meziproduktu obecného vzorce IX, kde znamená Ri- chráněnou karboxylovou skupinu. Tato sloučenina se redukuje na.meziprodukt obecného vzorce X. Karboxylové skupina se pak redukuje na hydroxylovou skupinu, která se převádí na hromovaný meziprodukt obecného vzorce XI. Meziprodukt obecného vzorce XI se může nechávat reagovat s četnými nukleofiIními sloučeninami za získání sloučenin obecného vzorce I, kde znamená W skupinu (CH2)n nebo atom siry a n nulu a1 R3 skupinu COOH nebo SO2H, nebo kde znamená W atom siry a R3 triazolovou nebo tetrazclovou skupinu.
Zvláště se nechává reagovat meziprodukt obecného vzorce VIII s Horner-Emmonsovým činidlem obecného vzorce (CH3CH:O) 2POCH(R7)Ri 1, kde znamená R7 atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylovou skupinu nebo substituovanou fenylovou skupinu a Ri chráněnou karboxy1 ovou- skupínu; Jakožto vhodne chráněné karboxylové skupiny se uvádějí ethyl esterová a benzylesterová skupina. Tato reakce se obecně provádí zpracováním vhodného diethylfosfonátu silnou zásadou, jako je například hydrid sodný nebo natriumbis(trimethylsilyl)amid za získání sodné soli fosfonátu, která se pak nechává reagovat v polárním organickém rozpouštědle, jako je například suchý tetrahydrofuran (THE), s meziproduktem obecného vzorce VIII za získání meziproduktu obecného vzorce IX. Tato reakce se obecně provádí při teplotě O *C až při teplotě zpětného toku reakční směsi. Pokud se použije mírného molárního nadbytku fosfonátového aniontu, je reakce obecně ukončena po přibližně Šesti hodinách při teplotě místnosti.
Meziprodukt obecného vzorce IX se pak redukuje za ziskáni meziproduktu obecného vzorce X. S výhodou se tato redukce provádí hydrogenaci, s výhodou v přítomnosti katalyzátoru. Jakožto vhodné katalyzátory pro tuto redukci se uvádějí palladium na uhli a platina na uhlí. Jakožto vhodná rozpouštědla pro tuto redukci se uvádějí organická polární rozpouštědle, například ethanol a ethylacetát. Reakce se zpravidla·.provádí za tlaku .vodíku 41.4 až 6.90 kPa. Reakce je obecně ukončena po přibližně čtyřech hodinách při teplotě místnosti.
Meziproduktu obecného vzorce X se pak používá pro přípravu sloučeniny obecného vzorce XI. Tato transformace še obecně provádí redukcí meziproduktu obecného vzorce X, kde znamená R11 karboxylovou skupinu nebo chráněnou karboxylovou skupinu. Karboxylové skupina se může redukovat na alkoholovou skupinu o sobě známými způsoby. Jakožto vhodný způsob se uvádí zpracování karboxylové sloučeniny bóranmethylsulfidem. Tato transformace se obecně provádí v polárním organickém rozpouštědle, například v tetrahydrofuranu, při teplotě přibližně O 'C. Hydroxysloučenina se pak převádí na sloučeninu obecného vzorce XI zpracováním sloučeniny s hydroxylovou skupinou trifenýlfosfinem a bromem. Toto zpracování se obecně provádí v polárním organickém rozpouštědle, napřik—l ad -v~methy l.enchl oridu,.„při.. teplptě„ přibl ižně O ’ G.
Meziprodukt obecného vzorce XI se může nechávat reagovat s četnými nukleofilními činidly za získání sloučenin obecného vzorce I. Jakožto příklady takových nukleofilních činidel se uvádějí thiokyanát, thiotriazol a thiotetrazol. Například se reakce hromovaného meziproduktu obecného vzorce XI s thiotetrazolem provádí v přítomnosti aminové zásady za získání sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená R3 tetrazolovou skupinu a W atom siry. Jakožto vhodné aminové zásady pro tuto reakci se uvědějí triethylamin, Ν,Ν-diisopropylethyiamin, N-methylmorfo1ín, pyridin a kollidin. Tato reakce se s výhodou provádí v polárním organickém roz_pouštědle, například v acetonitrilu, při teplotě přibližně 50 až přibližně 100 aC. Reakční produkt se převádí na sloučeninu obecného vzorce I, kde znamenají Ri a R2 vždy atom vodíku, zpracováním 6N kyselinou chlorovodíkovou k odstrěněni chránich skupin aminu a karboxylu.
Meziprodukt obecného vzorce XI se také může nechávat reagovat se sulfitovým iontem. Reakce hromovaného meziproduktu obecné29 ho vzorce XI se sulfitem sodným ve směsném vodném organickém rozpouštědle vede k vytvoření sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená R3 skupinu SO^H. Reakce se obecně provádí v systému voda/organícké rozpouštědlo, například ethanol/voda, při teplotě zpětného toku rozpouštědla. Skupiny chránící amino a karboxylovou skupinu se následně odstraňuji zpracováním 6N kyselinou chlorovodíkovou.
Sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená W atom síry, jsou užitečné pro přípravu sloučenin obecného vzorce I, kde znamená W skupinu SO nebo skupinu SO2. Obecně se zpracovává sloučenina obecného vzorce I, kde znamená W atom siry, oxidačním činidlem pro přípravu odpovídajících sloučenin, kde znamená W skupinu SO nebo skupinu SO2. Vhodným, oxidačním činidlem pro tuto reakci je, 3-chlorperoxybenzoová kyselina. Oxidace se obecně provádí v polárním organickém rozpouštědle, například v methylenchloridu. Sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená W skupinu SO, se připravuji zpracováním odpovídající sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená W atom siry, oxidačním činidlem při teplotě přibližně -78 až přibližně -30 C. Reakce je obecně ukončena po přibližně jedné až přibližně čtyř hodinách. Sloučeniny obecného vzorce Γ, kde znamená W skupinu SO?, se připravuji zpracováním odpovídající sloučeniny obecného—vzorce - I-.;- kde znamená W atom siry nebo skupinu SO, oxidačním činidlem při přibližně teplotě místnosti až při teplotě přibližně 50 ’C. S výhodou se oxidace provádí při teplotě místnosti v methylenchloridu za použiti nadbytku -3-chlorperoxybenzoové kyseliny, přičemž je reakce obecně ukončena za přibližně 18 hodin.
Druhá skupina sloučenin obecného vzorce I, kde znamená R3 skupinu COOH nebo.CONHSOjRs, W skupinu (CH;)n, n nulu, Y a Z skupinu CH=CH nebo Y a Z skupinu CH?, se připravují podle schéma
III.
Schéma III
Obecně se nechává reagovat meziprodukt obecného vzorce VIII s Wittigovým činidlem a produkt se hydrolyzuje za získání 6-formylového meziproduktu obecného vzorce XII. Tato sloučenina se nechává· reagovat s Hcrner-Emmonsovým činidlem za získání nenasycené sloučeniny obecného vzorce XIII. Meziprodukt obecného vzorce XIII se může redukovat a/nebo modifikovat o sobě známými způsoby.
Zvláátě se nechává reagovat meziprodukt obecného vzorce VIII s Wittigovým činidlem obecného vzorce PhaPCHOCKa za získáni meziproduktu obecného vzorce IX, kde znamená R7 atom vodíku a R11 methoxy skupinu. Tato reakce se obecně provádí zpracováním metho-xymethyltrifenylfosfoniumchloridu silnou zásadou, například natrium-bis(trimethylsilyl)amidem, za získání ylidu, který se pak nechává reagovat v polárním organickém rozpouštědle, například v suchém tetrahydřofuranu, s meziproduktem obecného vzorce VIII. Tato reakce se obecně provádí při teplotě přibližně 0 až přibližně 25 C. Reakce je obecně ukončena za přibližně 30 minut při teplotě O ’C. Meziprodukt obecného vzorce IX se pak převádí na 6-formylový meziprodukt obecného vzorce XII zpracováním vodnou kyselinou. Jakožto vhodná kyselina pro toto zpracováni se uvádí zředěná kyselina chlorovodíková, například IN kyselina chlorovodíková. Reakce se obecně provádí při teplotě místnosti po dobu přibližně dvou až osmi hodin.
Meziprodukt obecného vzorce XII se pak nechává reagovat s Horner-Emmonsovým činidlem za získání sloučeniny obecného vzorce XIII. Horner-Emmonsovo činidlo má obecný vzorec (CH3CH2O)2POCH2Ri2, kde znamená R1? chráněnou karboxylovou skupinu, například ethoxykarbonylovou nebo benzyloxykarbonylovou skupinu, kyanoskupinu, tetrazolovou, triazolovou nebo thiazolovou skupinu. Tato reakce se obecně provádí zpracováním vhodného diethylfosfonátu silnou zásadou, jako je například hydrid sodný, za získání sodné Soli fosfonátu, která se pak nechává reagovat v organickém rozpouštědle, jako je například suchý tetrahydrofuran (THF) za získáni meziproduktu obecného vzorce XIII. Tato reakce se obecně provádí při teplotě O až 25 ’C. Reakce je obecně ukončena po přibližně 30 minutách až přibližně čtyřech hodinách pří teplotě místnosti..,.
. . .. Meziprodukt.obecného vzorce XITI· se pak redukuje za získání meziproduktu obecného vzorce XIV. S výhodou se tato redukce meziproduktu obecného vzorce XIII provádí katalytickou hydrogenaci, s výhodou v přítomnosti palladia na uhlí a platiny na uhli v inertním rozpouštědle. Jakožto vhodná rozpouštědla pro tuto redukci se uvádějí ethanol a ethylacetát. Pokud je skupinou, chránící karboxylovou skupinu, benzylovoá skupina, odstraní se tato chránící skupina při katalytické hydrogenaci. Meziprodukt obecného vzorce XIV se pak převádí na sloučeninu obecného vzorce I, ,kde znamená R1 a R2 vždy atom vodíku, odstraněním kyselinové a dusíkaté skupiny. Tato reakce se provádí zpracováním meziproduktu obecného vzorce XIV 6 N kyselinou chlorovodíkovou. S výhodou se tato reakce provádí udržováním na teplotě zpětného toku meziproduktu v 6N kyselině chlorovodíkové po dobu přibližně 18 hodin.
Meziproduktu obecného vzorce XIV, kde znamená R12 chráněnou karboxylovou skupinu, se může používat pro přípravu sloučenin obecného vzorce 1, kde znamená R3 skupinu obecného vzorce CONHSOjR3· Reakcí karboxylového meziproduktu obecného vzorce XIV a karbonyldiimidazolu s následným přidáním substituovaného aminu se získá odpovídající substituovaný amid. Reakce karboxylového meziproduktu obecného vzorce XIV a 1,1'-karbonyldiimidazolu se s výhodou provádí v bezvodém organickém rozpouštědle, jako je například suchý tetrahydrofuran, při' teplotě zpětného toku rozpouštědla. Produkt této reakce se pak zpracovává substituovaným aminem v přítomnosti zásady. Jakožto příklad vhodného substituovaného aminu se uvádí methansulfonamid. Jakožto vhodná zásada pro tuto reakci se uvádi Ν,Ν-diisopropylethylamin, kollidin a 1,8-diazobicyklo[5,4.0]-undec-7-en. Tato reakce se s výhodou provádí při teplotě místnosti po dobu přibližně 6 až přibližně 12 hodin. Chránící skupina se pak z karboxylové skupiny odstraní zpracováním amidového meziproduktu obecného vzorce XIV 1 N roztokem hydroxidu sodného. Tato reakce se provádí při teplotě místnosti po dobu přibližně 18 hodin. Chránící skupina z kruhového atomu dusíku se odstraní zpracováním amidového meziproduktu jodtrimethylsilanem v polárním organickém rozpouštědle, jako je například chloroform, Tento způsob odstraňováni chránící skupiny se provádí za použití 6N kyseliny chlorovodíkové k uchováni amidové skupiny.
Karboxylový meziprodukt obecného vzorce XIV se také může používat pro přípravu přídavných sloučenin podle vynálezu, například sloučenin obecného vzorce I, kde znamená R3 skupinu COOH, CONHSOjR® nebo tetrazolovou skupinu, W skupinu (CH;)n> n 2 a Y a 2 skupinu CH; podle schéma IV.
Schéma IV
XV
XIV
Obecně se převádí karboxylový meziprodukt obecného vzorce XIV na aldehydový meziprodukt obecného vzorce XVI. Tato sloučenina se nechává reagovat s Korner-Emmonsovým činidlem za získání nenasycené sloučeniny obecného vzorce XVII. Meziprodukt obecného vzorce XVII se může redukovat za získáni sloučeniny obecného vzorce XVIII.
Zvláště se nechává reagovat karboxylový meziprodukt za získání meziproduktu obecného vzorce XV se vhodným redukčním činidlem, např i klaď' s boranmethyisulfidem. Tato reakce se provádí s výhodou v polárním organickém rozpouštědle, například v tetrahydrofuranu, při teplotě přibližně O až přibližně 25 ‘C.
Meziprodukt s hydroxylovou skupinou se pak převádí na aldehydový meziprodukt obecného vzorce XVI. Hydroxylová skupina se oxiduje na aldehydovou o sobě známými činidly pro tento účel. Jedním takových oxidačním činidlem je systém oxalylchlorid a dimethylsulfoxid. Obecně se oxalylchlorid a dimethylsulfoxid smísí v organickém rozpouštědle, například v methylenchloridu, při teplotě přibližně -78 ’C za získání oxidačního činidla. Po přibližně 5 až 15 minutách se přidá roztok alkoholu do chladného roztoku oxidačního činidla. Tato směs se pak zpracovává aminovou zásadou, například triethylaminem a nechá se ohřát na teplotu místnosti.
Aldehydový meziprodukt se pak nechává reagovat s Horner-Emmonsovým Činidlem obecného vzorce (CH3CH:O)2POCH:Ri3, kde znamená R33 chráněnou karboxylovou skupinu nebo kyanoskupinu. tetrazolovou, triazolovou nebo thiazolovou skupinu. Tato reakce se obecně provádí zpracováním vhodného dieťhylfosfonátu silnou zásadou, jako . j.e . například, hydrid - sodný,- za- získání ' sodné'soTi fosfonátu, která se pak nechává reagovat v organickém rozpouštědle, jako je například suchý tetrahydrofuran (THF) s meziproduktem obecného vzorce XVI za získání meziproduktu obecného vzorce XVII, Tato' reakce sé obecně provádí při teplotě O až 25 ’C po dobu přibližně 30 minut až přibližně dvou hodin.
Meziprodukt obecného vzorce XVII se pak redukuje za získání odpovídajícího nasyceného analogického meziproduktu obecného vzorce XVIII. S výhodou se tato redukce meziproduktu obecného vzorce XVII provádí katalytickou hydrogenací, s výhodou v přítomnosti palladia na uhlí a platiny na uhlí v inertním rozpouštědle. Podle jiného způsobu se tato transformace provádí rozpuštěním kovového redukčního činidla. Vhodným kovem pro tento případ je hořčík rozpuštěný v polárním organickém rozpouštědle, například v methanolu.
Kyanový mezi pr odukt obecného vzo rce XVI I I,.kde znamená Ri'3 -.....
kyanoskupinu -CN se může převádět na tetrazolový meziprodukt. Kyanový meziprodukt se nechává reagovat s tributylcinazidem při teplotě přibližně 50 až přibližně 120 °C s výhodou při teplotě přibližně 80 ‘C, Produkt se může izolovat, s výhodou se však přímo hydrolyzuje na sloučeninu obecného vzorce I, kde znamenají Ri a R7 vždy atom vodíku. Hydrolyza se provádí 6N kyselinou chlorovodíkovou při teplotě přibližně 100 “C po dobu přibližně dvou až přibližně 24 hodin za získání sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená R3 tetrazolovou skupinu. Tento způsob přípravy tetrazolu z nitrilů je také vhodný pro konverzi thiokyanátu na thiotetrazolovou sloučeninu. _'__ ' Sloučenina obecného vzorce I, kde znamenají Y a Z spolu dohromady skupinu C=C se připravuje podle schéma V
Schéma V
O
H
ΧΠ
XIX
,CO2R10
XX
Obecně se převádí 6-formylový meziprodukt obecného vzorce XII na dibromolefinový meziprodukt obecného vzorce XIX a pak.;na ethinylový meziprodukt obecného vzorce XX způsobem, který popsal Corey a Fuchs, Tetra. Lett. 36, str. 3769 až 3772 (1972). Ethinylový meziprodukt se modifikuje o sobě známými způsoby a jak/je zde popsáno na sloučeniny obecného vzorce I. 7
Zvláště se nechává reagovat 6-formylový meziprodukt obecného vzorce XII se směsí tri fenyl fosf inu a težřábrdmnietháhů ža^zlskánT dibromolefinového meziproduktu obecného vzorce XIX. Tato reakce se provádí obecně v methylenchloridu při teplotě přibližně 0 ’C po dobu jedné hodiny. Nebo se směs práškového zinku, trifenylfosfinu a tetrabrommethanu v methylenchloridu nechává reagovat při teplotě místnosti po dobu přibližně 24 až 30 hodin a pak se zpracovává 6-formylovým meziproduktem. Tato druhá reakce se provádí v methylenchloridu při teplotě přibližně 20 až 30 *C po dobu přibližně jedné až přibližně dvou hodin..
Dibromolefinový meziprodukt obecného vzorce XIX se pak převádí na ethinylový meziprodukt obecného vzorce XX. Zpracováni dibromolefinového meziproduktu s přibližně dvěma ekvivalenty n-butyl lithia vede k 1ithiumacetylidu obecného vzorce XX, kde znamená Ri3 atom lithia. Tato transformace se zpravidla provádí v polárním organickém rozpouštědle, například v tetrahydrofuranu, při teplotě přibližně -78 až přibližně 25 “C. Lithiumacetylid se nechává reagovat s elektrofily, jako jsou například methoxymethylchlorid, 5-brommethyl-3-methoxyisoxazol, 3-difenylmethoxy-4-jodmethyl-1,2,5-thiadiazo.l......oxid. . uhličitý, tetrazoldisulfid, “pró připravu sloučenin obecného vzorce I. Tato reakce se zpravidla provádí tak, Že se nechává reagovat Lithiumacetylid· s pevným oxidem uhličitým při teplotě -78 až -60 °C za získání meziproduktu obecného vzorce XX ve formě propargylové kyseliny, kde R13 znamená skupinu -COOH. Tato sloučenina se dále modifikuje popsaným způsobem.
Nebo se meziprodukt obecného vzorce XX ve formě propargylové kyseliny může převádět na ethinyltetrazolový meziprodukt obecného vzorce XX, kde znamená R*3 tetrazolovou skupinu. Pro tuto konverzi se karboxylová skupina převádí na karboxamidovou skupinu zpracováním chlorof ormátem a aminovou;zásadou s následným zpracováním amoniakem. Jakožto typický chloroformů! se uvádí příkladně methylchloroformát, ethylchloroformát a butylchloroformát. Vhodnými aminovými zásadami pro tuto konverzi jsou příkladně N,N-diisopropylethylamid a N-me thy lmor fol in._____Rea_kce„s.e „obec ně -provádí - při--------teplotě přibližně -10 až přibližně 25 ’C s výhodou při teplotě přibližně O ’C.
Ethinyl kar boxami do vý meziprodukt se může převádět na ethinylnitril, kde znamená R13 kyanoskupinu. O sobě známé chemické postupy pro dehydrataci karboxamidů na nitrily popsal March a Larock, Advanced Organic Chemistry, Reactions, Mechanism and Structures, str. 932 až 933 (3. vydání, 1985), Compendium of Organic Synthetic.Methods, Larock, Comprehensive Organic Transformations (1989). Podle typického příkladu se karboxamid dehydratuje zpracováním dichloridem fenylfosfonové kyseliny v systému pyridin/me?· thyienchloríd při teplotě přibližně O -aC. Nitrilový meziprodukt se—pak_převá'ďi na ťétrazol zpracováním tributylcínazidem zde popsaným způsobem.
Sloučeniny obecného vzorce I, kde znamenají Y a Z spolu dohromady skupinu C=C se připravují podobným způsobem, jako shora popsáno. Obecně se meziprodukt obecného vzorce X, kde znamená R11 hydroxyskupinu, oxiduje na aldehydový meziprodukt, kdežnarnená
R11 formylovou skupinu, podobným způsobem, jako shora poopsáno.
Tento aldehyd se pak převádí na dibromolefin a 1 ithiumacetylid shora popsaným způsobem.
Sloučenina obecného vzorce I, kde znamená Z skupinu NR^ se připravuje způsobem podle schéma VI.
Schéma VI
H
-- Obecně, se meziprodukte obecného vzorce VIII nechává reagovat s aminem za vytvoření Schiffovy zásady. Schiffova zásada se redukuje k vytvořeni meziproduktu XXI. Atom dusíku této sloučeniny se pak acyluje za získáni sloučeniny obecného, vzorce XXII. Tato sloučenina se může dále modifikovat zde popsaným způsobem k přípravě sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená Z skupinu obecného vzorce NR^.
Zvláště se meziprodukt obecného vzorce VIII nechává reagovat s aminem obecného vzorce R-'NH; za vytvoření Schiffovy zásady, která se redukuje k vytvořeni meziproduktu XXI. Skupinou obecného vzorce Rií je s výhodou skupina obecného vzorce -CH(R7)WR:, kde W, R7 a R3 mají shora uvedený význam. Skupinou Ris může být také prekursor skupiny -CH(R7)WR3 například kyanomethylová skupina. Tato reakce se obecně provádí v polárním organickém rozpouštědle, například v methanolu, v přítomnosti přáškovitého 0,4 nm moleku38 lárního síta při teplotě místnosti. Obecně se smísí meziprodukt obecného vzorce VIII a amin a pak po přibližně 20 minutách až přibližně dvou hodinách se přidá redukční činidlo.. Vhodným redukčním činidlem pro tento. účel. je kyanoborhydrid sodný.
Meziprodukt obecného vzorce XXI se pak acyluje za ziskáni meziproduktu obecného vzorce XXII. Jakožto vhodná acylační činidla se uvádějí aktivované estery a směsné anhydridy. Jakožto př.ík-.....
lady-aktivovaných esterů sě uvádějí estery vytvořené sloučeninami Š ze souboru zahrnujícího p-nitrofenol, 2,4-dinitrofenol, trichlorfenol, 1-hydroxy-lH-benzotriazol a l-hydroxy-6-chlor-lH-benzotri- azol. Jakožto přiklad směsného anhydridu se uvádi anhydrid kyseliny mravenči a octové. Typicky se zpracovává aminový meziprodukt obecného vzorce XXI acylačním činidlem v polárním organickém rozpouštědle, například v tetrahydrofuranu, při teplotě přibližně 25 °C až přibližně při teplotě zpětného toku rozpouštědla.
Alkylová skupina R15 se může chemicky modifikovat za získání sloučeniny obecného vzorce I. Například v případě, kdy R15znamená kyanomethylovou skupinu, zpracovává se meziprodukt obecného vzorce XXII tributylcinazidem, jak shora popsáno, pro -přípravu-tetra- — — ”žoTe tliy lové ho derivátu, Karboxylové chránící, skupina a chránící skupina na atomu dusíku kruhu se odstraní selektivně zpracováním IN roztokem hydroxidu sodného a jodtrimethylsilnaem, jak shora popsáno, za získání sloučeniny obecného vzorce I, kde Ri a Rznamenaji atom vodíku.
Sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená Y akupi.nu NR4, se připravují podobným způsobem, jako je popsáno v předchozím odstavci. Obecně se tyto sloučeniny připravují reakci 6-formylového meziproduktu obecného vzorce XII s aminem za získání Schiffovy zásady, která se následně redukuje. Jakožto vhodné aminy pro tuto reakci se uvádějí aminy obecného vzorce R^WNH?, kde má R3 shora _uvedený—význam-;—W znamená-skupinu (CHoJn, η O, 1 nebo 2 nebo prekursor tohoto aminu obecného vzorce R3WNH?.
Zvláště se 6-formylový meziprodukt obecného vzorce XII nechává reagovat s aminoacetonitrilem za získání odpovídající Schiffovy zásady. Tato reakce se obecně provádí v polárním organickém rozpouštědle, například v ethanolu nebo v methanolu v přítomnosti prásko ví té ho 0,4 nm mu iekulárního síta. Schiffova zásada ae následně redukuje vhodným redukčním činidlem, například kyanoborhydridem sodným, Aminoskupina se může acylovat shora popsaným způsobem pro přípravu sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená R’ acylovou skupinu. Ni tri iová skupina se může převádět buď na tetrazoiovou nebo ne karboxylovou skupinu, zde popsaným způsobem.
Sloučeninv obecného vzorce I, kde znamená Z skupino obecného vzorce CHR” á ϊ skupinu CH;, se připravují VII.
Schéma VII způsobem podle schéma O^xz\X/X^CO5R10
LA^nrí ” 0'>ří^Y^YC0íR”
VL-NR’ vrn xxin
1.
XXIV
Obecně se enoi tri zlatový meziprodukt obecného vzorce XXIII nechává reagovat s c . p—nenas ycenou karbonylovou Sloučeninou neno s α,^-nenasyceným ritrilem v přítomnosti bis(trifenylfosfin)chlorioem pa i; ac.nat.-ym za zust.am nenasyceného meziproouktu ooecneno vzorce XXIV. Jakožto vhodné c, p-nenasycené karbonylové sloučeniny se uvádějá σ,β-ne nasycené ketony, estery, aldehydy a aminy. Meziprodukt obecného vzorce XXIV se popřípadě redukuje za získání meziproduktu až sloučenin obecného vzorce I.
Zvláště se meziprodukt obecného vzorce VIII převádí na enoltriflátový meziprodukt obecného vzorce XXIII zpracováním silnou zásadou a pak trifiyiací. Vhodnou silnou zásadou pro tuto reakci je 1 i thi um-bi s (tr i me thy 1 s i 1 ý 1 ) ami d a 1 i thi umě. i isopropy i amid .
Získaný enolátový aniont se acyluje bud anhydridem trifluormethansulfonové kyseliny nebo N-fenyltrifluormethansulfonimidem. Tato transformace se zpravidla provádí v polárním aprotickém rozpouštědle, jako je například, tetrahydrofuran.- - - Enoltriflátový meziprodukt obecného vzorce XXIII se pak alkyluje pro získání nenasyceného meziproduktu obecného, vzorce XXIV. Tato reakce se obecně provádí zpracováním triflátu substituovaným a, β-nenasyceným nitrilem obecného vzorce NCR^CHCN, kde znamená Ri* atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylovou skupinu nebo substituovanou fenylovou skupinu, v přítomností bis(trífenylfosfin)chloridu palladnatého. Reakce se zpravidla provádí v přítolmnosti odplyněného polárního organického rozpouštědla, jako je dimethylformamid, v přítomnosti aminové zásady, například triethylaminu,. při teplotě přibližně 70 až přibližně 80 *c.
Meziprodukt obecného vzorce XXIV se popřípadě redukuje za získání odpovídajícího nasyceného analogu, meziproduktu obecného vzorce XXV. Meziprodukt obecného vzorce XXIV se může redukovat rozpuštěným kovem, například hořčíkem a methanolem nebp_ka.talytickou hydrogenaci. Výhodným způsobem pro tuto transformací je katalytická hydrogenace. Jakožto vhodné katalyzátory pro tuto transformaci se uvádějí 5% palladium na uhlí a 5% platina na uhlí; výhodným katalyzátorem je 5% palladium na uhli. Redukce se obvykle provádí za tlaku vodíku přibližně 414 až přibližně 690 kPa při teplotě přibližně 25 °C až při přibližně teplotě zpětného toku použitého rozpouštědla. Jakožto vhodná pro tuto reaqkci se uvádějí polární organická rozpouštědla, například ethanol a ethylacetát.
Kyanový meziprodukt obecného vzorce XXV se pak převádí na sloučeninu obecného vzorce I shora popsaným způsobem. Tento mez-i-produkt—se může-převádět na sloučeninu obecného vzorce I, kde znamená R3 tetrazolovou skupinu, reakci s tributy!cínazidem shora popsaným způsobem. Nebo se kyanový meziprodukt obecného vzorce XXV může převádět na sloučeninu obecného vzorce I, kde znamená R3 skupinu vzorce COOH. Tyto sloučeniny se připravují reakci kyanových meziproduktů s koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou, která také odstraňuje chránící skupiny.
Sloučeniny obecného víorce I, kde znamená Y atom síry, skupinu SO nebo SO; a Z skupinu vzorce CH;, se připravuji způsobem podle schéma VIII.
Schéma VIII
Obecně se meziprodukt obecného vzorce VIII převádí na ó-for-. mylový meziprodukt (R7 znamená atom vodíku) nebo na 6-acylový meziprodukt a pak se redukuje na hydroxylový meziprodukt obecného vzorce XXVI. Tato sloučenina se převádí na hromovaný meziprodukt obecného vzorce XXVII a nechává se reagovat s různými thioly za získání sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená Y atom síry. Tyto sloučeniny se mohou oxidovat za získáni sloučenin obecného vzorce I, kde znamená Y skupinu 50 nebo SO;.
Zvláště se meziprodukt obecného vzorce VIII převádí na meziprodukt obecného vzorce IX, kde znamená R11 methoxyskupinu, shora popsaným způsobem. Tento meziprodukt se zpracovává zředěnou vodnou kyselinou v polárním rozpouštědle, například v tetrahydrofuranu, za získáni meziproduktu obecného vzorce XII. Tato sloučenina se redukuje na hydroxy methylový ...meziprodukt obecného-vzorce -· — XXVI. Jakožto vhodná redukční činidla se uvádějí natriumborhydrid a natriumkyanoborhydrid, Tato redukce se zpravidla provádí v polárním aprotickém rozpouštědle, jako je například ethanol nebo isopropanol při teplotě 2 až 25 4C. Hydroxymethylový meziprodukt obecného vzorce XXVI se pak převádí na bromid o sobě známými reakcemi. Zpravidla se hydroxymethylový meziprodukt zpracovává trifenylfosf inem a bromem v polárním organickém rozpouštědle, například v methylenchloridu, s následnou adici aminové zásady, například pyridinu za získáni hromovaného meziproduktu obecného vzorce XXVII.
Meziprodukt obecného vzorce XXVII se nechává, reagovat se sloučeninou obecného vzorce R37SH za získání meziproduktu.obecného XXVIII. Skupinou Ri7může být skupina obecného vzorce -(CH2)nR3, kde má R3 a n shora uvedený význam nebo prekursor této skupiny.
Skupinou Ri7 je s výhodou skupina obecného .„.vzorce. “.(CHj..)_n.R.3_,_ .kdei_______ má R3 a n shora uvedený význam. Zpravidla se zpracovává mezipromeziprodukt obecného vzorce XXVII se zpracovává lH-l,2,4-triazoI3-thiolem a aminovou zásadou za získáni meziproduktu obecného vzorce XXVIII. Jakožto vhodné aminové zásady se uvádějí triethylamin, N, N-diisopropylethylamin, N-methylmorfolin, pyridin a collidin. Reakce se obvykle provádí při teplotě přibližně 50 až přibližně 100 “C po dobu přibližně 4 až přibližně 18 hodin. Meziprodukt obecného vzorce XXVIII se může zpracovávat vodnou kyselinou za získáni sloučeni obecného vzorce I, kde R1 a R2 znamenají vždy atom vodíku.
Nebo se meziprodukt obecného vzorce XXVIII se může zpracovávat oxidačňžtm čTnTdlem pro přípravu sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená Y skupinu SO nebo SQz. Jakožto vhodné oxidační činidlo pro tuto reakci se uvádí 3-chlorperoxybenzoová kyselina. Oxidace se obecně může provádět v polárním organickém rozpouštědle, například v menthylenchloridu. Sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená Y skupinu SO, se připravují zpracováním odpovídající sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená Y atom síry, oxidačním činidlem při teplotě přibližně -78 až přibližněš -30 *C. Reakce je zpravidla ukončena po přibližně 1 až přibližně 4 hodinách. Sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená Y skupinu S02, se připravuji zpracováním odpovídající sloučeniny obecného ' vzorce I, kde znamená Y atom síry nebo skupinu 30, oxidačním činidlem při teplotě místnosti až přibližně 50 “C. Reakce se s výhodou provádí při teplotě místnosti v methylenchloridu za použiti nadbytku 3chlorperoxybenzoové kyseliny. Reakce je zpravidla ukončena po přibližně 18 hodinách.
Sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená Y atom kyslíku.
se připravuji Schéma IX | způsobem podle schéitu | i IX. | ||
HO | r18o | JÍ-Í·. | m | |
»-,! ,,4 | ||||
kAxNR“ ........ | ||||
k | ·<·?> | |||
XXVI | r··' | 1 '· . ‘-i&V | ||
xxix ; | P.ÍfSi | |||
Obecně se | meziprodukt obecného | vzorce VIII | převádí na 6-hyd- | |
roxymethylový | meziprodukt obecného | vzorce XXVI | Tato sloučenina |
se alkyluje nejrůznějáími alkylhalogenidy. Získané produkty se převádějí na sloučeniny obecného vzorce I zde popsanými o sobě známými způsoby.
Zvláště se hydroxymethylový meziprodukt obecného vzorce XXVI, připravený shora popsaným způsobem, alkyluje sloučeninou obecného vzorce R39X'. Symbol R19 znamená s výhodou skupinu obecného vzorce -(CHjínR^ kde mají n a R3 shora uvedený význam. Symbol X' znamená atom chloru, bromu, jodu, mesyloxyskupinu nebo tosyloxyskupinu. S výhodou znamená X' atom chloru, bromu nebo jodu. Jakožto příklady takových alkylačních Činidel se uvádějí 5-brommethyl-3-methoxyísoxazol, 3-difenylmethoxy-4-jodmethyl-l,2,5-thiadiazol. Nebo může být skupinou symbolu R13 prekursor skupiny obecného vzorce -(CH2)nR3, jako je například skupina kyanomethy44 lová, methoxyethoxymethylová a methoxymethylová skupina. Podle jednoho přikladu provedeni se meziprodukt obecného vzorce XXVI a aminová zásada v polárním organickém rozpouštědle zpracovávají a.lkylačním činidlem. Jakožto. vhodné - aminové zásady se uvádě jí' NN-diisopropylethylamin, triethylamin, pyridin a collidin. Jakožto příklad vhodného alkylačního činidla se uvádí chlormethylmethy1ether. Reakce se zpravidla provádí při teplotě přibližně O až přibližně IO ’C. Produkt této reakce se převádí ma kyanomethylový meziprodukt obecného vzorce XXIX postupným zpracováním trimethylsi1ylkyanidem a bortrif1uoridetherátem. Tato reakce se provádí v polárním organickém rozpouštědle, například v methylenchloridu, při teplotě přibližně O až přibližně 10 °C,
Získaný kyanomethylový meziprodukt obecného vzorce XXIX se může převádět na tetrazolylmethylový meziprodukt zpracováním tributylcinazidem shora popsaným způsobem. Nebo se kyanomethylový meziprodukt může převádět na karboxymethylový meziprodukt zpracováním kýanomethylového meziproduktu kyselinou. S výhodou se používá vodné kyseliny, například kyseliny chlorovodíkové a reakce se provádí při teplotě zpětného toku roztoku,..Při.tomto—způsobů se rovněž odstraňují chránící skupiny z karboxylové skupiny a z atomu dusiku kruhu, za získáni sloučeniny obecného vzorce I, kde R1 a R2 znamenají vždy atom vodíku.
Shora uvedené příklady jsou vhodné pro přípravu sloučenin podle vynálezu obecného vzorce I ve formě racemíckých směsí nebo jednotlivých enantiomerů. Jestliže příprava vychází z racemického meziproduktu obecného vzorce VIII, získají se zpravidla racemické směsi. Jestliže však příprava vychází z meziproduktu (-)-VIIIb, získá se zpravidla jeden enantiomer. Relativní konfigurace atomu uhlíku v poloze 6 kruhu pro sloučeniny, kde znamená Z skupinu CH-, se může řídit, jak ukázáno ve schématech X a XI.
Schéma X
VIII
IX
Schéma X objasňuje obecně způsob přípravy sloučenin obecného vzorce XXVIa s uvedenou realtivní stereochemií. Čistý enantiomer obecného vzorce VIII se převádí na nenasycený meziprodukt oá becného vzorce IX za standardních tfittigových podmínek. Produkt se stereoselektivně převádí na meziprodukt obecného vzorce XXVIa hydroborací a pak oxidaci. __________ _ ________ ____
Zvláště se meziprodukt obecného vzorce VIII nechává reagovat s Wittigovým činidlem, například s methyltrifenylfosfoniumbromidem za získání meziproduktu obecného vzorce IX, kde znamená R-1 atom vodíku. Tato reakce se obecně provádí shora popsaným způsobem zpracováním xosfoniumbromidu v přítomnosti silné zásady, například natrium-bis(trimechyist1yi)amidu, za získáni yiidu. Tento ylid se nechává reagovat v polárním organickém rozpouštědle, například v suchém tetrahydrofuranu, s meziproduktem obecného vzorce VITI za získání methylenového derivátu obecného vzorce IX. Tato reakce se obecně provádí při teplotě O *C až při teplotě zpětného toku rozpouštědla. Za použití mírného molárního nadbytku fosfoniové soli je reakce obecně ukončena po přibližně šesti hodinách.
Meziprodukt obecného vzorce IX se pak stereoselektivně převání na meziprodukt obecného vzorce XXVIa. S výhodou se tato reJ-«3ňř *
.’:ί·ι akce provádí hydroboraci s následnou oxidací. Vhodným činidlem pro hydroboraci je boranmethylsulfid. Hydroborace se obecně provádí v organickém polárním rozpouštědle, například v tetrahydrofuranu, při- teplotě přibližně O C až přibližně při teplotě místnosti. Reakce je obecně ukončena po přibližně dvou až přibližně čtyřech hodinách. Produkt hydroborace se pak oxiduje na meziprodukt obecného vzorce XXVIa. Vhodným oxidačním činidlem pro tuto oxidaci je peroxid vodíku. Oxidace se zpravidla provádí zpracováním hydroborační reakční směsi peroxidem vodíku a mícháním získané směsi při teplotě místnosti. Reakce je obecně ukončena po přibližně jedné až přibližně dvou hodinách.
Nebo se konfigurace na atomu uhlíku v poloze 6 kruhu může řídit k vytvořeni sloučeniny obecného vzorce I, kde atom vodíku v poloze C-6 je trans se zřetelem na atom vodíku v poloze C-4a, jak je ukázáno na schéma XI.
H
Η H „ B1O z,CO2R10
IX
XUa
Čistý enantiomer obecného vzorce VIII se nechává reagovat s Wittigovým činidlem za získáni meziproduktu obecného vzorce IX. Produkt se stereoselektivně hydrolyzuje na ó-formylový meziprodukt obecného vzorce Xlla.
Zvláště se meziprodukt obecného vzorce VIII nechává reagovat s Wittigovým činidlem vzorce Ph3PGHOGH3 za získání meziproduktu obecného vzorce IX, kde znamená RH methoxyskupinu. Tato reakce se obecně provádí shora popsaným způsobem. Meziprodukt obecného vzorce IX se pak převádí na meziprodukt obecného vzorce Xlla zpracováním vodnou kyselinou. Jakožto vhodná kyselina pro toto zpracování se uvádí zředěná kyselina chlorovodíková například IN kyselina chlorovodíková. Tato. reakce, se-obecně provádí při teplo- tě 60 *C v polárním organickém rozpouštědle, například v acetonitrilu po dobu přibližně dvou až přibližně osmi hodin.
Nebo se meziprodukt obecného vzorce Xlla může připravovat^,, z meziproduktu obecného vzorce XXVIa. Enantiomerně čistý alkohol XXVIa se oxiduje na odpovídající aldehyd za standardních Swernových oxidačních podmínek nebo jiným reakčním činidlem na bázi dimethylsulfoxidu (DMSO) (Mancuso, Huang a Swern, J.Org, Chem., 43, str. 2480 až 2482, 1978; Epstein a Sweat, Chem. Rev. 67,^str. 247 až 260, 1967; a Sraith, Leenay, Lin, Nelson a Balí, Tetr. Lett., 29, str. 49 až 52, 1988). Aldehyd, kde atom vodíku na C-6 je v ci3 k můstkovým atomům vodíku, se zpracovává mírnou zásadou za získáni meziproduktu obecného vzorce Xlla. Jakožto vhodné mírné zásady se uvádějí terciární aminy včetně triethylaminu a N,Ndiisopropylethylaminu a hydrogenuhličitan sodný. S výhodou epimerizace na C-6 atomu uhlíku probíhá Swemovou oxidací.
Vynález se rovněž týká sLoučeniny obecného vzorce
J^Q kde znamená
J skupinu obecného vzorce
ý skupinu CHR7**<Ph-)3X-, CHR7PO(Ph) 2, CRTMSiRfj,
CH(SiR'3)PO(OR')2 nebo CH;SnR'3,
R' alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu,
R5 a R7 mají shora uvedený význam,
G skupinu chránící atom dusíku nebo atom vodíku,
M kationt lithia nebo skupinu Mg*-X - a χ- atom bromu, chloru nebo jodu, tetrafluorborátovou skupinu nebo hexafl uorfosfátovou skupinu·......- .. .. ...
Obecně se tyto sloučeniny připravují dvoustupňovými procesem. Stupně zahrnuji syntézu vhodnéhoheterecyklu a interkonverzilfunkční skupiny. Heterocykly, například tetrazol, hydroxylovými skupinami substituované isoxazoly, triažoly.a hydroxylovými skupinami substituované thiadiazoly, se. připravují, o: sobě, známými způsoby. Příprava těchtoheterocykl ických sloučenin 1 je dále popsána. Interkonverze funkční skupiny sestává v konverzí skupiny, která je nereaktivní při syntetze heterocyklické sloučeniny, na skupinu trifenylfosfoniovou, trialkylstananovou, fosfonátovou, lithnou, Grignardovu nebo dif enyl ros finoxidovou skupinu. Příklady takových interkonverzí funkční skupiny jsou dála popsány, Trifenylstananové a difenylfesfinoxidové skupiny se mohou vytvořit před syntézou heterocyklické sloučeniny.
Tetrazolový kruh se připravuje standardní syntézou (Butler, Recent Advaces in Tetrazoie Chemistry“, Advances in Heterocyciic --ehemi-s-t-r-y-,--2-1-,- s-tr-.· -354-až-36.1-,_.1.9.7_7_)_,. .Tejrazo.1. se. vytyáří _reakcí nitrilu s azidovým reakčním činidlem v neveaktívním rozpouštědle. Jakožto vhodná azídová reakční činidla se uvádějí anorganické azidy, například azid sodný, azid lithný nebo azid amonný a reagenční činidla jako například 1,1,3,3-tetramethylguanidiniumazíd a tributylcínazid, Jakožto vhodné reakční podmínky se uvádějí použití lithiumažidu nebo amoniumažidu v dimethyíformamidu, nat49 riumazidu v diglymu a N,N-dimethylethanolaminhydrochloridazidu nebo tributylcinazidu v nereaktivním rozpouštědle, jako jsou například dimethoxyethan, toluen nebo tetrahydrofuran. Zjistilo se, že přítomnost chloridu hlinitého podporuje reakci při použití anorganických azidů. Nebo se může nechávat reagovat nítrii s azidem sodným, s kyselinou chlorovodíkovou a strialkylaminem...Jakožto vhodné' trilakylaminy pro tuto reakci se uvádějí triethylamin, NN-diisopropylethylamin a N-methylmorfo 1in. Reakční směs se obvykle udržuje zahříváním na teplotě zpětného toku reakční směsi nebo v blízkosti této'-teploty. Transformace je obvykle za těchto podmínek ukončena po přibližně jednom až přibližně třech dnech. Jakožto výhodný způsob koverze nitrilu na terazol se uvádí reakce nitrilu se směsi azidu sodného a tributylcinchloridu. Tato reákce ·* se provádí v organickém rozpouštědle, například v toluenů při ‘mí jí ·-' 'VV teplotě přibližně 75 až přibližně 100 eC. Reakce je obecně^ úkon'${· '·4,v - > / čena po přibližně 20 až přibližně 30 hodinách. „ í-m .·
Hydroxylovou skupinou substituované isoxazoly se připravují standardní syntézou (Kochetkov a Sokolov, Recent Developments in , -‘i,T,-.4,5/,1
Isoxazole Chemistry, Advances in Heterocyclic Chemistry, 2/ str.
‘ip. 1 ' .i-TyríS/ir;'
365 až 278, 1963). Obecně se kondenzuje 6-ketoester nebo - ftrRetoi? ·.,.»·?« kyselina s hydroxyl aminem za vytvoření hydroxylovou skupinou., substituovaného isoxazolu. (Katritzky a Oksne, Proč. Chem. Soc.,str. 387 až 388, 1961; Jacobsen, Can. J. Chem. 62, str. 1940, 1984). β-Ketoester se převádí na odpovídající oximový derivát zpracováním hydroxylaminem a koncentrovanou chlorovodíkovou kyselinou. Tato reakce se může provádět v alkoholovém korozpouštědle, jako je například methanol a ethanol, s výhodou za použiti alkoholu, který odpovídá esterové skupině jakožto organického korozpouštědla. Reakce se provádí při teplotě přibližně O ’C až při teplotě zpětného toku rozpouštědla, s výhodou při teplotě přibližně 25 až přibližně 50 °C. Po přípravě oximu se oximový meziprodukt cyklizuje za vytvořeni isoxazolového kruhu. Tato cyklizace se zpravidla provádí zpracováním oximového meziproduktu 2N roztokem hydroxidu sodného při hodnotě pH 10. Reakce se obecně provádí pří teplotě přibližně O až 50 °C, s výhodou při teplotě místnosti. Organické korozpouštědlo, například methanol nebo acetonitril, se mů50 že použít pokud oximový meziprodukt neni rozpustný ve vodě. Tato reakce obecně vyžaduje přibližně 10 až přibližhě 24 hodiny.
Nebo se hydroxylovou skupinou substituované isoxazoly připravují reakci propargylalkoholu s dibromformaldoximem s následnou hydrolyzou bromové skupiny. Nejdříve se propargylalkohol nechává reagovat s dibromformaldoximem .za získání cykloaduktu. Tato reakce se provádí při teplotě přibližně 15 až přibližně 50 ’C, s výhodou při teplotě místnosti. Vhodným rozpouštědlem pro tuto reakci je ethylacetát. Cykloadukt, 3-brom-5-hydroxymethylisoxazol se pak zpracovává vodnou zásadou 2a účelem hydrolyzy bromové skupiny. Jakožto vhodné zásady se uvádějí hydroixid sodný a hydroxid draselný, přičemž výhodným je hydroxid draselný. Reakce se provádí ve směsi vody a s vodou mísitelného organického rozpouštědla, jako je například .methanol... Reakce. se s výhodou provádí při teplotě zpětného toku rozpouštědlové směsi.
Triazoly se připravuji standardní syntézou (Gilchrist a Gymer, 1,2,3-Triazoles, Advances in Heterocyclic Chemistry, 16, str. 33 až 63, 1974; Advances in Heterocyclic Chemistry, 18, str. 106, 1975). .1,2,3-Triazoly se obecně připravuji reakci azidú s adiketonem nebo s nenasyceným acetylenem. Jakožto vhodná azidová reakční činidla se uvádějí anorganické azldy, například azid sodný, azid líthný nebo azid amonný. Jakožto vhodné reakční podmínky se uvádějí použiti azidú lithného nebo amonného v dimethylformamidu a azídu sodného v diglyme a Ν,Ν-dimethylethanolaminhydrochloridu. Nebo se 1,2,3-triazoly připravují reakci primárního aminu s N-tosylamidrazonem obsahujícím dvě uvolňované skupiny, jako je například chlorid, α až amidrazonamin (Sakai, Bull. Chem. Soc. Jpn, 59, str. 179, 1986]. Vhodnými rozpouštědly pro tuto reakci jsou alkoholická rozpouštědla, například methanol. Reakce’se provádí při teplotě přibližně -10 až přibližně +25 °C, s výhodou při teplotě O ’C. 1,2,4-Triazoly se obecně připravuji řěakcT a-’ cylhydrazinu bud s hydrazinem nebo s N-substituovaným hydrazinem. Reakce se zpravidla provádí ve směsi acetonitrilu a triethylaminu při teplotě přibližně O až přibližně 50 “C, s výhodou při teplotě místností. Nebo se 1,2,4-triazoly připravuji reakcí amidrazonu a acylhydrazinu v silné zásadě. Vhodnou zásadou pro tuto reakci je alkoxid kovu, například methoxid sodný nebo terč.-butoxid draselný. Reakce se zpravidla provádí za bezvodých podmínek, například ve směsi suchého ethanolu a p-xylenu. S výhodou se tato reakce provádí za teploty místnosti (Francis Tetr. Lett., 28, str.
5133, 1987).
Tetrazoly a triazoly se popřípadě chrání skupinou, chránící atom dusíku. Vhodnými skupinami, chránícími atom dusíku, jsou skupiny tritylová, benzylová, terč.-butylová, terč.-butyldimethylsilylová a trifenylsilylová skupina. Chráněné sloučeniny se připravují .reakcí tetrazolu nebo triazolu s tritylhalogenidem, s benzylhalogenidem, s terč.-butyldimethylsilylhalogenidem nebo s trifenylsilylhalogenidem, jako s chloridem nebo. s bromidem, v přítomnosti' zásady. Jakožto vhodné zásady se uvádějí terciární aminy, například triethylamin, N,N-diisopropylethyl amin, pyridin, hydrogenuhličitan sodný, hydroxid sdoný a hydroxid draselný. Jakožto vhodná rozpouštědla se uvádějí voda a organická polární rozpouštědla, například dimethylformamid, acetonitril a methylenchlorid, terč.-Butylskupina se připravuje reakci bud tetrazolu nebo traiazolu s isobutylenem v silné kyselině. Jakožto vhodné kyseliny pro tuto reakci se uvádí kyselina síťová a toluensulfonová.
1,2,5-Thiadiazo1y se připravují standardní syntézou (Advances in Heterocyclic Chemistry, 30, str. 65 až 66, 1982). 1,2,5Thiadiazoly se obecně připravují reakci diaminu nebo a-aminoamidu s dichloridem siry nebo s thíonylchloridem (Weinstock, Tetr. Lett., str. 1263, 1966). Vhodným rozpouštědlem pro tuto reakci je suchý dimethylformamid. Reakce se zpravidla provádí při teplotě přibližně -10 ’C až přibližně 25 °C, s výhodou pří teplotě O C. Jakmile se přidáváni dichloridu siry nebo thionylchloridu ukončeno, nechá se reakční směs ohřát na teplotu místnosti.
Další stupeň zahrnuje konverzi funkční skupiny, která pří synteze heterocyklu neni reaktivní na skupinu trifenylfosfoniovou, trialkylstananovou, fosfonátovou, lithnou, Grignardovu nebo difenylfosfinoxidovou skupinu. Vhodnými funkčními skupinami pro konverzi jsou hydroxylová skupina, atom bromu, chloru nebo chráněná hydroxylová skupina.
- '52 Trifenylfosfoniové sloučeniny se- připravují o sobě známým způsobem. Tyto sloučeniny se připravují reakci trifeny1fosfinu s heterocyklickým alkylbromidem, alkylchloridem nebo alkyljodidem. Jakožto vhodná rozpouštědla pro tuto rakci se uvádějí organickém rozpouštědla, například acetonitril, toluen, xylen a dimethylformamid. Reakce se také. může provádět v nepřítomnosti rozpouštědla. Reakce se zpravidla provádí při teplotě přibližně 80 až přibližně 150 ‘C nebo při teplotě zpětného toku rozpouštědla.
Nebo se trifenylfosfoniové sloučeniny se připravují reakci heterocyklické hydroxyalkylové sloučeniny s trifenylfosfinhydrobromidem. Jakožto vhodná rozpouštědla pro tuto reakci se uvádějí organická rozpouštědla, vhodná pro azeotro.pické odstraňování vody, například toluen nebo xylen, za teploty varu azeotropní směsi’. Reakce se může·provádět. také. v „nepřítomnosti rozpouštědla. Reakce pro dokončení zpravidla vyžaduje dobu jedné až pěti hodin.
Trialkylstanany se připravuji' o sobě známým způsobem pro přípravu organokovových sloučenin. Trialkylstanany se připravují reakcí heterocykiických alkylhalogenidů, jako jsou například alkyl bromidy nebo alkylchloridy, s tributylcínchloridem a zinkem (Knochel, Organometallics, 9, str. 3053, 1990). Jakožto vhodná rozpouštědla pro tuto rakci se uvádějí organická polární rozpouštědla, například methylenchlorid, a reakce se zpravidla provádí při teplotě přibližně -70 až přibližně +5 C, Nebo se heterocyklických alkylbromid může . zpracovávat hořčíkem za vytvoření Grignardova komplexu a pak trialkylcinchloridem (Delmond J., Organometal . Chem. , 26, str. 7, 1971). Reakce alkylbromidu s hořčíkem se může provádět v organickém polárním rozpouštědle,' například v etheru.nebo v tetrahydrofuranu, při teplotě přibližně, -10 až přibližně +50 ’C; S výhodou se reakce provádí v suchém etheru. Re.akpe___Grignardova meziproduktu s tributylcínchloridem se zpravidla provádí při teplotě zpětného toku rozpoušYědTa.............—
Difenylfosfinoxidová skupina se připravuje o sobě známým způsobem. Obecně se heterocyklický alkylhalogenid, tosylát nebo mesylát nechávají reagovat s 1ithiumdifenylfosfinem. Lithiumdifenylfosfinové reakční činidle se připravuje reakcí dífenylfosfinu s n-butyllithiem;'Reakce se zpravidla provádí v organickém polár53 ním rozpouštědle, například v etheru nebo v tetrahydrofuranu, při teplotě přibližně -20 až přibližně O ’C (Brown, J. Chem. Soc.
Perk. Trans. II, str. 91, 1987). Meziprodukt heterocyklické difenylfosfinové sloučeniny se oxiduje na fosfinoxid zředěným roztokem chlornanu sodného v průběhu reakce.
α-Silylfosfonátové sloučeniny se připravují o sobě známým způsobem (Avouhaoude, Synthesis, str. 934 až 937, 1986). Obecně se heterocyklický alkylhalogenid, například alkylchlorid nebo alkylbromid, nechává reagovat s triethylfosfátem za získání odpovídajícího fosfonátu. Reakce se zpravidla provádí v organickém rozpouštědle, například v toluenu, při teplotě zpětného toku rozpouštědla. Posfonát, jakožto meziprodukt, se pak nechává reagovat se silnou zásadou, jako je například lithiumdiisopropylamid s následnou adicí trimethylsilylchloridu za získání α-si1ylfosfonátu.
Sil i lační reakce se zpravidla provádí v suchém organickém^roz- , pouštědle, například v etheru nebo v tetrahydrofuranu za teploty ·«;„£ přibližně -78 až přibližně -50 eC.
Petersonovo reakční činidlo, α-silyl Grignardovo činidlo a , lithiové sloučeniny se připravují o sobě známými způsoby. uTato reakční činidla se připravuji reakci heterocyklického alkyl-a-silylhalogenidu, například chloridu nebo bromidu, s kovovým hořčíkem nebo s kovovým lithiem (Boaz, J, Med. Chem., Ϊ4,. 1971). ά-Sílylhalogenid je výhodný pro přípravu Grignardova činidla (Sexton,
J. Org. Chem., 56, str. 698, 1991). α-Silylbromid.je výhodný pro přípravu heterocyklické alkyl 1 ithiové sloučeniny. Reakce se zpravidla provádí v suchém organickém rozpouštědle, například v tetrahydrofuranu nebo v suchém etheru, při teplotě přibližně. O aC až přibližně při teplotě místnosti.
(2-(1(2)H-Tetraso ί-5-yl)ethylJ trifenylfosfoníumbromid se zvláště připravuje z 3-hýdroxypropionitri 1u. Hydroxynitri1 se nejdříve převádí na odpovidající tetrazolovou sloučeninu. Výhodným způsobem pro konverzi tohoto nitrilů na tetrazol je reakce nitrilů se směsí azidu sodného a tributylcinchloridu. Tato reakce se provádí v organickém rozpouštědle, například v toluenu, při teplotě přibližně 75 až přibližně 100 °C. Pro proběhnutí vyžaduje reakce obecně přibližně 20 až přibližně 30 hodin. .Produkt reakce,
5-(2-hydroxyethyl)tetrazo1, se nechává reagovat s trifenylfosf inhydrobromidem za získání {2-(l(2)H-tetrazol-5-yl)ethyl]trifenylfosfoniumbromidu. Tato reakce se obecně provádí v rozpouštědle, vhodném-pro-azeotropické odstraňování vody, která se při reakci vytváří, například v toluenu nebo v xylenu,, při teplotě nad teplotou varu azsotropní směsi. Reakce se také může provádět bez odstraňováni vody. Jestliže se reakce provádí, .v xylenu, .udržuje se teplota přibližně 120 až přibližně 150 ’C. Pro proběhnutí vyžaduje tato reakce obecně přibližně 1 až přibližně 5 hodin.
Sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená Z skupinu CH, se připravuji způsobem podle schéma XII.
Schéma XII
Obecně se nechává reagovat meziprodukt obecného vzorce VIII s Wittigovým činidlem, s Horner-Emmonsovým činidlem nebo s jejich varianty za získání sloučeniny obecného vzorce XXX.
Zvláště se nechává reagovat meziprodukt obecného vzorce VIII s činidlem obecného vzorce QCHiR*9, kde Q má shora uvedený význam a R19 znamená skupinu -YWRJ. Sloučeninou obecného vzorce QCH2R19 je s výhodou sloučenina obecného vzorce JCH2Q, kde J a Q mají shora uvedený význam. Zpravidla znamená Q skupinu CH?P(Phj3-Cla Ri* (J) t.e±r.azo-1^5^y-lme-thy-l-Qvou—s-k-upi-nu-r—Reakce-se—zpravi~dTa~~pro~^ vádí zpracováním fsfoniového činidla silnou zásadou, například hydridem sodným nebo natřium-bis(trímethylsilyl)amidem za získání ylidu, který se pak nechává reagovat v organickém polárním rozpouštědle, například v dimethylformamidu, se sloučeninou obecného vzorce VIII za získání methylenového derivátu sloučeniny obecného vzorce XXX. Reakce se zpravidla provádí při teplotě přibližně O až přibližně 30 ’C, s výhodou při teplotě místnosti, po dobu přibližně jedné až přibližně tří hodin. Sloučenina obecného vzorce XXX, kde znamená RJ methoxykarbonylovcu skupinu a Ri ?- ethyl ovou skupinu, se může zpracovávat teplým 5N roztokem hydroxidu sodného za zÍ3káni sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená R1 a R2 vždy atom vodíku.
Sloučeniny obecného vzorce XXX se popřípadě redukují za získáni sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená Z skupinu CH;, Jestliže· R‘* znamená alkoxykarbonyiovou skupinu a Ri0 alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, může se tato redukce provádět stereose1ektivně za získání sloučeniny obecného vzorce
H
Redukcí pro selektivní transformaci je katalytická hydrogenace. Výhodným katalyzátorem je oxid platiny ve hmotnostním množství př i bl i Žně 5^ %. Jakožto vho dná rozpoul[tě dla pro tuto rakci se uvádějí ethanol a ethylacetát. Redukce se s výhodou provádí za tlaku vodíku přibližně 0,1 KPa a při teplotě přibližně 20 až přibližně 30 “C. S výhodou 38 redukce provádí při teplotě místnosti. Reakce je obecně ukončena za přibližně 24 hodin. Jestliže R- znamená tetrazolovou skupinu, je 3tereoselektivita přibližné 6 : 1 (6-H beta : ó-H alfa).
Sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená Rl alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, arylaikylovou skupinu nebo acylovou 3kupinu, 3Θ připravuji z odpovídajících sloučenin, kde znamená R’ atom vodíku. Sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená Ri alkylovou skupinu 3 1 až 10 atomy uhlíku nebo aryiaikyiovou skupinu, se' připravují redukční alkylací. Obecně se nechávají reagovat aldehydy nebo ketony odpovídající alkylové skupiny s 1 až 10 atomy uhlíku nebo arylalkylová skupiny se sloučeninou obecného vzorce I, kde znamená R1 atom vodíku za vzniku Schiffovy zásady jakožto meziproduktu. Reakce se obecně provádí v organickém polárním rozpouštědle, například ve směsi dimethylformamidu a methanolu, při teplotě přibližně 25 až přibližně 1OG ’C. Reakce pro vytvořeni Schiffovy zášády še s výhodou provádí při teplotě přibližně 25 až přibližně 30 ’C po dobu přibližně 30 minut až přibližně dvou hodin v methanolu.
Schiffovy zásada jakožto meziprodukt se. pak redukuje s výhodou bez izolace za získání alkylového derivátu s 1 až 10 atomy uhliku v alkylovém podílu nebo arylalkylového derivátu. Redukce Schiffovy zásady se může provádět chemickými redukčními činidly, jako je například kyanoborhydrid sodný. Reakce se může obecně provádět v organickém polárním rozpouštědle, jako je například methanol, nebo ve směsi organických polárních rozpouštědel, například v dimethylformamidu a methanolu. Redukce se může provádět při teplotě přibližně 25 až přibližně 100 C po dobu přibližně 1 až 5 hodin. Redukce se s výhodou provádí za použiti nadbytku kyanoborhydridu sodného při teplotě přibližně 25 až přibližně 40 ’C po dobu přibližně jedné až přibližně dvou hodin.
— —Sloučeniny- obecného vzorce T, kde znamená Rr acylovou skupinu, se připravuji reakcí sloučeniny obecného vzorce. I, kde znamená R1 atom vodíku, s aktivovaným esterem žádané acylové skupiny. Výrazem aktivovaný ester se míní ester, který poskytuje karboxylovou funkční skupinu acylační skupiny reaktivní pro kopulaci s aminoskupinou dekahydroisochinollnového kruhu. Výhodným aktivovaným esterem je 2,4,5-trichlorfenylester. Reakce se obecně provádí v organickém polárním rozpouštědle, například v dimethylformamid.u nebo v tetrahydrofuranu, při teplotě přibližně 25 až přibližně 110 *C po dobu přibližně jedné až přibližně pěti hodin. Reakce pro vytvoření acylových derivátů sloučenin obecného vzorce
I se s výhodou provádí při te_p.l.o_tě_přibližně—30-až—př-i-b-l-i-žně—70 ’C po dobu přibližně dvou až přibližně čtyř hodin.
Sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená R? substituovanou alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu nebo arylalkylovou skupinu nebo acylovou skupinu, se připravuji z odpovídajících sloučenin·, kde znamená R? atom vodíku. Tyto sloučeniny se obecně připravují o sjob.ě známými způsoby syntézy. Zpraví d la· se sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená R2 atom vodíku, nechávají reagovat s arylalkylhalogenidem, například s benzylbromidem, v přítomnosti zásady za získáni arylalkylesterového derivátu. Vhodnými zásadami pro tuto transformaci jsou terciární alkylaminy, například triethylamin, N,N-diisopropylethylamin a N-methylmorfolin, pyridin a collidin a uhličitan sodný. Reakce se zpravidla provádí v organickém rozpouštědle, jako je například tetrahydrofuran, acetonitril a dimethylformamid. Nebo se sloučenina obecného vzorce I, kde znamená R2 atom vodíku, může nechávat reagovat se substituovaným alkylalkoholem, cykloalkylalkoholem nebo arylalkylalkoholem v přítomnosti kyseliny za získáni odpovídajícího esteru. Zpravidla se při takové reakci používá nadbytku alkoholu v přítomnosti koncentrované kyseliny sirové.
Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu jsou excitátorovými aminokyselinovými antagonisty. Tyto sloučeniny jsou zvláště selektivními pro AMPA subtyp excitátorových aminokyselinových receptorů. Vynález se proto také týká způsobu blokování AMPA excitátorových aminokyselinových receptorů savců, při kterém se podává savcům, potřebujícím sníženou excitátorovou aminokyselinovou neurotransmisi farmaceuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce I. ’.............................. ----- - ·— — ——,— Výrazem farmaceuticky vhodné množství se zde vždy míní množství sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu, které je schopné blokovat AMPA excitátorové aminokyselinové receptory. Určitou dávku podávané sloučeniny obecného vzorce I stanovuje ostatně lékař se zřetelem na okolnosti ošetřovaného případu, jako jsou určitá podávaná sloučenina, cesta podáni, ošetřovaný stav a podobné skutečnosti.
Sloučeniny nebo farmaceutické prostředky podle vynálezu se mohou podávat orálně a rektálně, transdermálně, subkutanně, intravenozně, intramuskulárně nebo intranasálně. Mohou se také podávat kontinuální infuzi. Zpravidla je denní dávka účinné látky přibližně 0,01 až přibližně 20 mg/kg tělesné hmotnosti, s výhodou přibližně 0,05 až 10 mg/kg a předevšim přibližně 0,1 až přibližně 5 mg/kg.
NejrůznějŠi fysiologické funkce jsou ovlivňovány nadměrnou nebo nevhodnou stimulaci excitátorové aminokyselinové neurotransmise. Zdá se, že sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu máji schopnost ošetřovat'různé neurologické ’ poruchy savců', spojené sě stavy, které zahrnuji akutní neurologické poruchy, včetně mozkoA* £4 —J XA .V.. —-.--..4 — V .
jbii «β^ίνΑι,ϋ pu aiucAm uy^oauvo iruxiUiyn ct tulluuvnul , put aTlě ítí mozkové ischemia,trauma páteře, trauma hlavy, perinatálni hypoxia srdeční zástavy, hypogiyemického neuronálního postiženi. Zdá se, že sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu máji schopnost oŠetřovat různé neurologické poruchy savců, spojené se stavy, které zahrnují chronické neurologické poruchy, jako jsou Alzheimerova nemoc, Huntingtonova nemoc, amyotrofní sklerózy, demence navozené AIDS, oční potíže a retinopathie a idiopatická a drogou navozená Parkinsonova nemoc. Vynález se také. týká způsobů ošetřování těchto poruch podáváním nemocným, kteří takové ošetření potřebuji, účinného množství sloučeniny obecného vzorce. I.
Zdá se, že sloučeniny obecného vzorce i podle vynálezu jsou vhodné pro ošetřování různých jiných neurologických poruch.savců, které- -jsou--spo-jen-y—s-.....glutamátovou--disfunkcí-včetně svalového spasma, křečí, migrénových, bolestí hlavy, močové inkontínence, psychosy, opiátové závislosti a absence, pocitu úzkosti, emesis, otoku mozku, chronické bolesti, dáveni a dyskinesie. Sloučeniny obecného vzorce I jsou také užitečnými analgetickými činidly. Vynález se tedy také týká způsobu ošetřování takových poruch, při kterém se podává nemocným, kteří takové ošetření potřebují, účinné množství sloučeniny obecného vzorce I.
Provádějí se texty k doloženi selektivní inhibiční účinnosti sloučenin podle vynálezu obecného vzorce I v případě a-amino-3hydroxy-5-methylisoxazol-4-propionové kyseliny (AMPA) subtypu excitátorových aminokyselinových rečeptorů. Sloučeniny obecného vzorce I se zkoušejí se zřetelem na schopnost inhibovat NUDA, AMPA a kainové kyselinové receptorové vázáni na krysí membrány při testu rádio 1igandového vázání za použití [3H]CGS19755, [3H]AMPA a [3H]KA. Pro všechny rádio 1ígandové zkoušky vázání se používá samečků krys Sprague-Dawley. Přesun specifického vázání [ 3H] CGS19755 (nM.) na Tritonem-X zpracované synaptoscmálni membrá59 ny krysího předního mozku se používá ke stanovení NMDA receptorovou afinitou. Nespecifické vázání se stanoví za použiti 10 μΜ Lglutamátu. Vzorky se inkubuji v ledové lázni po dobu 30 minut a vázaný ligand se oddělí od volného ligandu rychlou filtrací filtry WHATMAN GF/B ze skleněných vláken (Murphy a kol., British J. Pharmacol., 95, str. 932 až 938, 1988). Lainátové vázání se provádí za použiti praných synaptosomálních membrán krysího předního mozku (Simon a kol., J. Neurochem., 25, str. 141 až 147, 1976). Tritiatovaný kainát (5nM) se vnese do 50 mM Tris.HCl pufru (hodnota pH 7,4 při teplotě 4 ’C) obsahujícího 200 až 300 μg/ml tkáňové bílkoviny. Vzorky se inkubuji po dobu 30 minut v ledové lázni s následnou rychlou filtraci za použití Brandelova článku a Whatmanových GF/C filtrů. Filtry se promyjí 3 ml studeného pufru. Nespecifické vázáni se stanovuje za použiti 100 μΜ neznačeného kainátu. Používá se [3H]AMPA (5 nM) surových membrán krysího předmozku v přítomnosti 100 mM sulfokyanidu draselného (Niison a-kol., Eur. J. Med. Chem. Chim. Ther., 21, str.433 až 437, 1986). Nespecifické vázáni se stanovuje s 10 μΜ neznačeného AMPA. Koncentrace sloučeniny obecného vzorce I, která inhibuje 50 % vázáni (XCso, střední +. směrodatná chyba, n = 3), jak vypočteno lineární regresí posunu dat transformovaných na Hillovu rovnici, jak popisuje Bennett-(B'éhňnétt7'_Ne’úro'ťrá'ňgmrtte'r'·Receptor Binding, str. 57 až 90, 1978). Výsledky rádio 1igandových zkoušek vázání jsou uvedeny v tabulce I a II.
V tabulce I je receptorové vázání raceraických sloučenin obecného vzorce I: ve sloupci I je číslo sloučeniny, ve sloupci II struktura sloučeniny testované ve formě racemické směsi s naznačenou relativní stereochemií.
Poznámky k tabulce I a II b střední ± směrodatná odchylka (n =3), pokud není jinak uvedeno, c hodnoty jsou výsledkem jediné, zkoušky
V tabulce II je receptorové vázání enantiomerem sloučenin obecného vzorce I: ve sloupci I je číslo sloučeniny, va sloupci II struktura sloučeniny testovaná ve formě čistých enántiomerů s relativní a absolutní naznačenou stereochemií.
Tabu1kc
HN' fí
fO | rH | ||
ro | η | CN | |
* | |||
(Ν | o | (N | |
Ή | Ή | o | -H |
ro | ιη | H | CO |
F< | Λ | ||
ta | |||
ro | co | co | |
í—( | ÍN |
Λ
Ν'
CO | o | |
N* | O | |
ta | ||
O +1 | o | CN +1 |
in | i—1 | σ |
t- | Λ | Lfl |
ta | ||
KO | o | |
i—1 | i—1 |
Tabulka I (pokračování) σι a
ro +1 σ
Ν' σ
σ +1 ο
η ο
τ—I Λ νο ι—Ι
-Η
Η <Ν ta σ
Ν'
- 62 rf o
o <-l
Λ
O
O
H
Λ
O
O
H
A ,JQ i
o tn
M.
rf (X o
LO
Ή m
CM u
CM m
vo «, o +1 co \O tn rΓΜ
Tabulka I (pokračování) r-1 rf
Q o
o
I—t
Λ
O
O
T—<
Λ rp +4 σ» m
rp oo
VO
rl Cí
H r-t
Tabulka I (pokračování)
°θΈ< οό8 οοτ<
Tabulka I (pokračováni)
r* oo <n
H rt
Tabulka I (pokračování)
o iTabulka II
ís fn tj ts ís ís
- 67 AMPA
tn to
PJ
Γη
- 68 Depolarizace krysích kortikálních odštěpků, se používá k testování selektivity a potence sloučenin obecněho vzorce I jakožto
AMPA antagonistů za použiti podobného způsobu jako popsal Harrison a Slmmónds v Bri. J. Pharmacol., 84, str. 361 až 391 (1984)..
Obecně se 4 ml podíly NMDA (40 μΜ), AMPA (40 μΜ) a kainátu (10 μΜ ) , přelévají (rychlostí 2 ml/min) na šedý základ v intervalech 15 až 20 minut až do získáni stabilní odezvy. Tkáň se pak vystavuje po dobu 15 minut působeni různých koncentraci sloučenin obecného vzorce I před retestováním agonístů. Hodnoty ICso se vypočtou z lineární regrese křivek logaritmu odezvy na dávku, přičemž každý bod je středem alespoň tří pozorováni na zvláštních proužcích od vice než jednoho zvířete. Výsledky těchto testů jsou uvedeny v tabulkách III a IV,
Hodnoty ukazuji, že sloučeniny obecného vzorce I vykazuji selektivní afinitu pro AMPA ionotropní glutamátové receptory. Zkouška radioligandové vazby je výhodnou zkouškou pro rozlišeni mezi selektivitou AMPA a KA, Zvláště sloučeniny .1, 4, 5, 13, 15, 18 a 19 selektivněji posunují 3H-AMPA s hodnotami ICso nižšími ' než 'Ί 5μΜ (tabulka- -I·-) —Zko uš ka s- ko rt i kán i m—o dš.t ě pke.m _ j e__výhodnou zkouškou pro rozlišování mezi AMPA a NMDA selektivitou. Tato zkouška také rozlišuje aktivitu agonistovou od antagonistové. Zvláště sloučeniny 1, 4, 5, 13 a 19 se jeví jako selektivní AMPA receptorové antagonisty (tabulka III), Hodnoty také dokládají, že sloučeniny, jejichž stereochemie na C-3 je S jsou výhodné (tabulka II a IV). V tabulce III je antagonismus depolarizace kortikálních odštěpků racemickými sloučeninami obecného vzorce I: ve sloupci I je číslo sloučeniny, ve sloupci II struktura sloučeniny testované ve formě racemické směsi s naznačenou relativní stereochemii. V tabulce IV je antagonismus depolarizace kortikálních —odš-tě-pků_čistých enantiomerů sloučenin obecného vzorce I: ve sloupci I je číslo sloučeniny, ve sloupci II struktura sloučeniny testované ve formě čistých enantiomerů s naznačenou relativní a absolutní stereochemii.
Poznámka -k tabulce III a IV :
b střední ± směrodatná odchylka (n =3), pokud neni jinak uvedeno 'ϊ
-Η rr-M
ΓΠ ο
Ο r-f
Λ
XI
£ | < | Ο ν | Ο | σϊ | |
Λ | ο | CU | γΗ -Η Ο | ο Η ν | ο -Η m |
ιη | |||||
υ | U3 | η | |||
Η |
Tabulka III
Η
Tabulka III (pokračování)
<o p·
Tabulka III (pokračováni)
Tabulka lil (pokračování
X ftl
O
X >
I <*»
Tabulka ΪΙΙ (pokračováni)
o
Tabulka IV
NH
Tabulka IV (pokračování) í
ro
— IX S o <
UA
U
H
Ν'
H σ
CN
CO
A
O
+) o
A σ
o o
H
Λ
lfl
CN
Sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I se s výhodou zpracovávají na farmaceutické prostředky. Vynález se proto také týká farmaceutických prostředků, které obsahuji jakožto účinnou látku'sloučeninu obecného vzorce I spol-u s -farmaceuticky' vhodnýminosiči, ředidly nebo excipienty.
Farmaceutické prostředky podle vynálezu se připavují o sobě známými způsoby za použiti snadno dostupných složek. Pro výrobu farmaceutických prostředků se účinná látka obecného vzorce I podle vynálezu zpravidla misi s nosiči nebo se ředí nosiči nebo se zapouzdřuje do nosiče, který může mít formu kapsla, sáčku, papírku nebo jiného obalu. Pokud nosič slouží jako ředidlo, může to být pevná, polopevná nebo kapalná látka, která působí jako nosič, excipient nebo prostředí pro účinnou látku. Farmaceutické prostředky mohou proto mít formu tablet, pilulek, prášků, kosočtverečků, sáčků, elixírů, suspenzí, emulzí., roztoků, sirupů, aerosolů (jakožto pevné nebo kapalné prostředí), masti, obsahujících například až hmotnostně IO % účinné látky, měkkých a tvrdých želatinových kapslí, čípků, sterilních vstřikovatelných roztoků
-----------------a -sterilnich_balených„.prášků_________________________ ___________________________
Jakožto příklady vhodných nosičů, excipientů a ředidel se uvádějí laktóza, dextróza, sacharóza, sorbitol, mannitol, škroby, klovatina akacia, fosforečnan vápenatý, algináty, tragakant, želatina, křemičitan vápenatý, mikrokrystalická celulóza, polyvinylpyrrolidon, celulóza, vodný sirup, methylcelulóza, methylhydroxybenzoát a propylhydroxybenzoát, mastek, stearát hořečnatý a minerální olej. Framaceutické prostředky mohou přídavně obsahovat mazadla, smáčedla, emulgační a suspenzační činidla, konzervační činidla, sladidla nebo chuťové přísady.
Farmaceutické prostředky podle vynálezu se mohou formulovat _tak, aby rychle, prodloužené nebo odložené uvolňovaly účinnou látku po podáni nemocnému, rostředky se s výhodou formuluji v jednotkové dávkovači formě, přičemž každá dávka obsahuje přibližně 5 až přibližně 500 mg, zpravidla přibližně 25 až přibližně 300 mg účinné látky obecného vzorce I. Výrazem jednotková dávkovači forma se zde vždy mini fyzikálně oddělená jednotka vhodná pro podáni lidem nebo jiným savcům, přičemž každá takové jednotka
ΊΊ obsahuje předem stanovené množství účinné látky vypočtené k dosažení požadaovaného účinku, spolu s farmaceuticky vhodným nosičem.
Následující formulační příklady objasňuji vynález, nijak jej však neomezují.
Příklad farmaceutického prostředku 1
Tvrdé áelatinové kapsle se připravují z následujících složek
Množství (mg/kapsle)
6-[2-(l(2)H-tetrazol-5-yl)ethyl]dekahydroisochinolin3-karhoxylová kyselina 250 škrob, sušený 200 stearát hořečnatý 10 celkem 460 mg
Uvedené složky se smísí a plní se do tvrdých želatinových kapsli v množství 460 mg.
Příklad farmaceutického prostředku 2
Tablety se připravují z následujících složek:
Množství (mg/tableta)
6-[2-(1 (2)H-tetrazo1-5-y1)- 4-~’- — — - ' ”----—· · -—2-thiaethylJdekahydroisochinolin3-karboxylová kyselina 250 celulóza, mikrokrystalická 400,0 oxid křemičitý, sublimovaný 10,0 kyselina stearová 5,0 celkem 665,0 mg
Uvedené složky se smísí a slisuji se na tablety vždy o hmotnosti 665 mg.
Příklad farmaceutického prostředku 3
Aerosolový roztok se připravuje z následujících složek:
Množství (mg)
6-[2-(3-hydroxyisoxa*ol-5-yl)78 ethyl]dekahydroisochino1 in3-karboxylová kyselina 0,25 ethanol ' 29,75 hnací prostředek 22 (chlordif1uormethan) -70,00 ......
celkem 100,00 mg
Účinná látka se smísí s ethanolem. Směs se vnese do částí hnacího prostředku 22, ochladí se na teplotu -30 C a převede se do plnicího zařízení. Požadované množství se pak vnese do obalu z nerezavějící oceli a zředí se zbytkem hnacího prostředku. Nádobka se pak vybaví ventilem.
Příklad farmaceutického prostředku 4
Tablety, obsahující vždy SO mg účinné látky, se připravují z následujících složek:
Množství (mg/tableta)
6-[2-(1(2-4)H-l,2,4-triazol—5-yl)sul.fonylmethyl ] dekahydroisochinolin3-karboxylová kyselina 60,0 škrob 45,0 celulóza, mikrokrystalická 35,0 po1yvinylpyrrolidon (10% roztok ve vodě) 4,0 natriumkarboxymethylováný škrob 4,5 stearát hořečnatý 0,5 mastek 1,0 celkem 150,0
Účinná látka, škrob a celulóza se vedou sítem No.45 mesh U.S. (průměr ok 355 mikrometrů) a důkladně se promísí. Se získaným práškem se smísí roztok polyvinylpyrrolidonu a směs se vede sítem No.14 mesh U.S. (průměr ok 1400 mikrometrů). Takto získané gr a n u le· se suší pri teplotě 5 0—*C—a—ve do u—s íte m—N o —1-8—me s-h—U-.-S (průměr ok 1000 mikrometrů). Natriumkarboxymethylováný škrob, stearát hořečnatý a mastek se vedou sítem No. 60 mesh U.S. (průměr ok 250 mikrometrů), přidají se do granulí, promisí se a směs se lisuje na tablety vždy o hmotnosti 150 mg.
Příklad farmaceutického prostředku 5
Kapsle, obsahující vždy 80 mg účinné látky, se připravuji z následujících složek:
Množství (rag/kapsle)
6-[2-(1(2)H-tetrazo1-5-y1)-Ιώβ thyl ethyl ]dekahydroisochinolin3-karboxylová kyselina 80,0 škrob 59,0 mikrokrystalická celulóza 59,0 stearát hořečnatý 1,0 celkem 200,0
Účinná látka, celulóza, škrob a stearát hořečnatý se smisi, vedou se sítem No.45 mesh U.S. (průměr ok 355 mikrometrů) a plní se se do tvrdých želatinových kapslí v množství vždy 200 mg.
Přiklad farmaceutického prostředku 6
Čípky, obsahující vždy 225 mg účinné látky, se připravuji z následujících složek:
Množství (mg)
6--[2-(l(.2)H-tetrazOl-5-yl)- v - ; ~~~
1-fenylethyl]dekahydroisochinolin3-karboxylová kyselina 225,0 giyceridy nasycených mastných kyselin do 2000,0
Účinná látka se vede sítem No.60 mesh U.S. (průměr ok 250 mikrometrů) a suspenduje se v glyceridech nasycených mastných kyselin, předem roztavených za použití minimálně nutného tepla. Směs se lije do formy na čípky o nominální kapacitě 2,0 g a nechá se ochladit.
Příklad farmaceutického prostředku 7
Suspenze, obsahující vždy 50 mg účinné látky v 5,0 ml, se připravuje z následujicích složek:
6-[2-(l(2)H-tetrazol-5-yl)80
2-thiaethyl ) dekahydroisochino 1 in-
3-karboxylová kyselina | 50,00 mg |
natriumkarboxymethylcelulóza | , 50,00 mg |
sirup.......... ..............- | ........... .1,25. mg.. |
roztok benzoové kyseliny | 0, 10 ml |
chuťová přísada | q.v. |
barvivo | g.v. |
čištěná voda do | 5,0 ml |
100 mg 100 mg 200 μΐ 5 ml
Účinná látka se vede sitem No. 45 mesh U.S. (průměr ok 355 mikrometrů) a smísí se s natriumkarboxymethy 1 celulózou, a se sirupem za získáni hladké pasty. Přidá se za míchání roztok kyseliny benzoové, chuťové přísady a barviva, smíšených s trochou vody. Pak se-.přídá dostatečné množství vody k dosaženi požadovaného objemu.
Příklad farmaceutického prostředku 8
Farmaceutický prostředek pro intravenózni podání se připravuje z následujících složek:
6-(2-(3-hydroxyisoxazol-5-yl) ethyl]dekahydroisochinolin3-karboxyiová kyselina mannitol
5N roztok hydroxidu sodného čištěná voda do
Následující příklady praktického provedení blíže objasňují sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu a způsoby jejich přípravy. Tyto příklady však vynález nijak neomezují. Všechny příklady se provádějí za kladného tlaku suchého dusíku. Tetrahydrofuran (THF) se destiluje ze sodíku před použitím. Všechna ostatni rozpouštědla a reakční činidla se používají ve formě, ve které jsou získány. Protonová nukleární magnetická resonančni spektra (1*H NMR) se získají na GE QE-300 spektrometru při 300,15 MHz nebo na Brukerově AM-500 spektrometru při 500 MHz. Tam, kde je to uvedeno, se přidává malá množství 40¾ vodného'KOD jako po81 moc pro rozpouštěni NMR vzorků v D20. Chromatografická separace na Waters Prep 500 LD se obecně provádí za použiti lineárního gradientu hexanu k rozpouštědlu vždy uvedenému. Reakce se obvykle monitoruje k dokončeni použitím chromatografie v tenké vrstvě (TLC). Chromatografie v tenké vrstvě (TLC) se provádí za použiti křemelinových destiček E. Merck F254, 5 x 10 cm o tloušťce 0,25 mm. Detekce skvrn se provádí za použiti kombinace UV a chemické detekce (destičky se ponořují do roztoku ceričitoamoniového molybdátu (75 mg amoniummolybdátu a 4 g síranu ceričitého v 500 ml 10¾ vodné kyseliny sirové). Blesková chromatografie se provádí způsobem, který popsali Still a kol. (Still, Kahn a Mitra, J, Org. Chem., 43, str. 2923, 197). Elementární analýza pro zjištěni uhlíku, vodíku a dusíku se provádí na kontrolním zařízení společnosti Corporation 4400 Elemantal Analyzer. Teploty tání se stanovují v otevřené skleněné kapiláře za použití zařízeni Gallenkamp s lázni horkého vzduchu pro stanoveni teploty táni a jsou nekorigované ,
Příklady provedeni vynálezu
Příklad 1
6-Hydroxytetrahydroisochinolin-3-karboxylová kyselina (V)
Suspenze d,1-m-tyrosinu (1,91 kg) vé zředěné kyselině chlorovodíkové (76 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové, 11,5 litrů vody) se zahřeje na teplotu 55 až 60 °C a zpracovává se formaldehydem (1,18 litrů). Zahřiváním se udržuje teplota 55 až 70 °C po dobu dvou hodin, reakční směs se ochladí na teplotu 3 až 10 °C na dobu dvou hodin. Získaná směs se zfiltruje a filtrát se promyje deionizovanou vodou a acetonem. Filtrační koláč se vysuší ve vakuové pícce při teplotě 55 až 60 ’C, čímž se získá 1,88 kg 6-hydroxytetrahydroisochino1 in-3-karboxylové kyseliny,
1H NMR (D2O/KOD): 6 6,75 (d, 1H), 6,35 (d, 1H), 6,30 (s, 1H),
3,77 (d, IH), 3,69 (d, 1H), 3,26 (dd, 1H), 2,79 (dd, 1H), 2,60 (dd, IH)
Analýza pro C10H11NO3 . 0,85 H20 vypočteno: C 57,60 H 6,13 N 6,71 nalezeno: C 57,70 H 6,43 N 6,69
Přiklad 2........
Ethyl -6-hydroxy-2-methoxykarbonyi tetrahydroisochino i ίη-3-karboxylát (ví)
Do směsi 6-hydroxytetrahydroisochinoiin-3-karboxylové kyselí- t ny, připravené způsobem podle příkladu 1, (91,2 g) v ethanolu (455 ml) se přidá koncentrovaná kyselina sírová (27,5 ml) v průběhu dvou minut. Po počáteční exotermické reakci se roztok udržuje zahříváním na teplotě zpětného toku po dobu 16 hodin. Získaný roztok se ochladí v ledové vodě a přidá se roztok uhličitanu draselného (130,5 g) ve vodě 130,5 ml). Do roztoku se přidá methylchloroformát (36,5 ml) takovou rychlostí, aby byla hodnota pH větší než 6,9 a teplota alespoň 14 ’C. Po dalších dvou hodinách se reakčni směs rozdělí mezi ethylacetát (250 ml) a vodu (500 ml). Vrstvy se oddělí, a vodná vrstva.se extrahuje dvěma, dily et-hy tac e t át u~( vž dy —1Ό0-ml- )-7-Or gan ic ké— vr ws tvy~s e—spo'ji-- a- 2 ko r.c e nt----------ruji se ve vakuu, čímž se získá pevný zbytek. Zbytek se překrystaluje rozpuštěním v refluxovaném alkoholu (180 ml) za zředění ethanolového roztoku vodou (360 ml) a za míchání získané směsi při teplotě 4 °C po dobu 24 hodin. Krystalická pevná látka se odfiltruje a vysuši se've vakuové pícce (40 ’C, 24 hodin), čímž se získá 93,9 g ethyl-6-hydróxy-2-methoxýkarbonylťetrahydroisochino1in-3-karboxy1átu.
• H NMR (CĎC1;): 5 6,95 (m, 1H), 6,67 (d, ÍK) , 6,51 (s, 1H) , 5,76 (S, 1H), 5,06 a 4,35 (m, 1K), 4,65 (dá, 1H), 4,48 (d, 1H), 4,05 (m, 2H) , 3,78 a 3,73 (s, 3H) , 3,11 (m. 2H), 1,11 (t, 3H) , _(zdvojení v důsledku amidových rotamerů)__
Analýza pro Ci ~H7NO:
vypočteno: C 60,21 H 6,14 N 5,02 nalezeno: C 60,43 K 6,24 N 4,98
Příklad 3
Ethyl-2-methoxykarbonyl-6-oxodekahydro isochino1in-3-karboxyIát (VIII)
Alternativní způsob 1
A. Příprava ethy1-6-hydroxy-2-methoxykarbonyldekahydroisochino 1in 3-karboxviátu (VII)
Do směsi 3 % rhodia na oxidu hlinitém (6,9 g) v ethylacetátu (350 ml) se přidá ethyl-6-hydroxy-2-methoxykarbonyltetrahydroisochinolin-3-karboxylát (sloučenina podle přikladu 2) (69,03 g). Po utěsněni nádoby se prostředí dusíku nahradí vodíkem. Reakční směs se zahříváním udržuje na teplotě 85 'C za tlaku vodíku 690 kPa po dobu 23 hodin. Přidá se další podíl rhodia na oxidu hlinitém (1,4 g) a v zahříváni se pokračuje za zvýšeného tlaku po dobu-dal šich dvou hodin. Katalyzátor se odstraní odfiltrováním a filtrátu, obsahujícího ethy1-6-hydroxy-2-methoxykarbonyldekahydroisochinolin-3-karboxylát, se použije v následujícím reakčním stupni.
B. Příprava ethyl-2-methoxykarbonyl-6-oxodekahydroisochinolin3-karboxylátu (VIII)
Do roztoku chloridu ruthenítého (69 mg) ve vodě (9,8 ml) se přidá filtrát podle přikladu 3A. Získaná dvoufázová směs se ochladl v lázni ledové vody a zpracovává se roztokem kyseliny jodisté (69 g) ve vodě (26,9 ml). Roztok kyseliny jodisté se přidává takovou rychlosti, aby teplota reakčni směsi zůstala nižší než
7,8 C. Po přidání kyseliny jodisté se ledová lázeň odstraní a reakčni směs se nechá ohřát na teplotu místnosti. Po jeden a čtvrt hodině se vodná fáze odstraní a organická fáze se promyje dvěma podíly vody (vždy 50 ml). Organická fáze se odpaří k suchu ve vakuu, čímž se získá ve formě oleje ethyl-2-methoxykarbonyl-6oxodekahydroisochinolin-3-karboxylát.
Alternativní způsob 2
Příprava ethyl-6-hydroxy-2-methoxykarbonyldekahydroisochinolin3-karboxylátu (VII) a ethyl-2-methoxykarbonyl-6-oxodekahydroisochinolin-3-karboxylátu (VIII)
Směs 3 % rhodia na uhlí (1,0 kg) a ethyl-6-hydroxy-2-methoxykarbony1tetrahydro isochino 1ίη-3-karboxy1átu (sloučeniny podle příkladu 2) (13,2 kg) v ethylacetátu (67 litrů) se hydrogenuje při teplotě- přibližně 85 °C za tlaku vodíku 690 kPa po dobu 23 hodin. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a katalyzátor πΗίϊ+ΓΛϊΉ π Η Έ ί 1 4- rH m 7 4 «Iřan v lrn 1 ά Λ c Vala 1 ώ + n.rtom α.o την* n — myje dalším ethylacetátem (10 litrů) a ethylacetátové filtráty se spojí.
Vzorek získaného ethylacetátového roztoku se zkoncentruje ve vakuu za získání 3,295 g bezbarvého oleje, který je směsi C-6 ketonu a C-6 alkoholu. Tato směs se rozdělí silikagelovou bleskovou chromatografií za eluování gradientem methylenchloridu k systému methylenchlorid/ethylacetát (9 : 1) a pak ethylacetátem, čímž se získají dva produkty. Frakce, .obsahující první produkt se spoji a zkoncentrují se ve vakuu, čímž se Získá 1,18 g sloučeniny VIII. Frakce, obsahující druhý produkt se spojí a zkoncentrují se ve vakuu, čímž se získá 1,36 g sloučeniny VII.
--- ...-----------Přiklad-4 ------------------.... .--------- ------------------------------------------------------....
(3S, 4aS,8aR)-(-)-Ethyl-2-methoxykarbonyl-6-oxodekahydroisochino1ín-3-karboxylát ((-)-VIIIb)
A. Příprava 2-methoxykarbonyl-6-oxodekahydroisochinolin-3-karboxylové kyseliny
Ethyl-2-methoxykarbonyl-6-oxo-dekahydroisochino 1in-3-karboxylát (sloučenina podle příkladu 3B) (1,913 kg) se přidá do 21% roztoku ethoxidu sodného (509 g) v ethanolu (8 litrů). Získaný roztok se zahříváním udržuje na teplotě zpětného toku po dobu šesti hodin a pak se nechá ochladit na teplotu místnosti v průhěhu 24 hodin. Získaný roztok se zpracovává 5N roztokem hydroxidu sodného (2,4 litry) a ponechá se při teplotě přibližně 25 aC až přibližně 40 ’’C pc dobu dvou hodin. Reakční směs se zkoncentruje ve vakuu k odstranění ethanolu. Zbvytek se extrahuje dvěma podíly terč.-búty1methyletheru (vždy 5 litrů) a hodnota pH vodné fáze se nastaví na přibližně 1,5 až přibližně 2,5 přidáním koncentrované kyseliny chlorovodíkové (1,7 litrů)·. Žádaný produkt ss extrahuje z vodného roztoku ethylacetátem (4x3 litry). Spojené ethylacetátové extrakty se zpracovávají Florisilem (960 g) a síranem sodným (960 g).Ethylacetátový filtrát, obsahující 2-methoxykarbonyl6-oxodekahydroisochinolin-3-karboxylovou kyselinu, se používá v dalším stupni bez čištění.
B. Příprava (3S,4aS,8aR)-(-)-2-methoxykarbonyl-6-oxodekahydroísochinolin-3-karboxylát α-methylbenzylaminové soli & Do ethylacetátového filtrátu, získaného podle přikladu 4A, se přidá R-( + )-a-methylben.zylamin při teplotě přibližně 25 °C až přibližně 30 ’C v průběhu jedné hodiny. Získaná suspenze se ponechá při teplotě místnosti po dobu 24 hodin a pak se sraženina oddělí filtrací. Pevný materiál se promývá několika podíly ethyl'acetátu až do dosažení bezbarvého filtrátu. Filtrační koláč— se vysuší ve vakuové pícce při teplotě přibližně 45 až 50 ’C, Tento materiál se suspenduje v 10 objemech- ethylacetátu. při tepLotě přibližně 45 °C až přibližně 50 *C na dobu přibližně 4 hodin, roztok se nechá ochladit na teplotu místnosti a pevný materiál se oddělí filtraci. Pevný materiál se vysuší ve vakuové pícce při teplotě přibližně 45 až 50 “C, čímž se získá 1,092 kg (3S,4aS8aR)-(-)-2-methoxykarbony1-6-óxodekahydroi sochi no 1 i n-3-karboxy1át . α-me-chyl benzyl aminové soli . · — · - - -[a]d = -57,0 ’ (c = 1, voda)
Analýza pro-C2oH2sNsOs vypočteno: C 63,81 H 7,50 N 7,44 nalezeno: C 63,87 H 7,33 N 7,33
C. Příprava (3S,4aS,8aR)-(-)-ethyl-2-methoxykarbonyl-6-oxodekahydroisochinolin-3-karboxylátu ((-)-VIIIb) 4| Směs (3S,4aS,8aR)-(-)-2-methoxykarbonyl-6-oxodekahydroisochíno 1in-3-karboxylát α-methylbenzylaminové soli (sloučeniny podle příkladu 4B (50 g) a acetonitrilu (250 ml) se zpracovává triethylaminem (26,8 g) a ethylbromidem (73 g). Získaná směs se udržuje na teplotě zpětného toku k rozpuštění reakčních složek. Po přibližně jedné až dvou hodinách se reakční směs nechá ochladit na teplotu místnosti a zkoncentruje se ve vakuu. Zbytek se zpra86 covává ethylacetátem (250 ml). Získaná směs se zfiltruje a pevný podíl se promyje přídavným ethylacetátem. Filtrát se extrahuje 3N kyselinou chlorovodíkovou, vysuší se síranem hořečnatým, zfiltruje' se a zkoncentruje se -ve-vakuu, čímž se ..získá. 34,.9.. g (.3S,.4.aS-. 8aR)-(-)-ethy1-2-methoxykarhony1-6-oxodekahydro isochi no 1 i n-3-karboxylátu ((-J-VIIIb).
[a] r. = -51,3 “ (c = 1, methylenchlorid)
Analýza pro C14H21NO5 vypočteno: C 59,35 H 7,47 N 4,94 nalezeno: C 59,11 H 7,20 N 4,90
D. Příprava (3R,4aR,8aS)-(+)-ethyl-2-methoxykarbonyl-6-oxodekahydroisochinolin-3-karboxylátu ((+)-VIIIb) (3R, 4aR, 8 aS) - (+)-Ethy1-2-me thoxykarbo ny1-6-oxo de kahydro i sochinolín-3-karboxylát ((+)-VIIIb) se připraví z racemické směsi
2- methoxykarbonyl-6-oxodekahydroisochinolin-3-karboxylové kyseliny (produkt podle přikladu 4A) způsobem podle přikladu 4B a 4C za použití S-a-methylbenzylaminu.
Příklad 5 (3SR,4aSR,8aRS)-Ethyl-2-methoxykarbonyl-6-oxodekahydroisochinolin-3-karboxylát ((±)-VIIIb)
A. Příprava ethyl-6-hydroxy-2-methoxykarbonyldekahydroisochino1in-3-karboxylátu
Směs ethy1-6-hydroxy-2-methoxykarbony1tetrahydroisochinolin3- karboxylát (sloučeniny podle příkladu 2) (158,9 g) a 5% ruthenia na oxidu hlinitém (80 g) v ethanolu (1760 mi) se hydrogenuje za tlaku vodíku 13800 kPa. Po 16 hodinách při teplotě 180 °C se reakční směs ochladí a zfiltruje se přes Celíte a filtrát se zkoncentruje ve vakuu. Zbytek se zředí ethylacetátem. Směs se zfiltruje se přes Celíte a filtrát se zkoncentruje ve vakuu, čímž se získá 156,7 g ethyl-6-hydroxy-2-methoxykarbonyldekahydroisochino1in-3-karboxy1átu.
B. Příprava ethy1-2-methoxykarbony1-6-oxodekahydroisochino 1ín-387 karboxylátu (VIII)
Roztok ethyl-6-hydroxy-2-methoxykarbonyldekahydroisochino 1 ín3-karboxylátu (sloučeniny podle příkladu 5A) (156,7 g) v methylenchlorídu (300 ml) se přidá do směsi pyridiniumchlorchromátu (260,5 g) a práškových 0,4 nm molekulárních sit v methylenchloridu (1400 ml), která se před přidáním alkoholu míchá po dobu jedné hodiny. Po dvou hodinách se reakční směs zředí etherem a zfiltruje se přes vrstvu vždy Celitu a silikagelu. Pevná podíly se promyjí etherem a spojené etherové roztoky se zkoncentrují ve vakuu. Zbytek se rozpustí v etheru, zfiltruje se přes Celíte a silikagel a filtrát se zkoncentruje ve vakuu, čímž se získá 128,8 g směsi sloučeniny Vlila a VlIIb (v poměru Vlila *. VlIIb - 78 : 22).
C. Příprava (3SR,4aSR,8aRS)-(±)-ethyl-2-methoxykarbonyl-6-oxodeh ř* kahydroisochinolin-3-karboxylátu (VlIIb)
Roztok směsi ethyl-2-methoxykarbonyl-6-oxodekahydroisochiho1in-3-karboxy1átu (sloučeniny podle příkladu 5B) (128,8 g) v ethanolu (1000 ml) se zpracovává roztokem hydridu sodného (1,82 g) v-ethanolu (100 ml) a získaná směs. se zahřeje na teplotu zpětného toku. Po jeden a půl hodině se směs nechá vychladnout na teplotu místnosti a zkoncentruje se ve vakuu. Zbytek se rozpustí v systémů_ methylenchiorid/ether— (-1—1-)—a-^promyje-- se- 10% vodným roztokem______ hydrogensiřičitanu sodného. Vodná fáze se extrahuje etherem, organické fáze se spojí, vysuší se síranem hořečnatým, zfiltruje se a zkoncentruje se ve vakuu. Zbytek se čistí siiíkagelovou chromatografii na Waters Prep 500 LC za eiuaváni lineárním gradientem hexanu k systému 25 % ethylacetátu/hexan, čímž se získá 106,9 g směsi sloučeniny Vlila a VlIIb (v poměru Vlila : VlIIb = 13 : 87). iH NMR (DMSO): 6 4,76 (d, 1H), 4,124 (q, 2H), 3,80 (d, 1H), 3/61 (s, ’3H) , 3,21 (bd, 1H), 2,65 (dd, 1H), 2,43 (dt, 1H), 2,19 (m,lH),
2,14 (m, 2H), 1,98 (ddd, 1H), 1,85 (m, 1H), 1,75 (m, 1H), 1,65 (dt, 1H), 1,20 (t, 3H)
Analýza pro C14H21NO5 vypočteno: C 59,35 H 7,47 N 4,94 nalezeno: C 59,62 H 7,61 N 4,97
Příklad 6 (3SR,4aRS,6RS,8aRS)-6-(2-karboxyethy1idekahydroisochinolin-3-karboxylová kyselina (11)
A. Příprava ethyl-2-methoxykarbony1-6-(methoxymethylen)dekahydroisochi no 1 in-3-ka-rboxylátu
Do suspenze (methoxymethyl).trifenylfosfoníumchloridu (37,8 g), předem promyté tetrahydrofuranem a pentanem, pak vysušené ve vakuu při teplotě místnosti, v tetrahydrofuranu (150 ml) se při teplotě O ’C přidá 1M roztok natrium-bis(trimethylsilyl)amidu v tetrahydrofuranu (100 ml). Po 30 minutách se tento roztok přidá do roztoku (3SR,4aSR,8aRS)-(±)-ethyl-2-methoxykarbonyl-6-oxodekahydroisochinolin-3-karboxylátu (sloučenniny podle přikladu 5C) (20,2 g) v tetrahydrofuranu (100 ml) při teplotě přibližně O ’C. Reakce se ukonči přidáním vody (150 ml). Získaný roztok se zředí etherem (150 ml) a organická fáze se odddělí a promyje se vodou (150 ml). Spojené vodné fáze se extrahují etherem (2 x 150 ml). Spojené organické roztoky se promyjí solankou, vysuší se síranem
----sodným-,—z-f-i-l-tru-ji- se —a· zkoncentrují se“vevakuu.....kšuchu.’ Zbytek“’ se suspenduje v systému.ethylacetát/hexan (1 ; 1) a získaná suspenze se míchá při teplotě místnosti po dobu 10 minut, zfiltruje se a filtrát se odpaří ve vakuu. Získaná pevná látka se suspenduje v přídavném systému ethylacetát/hexan (1 : 1), michá se při teplotě místnosti a zfiltruje se. Filtráty systému ethylacetáthexan se spoji a zkoncentrují se ve vakuu. Produkt se čistí silikagel ovou chromatografii na Waters Prep 500 LC za použiti 8-L gradientu hexanu k systému 25 % ethylacetátu/hexan, čímž se získá 20,9 g ethyl-2-methoxykarbonyl-6-(methoxymethylen)dekahydroisochino1in-3-karboxylátu.
B, Příprava ethyl-6-(ethyl-2-karboxyefhenyl)-2-methoxykarbonyldekahydro isochi no 1in-3-karboxy1átu
Ethy1-2-methoxykarbony1-6-(methoxymethylen)dekahydroisochino1in-3-karboxylát (sloučenina podle příkladu 6A) (3,33 g) se přidá do směsi tetrahydrofuranu (58 ml) a IN kyseliny chlorovodíkové (85 ml). Po čtyre.ch hodinách se roztok rozdělí mezi methylenchlo39 rid (125 ml) a vedu (10C ml). Organická fáze se odstraní a vodná fáze se extrahuje přídavným methylenchloridem (2 x 65 ml). Spojené organické roztoky se promyjí nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (50 ml)., vysuší se síranem hořečnatým, zfiltrují se a zkoncentrují se ve vakuu. Zbytek se rozpustí v tetrahydrofuranu (10 ml) a používá se bez dalšího čištění.
Do suspenze hydridu sodného (0,6 g), předem promyté hexanem, v tetrahydrofuranu (20 ml) se přidá tří ethylfosfonoacetát (3,36 g), Po 30 minutách při teplotě místnosti se tato směs zracuje tetrahydrofuranovým roztokem, připraveným podle předchozího odstavce . Po další půlhodině při teplotě místnosti se. reakční směs zpracuje postupně vodou (25 ml) a etherem. Organická fáze se odstraní a vodná fáze se extrahuje etherem (dvakrát). Spojené organické extrakty se vysuší síranem hořečnatým, zfiltrují se a odpaří se ve vakuu. Zbytku se používá v dalším stupni bez čištěni.
C. Příprava ethyl-6-(ethyl-2-karboxyethyl)-2-methoxykarbonyldekahydroisochinolin-3-karboxylátu
Směs ethyl-6-(ethyl-2-karboxyethenyl)-2-methoxykarbonýldekahydroisochinolin-3-karboxylátu (sloučeniny podle přikladu 6B) (3,9 g) a 5% palladia na uhli (1,0 g) v ethanolu (96 ml) se hydro geňúj e 'za tlaku: vodíku-- 4T4-kPa- -při- -teplotě mis tnos t i.. , Po, třech, hodinách se směs zfiltruje přes Celíte, filtrační koláč se promyje etherem a spojené filtráty se zukoncentruji ve vakuu. Zbytek se čistí chromatografií na LOBAR C sloupci za eluování systémem 25 % ethylacetátu/hexan, čímž se získají frakce, obsahující diastereomery, 3SR,4aRS,6RS,8aRS (třetí frakce) a 3SR,4aRS,6SR,8aRS (první frakce) a jejich směs (druhá frakce). Celkový výtěžek ethy 1 -6- (ethy1-2-karboxyethy1)-2-methoxykarbony1dekahydroi sochi nolin-3-karboxylátu je 3,22 g.
D . Příprava (3SR,4aRS,6RS,SaRS)-6-(2-karboxyethyl)dekahydroisochinolin-3-karboxylové kyseliny
3SR,4aRS,6RS,8aRS isomer ethyl-5-(ethyl-2-karboxyethyl)-2methoxykarbonyldekahydroísochino1in-3-karboxylátu (sloučeniny podle příkladu 6C) se přidá do 6N kyseliny chlorovodíkové (50 mi) a získaná směs se zahříváním udržuje na teplotě zpětného toku přes noo. Reakční směs se nechá ochladit na teplotu místnosti a pak se zkoncentruje ve. vakuu. Zbytek se čistí ionexovou chromatografií na pryskyřici DOWEX .50X8 (100 až -200 mesh ' = průměr ok síta 15Ó až 75 pm) za eluováni systémem 10 % pyridinu/voda, čimž se získá 0,63 g (3SR,4aRS,6RS,8aRS)-6-(2-karboxyethyl)dekahydroísochiholin-3-karboxylové kyseliny Analýza prd C13H21O4 , H20 vypočteno: C 57,12 H nalezeno: C 57,14 H o teplotě tání 190 až 191 °C
8,48 N 5,12
8,30 N 5,07
Přiklad 7 (3 SR, 4aRS, 6SR, 8aRS)-6- (2-( 1 (2 )H-Tetrazo 1-5-yl)-2-thi ae thy 1 ] dekahydroisochinol in-3-karboxylová kyselina (4) a (3SR, 4aRS, 6RS, 8aRS)· 6-(2-(1(2) H-te tr azo 1 -5-y 1) -2-thi ae thy 1 ] dekahydro i s o chi no 1 i n-3-kar boxylová kyselina (5)
A. Příprava ethyl-6-formyl-2-methoxykarbonyldekahydroisochinolin3-karboxylátu _ ...........- --------- -............. ---------Roztok ethy1-2-methoxykarbonyl-6-(methoxymethylen)dekahydroisochinolin-3-karboxylátu (sloučeniny podle příkladu 6A) (11,1 g) v tetrahydrofuranu (125 ml) se zpracovává 1 N kyselinou chlorovodíkovou (160 ml). Po 4 3/4 hodinách se reakční směs zředí vodou (100 ml) a extrahuje se etherem (třikrát). Organické extrakty se spojí, promyjí se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší se síranem hořečnatým, zfiltrují se a zkoncentrují se ve vakuu. Produktu se bezprostředně bez čištění používá v následujícím stupni.
B. Příprava e thy 1-6-hydroxyme thyl-2-me thoxykarbonyl dekahy_dr_o.i-so^cKino Ti n-3^karboxy1átu
Roztok ethyl-6-formyl-2-methoxykarbonyldekahydroisochino1in3-karboxylátu sloučeniny podle přikladu 7A) (10,62 g) v ethanolu (108 ml) se ochladí na teplotu O °C a zpracovává se natriumborhydridem (1,34 g). Po 10 minutách se roztok zkoncentruje ve vakuu Zbytek se rozdělí mezi 10% roztok hydrogensíranu. sodnéhoa met- 91 hylenchlorid. Organická fáze se odstraní a vodná fáze se extrahuje dalším methylenchloridem (třikrát). Organické extrakty se spojí, vysuší se síranem hořečnatým, zfiltrují se a zkoncentrují se ve vakuu. Produktu se bezprostředně bez čištění používá v následujícím stupni.
C. Příprava ethy1-6-brommethy1-2-methoxykarbony!dekahydroísoChino 1in-3-karboxylátu
Roztok trifenylfosfínu (14,05 g) v methylenchloridu (225 ml) se zpracovává bromem až do trvalého žlutého zabarvení (přibližně 8,56 g). Přidává se další trifenylfosfin až do chvíle, kdy se získá bezbarvý roztok. Roztok se zpracovává roztokem ethy 1-6-hydroxyme thyl -2-me'thoxykarbony ldekahydro i so chino li n-3-karboxylátu (sloučeniny podle příkladu 7B) (10,69 g) a pyridinu (5,65 g) v methylenchloridu (185 ml). Po dvou hodinách pří teplotě místnosti se reakční směs extrahuje 10% roztokem hydrogensira- t nu sodného. Vodné extrakty se extrahují etherem (třikrát). Etherové extrakty se spoji s organickou fází, vysuší se síranem ho-, řečnatým, zfiltrují se a zkoncentrují se ve vakuu. Zbytek’ se zpracuje etherem a vysrážený trifenylfosfinoxid se odstraní ,.od- filtrováním. Filtrát se zkoncentruje ve vakuu a zbytek se vyjme ···.?, ďo př í dávného e thefu k vysrážení^ žby kých·'stop tr i f e ny1fos f i noxi-------------du. Směs se zfiltruje a filtrát zkoncentruje ve vakuu. Zbytek se čistí si1ikagelovou chromatografií na Waters Prep 500 LC za eluování 8-L gradientem k systému 10 % ethylacetátu/hexan až 30 % ethylacetátu/hexan, čímž se získají frakce obsahující diastereomery, 3SR,4aRS,6SR,8aRS (třetí frakce) a 3SR,4aRS,6RS,8aRS (první frakce) a jejich směs (druhá frakce). Celkový výtěžek ethyl-5brommethyl-2-methoxykarbonyldekahydroisochino1in-3-karboxylátu je 10,73 g.
B. Příprava (3SR,4aRS,SSR,8aRS)ethyl-6-[2-(l(2)H-tetrazol-5-yl)2-thiaethyI]-2-methoxykarbonyldekahydroisochino1in-3-karboxylátu
Roztok 3SR,4aKS,6SR,8aRS isomerú podle přikladu 7C (3,33 g), thiotetrazolu (2,58 g) a triethylaminu (4,65 g) v bezvodém acetcnitriiu (70 ml) se zahříváním udržuje na teplotě 80 aC. Po 20 ho92 dinách se reakční roztok rozdělí mezi ethylacetát a 10% roztok hydrogensíranu sodného. Fáze se oddělí a vodná fáze se extrahuje dalším ethylacetátem (tři krát). Ethylacetátové extrakty se spoji, vysuší se síranem hořečnatým,.. zfiltruji se a zkoncentruji rse ve vakuu. Zbytek se čistí silikagelovou bleskovou chromatografií za eluování systémem kyselina octová/ethylacetát/toluen (4 : 35 : 60), Frakce, obsahující žádaný produkt, se spojí a zkoncentruji se ve vakuu. 'Zbytek se zředí methanolem a zkoncentruje se ve vakuu, zředí se chloroformem a zkoncentruje se ve vakuu, čímž se získá 8,91 g (3SR,4aRS,6SR,SaRS)ethyl-6-[2-(1(2)H-tetrazol-5-yl)2-thiaethyl ] -2-methoxykarbonyldekahydroisochinolin-3-karboxylátu.
E. Příprava (3SR,4aRS,6SR,8aRS)-6-[2-(1(2)H-tetrazol-5-yl)-2thiaethyl]dekahydroisochinolin-3-karboxylátové kyseliny
Roztok (3SR,4aRS,6SR,8aRS)ethy1-6-(2-(1(2)H-tetrazo1-5-y1)2-thiaethyl]-2- methoxykarbonyldekahydroisochinolin-3-karboxylátu sloučeniny podle příkladu 7D) (8,91 g) v 6N kyselině chlorovodíkové (100 ml) se zahříváním udržuje na teplotě 90 “C po dobu tří hodin. Roztok se nechá ochladitna.teplotu,.místnosti,-zfiltruje se a filtrační koláč se promyje vodou a acetonem. Pevné podíly se vysuší ve vakuu za teploty místnosti v průběhu 18 hodin. Tak se získá 5,36 g (3SR,4aRS,6SR,8aRS)-6-[2-(l(2)H-tetrazol-5-yl)-2thiaethyl]dekahydroisochinolín-3-karboxylátové kyseliny ve formě
hydrochloridové soli. | Teplota | tání | je | 285 C | ||
Analýza pro | C i íH l 9 N'0; | 2S . | HC1 | |||
vypočteno: | C 43,71 | H | 6, | 09 | N | 20, 98 |
nalezeno: | C 43,43 | H | 6» | 17 | N | 20, 77 |
F. Příprava (3SR,4aRS,6RS,SaRS)-6-((1(2)H-tetrazol-5-yl)thiaethyljdekahydroisochinolin-3-karboxyiové kyseliny (5) _
3SRT4'aRS7'6'R'S7'8áRS isomer sloučeniny podle příkladu 7C se převádí na žádanou sloučeninu způsobem podle přikladu 7D a 7E. (3SR,4aRS,6RS,8aRS)- 6-((1(2)H-tetrazol-5-yl)thiaethyl]dekahydroisochino1in-3-karboxylová kyselina se čistí ionexovou chromatografií na pryskyřici DOWEX 50X8 za eluování systémem 10 % pyridinu/voda. Teplota tání je 257 ’C.
Analysa pro C: ;H; ·:Ν = O;-S vypočtano: C 43,46 H 6,44 .nalezeno: C 48,21 H 6,55
N 23,55 N -23,25
S 10,73 S 11,03
Příklad 3 (3SR,4aRS,6RS,8aRS)-6-[3-(l(2)K-Tetrazol-5-yl)-3-thiaprop-l-yl]dekahydroisochinolin-3-karboxylová kyselina (3) a (3SR, 4aR3 , 6399aRS}-6-[3-(1(2)H-tetrazo1-5-yl)-3-thiaprcp-l-yl]dekahydroisochinolin-3-karboxylová kyselina (9)
A. Příprava ethyl-6-(benzyloxykarbonylmethylsn)-2-methoxykarbonyldekahydroisocháno 1in-3-karboxylátu
Suspenze hydridu sodného (3,11 g), předem promytá hexanem, v tetrahydrofuranu (200 ml) se zpracovává roztokem benzyldiethylfosfonoacetátu (22,.2 g) v tetrahydrofuranu (50 ml). Po 30 minutách se získaný Čirý roztok zpracovává roztokem (3SR,4aSR,8aRS)(±)-ethyl-2-methoxykarbony1-6-oxodekahydroisochinolin-3-karboxylátu (sloučeniny podle příkladu 50) (20 g) v tetrahydrofuranu (80 ml) Po pěti hodinách pří teplotě místností se reakční . roztok zpracovává vodou (100 ml) a solankou (100 ml). Organická fáze·, se odstraní a vodná fáze se extrahuje etherem ( 2 x 100 ml). Organické 'fáze s e spo j i7 'promy ji se solánkou/ vysuš í - se s í raněnu ho- . řečnatým, zfiltruji se a zkoncentrují se ve vakuu. Zbytek se čistí silikagelovou chromatografií na Waters Prep 500 LC za eluováni 8-L gradientem hexanu k systému 50 % ethylacetátu/hexan, čímž se získá 26,3 g ethyl-6-(benzyloxykarbonylmethylen)-2-methoxykarbonyldekahydroisocháno 1 i n-3-karboxylátu.
-.4 ,3
3. Příprava ethýl-ó-karboxymethyl-2-roethoxykarbonyldekahydroisochino1in-3-karboxylové kyseliny
Směs ethyl-6-(benzyIoxykarbonyImethylen)-2-methoxykarbonyIdekahydroisochinclin-3-karbOxylátu (sloučeniny podle příkladu 3A (26,15 g) a 5% palladia na uhlí (5 σ) v ethylacetátu (270 ml) se hydrogenuje za flaku vodíku 414 kPa při teplotě místnosti. Po čtyřech hodinách se katalyzátor odstraní odfiltrováním a filtrát se zkoncentruje v? vakuu.Zb/tku (20,5 g) se použije v následujícím stupni bez dalšího čištění.
C. Příprava ethyl-6-(2-hydroxyethyl)-2-methoxykarbonyIdekahydroisochino 1 in-73-karboxylátu .·
Roztok ethyl-6-karboxymethyI-2-methoxykarbonyldekahydroisochinolin-3-karboxylové kyseliny (sloučeniny podle přikladu 6B) (20,5 g) v tetrahydřofuranu (200 ml) se při teplotě O C zpracovává'2M roztokem boranmethylsulfidu v tetrahydrouranu (61 ml). Po Čtyřech hodinách se roztok pečlivě zpracuje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Získaná směs se extrahuje etherem (300 ml) a etherový extrakt se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného. Roztok hydrogenuhličitanu sodného se extrahuje etherem (třikrát). Etherové extrakty se spojí, vysuší se síranem hořečnatým, zfiltruji se a zkoncentrují se ve vakuu. Tak se získá 19,34 g ethyl-6-(2-hydroxyethyl)-2-methoxykarbonyldekahydroísochinolin-3-karboxylátu ve formě oleje. Této sloučeniny se v dalším stupni používá bez čištěni.
D. Příprava e thyl-6-(2-brp me.thy.1) - 2-methoxykarhonyl dekahydro-----isochino1in-3-karboxylátu
Roztok trifenylfosfínu (24,3 g) v methylenchloridú (300 ml) še ochladl na teplotu O ’C a zpracovává se bromem (14,9 g) . Přidává se další trifenylfosfin až do chvíle, kdy se roztok stane bezbarvým.Tento roztok se zpracovává roztokem ethyl-6-(2-hydroxyethy 1) -2-methoxykarbony 1 dekahydr o iso chi no 1in-3-karboxy1átu (sloučeniny podle přikladu 8C) (19,34 g) a pyridinu (9,76 g) v methylenchloridu (225 ml). Po 15 minutách při teplotě O “C se reakčni roztok extrahuje 10% hydrogensíraném sodným (dvakrát). Přidá se další voda k rozpuštění vytvořené sraženiny a vodná fáze se promyje etherem (dvakrát). Organické fáze se spoji, vysuší se S-l.r_a~ raném horečnatým, zfiltruji se a zkoncentrují se ve vakuu. Zbytek se zředí etherem a sraženina trifenylfosfinoxidu se odstraní filtrací. Tento postup se opakuje dvakrát. Zbytek se čistí šilíkagelovou chromatografi i na Waters Prep 500 LC za eluování lineárním gradientem hexanu k systému 30 % ethylacetátu/hexan, Čímž se získá frakce obsahující diastereomery 3SR,4aRS,6RS,8aRS (první frakce) a 3SR,4aRS,6SR,8aRS (třetí frakce) a jejich, směs (druhá frakce). Frakce, obsahující 3SR,4aRS,6RS,8aRS isomer, se spojí a zkoncentrují se ve vakuu, Čímž se získá 3,71 g produktu. Frakce, obsahující 3SR,4aRS,6SR,8aR isomer, se spojí a zkoncentrují se ve vakuu, čímž se získá 5,27 g produktu.
E. Příprava (3SR,4aRS,6SR,8aRS)-ethyl-6-[3-(1(2)H-tetrazo1-5-y1)3-thiaprcp-l-yl ] -2-methoxykarbony1dekahydroisochino 1 in-3-karboxy1 átu
Roztok 3SR,4aRS,6SR,8aR isomeru podle přikladu 8D (2,0 g) , thiotetrazolu (0,6 g) a triethylaminu (1,5 ml) v acetonitrilu (18 ml) se zahříváním udržuje na teplotě 85 SC po dobu 18 hodin.
Přidá se další thiotetrazol (0,12 g) a triethylamin (0,2 ml) do reakčního roztoku a v zahřívání se pokračuje. Po Čtyřech hodinách ; se reakční roztok nechá ochladit a zpracovává se způsobem podle j1 . f'V.
příkladu 7D. Zbytek se čisti silíkageiovou bleskovou chromatogra- ., fií za eluování systémem kyselina octová/ethylacetát/hexan (4 :
: 60), čímž se zisku 2,05 g (3SR,4aRS,6SR,8aRS)-ethyl-6-[3-(1(2)H-tetrazol-5-yl)-3-thiaprop-l-yl]-2-methoxykarbanyldekahydroisochinolin-3-karboxylátu. t
F Příprava (3SR, 4aRS, 6SR?8aRS) -6^ [3-(1 (2)H-tetrazo1-5-yl) -—... -----—
3-thiaprop-l-yl1dekahydroisochino1in-3-karboxylové kyše 1iny
Roztok (3SR,4aRS,6SR,8aRS)-ethyl-5-[3-(1(2)H-tetrazo1-5-yl)3-thiaprop~l-yl]-2-methoxykarbonyldekahydroisochinolin-3-karboxylátu (sloučeniny podle přikladu 8E) (1,9 g) v 6 N kyselině chlorovodíkové (25 ml) se zahříváním udržuje na teplotě zpětného toku po dobu 13 hodin. Roztok se nechá ochladit na teplotu místnosti a zkoncentruje se ve vakuu. Zbytek se čistí ionexovou chromatografií na pryskyřici DOWEX 50X8-100 za eluování systémem 10 % pyridinu/ voda. Frakce, obsahující žádaný produkt, se spojí a zkoncentrují se ve vakuu. Zbytek se zředí vodou, čímž žádaný produkt vykrystaluje. Krystalický produkt se odfiltruje a filtrační koláč se promyje vodou, acetonem a etherem. Matečný louh se zkoncentruje ve . vakuu a zbytak se podrobuje podobné operaci k získání dalšího výtěžku krystalů. Krastalický materiál se spojí a. vysuší se při teplotě 60 *C ve vakuu, čímž se získá'0,94 g (3SR,4aRS,6SR,8aRS)6-(3-(1(2)H-tetrazo1-5-yl)-3-thiaprop-l- yl ]dekahydroisochinolin3-karboxylové kyseliny o teplotě tání 185 C.
Analýza pro Ci3H2 iNsQ.2.S. .. . O., 5. .H20 . 0,-25 C3HtO - ’ ’ vypočteno: C 49,30 H 7,07 N 20,90 nalezeno: C 49,48 H 6,98 N 21,25
G. Příprava (3SR,4áRS,6RS,8aRS)-6-(3-(1(2)H-tetrazol-5-yl)-3thiaprop-l-yl]-dekahydroisochinolin-3-karboxylové kyseliny
3SR,4aRS,6RS,8aRS isomer podle příkladu 8D se převádí na (3SR, 4aRS,6RS,8aRS)-6-[3-(1(2)H-tetrazol-5-yl)-3-thiaprop-l-yl]dekahydroisochínolin-3-karboxylovou kyselinu způsobem podle přikladu 8E a F. Teplota táni je 201 °C.
Analýza pro C13H21N5O2S . 0,8 H20 vypočteno: C 47,92 H 6,99 N 21,49 nalezeno: C 47,95 H 6,91 N 21,47
Přiklad 9 (3SR,4aRS, 6SR, 8aRS)-6- [ Ν- (1 (2)H-Tetrázo1-5-y1) methyl formami do] dekahydroisochinolin-3-karboxylová kyselina (3)
A. Příprava (3SR,4aRS,6SR,8aRS)ethyl-6-(kyanomethyl)amino-2-methoxykarbonyldekahydroisochinolin-3-karboxyl átu
Roztok (3SR,4aSR,8aRS)-(±)-ethyl-2-methoxykarbonyl-6-oxodekahydroisochinolin-3-karboxylát (sloučeniny podle - příkladu 5C) (8,0 g) a aminoacetonitriIhydrochloridu (25,15 g) v ethanolu (100 ml) se zpracovává práškovými 0,4 nm šity (8,0 g) při teplotě místnosti. Po 20 minutách se směs zpracovává kyanoborhydridem sodným (1,7 g). Po dalších 18 hodinách při teplotě místnosti se reakční směs zfiltruje přes Celíte a pevné podíly se promyjí ethanOTem; FiTtřat se zkoncentruje ve vakuu, zbytek se rozpustí v methylenchloridu a methylenchloridový roztok se promyje 15¾ roztokem hydroxidu sodného. Fáze se oddělí a vodná fáze se extrahuje methyleňchloridem a etherem (dvakrát). Organické extrakty se spoji, promyjí se vodou a solankou, vysuší se síranem hořečnatým, zfíltrují se a zkoncentruji se ve vakuu. Zbytek se čistí silika97 gelovou bleskovou chromatografií za eluování systémem ethylacetát /hexan/.methano 1 (50 : 49 : 1), čímž se získá 7,0 g (3SR4aRS,6SR,SaRS)ethyl-6-(kyanomethyl)amino-2-methoxykarbonyldekahydroi sochi no 1in-3-karboxylátu.
B. Příprava (3SR,4aRS,6SR,8aRS)ethyl-6~[N-(kyanomethyl)formamido]-2-methoxykarbonyldekahydroisochino1in-3-karboxylátu
Roztok (3SR,4aRS,6SR,8aRS)ethyl-6-(kyanomethyl)amino-2-methoxykarbonyi dekahydroi sochino 1 in-3-karboxy1átu (sloučeniny podle přikladu 9A) (1,5 g) v suchém tetrahydrofuranuu (100 ml) se zpracovává anhydridem kyseliny mravenčí a actové (1,3 g). Po jedné hodině při teplotě místnosti se reakčni roztok zkoncentruje ve vakuu. Zbytek se rozdělí mezi vodu a ethylacetát. Fáze se rozdělí, organická fáze se vysuší se síranem sodným, zfiltruje se a zkoncentruje se ve vakuu. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu a zkoncentruje se ve vakuu. Tento proces se opakuje čtyřikrát. Zbytek se Čistí silikagelovou bleskovou chromatografií, eluuje se systémem methanol/ethanol/ethylacetát (2 : 23 : 75), čímž se získá 1,0 g (3SR,4aRS,6SR,8aRS)ethyl-6-[N-(kyanomethyl)formamidoJ-2-methoxykarbonyidekahydroisochino 1 in-3-karboxylátu.
CY Příprava '( 3SR, 4'áRS /SSRySaRS') ethyl -6—(-N-(-1-(2 )H-tetrazo i-5-yl).- . methylformamido]-2-methoxykarbcnyldekahydroísochinolin-3-karboxy1 átu
Směs (3SR,4aRS,6SR,SaRS)ethyl-6-[N-(kyanomethyl)fcrmamído]2-methoxykarbonyldekahydroisochinolin-3-karboxyiátu (sloučeniny podle příkladu 9B) a tributylcinazidu (10 ml) se zahříváním udržuje na tenlctě 30 :C. Pc čtyřech dnech sedalší tributvloínazid (3 ml) do reakční směsi. Po dalších třech dnech se reakční směs nechá.ochladit na teplotu místnosti a zředí se etherem (100 ml). Tento roztok se zpracovává plynným chlorovodíkem za získání bílé pevné látky. Směs se zředí acetonitrilem (ICO ml) a extrahuje se hexanem (pětkrát), Acetonitrilová fáze se zkoncentruje ve vakuu, čímž se ziská (3SR,4aRS,SSR,SaRSlethy1-5-[N(1(2)H-1 e t r az o i -5-y1)-me t hy ifor mam id o]-2-metho xykar bony1d e ka hydroisochino1in-3-karboxylát ve formě bílé pevné látky.
D. Příprava (3SR,4aRS,6SR,8aRS)-6-[N-(l(2)H-tetrazol-5-yl)-methyl f ormami do ] -2-karboxyme thoxykarbony 1 dekahydroisochi no 1 ίη-3-karboxylové kyseliny
Roztok (3SR,4aRS,6SR,8aRS)ethy1-6-[«-(1(2)H-tětrazo1-5-yl)methyl formamido]-2-methoxykarbony1dekahydroisochino 1in-3-karboxylátu (sloučeniny podle příkladu 9C) (1 g) v ethanolu (50 ml) se zpracovává IN roztokem hydroxidu sodného (.2,75 ..ml). Po 18 hodinách se reakční směs zkoncentruje ve vakuu. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu s přísadou ethanolu (1 ml) a přidá se hexan až do chvíle, kdy se roztok zakalí. Získaný roztok se vloží do mrazáku na dobu čtyř hodin. Kapalina se odstraní a krystalický materiál se propláchne hexanem (třikrát). Krystalický materiál se rozpustí v acetonu a zkoncentuje se ve vakuu. Zbytek se rozpustí v ethanolu (20 ml) a zpracuje se IN roztokem hydroxidu sodného (5 ml). Po 18 hodinách se hodnota pH roztoku upraví na 4,0 a získaná směs se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Fáze se oddělí a vodný podíl se extrahuje ethylacetátem (třikrát). Vodná vrstva se zkoncentruje ve vakuu, čímž se získá. (3SR,4aRS,6SR,8aRS)-6-[N-(l-(2)H-tetrazol-5-ylc) -me t h y 1 f q r mami do J - 2-kar bo xyme thoxyka rb o ri y 1 de káhydr o i s o chino1in-3-karboxylová kyselina.
E, Příprava (3SR,4aRS,6SR,8aRS)-6-[N-(1(2)H-tetrazol-5-yl)-methylformamido]dekahydroisochino 1in-3-karboxylové kyseliny
Roztok (3SR,4aRS,6SR,8aRS)ethyl-6-[N-(1(2)H-tetrazol-5-yl)methy1 formamido]- 2-karboxymethoxykarbony!dekahydroisochino 1in-3karboxylové kyseliny (sloučeniny podle přikladu 9D) ve chloroformu (10 ml) se zpracovává trimethylsilyljodidem (1,1 ml) a získaný roztok se zahřeje na teplotu zpětného toku. Po dvou hodinách se reakční směs nechá ochladit na teplotu místnosti. Tato směs se rozdělí mezi vodu a-ether. Fáze se oddělí a vodn^Lvrstva se_exrtrahuje—e-t-herem-('tříkfáf) a zkoncentruje se ve vakuu. Zbytek se čistí ionexovou chromatografií na pryskyřic i DQWEX 50X8 za eluováni systémem 10 % pyridinu/voda, čímž se získá 110 mg (33R,4aRS6SR, 8aRS)-6-[N-(1(2)H-tetrazoi-5-yl)-methylformamido]dekahydroisochinol ín-3-karboxylové kyseliny o teplotě tání 117 až 122 ’C. Analýza pro CuH^oNtOa . 1,3 H?0 vypočteno: C 47,06 nalezeno: C 46,63
H 6,86 H 6)71N 25,33 N 25,98
Příklad 10 (3SR,4aRS,6SR,8aRS)-6-[(1(2)H-Tetrazo1-5-y1 )prop-l-yl]dekahydroisochino1ín-3-karboxylová kyselina (6)
A. Příprava ethy1-6-methyliden-2-methoxykarbonyidekahydroisochinol in-3-karboxylátu
Methyltrifenylfosfoniumbromid (76,3 g) se přidá do tetrahydrofuranu (800 ml). Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 15 minut a zfiltruje se. Filtrát se odpaří k suchu ve vakuu při teplotě přibližně 50 ’C v průběhu 30 minut. Zbytek se suspenduje v tetrahydrofuranu (220 ml) a získaná směs se ochladí na teplotu O ’C. Studená směs se zpracovává 1ΪΙ roztokem natrium-bis(trimethylsilyl)amidu v tetrahydrofuranu (213,6 ml). Po 15 minutách se získaný roztok přidá do studeného (O ’Č) roztoku racemického (3SR,4aSR,8aRS)-(±)-ethy1-2-methoxykarbonyl-6-oxodekahydroisochino li n-3-karboxylátu (sloučeniny podle příkladu 5C) (43,23 g) v tetrahydrofuranu (320 ml) až do slabě žlutého trvalého zabarvení. Reakční směs se zpracovává vodou (250 ml) a etherem (500 ml) 'a 'fáze-“se'-odděii'?’^ Organická':-fáze·' -se-extrahuje— vodou-(10- ml).-avodná fáze se extrahuje etherem (dvakrát). Organické fáze se spose a zkoncentrují se ve vakuu. Zbytek se suspenduje 25 % ethylacetátu/hexan a získaná směs se míchá při teplotě místnosti. Po. jedné hodině se směs zfiltruje a pevné podíly se propláchnou systémem 25 % ethylacetátu/hexan. Filtrát se zkoncentruje ve vakuu. Zbytek se čistí si1ikage1ovou bleskovou chromatografií za eluování systémem 25 % ethylacetátu/hexan, čímž se získá 40,67 g ethyl-6-methyliden-2-methoxykarbonyldekabydroisochinolín-3-karboxy tátu.
is j ί, vys uSi v systému
5. Příprava (3SR,4aRS,6RS,SaRS;ethyl-5-hyčroxymethyi-2-methoxykarbonvldekahydroisochino1in-3-karboxyiátu
Studený (O !C) rozxok ethyl-6-methyiiden-2-methoxykárbcnyldekahydroisochinoiin-3-karboxylátu (sloučeniny podlé prim aua
10A)
100 (40,67 g) v tetrahydrofuranu. (255 mi) se zpracovává 10M roztokem boranmethylsulfidu (9,7 ml). Po dvou hodinách pri teplotě O ’C se reakční směs nechá ohřát.na teplotu místnosti. Po dalších dvou a půl hodinách .se. reakční směs ochadí ' na teplotu 0 4C a zpracovává se ethanolem (25 ml), 3N roztokem hydroxidu sodného (200 mi) a 30% peroxidem vodíku (200 ml). Po 30 minutách při teplotě O ’C se reakční směs nechá ohřát na teplotu místnosti. Po dalších dvou hodinách při teplotě místnosti se reakční směs extrahuje etherem (tři krát). Spojené organické extrakty se vysuší se síranem hořečnatým, zfiltrují se a zkoncentruji se ve vakuu. Zbytek se čistí si 1 ikagelovou chromatografií na Waters Prep 500 LC za eluování gradientem hexanu k systému 60 % ethylacetátu/hexan, čímž se získá 40,36 g (3SR, 4aRS,6SR,8aRS)ethyl-6-hydroxymethyl-2-methoxykarbony1dekahydroisochinolin-3-karboxylátu.
C. Příprava (3SR, 4aRS,6RS,8aRS)ethyl-6-formyl-2-raethoxykarbonyldekahydroisochinolin-3-karboxylátu
Roztok dimethylsulfoxidu (22,1 ml) v methylenchloridu (250 ml) se ochladí na teplotu -78 ’C a zpracovává se oxalyl.c.hio.ridem----(13705 ml)'. Po pěti minutách se tento studený roztok zpracovává ro z tokem ( 3SR, 4aRS,6SR,8aRS)ethyl-6-hydroxymethy1-2-me thoxykarbonyldekahydroísochinolin-3-karboxylátu (sloučeniny podle příkladu 10B) (37,34 g) v methylenchloridu (150 ml) Po dalších 15 minutách se směs zpracuje triethylaminem (86,9 ml). Po dalších 45 minutách při teplotě -78 °C se reakčni směs nechá ohřát na teplotu místnosti a zpracovává se 10% roztokem hydrogensíranu sodného (500 ml) a etherem (500 ml). Fáze se odděl i a vodná fáze se extrahuje etherem (dvakrát). Organické fáze se spoji, vysuší se síranem hořečnatým, zfiltrují se a zkoncentruji se ve vakuu. Zbytku se použije v následujícím stupni bez dalšího čištění.
D. Příprava (3SR,4aRS,6RS,8aRS)ethyl-6-(benzyl-2-karboxyethylen)2-methoxykarbonyldekahydro ispchino1in-3-karboxy1átu
Do suspenze hydřídu sodného (1,13 g), předem promyté hexanem, v tetrahydrofuranu (50 ml) se přidá benzyldiethylfosfonoacetát (1,8‘g). Po 15 minutách při teplotě místnosti se směs ochladl na
101 teplotu přibližně O T. Ochlazená směs se zpracovává roztokem (3SR,4aRS,SSR,8aRS)ethy1-6-formyi-2- methoxykarbcny1dekahydroisochinolin-3-karboxylátu (sloučeniny podle přikladu ICC) (5,60 g) v tetrahydrofuranu (25 ml).Po dalších 15 minutách se reakční směs nechá ohřát na teplotu místnosti. Získaná směs se zpracovává vodou a etherem. Organická fáze se odstraní a vodná fáze se extrahuje ethrem (dvakrát). Spojené organické extrakty se vysuší síranem hořečnatým, zfiltrují se a zkoncentrují se ve vakuu. Zbytek ’ se čistí silikageiovou bleskovou chromatografií za eluování systémem 35 % ethylaúetátu/hexan, čímž se získá 7,35 g (3SR, 4aRS6SR,SaRS)ethyl-6-(benzyl-2-karboxyethylen)-2-methoxykarbonyl dekahydroisochino lin-3-karboxy látu.
E. Příprava (3SR,4aRS,6RS,8aRS)ethyl-6-(2-karboxyethyi)-2-methcxykarbonyldekahydro.isochino 1 in-3-karboxyl átu
Směs (3SR,4aRS,6SR, 8aRS)ethýl-6-(benzyl-2-karboxyethylen)-2methoxykarbonyldekahydroisochino1in-3-karboxylátu (sloučeniny podle přikladu 10D) (7,21 g) a 5% palladia na uhlí (2,5 g) v ethylacetátu se hydrogenuje za tlaku vodíku 414 kPa pří teplotě místnosti. Po čtyřech hodinách se směs zfiltruje přes Celíte a filtrát se zkoncentruje ve vakuu, čímž se získá 6,18 g směsi žádaného . ......rproduktu a výchozí—látky. .-Směs .se znovu, hydrogenuje , . čímž se získá (3SR,4aRS,6RS,SaRS)ethyl-6-(2-karboxyethy1)-2-methoxykarbonyldekahydroisochínalin-3-karboxylát, kterého se v dalším stupni přimo používá bez čištěni.
F. Příprava (3SR,4aRS,SSR,SaRS)ethy1-6-(3-hydroxyprop-l-yi)-2-methoxykarbonyidekahydro isochino1in-3-karboxyiátu
Roztok (3SR,4aRS,6RS,SaRS)ethyi-6-(2-karboxyethyi)-2-methoxykarbonyldekahydroisochinolin-3-karboxylátu (sloučeniny podle příkladu 10E) (5,7 g) v tetrahydrofuranu (40 ml) 39 zpracovává 2M roztokem boranmethylsulfidu v tetrahydrofuranu (17 ml). Po třech hodinách pří teplotě O JC se roztok zpracovává vodou. Zpracování je podobné jako podle příkladu 8C. Zbytek se čisti silikageiovou bleskovou chromatografi i za eluování systémem 50 % ethylacetátu/ hexan, čími se získá 3,71 g (SSR, 4aRS, SSR, 8aP.S)ethy 1-6-( 3-hydrooo
102 xyprop-l-yl)-2-methoxykarbonyldekahydroíscchíήο 1
J-t.sr boxy 1 át u.
G . Příprava (3SP., 4aRS, 6SR, SaRS)ethyi-5-(3-kyanoprop-l-yi )-2-methoxykarbonyldekahydroiscchino 1 in-3-karboxyi átu
Roztok trifenylfosfinu (3,15 g) v methylenchloridu (10 ml) se ochladí na teplotu O °C a zpracovává se bromem. Přidává se další tri feny1fosfin až do chvíle, kdy se roztok stane bezbarvým. Rozto.k.se zpracovává roztokem <3SR,4aRS,6SR,8aRS)ethyr-6-(3-hydroxyprop-l-yl)-2-methoxykarbo nyl dekahydroi sochi nol in-3-karboxy1 átu (sloučeniny podle příkladu 10F) (1,96 g) a pyridinu (1,5 ml) v methylenchloridu (10 ml). Reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti. Po dvou hodinách při teplotě místnosti se reakční roztok extrahuje 10 % roztokem hydrogensíránu sodného (dvakrát) Přidá se další voda k rozpuštění vytvořené sraženiny, načež se vodné fáze spojí a promyjí se etherem. Organické fáze se spojí, vysuší se síranem hořečnatým, zfiltrují se a zkoncentrují se ve vakuu. Zbytek, se zředí etherem a vysrážený trifenylfosfinoxid se odstraní filtrací. Tento postup se opakuje třikrát.
Roztok produktu podle předchozího odstavce a kyanid sodný -(0/59- g) ' v' ‘di met hýl sul fdxidu (10 ml) se zahříváním udržuje na teplotě· 60 *C. Po dvou hodinách se roztok nechá ochladit na teplotu místnosti a zpracovává se 50¾ solankovým roztokem. .Získaná směs se ..extrahuje methylenchloridem (pětkrát) a etherem. Organické extrakty se spoji, vysuší se síranem hořečnatým, zfiltrují se a zkoncentrují se ve vakuu. Zbytek se čistí silikagelovou bleskovou chromatografií za eluování systémem 50 % ethylacetátu/hexan, čímž se získá 1,72 g (3SR,4aRS,6SR,8aRS)ethyl-6-(3-kyanoprop-lyl)-2-methoxykarbonyldekahydroisochinolin-3-karboxyl átu.
H. Příprava (3SR.4aRS,6SR,SaRS)-6-[(1(2)H-tetrazo1-5-y1)prop-ly1]-dekahydr o i s o chi no1 i n-3-karboxy lové kyseliny____
Směs (3SR, 4aRS,5SR,8aRS)ethyl-6-(3-kyanoprop-l-yl)-2-methoxykarbonyldekahydroisochinolin-3-karboxylátu (sloučeniny podle příkladu 10 G (1,62 g) a tributylcínazidu (4,1 g) se zahřeje na teplotu 90 °C. Po třech dnech se reakční směs zpracovává 6N kyselinou chlorovodíkovou (50 mi) a získaná reakční směs se ohřeje na tepiotu 100 °C.; Po 18 hodinách se reakční směs nechá, ochladit na
103 teplotu místnosti a extrahuje se methylenchloridem a etherem. Vodná fáze se zkonc-ent.ru je ve vakuu. Zbytek se čísni ionexovou chromatografíí na pryskyřici DOWEX 5OX8-1OO za elucvání systémem 10 % pyridinu/voda, čímž se získá 390 mg (38R,4aR5,5SR,8aRS)-ó[(I(2)H-tstrážci-5~yi)prop-l-yl]-dekahydrcisochino1in-3-karboxyO.
N 22,32 N 25,36
Příklad 11 love kyssimy o tepione tam 207
Analýza pro C-. ;H;;N5O; vypočteno: 0 54,79 nalezeno: C 55,08 ', 75 H.O
M * 4.
H
7,35 (3SR,4aRS,6SR,8aRS)-6-[(1(2)H-Tetrazo1-5-y1)methoxymethyl]-dekahydroisochinolin-3-karboxylová kyselina (7)
A. Příprava ethyl-6-hydroxymethyl-2-methoxykarbonyldekahydroísOchi no 1 i n-3-karbo xy1át u
Roztok ethyl-2-methoxykarbonýl-6-(methoxymethylen)dekahydroisochinolin-3-karboxylátu sloučeniny podle příkladu 6A) (20 g) v IN kyselině chlorovodíkové (85 ml) a acetonitrilu (335 mi),, se nechá stát při teplotě místnosti. Po 45 hodinách se reakční směs rozdělí mezi ether (1 litr) a nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného (200 mi )7 Fáze se oddělí a vodná- -fáze. se. extrahuje enhe éii $ ’ -η rem (3 x 30 ml). Organické fáze se spojí, vysuší se, zfiitrují se — 1,-, ncentrují se ve vakuu.
Roztok zbytku podle předchozího odstavce v ethanolu (170 ml) se ochladí na teplotu O SC. Ochlazený roztok se zpracovává natriumborhydridem (2,4 g). Po 10 minutách, se reakční roztok zkoncentruje ve vakuu, zbytek se rozdělí mezi nasycený roztok hydrcgenuhlíčitanu sodného a methylenchlorid. Organické fáze se vysuší, zfiltruje a zkoncentruje se ve vakuu, čímž se získá ethyl-ó-hydroxymethy1-2-methoxykarbcnyldekahydroisochino1in-3-karboxylát ve formě oleje, kterého se přímo bez dalšího čištění používá v delším s z uroní .
3. Příprava (35R,4aRS,53R,8aRS)-ethy1 methoxykarbonyldekahydroisochinoIin-3
5-(kyanomethoxy)methyl-2karbcxylátu a (35R,4aR3104
6RS, 8aRS)-ethyl-6-(kyancmethoxy)methyl-2-methoxykarbcnvldekahydroísochinolin-3-karboxylátu
Roztok ethy1-6-hydroxymethyi-2-methoxykarbonyIdekahydroisochinol in-3-karboxylátu -(sloučeniny podle přikladu 11A) (4\79 g) a N,N-diisopropylethylamínu (5,2 g) v methylenchloridu (50 ml) se ochladí na teplotu 0 'Ca zpracovává se chlormethylmethyletherem (1,54 g) . Reakční směs se udržuje na teplotě přibližně O. 3C po dobu'30 minut, načež se reakční směs nechá ohřát na teplotu místnosti. Po přibližně třech hodinách se do reakční směsi přidá další chlormethylmethylether (0,5 ml). Po 18 hodinách se reakční roztok zprcovává 10 % roztokem hydrogensíranu sodného. Fáze se oddělí a vodná fáze se extrahuje etherem (dvakrát). Organické fáze se spojí, vysuší se síranem hořečnatým, zfiltruji se a zkoncentruji se ve vakuu. Zbylý olej se rozpustí v methylenchloridu (50 ml) a získaný roztok se zpracovává trimethyIsílylkyanidem (9,63 ml). Tento roztok se ochladí na teplotu O ’C a zpracovává se bortrifluorídetherátem (5,92 ml). Získaný roztok se nechá ohřát na teplotu místnosti. Po jedné hodině při teplotě místnosti se reakční směs zpracovává ..10% roztokem - uhl ičitanu drase l ného (100 ml). Fáze se oddělí a vodná fáze se extrahuje methylenchloridem (dvakrát) a etherem. Organické fáze se spojí, promyjí ss nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší se síranem hořečnatým, zfiltruji se a zkoncentrují se vs vakuu. . Zbytek se čistí silikagelovou bleskovou chromatografií za eluování systémem 35 % ethylacetátu/hexan, Čímž se získají diastereomery 3SR,4aRS6SR,8aRS (druhá frakce) a 3SR,4aRS, 6R3,8aRS (první frakce). Celkový výtěžek sloučeniny je 2,33 g.
C. Příprava (3SR,4aRS,5SR,8aR8)-6-Γ(1(2)H-tetrazo1-5-yl)methoxymethyl j -dekahydroisochino 1 in-3-karboxyiové kyseliny____
Směs (3SR,4aRS,6SR,8aRS)isomeru podle příkladu 113 (1,95 g) a tributylcínazidu (3,82 g) se zahřeje na teplotu 80 aC. Po třech dnech se reakční směs zpracovává 6 N kyselinou chlrovodíkovcu (20 ml) a zahřeje se na teplotu 90 ’C Po přibližně 18 hodinách se reakční směs nechá ochladit na teplotu místnosti. Ochlazená směs, obsahující bílou sraženinu, se zředí etherem a.. zfiltruje. se,
105
Pevná podíly se promyjí etherem (třikrát) a acetonem, vysuší se ve vakuu při teplotě 60 “C, čímž se získá 1,126 g (3SR,4a33,6SR8aRS)-6-[(l(2)H-tetrazol-5-ylJmethoxymethylJ-dekahydroisochino1in-3-karboxylové kyseliny o teplotě tání 263 °C.
Analýza pro C13H21N5O3 . HCl vypočteno: C 47,06 H 6,68 N 21,11 nalezeno: C 46,80 H 6,85 N 21,07
Příklad 12 (3SR,4aRS,6SR,8aRS)-6-((1(2)H-Tetrazo i-5-yl)but-l-yl]-dekahydroisochinolin-3-karboxylová kyselina (10)
A. Příprava ethy1-6-(3-oxoprop-l-yl-2-methoxykarbonyldekahydroisochinolin-3-karboxylátu
Roztok dimethylsulfoxidu (0,98 g) v methylenchloridu (10,2 ml) se ochladí na teplotu -78 ’C a zpracovává-se oxalylchloridem (0,53 ml). Po dvou minutách se tento studený roztok zpracovává roztokem (3SR,4aSS,6SR,8aRS)ethyl-ó-(3-hydroxyprop-l-yl)-2-methoxykarbonyldekahydroisochinolin-3-karboxylátu (sloučeniny podle příkladu 10F) (1,65 g) v methylenchloridu (6 ml). Po dalších 15 minutách se reakční roztok zpracuje triethylaminem (3,5 ml) a zls kaná reakčňf směs” nechá ohřát' natep io tu mí s-tnos t i- v-pr ůběhu— 45 minut. Reakční směs se zpracovává 10% roztokem hydrogensiřičítanu sodného a etherem. Fáze se oddělí a vodná fáze se extrahuje etherem (dvakrát). Organické fáze se spojí, vysuší se síranem hořečnatým, zfiltrují se a zkoncentrují se ve vakuu. Zbytku se použije v následujícím stupni bez dalšího čištěni.
3. Příprava ethy1-6-(4-kyanoprop-3-en-l-yl)-2-methcxykarbonyidskahydrcisochino1in-3-karboxyiátu
Suspenze hydridu sodného (0,28 g, 60%), předem promytá hexanem, v tetrahydrofuranu (7,5 ml) se ochladí na teplotu O 3C, Po oř.
ty 'V*
Ήυ minutách se směs zpracovává roztokem ethyl2-methoxykarbony i dekahydro isochino 1 i n-3-karbo xy dle přikladu 12A) (1,72 g) v bezvodém tetrahyd získaná směs se nechá ohřát na teplotu místnost
6-(3-oxoprcp-l-yllátu (sloučeniny póru f uranu (5 ml) a i , Po 30 minutách
- 105 s- χ· s a Kč n i směs zpracovává vodou íyO íkj ) a extrahuj· třikrát). Spojená organické extrakty se vysuší tým, -filtruji se a zkcnceríruji s? ve vakuu. Zbytku y dalším stučni bez tištění.
používá.
C. Příprava (33R. 4aRS . ó-SR, 8aRS) ethy!-ó-<4-kyanobut-l-yl )-2.-mefhoxy kar bony i dekanydr o i sochi no i i n- 3-kar boxy i átu
?.c z to k ethyl -ó—( 4-kyano pro p-2-en-1-y i) -2-me ího xvkar bo nv i dekahydroisochino iin-3-karboxylátu (sloučeniny podle příkladu 12 Bí (1,75 g) v methanolu (50 ml) se zpracovává hořčíkem (2,45 g). Fo čtyřech hodinách se reakční směs zpracovává IN kyselinou chlorovodíkovou (250 ml) a ziskaná směs se extrahuje etherem (třikrát). Organické extrakty se spojí, vysuší se síranem horečnatým, zfiltrují se a zkoncentrují se ve vakuu. Zbytek se čistí siiiksgelcvou bleskovou chromatografií za eluování systémem 35 % ethylacetátu/hexan, čímž se získají dva produkty. Frakce, obsahující první produkt, kterým je žádaná sloučenina, se zkoncentruje ve vakuu, čímž se získá 0,55 g (3SS,4aSS,SSR,3aRS)ethyl-5-(4-kyancbut-l-yl)2- methoxykarbonyl.de.kahydr,o.i js.oc-hi.no i in-3-^ka-rboxy 1-á-tu ·. -Frakcev ·—trh- sáhující druhý produkt, kterým js methylester žádané sloučeniny, se spoji, čímž se získá 0,41 g methylesteru (3SR,4aRS,5SR,8aRS)ethy1-6- (4-kyáncbut-l-vi)-2-methoxykarbonyldekshydrcisochino1in3- karbcxylátu. Tvfo produkty se spoji prc použití v ns.Si.ecuj ;rm
D. Příprava (3SR,4&RS. 6SR.8aRS)-6-[(1(2)H-tetraso i-5-yl )buf-1yl]-dekahydro isochi no i in-3-karboxy]ové kvselíny
Směs sloučenin podie·příkladu 120 (0,97 g\ a tributy!cínazí du {i, 7'3 g) se zahřeje na teplotu 60 *C. Po třech dnech se reak čni směs zpracovává 5 N kyselinou chlrovodikc-vou (60 ml?_a_-.=.hhs.
je se na. teplotu 100 !o. ?o zahříváni po dobu přibližně 18 'hodí se reakční směs nechá ochladit na teplotu místnosti. Ochlazen směs se extrahuje etherem lásikrát' a vod:
vakuu. Zbvf ? k se čistí i o nexo vou chr omax ocr sí'
POUPZ 5CX=
107
Zbytek se zředí vodou a zkoncentruje se ve vakuu. Ter.t: postup ss opakuje. Zbytek se zředí směsi vody a acetonu fl : 1) a pevné produkty se oddělí filtraci. Materiál se vysuší ve vakuu při teplotě 60 ‘C, čímž se získá 0,70 g (3SR,4aRS,6SR,3aR3)-6-[(l(2)Htetrazo1-5-yl)but-l-yi J -dekahydro isochi no i i n-3-karboxy i ové kyseliny. . _................_ _.....
Analýza pro Č;;H;:N;Ó· , 1,3 H:0 vypočteno: C 54,46 H 8,41 N 21,17 nalezeno: C 54,48 H 8,30 M 20,99
Příklad 13 (3SR,4aRS,6RS,8aRS)-6-(2-Sulfoethyl)-dekahydroisochinolin-3-karboxyiová kyselina (12)
A. Příprava (3SR,4aRS,6RS,SaRS)ethy 1-6-(2-sulfoethyl)-2-methoxykarbonyidekahydroisochinolin-3-karboxylátu
Roztok (3SR, 4aRS, 6F.S, SaRS) isomeru ethyl-6-(2-bromethyl)-2methoxykarbonyIdekahydroisochinolin-3-karboxylátu (sloučeniny podle příkladu SD) (1,3 g) v ethanolu (11 ml) a vody 18 ml) se zpracovává siřičitanem sodným (0,64 g) a získaná směs se zahřeji na teplotu zpětného toku. Po 18 hodinách při teplotě zpětného toku se přidá další podíl siřičitanu sodného (0,59 g) dc reakční * .
směsi.^Pp^dalších 13 hodinách se· reakční směs zkoncentruje ve vacen-rují sbez dalšího
rozdělí mezi | ether a vodu. | vodná | fáze se | oddělí |
se extrahuj | e vodou. Vodné | fáze se | spojí | a zkon- |
vakuu. Tohoto | materiálu se v | dalším | G — 'ηΛ ’ : UÁ W 1 i. i. | používá |
S. Příprava (3 SR, 4aR3,6RS . SaRS )-5-(2-sul fest hy idekahydro isochi Roztok (35R, 4aRS, 6RS·, SaRS) ethyl -5- (2-sul f oe thy i) - 2-me t hoxy•-•I’:· D1 -T!
Zbytek ss Čisti icnexovcd chrcmsttgr~£ii n-5. 31 í .·· r.:t' r oxidová forma) za eluováni 5'·' kyselinou octovou, čímž se zis) 0,33 g ' 3 SR, 4aR£, SP.3,3aR£) — $— ( 2—s ul £ o e thy 1 ! de kahvdr o i s o chinc- 1 i:
— i,’ 7Z 1' T· V '/ — í” ~ Ό V ·~ T A ’ í~'‘ ’7 “ '?[-* ' Q
Analýza pro C ;Η; ', NO - Ξ . 0, 25 H;0 X - a r.,- ť~ d>« “ 1 V “ ' 9
N 4,73 N 4, 50
J-ř - ; λρ 1 ft (3 SR, 4aP.S . óRS , 3aRS )-6- (2- (3 -Hydroxyl soxazo 1 -5-yl) ethy i i -dekahycroisochinolin-3-kárboxylová kyselina (13)
A, Příprava 3-brom-5-hydroxymethy1isoxazolu
Do směsi hydrogenuhličitanu draselného (32,5 g), vody (4,4 mTj' “a—e th yΐ-aoa t átu— (-3-9 S-ml-) -s-e—př-i d á_pr.o.p.ar.g.y.l alkohol, _χ 12, 1_g ý. Získaná směs se zpracovává roztokem díbromfcrmaldoximu (21,97 g) v ethylacetátu (44 mi) po dobu sedmi hodin. Po přibližně IS hodinách se reakční směs zpracuje vodou (150 mi). Fáze se oddělí a organická fáze se extrahuje vodou a solankou, vysuší se síranem hořečnatým, zfiltruje se a zkoncentruje se ve vakuu. Tohoto materiálu se v dalším stupni používá bez dalšího
E. Příprava 3-brom-5-ksrboxyísoxazo1u
Rc ž*tok. 3‘“.fci'crn“ 5—hT-rirc?ih v i isc-χηξo i u
Q p i-* γ přikladu 14A) (35,2 g) v acetonu se zpracovává Jonášovým reakčním činidlem (950 mi). Po šesti hodinách se reakční směs zpracuje isopropanolem'(1 1). Získaná směs se zfiltruje přes Celíte a filtrát se zkoncentruje ve vakuu. Zbytek se rozpustí v etheru a extrahuje se vodou. Vodná fáze extraktu se extrahuje etherem. Organické extrakty se spoji, vysuší ss síranem hořečnatým -filtruji boxy i si :Ξ ;Z4.1 vody '103
3-brom-5—karboxvisoxazo1u (s ’
Λ i
H1Í )
109 hodinách se reakční směs nechá ochladit na teplotu místnosti. Směs se zpracuje koncentrovanou kyselinou chirovodíkovou (450 ml) a zředí se vodou (350 ml). Získaný roztok se extrahuje etherem (šestkrát). Organické extrakty se spoji, vysuší se síranem hořečnatým, zfiltrují se a zkoncentrují se ve vakuu, čímž se získá 20,2 g 5-karboxy-3-methoxyisoxazo1u.
D. Příprava 5-hydroxymethyl-3-methoo:yisoxazolu
Roztok 5-karboxy-3-methoxyisoxazoiu (sloučeniny podle při.kl.adu_.14C}-. (-20-, 2-g4-V’ tet-rahydro'furanu se' zpracovává třie thYlamT1“ nem (14,3 g) a ochladí se na teplotu O ’C. Přidá se roztok isobutylchlorformátu (19,3 g) v tetrahydrofuranu (35 ml) do chladného roztoku. Po jeden a čtvrt hodině se vytvořená sraženina odstraní., filtrací (210 ml) a promyje se tetrahydrofuranem. Filtrát se pečlivě přidá do roztoku borhydridu sodného (13,4 g) ve vodě (140 ml). Po čtvr a půl hodinách se reakčni směs zpracuje IN kyselinou chlrovodíkovou a získaná směs se extrahuje etherem. Organické extrakty se spojí, vysuší se síranem hořečnatým, zfiltrují se a zkoncentrují se ve vakuu. Zbytek se čistí si1ikagelovou chromatografii na Waters Prep 500 LC za eluováni systémem 35 % ethylacetátu/hexan, čímž se získá 9,10 g 5-hydroxymethyl-3-methGxyísoxazolu a 1,38 g 4-hydróxymethyl-3-methoxyisoxazolu.
Ξ. Příprava 5-brommethyl-i3-methoxyisoxazo 1 u
Roztok trifenylfosfínu (27.7 g) v methylenchloridu (425 ml) se ochladí na teplotu O 3C a zpracovává se bromem až do setrvávajícího žluté tiO vení. Přidává se další trifenylfosfin až do chvíle, kdy se roztok stane bezbarvým. Bezbarvý roztok se zpraccz tokem sloučeniny podle příkladu 14D (9,10 g) a pyridinu (11,2 g) v methylenchloridu (11,4 ml). Po 10 minutách se reakční roztok extrahuje 10 % roztokem hydrogensíranu sodného (dvakrát). Organické fáze se spojí a extrahují se methylenchloridem (dvaV 3. V cr.
in; cké vvsus: 56
T k* ·**, Τ· ,“' ~ p, -i* ť“ ·,« · -i i, . i ~ - í . l- -, Ά J 1 — ’t3 5 ΐ i 1 &?: Q cetátu v hexanu až 10 % ethylacetátu v hexanu. Frakce, obsahující v-3 ΰ ” ?- 6 i 1J 3 V 3, Γΐ
-ř U 1d A / ~ k.
síra ne m s o dným, ____ se čistí bleskovou
110 žádanou s 1 oučeniiru, se spoj' koncentruji se ve vakuu, čímž se :íská 10, 8 g
F'. Příprava diethyl-[(3-methoxyísoxazol-5-yljmethyl]fosfonátu
Roztok 5-brommethyl-3-methoxyisoxazoiu (sloučeniny podle příkladu 1-4Ξ-) (10.8 ¢) v toluenu (150 ml) se zpracovává trieíhylfosfátem (13,7 g) . Tento roztok se zahřeje na teplotu přibližné 120 JC. Po 18 hodinách se reakčni roztok zkoncentrují ve vakuu. Zbytek sa čistí silikagelovou chromatografi i na Waters Prep 500 LC za eluování lineárním gradientem ethylacetátu k systému 5 % ethanelu/ethylacetát za získání 11,77 g diethyl-[(3-methoxyisoxazol -5-yl )methyi]fosfonátu
G —P-řd-pra-va- .—e-t hyd jxó-„[.2 -.(3 -.met ho xyisoxazo 1 -_5 y yl) ethen yl ) -2-methoxykarbonyldekahydroisochino Iin-3-karboxyíátu
Roztok diethyl-[(3-methoxyisoxazo1-5-yl)methyl]fosfonátu sloučeniny podle příkladu 14F) (3,71 g) v tetrahydřofuranu (10 ml); ss zpracovává se IM roztokem natriumtetrahydrfouranu (14,5 ml). Po 30 miok zpracovává roztokem sthyl-S-formyi-2-methoxykarhinclin-3-karbcxylátu (sloučeniny podle příkladu 7Ά) (3,15 g) v tetrahydřofuranu (10 mí). Získaný roztok se nechá ohřát na teplotu místnosti. ?o jeden· a půl hodině se reakční roztok zpracuje vodou a extrahuje se etherem. Spojené organicsíranem hořečnatým. zři 1 trudí se a zkoncen— ochladí na teplotu bis(trimsthylsilvi )amíd:' ’-r x nutách 3'^ r bonyldekahydrcisochi ké extrakty se vysxsi ve vaxuu iDy k se čistí bleskovou chromatografií silikagelu za eluování systémem 15 % ethylacetázu v :íská- 2.55 σ ethyl-ó-[2-(3-methoxyisoxazci-5-yl)et
..O ů, WS Γΐ'Λ ..
··. , - i Ί - 7 ,
-ne ··_ i4v A y ·- * č, :az o 1 - 5-y i .! ethany ·] -2-me thoxy·, 3» . ‘5'- * .·= wm r
121 miszros- s e s tn hodinách ss reakční £ J 4 4. - -, — 1, X. i i ·, a -a. ·- o e z·*»»·.!· •koncentruje ve vakuu. .Zbytek se čisti bleskoví n c hr osné to graf i:
% ethylacetátu v toluenu až 15 % ethylacetátu v toluenu, čímž se získá 1,0 g (3SR, 4aRS, oRS, 8&RS; ethy i-é - (.·;·· ( 3—m e-hoxy i soxaz c-i ~ 5-yi)ethy1]-2-methoxykarbonydekahydroisochíno 1 in-3-karboxy1átu.
I. Příprava (3SR, 4aRS, óRS, SaRS) -6- (2- ('3-hydroxyisoxazo 1 -5-yi ) ethyl]dekahydroisochino1in-3-karboxylové kyseliny
Směs (3SR, 4aRS,6RS,SaRS) ethyl-6-[2-(3-methoxyisoxazol-5-yl)ethyl]-2-methoxykarbonyldekahydroisochinoIin-3-karboxy1átu (sloučeniny podle příkladu 14H) (0,92 g) a 48% kyseliny bromovodikové se zahříváním udržuje na teplotě zpětného toku. Po třech hodinách se reakční směs nechá ochladit na teplotu místnosti a zkoncentruje se ve vakuu. Zbytek se zředí vodou a zkoncentruje se ve· vakuu. Tento zbytek se 2ředí vodou a zfiltruje se k odstranění nerozpustných podílů. Pevný materiál se promyje acetonem a vysuší se ve vakuu při teplotě místnosti, Čímž se získá 0,26 g produktu. Tento materiál se dále čistí ionexovou chromatografií na pryskyřice! DOWEX 50X3 za eluování systémem 10 % pyridinu/voda, čímž se získá 0,115 g (3SR,4aR£,6R5,SaRS)-6-[2-(2-hydroxyísoxazo1-5-yl)ethyl]:ánl
dekahydr cis o | ch | ino-lin-3 | -kar | bo-x-y-ko- |
Analýza pro | Cí | óH;;N;0· | _ 1 | ,0 H;0 |
vypočteno: | c | 37,67 | u | 7,74 |
nal ezeno : | c | 57,73 | u | 7,75 |
N
H
3,96
9,07
Příklad 15 (2’R,4zR3, SSR, 3a.RS )-5-[2-(1 (2-4)H~l, 2 ,4-1
5-yl)-2-thiaethyi dekahydr kar coxy xylová kyselina (14;
•říprava (3SR,4aRS,6SR,3aRS)ethyi-6-[2-(1(2-4)H-l.2 u ·“ v v V .¾ r £ £ :? v ’ : γ 5 / £ h v 1 < ’
'.\OÍ Uu·' Λ v bezvodém dimethylformamidu e zpracovává 1H-1;2, u-
112 azol-3-thiolem (3,09 g) a triethyl aminem (6,19 g). Získaný roztok se zahříváním udržuje na teplotě 100 *C po dobu přibližně 1Θ hodin. Ochlazený reakčni roztok se zpracovává 10 % roztokem hydrogensíranu sodného (200 ml) a extrahuje se systémem chloroform/ ethylacetát (1 : 1) a etherem. Organické extrakty se spojí, vysuší se síranem, hořečnatým, zfiltrují se a zkoncentrují se ve vakuu Zbytek se zahřeje na teplotu přibližně 50 ’C ve vakuu k odstranění zbytku dimethylformamidu. Zbytek se čistí silíkageiovou chromatograf i i na Waters Prep 2000 za eluování lineárním gradientem 35 % ethylácetátu/hexan až ethylacetát. Frakce, obsahující žádaný produkt, se spojí a zkoncentrují se ve vakuu. Zbytek se zředí ethylacetátem a extrahuje se IN kyselinou chlorovodíkovou a solankou. Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým, zfiltruje se a zkoncentruje se ve vakuu, čímž se získá 9,37 g (3SR,4aRS,6SR8aRS)ethyl“6-[2-(1(2-4)H-1,2,4-triazo1-5-yl)-2-thiaethyl]-2-methoxykarbo nyldekahydro i so chi no 1 in-3-karboxy1átu.
B. Příprava (3SR,4aRS,6SR,8aRS)-6-[2-(l(2-4)H-l,2,4-triazol-5yl^l72-thi.ae_thyl.].dekah-ydr.oisoohino l in—3-karboxy lOvé' kyse l iny
Směs (3SR,4aRS,6SR,8aRS)ethyl-6-[2-(1(2-4)H-l,2,4-triazo15-yl)-2-thiaethyl]-2-methoxykarbonyldekahydroisochino1in-3-karhoxylátu (sloučeniny podle přikladu 15A (1,77 g) v 6N kyselině chlo rovodíkové (10 ml) se udržuje zahříváním na teplotě 1000 ’C. Po 18 hodinách se reakční směs zkoncentruje ve vakuu. Zbytek se čistí ionexovou chromatografií za eluování systémem 10 % pyridinu/ voda. Frakce, obsahující žádaný produkt, se spoji a zkoncentrují se ve vakuu. Zbytek se rozpustí ve vodě a zkoncentruje se ve vakuu. Tento proces se opakuje čtyřikrát a pak se zbytek vysuší ve vakuu přes noc. Materiál se rozpustí v acetonu a zahříváním se udržuje na tepl otě zpětného toku po dobu jedné hod i n .y___S měs—se nechá ochladit na teplotu místnosti a . žádaná sloučenina se odfiltruje. Pevný produkt se promyje acetonem a etherem, vysuší se ve vakuu při teplotě 40 ’C, čímž se získá 0,37 g (3SR,4aRS6SR, 8aRS)-6-[2-(1(2-4)H-l,2,4-triazo1-5-yl)-2-thiaethyl]dekahydroisochino1in-3-karboxyiové kyše 1iny.
Analýza pro CisHsoNtOsS . 2,0 H;0 —
113 vypočteno: C 46,97 H 7,27 N 16,85 nalezeno: C 46,88 H 7,33 N 16,74
Přiklad 16 (3SR,4aRS,6SR,8aRS)-6-[ (1 (2-4)H-l,2,4-Triazo1-5-yl)sulfonymethyl] dekahydroisochinolin-3-karboxylová kyselina (15)
Roztok (3SR,4aRS,6SR,8aRS)ethyl-6-(2-(1(2-4)H-l,2,4-triazo15-yl)-2-thiaethyl]-2-methoxykarbonyldekahydroisochino 1 in-3-karboxylátu (sloučeniny podle příkladu 15A) (9,37 g) v methylenchloridu (105 ml) se zpracovává 3-chlorperoxybenzoovou kyselinoóu (13,25 g) ve třech podílech v průběhu 30 minut. Po přibližně 18 hodinách při teplotě místnosti se reakční směs zkoncentruje ve vakuu. Zbytek se čistí silikagelovou bleskovou chromatografií, eluuje se stupňovým gradientem systému 50 % ethylacetátu/héxan (500 ml) a následně ethylacetátem (2 litry), čímž se získá 8,98 g čirého oleje.
Čirý olej se zpracovává 6 N kyselinou chlorovodíkovou (250 ml) a zahřeje se na 110 ’C. Po přibližně 18 hodinách se reakční směs nechá ochladit . na teplotu místnosti a zkoncentruje se ve vakuu. Zbytek se rozpustí ve vodě (100 ml) a získaný roztok se extrahuj e ether en“- Fáze s e o dděi i— a- vo dná-f áz e.. s e. zko ne e.ntr u j e .ve. vakuu. Zbytek se čistí ionexovou chromatografií na pryskyřicí DOWEX 50X8 za eluování systémem 10 % pyridinu/voda. Frakce, obsahující žádaný produkt, se spojí a zkoncentruji se ve vakuu. Zbytek se rozpustí ve vodě a zkoncentruje se ve vakuu. Tento proces se opakuje dvakrát a pak se zbytek zkoncentruje ve vakuu v průběhu přibližně 18 hodin. Zbytek se zředí acetonem (250 ml) a zahříváním se udržuje na teplotě zpětného toku po dobu jedné hodiny. Žádaný produkt se oddělí filtrací, promyje se acetonem a etherem, vysuší se ve vakuu při teplotě 60 ’C v průběhu 18 hodin, čimž se získá 3,56 g (3SR,4aRS,6SR,8aRS)-6-[(1(2-4)H-l,2,4-Triazo1-5-yl)sulfonymethyl]dekahydroisochinolin-3-karboxylová kyselina.
Analýza pro Ci 3H>r,N.t04S . H?0 vypočteno: C 45,08 H 6,40 N 16,17 nalezeno: C 45,40 H 6,31 N 16,39
114
Příklad 17 (3SR, 4aRS,6RS,SaRS)-6-[2-((N-Methansulfonyl)karboxamido)ethyl].dekahydroisochino1in-3-karboxyiová kyše 1ina (16)
A. Příprava (3SS,4aRS,6RS,8aRS)ethyl-6-[2-((N-methansulfonyl)karboxamido)ethyl]-2-methoxykarbonyldekahydroisochinolin-3-karboxylátu
Roztok 1,1'-karbonyldiimidázolú'(1.9 gj v bezvcdém tetrahydrofuranu (25 ml) se zpracovává roztokem (3SR,4aRS,6RS,8sRS)ethyi6-(2-karboxyethy1)-2-methoxykarbonyldekahydroisochino1in-3-karboxylátu (sloučeniny podle přikladu 1OE) (4 g) v tetrahydrofuranu (25 ml)*. Získaný roztok se udržuje na teplotě zpětného toku po dobu jedné hodiny, načež se nechá ochladnout na teplotu místnosti. Chladný roztok se zpracovává methansulfonamidem (1,11 g). Po deseti minutách se roztok zpracovává roztokem 1,8-diazabicykl.o [54.O]undec-7-enu (1,8 g) v tetrahydrofuranu. (10 ml). Po 18 hodinách se roztok zpracovává IN kyselinou chlorovodíkovou (150 ml). Získaná směs se extrahuje etherem. Etherové extrakty se spojí a extrahuji se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Fáze se oddělí a vodná fáze se okyselí 5N kyselinou chlorovodíkovou. Kyselá vodná vrstva se extrahuje etherem. Etherová extrakty se spojí, vysuší se síranem sodným, zfiltrují se a zkoncentruji se ve vakuu, čímž se získá 4,35 g (3SR,4aRS,6RS,8aRS)ethyl-6-(2((N-methansulfonyl)karboxamido)ethy1]-2-methoxykarbonyl dekahydro-. isochinolin-3-karboxylátu.
B. Příprava (3SR,4aRS,6RS,3aRS)-6-[2-((N-methansulfonyl)karboxamido)ethyl]-2-methoxykarbonyldekahydroisochino1in-3-karboxylové kyseliny
Roztok (3SR,4aRS,6RS,8aRS)ethyl-6-[2-((N-methansulfonyl)karboxamido)ethyl]- 2- methoxykarbonyldekahydroisochino1 in-3-karboxyiátu (sloučeniny podle přikladu 17A) v ethanciu (45 mi) se zpracovává IN roztokem hydroxidu sodného (22,5 ml). Po přibližně 13 hodinách při teplotě místnosti se reakční směs částečně odpaří ve vakuu k odstranění ethanolu. Zbytek se extrahuje ethylacetátem Vodná vrstva se okyselí 5N kyselinou chlorovodíkovou a extrtahuie
115 se ethylacetátem. Ethylacetátové extrakty se spoji, vysuší se síranem sočným, zfiltrují se a zkoncentrují se ve vakuu, čimž se získá 3,7 g (3SR,4aRS,6RS,8aRS)-6-[2-((N-methansulfonyl)karboxamido)ethyl]-2-methoxykarbonyldekahydroisochinoiin- 3- karboxylové kyseliny. Tohoto materiálu se v dalším stupni používá bez dalšího čištění.
C, Příprava (3SR,4aRS,6RS,8aRS)-6-[2-((N-methansulfonyl)karboxamido)ethyi]dekahydroisochino 1in-3-karboxylové kyše 1iny
Roztok (3SR,4aRS,6RS,8aRS)-6-[2-((N-methansulfonyl)karboxamido)ethyl]-2-methoxykarbonyldekahydroisochino 1in-3-karboxylové kyseliny (sloučeniny podle příkladu 17B) (3,7 g) ve chloroformu (40 mi) se zpracovává jodtrimethylsilanem (11,4 g). Roztok se zahříváním udržuje na teplotě zpětného toku po dobu dvou hodin a zkoncentruje se ve vakuu. Zbytek se zpracovává vodou (25 ml), extrahuje se etherem a zkoncentruje se ve vakuu. Zbytek se čistí ionexovou chromatografií na pryskyřici DOWEX 50X8-100 za eluování systémem 10 % pyridinu/voda, čímž se získá 2,75 g (3SR,4aRS,6RS8aRS)-6-[2-((N-methansulfonyl)karboxamido)ethyl]dekahydroisochinol ίη-3-karboxylové kyseliny o teplotě varu 208 až 215 ’C.
Analýza pro C14H24N2O5S vypočteno: C 50,59 H 7,28 _ N 8,43 _ ~ _ nalezeno: C 50,36 H 7,47 N 8,55
Příklad 18 (3SR,4aR5,6RS,8aRS)-6-[2-(N-(1(2)H~Tetrazo i-5-yl)karboxamido)ethyl]dekahydroisochino1in-3-karboxylová kyselina (17)
A. Příprava (3SR,4aRS,6RS,SaRS)ethyl-6-[2-(N-(1(2)H-tetrazo1-5yi)karbcxamido)ethylJdekahydroisochinolin-3-karboxylátu
Roztok (3SR,4aRS,óRS,8aRS)ethyl-6-(2-karboxyethyi)-2-metho- xykarbonyldekahydroisochíno Iin-3-karboxylátu (sloučeniny podle příkladu 10E) (4 g) v suchém tetrahydrofuranu (25 ml) se zpracovává roztokem 1,i'-karbonyldiimidazo1u (1,9 g) v bezvodém tetrahydrofuranu (25 ml), Získaný roztok se zahříváním udržuje na teplotě zpětného toku po dobu jedné hodiny a zpracovává se 5-ami116 notetrazolem (1 g) . Po udržlvání zahříváním na teplotě zpětného toku po dobu 18 hodin se reakční roztok nechá ochladit na teplotu místnosti. Ochlazený roztok se zpracovává IN kyselinou chlorovodíkovou (150. ml) a extrahuje se etherem.Organické extrakty -se spojí a extrahuji se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Vodné hydrogenuhličitanové extrakty se spojí, okyselí se 5N kyselinou chlorovodíkovou a extrahuji se etherem. Etherově extrakty se spojí, vysuší se síranem sodným, zfiltruji se a zkoncentrují se ve vakuu, Čímž se získá 4,6 g (3SR,4aRS,6RS,SaRS)ethyl6- [2-(N-( 1 (2)H-tetrazol-5-yl Jkarboxamido )ethyl ] dekahydroísochino1in-3-karboxylátu.
B. Příprava (3SR,4aRS,6RS,SaRS)-6-[2-(N-(1(2)H-tetrazo1-5-y1)karboxamído) ethyl ] -2-methoxykarbonyl dekahydroisochino 1 in-3-karboxylové kyseliny
Roztok (3SR,4aRS,6RS,SaRS)ethy1-6-[2-(N-(1(2)H-tetrazo1-5yl)karboxamido)ethyl]dekahydroisochino1in-3-karboxylátu (sloučenina podle příkladu ISA) (4,4 g) v ethanolu (45 ml) se zpracovává IN roztokem hydroxidu sodného (23,7 ml). Po 18 hodinách při teplotě místnosti se roztok částeně zkoncentruje ve vakuu k odstranění ethanolu. Zbytek se okyselí 5N kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje se ethylacetátem. Organické fáze se spoji, extrahuji se nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným, zfiltruji se a zkoncentruji se ve vakuu, čímž se získá 3,9 g (3SR,4aRS,6RS,SaRS)-6-[2-(N-(1(2)H-tetrazo1-5-y 1)karboxamido)ethyl]-2-methoxykarbonyldekahydroisochino1 in-3-karboxy1ové kyseliny.
C. Příprava (3SR,4aRS,6RS,8aRS)-6-(2-(N-(1(2)H-tetra2ol-5-yi)karboxami do)e thyl]dekahydroisochino}i n-3-karboxylové kyše líny _Rez tok (3SR, 4aRS , 6RS SaRS )-5- Γ2-(Ν-( 1 (2) H-te_tr.azaJ-5=y.l_)^ karboxami do ) ethyl ] -2-methoxykarbonyl dekahydroisochino 1 i n-3-karboxylová kyseliny (sloučeniny podle příkladu 1SB) (3,9 g) ve chloroformu (45 ml) se zpracovává jodtrimethylsilanem (12,3 g) . Roztok se zahříváním udržuje na teplotě zpětného toku po dobu dvou hodin a zkoncentruje se ve vakuu. Zbytek se zpracovává vodou (30 ml), extrahuje se etherem a. vodná vrstva se zkoncentruje ve vakuu
117.Zbytek se čistí ionexovou. chromatograf i i na pryskyřici DOWEX 50X8
-100 za eluování systémem 10 % pyridínu/voda, čímž se získá 3,1 g (3SR,4aRS,6RS,SaRS)-6-[2-(N-(1(2)H-tetrazol-5-yl)karboxamido)ethyl ]dekahydroisochinolin-3-karboxylové kyseliny o teplotě tání vyšší než 220 aC.
2,3 H?0
H 7,37 N 23,10 H 7,65 N 23,14
Analýza pro CuHníftOj vypočteno: C 46,22 nalezeno: C 46,13
Příklad 19 (3 SR,4aRS,6RS,SaRS)-6-[2-(1(2)H-Te traz o 1-5-y1)-1-me thy1ethy1]dekahydroisochinolin-3-karboxylová kyselina (18)
A. Příprava ethyl-2-methoxykarbonyl-6-trif1uormethansulfonyloktahydroisochinolin-3-karboxylátu
Roztok 1ithium-bis(trimethylsi1yl)amidu (100 ml IM roztoku v tetrahydrořuranu) v bezvodém tetrahydrořuranu (180 ml) se ochladí na teplotu -78 ’C a zpracovává se roztokem racemického (3SR4aSR,SaRS)-(±)-ethyl-2-methoxykarbonyl-6-oxodekahydro isochi no 1in3-karboxylátu (sloučeniny podle příkladu 5C) (25,8 g) v bezvodém tetrahydrofuranu (60 ml). Po jedné hodině prodlevy při teplotě -78 -'“0-^58- studený- roztok-zpracovává roztokem. N-fenyl tri fluormet-y hansulfonimidu (32,5 g) v tetrahydrořuranu (100 ml). Roztok se nechá ohřát na teplotu místnosti. Po přibližně třech hodinách se reakčni roztok zředí etherem (100 ml) a extrahuje se 10¾ roztokem hydrogensulfátu sodného. Vodné extrakty se spojí a extrahují se etherem (třikrát). Organické extrakty se spojí, vysuší se síranem sodným, zfiltrují se a zkoncentrují se ve vakuu. Zbytek se čistí silikagelovou chromatografií na Waters Prep 500 LC za eluování 8-L gradientem hexanu až systém 25 % ethylacetátu/hexan, čímž se získá 24,4 g ethyl-2-methoxykarbonyl-6-trifiuormethansulfonyloktahydroisochinolin-3-karboxy1átu.
B. Příprava ethyl-6-(2-kyano-1-methylethenyl-2-methoxykarbonyloktahydro isochino i in-3-karboxyiátu
Roztok ethyl-2-methoxykarbony 1-6-trifi uormethansulfonylok118 tahydroisochino1in-3-karboxyiátu (sloučeniny podle příkladu 19A) (2.5 g) v dimethylformamidu (21 ml), který se odplyní dusíkem před použitím, se zpracovává krotonnitri lem (1 g), triethylaminem (2,1 g) a chloridem bis(trifenylfosfin)palladnatým (97 mg). Směs se zahřívá na teplotu přibližně 70 až 80 =C v prostředí dusíku. Po udržování přibližně 18 hodin na teplotě přibližně 75 3C se reakční směs zpracovává vodou (100 ml). Směs se extrahuje systémem ether/hexan (1 : 1). Organické extrakty se spojí, promyjí se nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuái se síranem sodným, zfiltruji se a zkoncentrují se ve vakuu. Zbytek se čisti bleskovou chromatografií na silikagelu za eluování systémem 25 % ethylacetátu/hexan, čímž se.získá 1,17 g ethyl-6-(2-kyano-l-methylethenyl-2-methoxykarbony1 oktahydroisochino 1ín-3-karboxylátu.
C. Příprava ethyl-6-(2-kyano-l-methyiethyl)-2-methoxykarbonyideka hydroisochinolin-3-karboxylátu
Směs ethyl-6-(2-kyano-l-rnethy1ethenyl-2-methoxykarbonyloktahydroisochíno 1in-3-karboxylátu (sloučeniny podle příkladu 19B) (.1, 1 .„gl_a. t._5%._,pai Iajdia. na uhlí v ethanolu..._(8Q ml) se_ hydrogenuje za tlaku vodíku 414 kPa při teplotě místnosti. Po šesti hodinách se katalyzátor odfiltruje a filtrát se zkoncentruje ve vakuu. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu' a získaný roztok se zfiltruje přes 0,2 pm ACCCODISC. Zbytek se čisti bleskovou chromatografií na silikagelu za eluování lineráním gradientem ethylacetátu v hexanu (1 : 4) až systém, ethylacetát/hexan (3 : 7), čimž se získá 0,66 g ethyl-6-(2-kyano-l-methyIethyl)-2-methoxykarbonyidekahydroisochinolin-3-karboxylátu.
D. Příprava (3SR,4aRS,6RS,8aRS)-6-[2-(1(2)H-tetrazo1 —5—yi)-1-methy i ethyl]dekahydro isochinolin-3-karbóxyiové kyseliny
-Ethy i.-- 6'-'(~2—ky an-.v-l·- rnethy hebký i-) ~-'2- m etho x y kar h ony i ďekah y dr o·isochino1in-3-karbcxyiát (sloučenina podle příkladu 19C) (600 mg) se vnese do tributylcínazidu (l,18 g) teplotu přibližně 30 ;C, Po čtyřech kyselinou chlorovodíkovou (5 ml) a za toku. Po zahřívání po dobu přibližně a směs se zahřeje na
dnech se | směs zpracovává 6N |
hřeje se. | na teplotu zpětného |
18 hodin, | se směs nechá och- |
119 vypočteno: C nalezeno: C ladit na teplotu místnosti. Směs se extrahuje etherem a vodná fáze se zkoncentruje ve vakuu. Zbytek se čistí ionexovou chromatografií na pryskyřici DOWEX 5OX8-1OO za eluováni systémem 10 % pyridinu/voda, čímž se získá 0,37 g (3SR,4aRS,6RS,8aRS)-6-[2-(l(2)H-tetrazo1-5-yl)-1-methylethyl]dekahydroisochinolin-3-karboxylové kyseliny.
Analýza pro C14H23N5O? . 1,1 HjO
53,69 H 8,11 N 22,36 53,13 H 8,01 N 22,16
Příklad 20 (3SR,4aRS,6RS,SaRS)-6-[2-((1(2)H-Tetrazo1-5-yl)-1-feny1ethy11 dekahydroisochinolin-3-karboxylová kyselina (19)
A, Příprava ethyÍ-6-(2-kyano-l-fenylethyl)-2-methoxykarbony1dekahydroisochinol in-3-karboxylátu
Roztok ethyl-2-methoxykarbonyl-6-trifluořmethansulfonylokta hydroisochino1in-3-karboxylátu (sloučeniny podle příkladu 19A) (2,5 g) v dimethylformamidu (21 ml), který se odplyní dusíkem před použitím, se zpracovává, cinnamonitrilem (1,94 g), triethylaminem (2,1 g) a chloridem bis(trifenylfosfin)palladnatým (97 mg).
-----Směs - se zahřívá na- teplotu přibližně - 70 až -80--7C-.-v—prostředí—dusíku. Po udržování přibližně 18 hodin na teplotě přibližně 75 ’C se reakční směs zpracovává vodou (100 ml). Směs se extrahuje systémem ether/hexan (1 : 1). Organické extrakty se spojí, promyji se nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným, zfiltruji se a zkoncentrují se ve vakuu. Zbytek se čistí bleskovou chromatografií na silikagelu za eluováni lineárním gradientem ethylacetátu/hexan (1 : 4) k systému ethylacstát/hexan (3 : 7), čímž se získá 1,45 g ethyl-6-(2-kyano-l-fenylethyl)-2-me.thoxykarbonyldekahydroisochino1 in-3-karboxy1átu.
B. Příprava ethyl-6-(2-kyano-l-fenylsthyl)-2-methoxykarbonyldekahydroisochinolin-3-karboxyiátu
Směs ethyl-ó-(2-kyano-l-fenylethyi)-2-methoxykarbonyldekahydroisochinoiin-3-karboxyíátu (sloučeniny podle přikiadu 20A)
120 (1,35 g) a 5% palladia na uhli v ethanolu (85 ml) se hydrogenuje za tlaku vodíku 414 kPa při teplotě místnosti. Po šesti hodinách se katalyzátor odfiltruje a filtrát se zkoncentruje ve vakuu. Zbytek se. rozpustí y. ethylacetátu. a .získaný roztok se zfi.ltruje . přes 0,2 μπι ACCCODISC a zkoncentruje se ve vakuu. Zbytek se čistí bleskovou chromatografií na silikagelu za eluování lineráním gradientem ethylacetát/hexan (1 : 3) až systém ethylacetát/hexan (2 : 3), čímž se získá 0,61 g ethyl-6-(2-kyano-l-fenylethyl)-2me thoxykarbo ny1dekahydr oisochinolin-3-karboxy1átu.
C. Pří prava ( 3SR,4aRS,6RS,8aRS)-6-[2-((1(2)H-1e traz o 1-5-y1)-1-fenylethyl]dekahydroisochinolin-3-karboxylové kyseliny
Ethyl -6-(2-kyano-1-methylethyl)-2-methoxykarbonyldekahydroisochino1in-3-karboxy1átu (sloučenina podle přikladu 20B) (0,59 g) se vnese do tributylcínazidu (6 g) a směs se zahřeje na teplotu přibližně 80 °C. Po čtyřech dnech se směs zpracovává 6N kyselinou chlorovodíkovou (5 ml) a zahřeje se na teplotu zpětného toku. Směs se extrahuje etherem a vodná fáze se zkoncentruje ve vakuu. Zbytek se čistí ionexovou chromatografií napryskyřici DOWEX 50X8-100 za eluování systémem 10 % pyridínu/voda, čímž se získá O, 38 g (3SR,4aRS,6RS,SaRS)-6-[2-((1(2)H-tetrazo1-5-yl)-1-fenylethyl ]dekahydroisochino1in-3-karboxylové kyseliny,
Analýza pro C19H25N5O? . 1,8 H20 . 0,25 C.;H6O vypočteno: C 58,95 H 7,54 N 17,40 nalezeno: C 59,29 H 6,71 N 17,01
Příklad 21
-if (3SR,4aRS,6SR,SaRS)-6-[2-(3-Hydroxy-l,2,5-thiadiazo1-4-yl)ethenyl]dekahydroisochinolin-3-karboxyiová kyselina (20)
AT Příprava 3-hydroxymethyl-4-hydroxy-l,2,5-thiadiazolu
Roztok 2-amino-3-hydroxypropanamidhydrochloridu (20,25 g) v acetonitrilu (270 mi) se zpracovává N-methyl-N-(trimethylsiiyi)trifluoracetamidem (172 g). Po jedné hodině .se roztok ochladí na teplotu O 5C a zpracuje se tri ethyl aminem (20 ml). Po'přibližně třech minutách se výsledný roztok zpracuje roztokem kondenzo121 váného oxidu, siřičitého (30,75 ml) v acetonitrilu (113,25 ml). Po ukončení přidání roztoku oxidu siřičitého se ledová lázeň odstraní a reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti. Po třech hodinách se reakční směs vnese do mrazáku a ponechá se tam přes noc. Po dalších dvou hodinách při teplotě místnosti se reakční směs zpracuje vodou (8,55 ml). Po 15 minutách se získaná směs zkoncentruje ve vakuu. Zbytek se zpracuje vodou (400 ml) a extrahuje se methylenchloridem. Organické extrakty se vyhodí a vodná fáze se zkoncentruje ve vakuu. Zbytek se zpracovává tetrahydrofuranem (250 ml), zvukem v ultrazvukové lázni a zfiltruje se. Tetrahydrofuranový filtrát se_ zkoncentruje ve vakuu. Zbytek se rozpustí v horkém acetonu (36 ml) a získaný roztok se zpracovává chloroformem (165 ml). Tato směs se zkoncentruje na parní lázni na objem přibližně (165 ml) a zfiltruje se. Filtrát se zkoncentruje na objem přibližně 150 ml, ochladl se, zpracuje se zvukem v ultrazvukové lázni a zmrazí se, čímž se získá 5,9 g 3-hydroxymethyl-4-hydroxy-l,2,5-thiadiazolu.
B. Příprava 3-hydroxy-4-jodmethyl-1,2,5-thiadiazolu
Roztok 3-hydroxymethyl-4-hydroxy-l,2,5-thiadiazolu (sloučeniny podle příkladu 21A) (5,9 g) v bezvodém acetonitrilUk(90 ... — (m.j _ g.e_, z pr ac u j θ—N-me thy 1 -N- (tr ime thyís i 1 y 1-) tr i f íuoracé tamide m—(18,59 g) a jodtrimethy1si1anem (26,80 g). Získaný roztok se zahříváním udržuje na teplotě 55 °C po dobu 15 hodin a nechá se stát při teplotě místnosti po dobu tři a půl hodiny. Reakční směs se zkoncentruje ve vakuu a rozpustí se v chloroformu (300 ml). Organický roztok se promyje vodou, IN roztokem hydrogensiřičitanu sodného a přídavnou vodou. Organická vrstva se zkoncentruje ve vakuu a zbytek se zpracovává aceton!trilem (62 ml) a vodou (6,4 ml). Po 40 minutách při teplotě místnosti se směs zkoncentruje ve vakuu. Zbytek se zpracuje aceton!tri 1em (8,3 ml), zfiltruje se a pevný materiál se promyje acetonitrilem. Filtrát se zkoncentruje ve vakuu a zpracuje se vodou (20,8 ml). Po 15 minutách při teplotě místnosti se směs zfiltruje a pevný materiál se promyje vodou. Produkt se suší ve vakuu- při teplotě 60 Ό, čímž se získá 5,99 g 3-hydroxy-4-jodmethyl-1,2,5-thiadiazolu..
122
C. Příprava 3-difenylmethoxy-4-jodmethyl-1,2,5-thiadiazolu
Roztok 3-hydroxy-4-jodmethyl-l,2, 5-thiadiazo1u (sloučeniny podle přikladu 21B) (5,99 g) v methylenchloridu (100 ml) se zpracovává dif eny.ldiazo.me.thanem ..(4,80 g)..Po době . .při b l i žně deset mi--nut se přidá další difenyldiazomethan. Po dalších deseti minutách se reakčni roztok zpracuje kyselinou octovou a zkoncentruje se ve vakuu. Zbytek se čistí čistí siiíkagelovou chromatografií na Waters Prep 500 LC za eluování 8-L gradientem hexanu až systém 50 % ethylacetátu/hexan, čímž se získá 6,35 g 3-difenylmethoxy-4-jodmethyl-1,2,5-thiadiazolu.
D. Příprava 3-(diethylfosfonomethyl)-4-difenylmethoxy-l, 2,5-thiadiazolu
Roztok 3-difenylmethoxy-4-jodmethyl-l,2,5-thiadiazolu (sloučeniny podle příkladu 21C) (6,05 g) a trifenylfosfitu (4,92 g) v toluenu (120 ml) se udržuje zahříváním na teplotě zpětného toku. Po. přibližně 18 hodinách se přidá další trifenylfosfit (0,25 ekvivalentů). Po přibližně třech hodinách se reakční směs nechá vychladnout na teplotu místnosti a ^koncentruješ se ve vakuu._ Zbytek se čisti siiíkagelovou chromatografií, eluuje se systémem ethylacetát/hexan (1 : 1), čímž še získá 5,71 g 3-(diethylfosfonomethyl)-4-di fenylmethoxy-1,2,5-thiadiazolu.
E. Příprava (3SR,4aRS,6SR,8aRS)ethy1-6-[2-(3-difenylmethoxy1,2,5-thíadiazol-4-yl)ethenyl]-2-methoxykarbonyldekahydroisochino 1 i n-3-karboxyl átu
Suspenze hydridu sodného (0,49 g), předem promytá hexanem, v čerstvě destilovaném tetrahydrofuranu (25 ml) 3e ochladí na teplotu O JC a zpracovává roztokem 3-(diethylfosfonomethyl)-4difenylmethoxy-l,2,5-thiadiazolu (sloučeniny podle příkladu 21D) (5,10 g) v tetrahydrofuranu (5 ml). Po přibližně 30 minutách se roztok zpracovává roztokem ethyl-6-formyl-2-methoxykarbonyldekahydroisochino1in-3-karboxylátu (sloučeniny podle příkladu 7A) (3,45 g) v tetrahydrofuranu (15 ml). Směs se nechá ohřát na teplotu místnosti. Po 30 minutách se reakční směs zpracuje zpúsobm podle příkladu 14G, čímž se získá 5,43 g'(3SR,4aRS,6SR,8aR5)ethyl123
6-[2-(3-di fenylmethoxy-1,2,5-thiadiazo1-4-yl) stheny1]-2-methoxykarbonyldekahydroisochinoIin-3-karboxylátu.
F. Příprava (3SR, 4aRS, 6SR, 8aRS)ethyl -6- [ 2- (3-hydroxy-1,2,5-th.íadiazol-4-yl)ethenyl]dekahydroisochinolίη-3-karboxylátu
Roztok (3SR,4aRS,6SR,8aRS)ethy1-6-[2-(3-difenylmethoxy-1,25-thiadiazol-4-yl)ethenyl]-2-methoxykarbonyldekahydroisochino1in3- karboxylátu (sloučeniny podle přikladu 21E) (5,43 g) v methylenchloridu (119 ml) se ochladí na teplotu 0 3C a zpracovává se triethylsilanem (11,22 g) a trifluoroctovou kyselinou (22,0 g). Po jedné hodině při teplotě ’C se reakční směs zkoncentruje ve vakuu. Zbytek se Čistí silikagelovou chromatografi i za eluováni systémem ethylacetát/hexan (1 : 1). Frakce, obsahující žádaný produkt, se rozpustí v chloroformu a zkoncentruje se ve vakuu, čímž se získá 3,55 g (3SR,4aRS,6SR,8aRS)ethyl-6-[2-(3-hydroxy-l2,5-thiadiazol-4-yl)etheny1]dekahydroisochinolin-3-karboxylátu.
G. Příprava (3SR,4aRS,6SR,8aRS)-6-[2-(3-hydroxy-l,2,5-thiadiazol4- yl)ethenyl]dekahydroisochinolin-3-karboxylové kyseliny
Roztok (3SR,4aRS,6SR,8aRS)ethyl-6-[2-(3-hydroxy-l,2,5-thiadiazoi-4-yl)etheny1]dekahydroisochino1ίη-3-karboxylátu (sloučeni-—------n-y---podle-p£íkladu _2JLF)_ (J, 10_ g) v 6N kyselině chlorovodíkové (přibližně 25 ml) se zahříváním udržuje na teplotě 90 ’C. Po'při’-” bližně 18 hodinách se reakční směs nechá ochladit na teplotu místnosti. Směs se zpracovává vodou (15 ml). Hodnota pH roztoku se upraví na 10 přidáním 5N roztoku hydroxidu sodného. Roztok se pak okyselí (na hodnotu pH 5), přidáním 5N kyseliny chlorovodíko, vé. Sraženina se odstraní filtrací, promyje se vodou, acetonem a etherem- Produkt se vysuší ve vakuu při teplotě místnosti, čimž i se získá 0,33 g (3SR,4aRS,6SR,8aRS)-6-[2-(3-hydroxy-l,2,5-thia.diazol-4-yl)etheny1]dekahydroisochino 1 in-3-karboxyiové kyše 1iny o teplotě tání 239 až 242 JC.
Analýza pro Ci γΗ^Ν^Ο;
vypočteno: C 63,73 H 7,55 M 8,74 nalezeno: C 63,63 H 7,65 N 8,85
124
Příklad 22 (3SR,4aRS,6RS, 8aRS)-6- [2-(1(2)H-Tetrazo1-5-yl)ethy1]dekahyaroisochinolin-3-karboxylová kyselina (1)........
A. Příprava (3SR,4aRS,6RS,8aRS)ethy1-6-(2-kyano-l-ethenyl)—2-methoxykarbonyldekahydroisochinolin-3-karboxylátu
Suspenze hydridu sodného (6,98 g, 60%), předem promytá hexanem, v tetrahydrofuranu (180 ml) se zpracovává roztokem diethylkyanomethylfosfonátu (30,93 g). Získaná směs se ochladí na teplotu O °C a zpracovává se roztokem (3SR,4aRS,6RS,8aRS)ethyl6-fo rmyl-2-methoxykarbonyldekahydroisochinolin-3-karboxylátu (sloučeniny podle příkladu 10C) (37,1 g) v tetrahydrofuranu (185 ml). Po 45 minutách se směs zpracovává 10% roztokem hydrogensíranu sodného (200 ml) a etherem (400 ml). Fáze se oddělí a vodná fáze se extrahuje etherem (dvakrát). Spojené organické extrakty se vysuší síranem hořečnatým, zfiltrují se a zkoncentruji se ve vakuu. Zbytek se čistí silikagelovou bleskovou chromatografií za eluování systémem 35 % ethylacetátu/hexan, čímž se získá 37,84 g (3SR,4aRS,_6RS., 8aRS.)„e thy 1-6--.(2-kyano-l-ethe ny-l)-2—me thoxykar bony Idekahydroisochinolin-3-karboxylátu,
B. Příprava (3SR,4aRS,6RS,8aRS)ethyl-6-(2-kyanoetbyl)-2-methoxykarbonyldekahydroisochino 1in-3-karboxylátu
Roztok (3SR,4aRS,6RS,8aRS)ethy1-6-(2-kyano-l-ethenyl)-2-methoxykarbonyldekahydroisochino 1 in-3-karboxylátu (sloučeniny podle příkladu 22A) (37,3 g) v methanolu (1150 ml) se zpracovává hořčíkem (57,4 g). Po 15 minutách při teplotě místnosti se reakční směs-ochladí v ledové lázni. Po jeden a půl hodině se reakční směs zpracovává methyleňchloridem (1,5 litrů) a zfiltruje se přes Celíte. Filtrát se rozdělí na dva podíly a každý podíl se extra-hu-j-e—1O%—rcztokem-sTř anu s o dně'ho Γ2-litry). Fáze se oddělí a vodná fáze se extrahuje methyleňchloridem (třikrát) a etherem (jednou). Organické extrakty se spojí, vysuší se síranem horečnatým, zfiltrují se a zkoncentruji se ve vakuu. Zbytek se čistí sílikagelovou chromatografií na Waters Prep 500LC za eluování lineárním gradientem hexan až systém 35 % ethylacetátu/hexan, čímž se zis125 kají frakce, obsahující žádaný produkt a odpovídající methylester a jejich směs. Tyto frakce se spojí a zkoncentrují se ve vakuu, čímž se získá 23 g (3SR,4aRS,6RS,8aRS)ethyi-6-(2-kyanoethyl)-2methoxykarbony1dekahydroisochino 1in-3-karboxy1átu a odpovídající methyl ester (3SR,4aRS,6RS,8aRS)ethy1-6-(2-kyanoethyl)-2-methoxykarbonyldekahydroisochino1in-3-karboxylátu.
,Ί ,y vypočteno: C nalezeno: C
C. Příprava (3SR, 4aRS, 6RS, 8aRS)-6-[2-(1 (2 )H-tetrazo 1-5-yl )ethyl,] dekahydroisochino1in-3-karboxyÍové kyše líny
Směs sloučenin podle příkladu 22B (27,96 g) a tributylcinazidu (57,96 g) se zahříváním udržuje na telotě 80 ’C. Po 48 hodinách se reakční směs zpracovává 6N kyselinou chlorovodíkovou (200 ml) a zahřeje se na 90 °C. Po zahříváni po dobu 1-8 hodin se směs nechá ochladit na teplotu místnosti. Tato směs se zpracovává vodou a hodnota pH se nastaví na přibližně 5. Směs se zkoncentruje ve vakuu, čímž se získá roztok obsahující bílou sraženinu. Pevný produkt se odstraní filtrací a promyje se vodou a acetonem, čímž se Získá 13,42 g (3SR,4aRS,6RS,8aRS)-6-[2-(l(2)H-tetrazol-5-yl)ethyl]dekahydroisochinolin-3-karboxylové kyseliny.
Analýza pro C13H21N5O2 . 0,5 H?0
54,15 H 7,69 N 24,29 53,81 H 7,25 N 24,26
Příklad 23 (3SR,4aRS,6SR,8aRS)-6-(2-(1(2)H-Tetrazo1-5-y1)ethyl]dekahydroisochinoi in-3-karboxylová kyselina (2)
A. Příprava ethyl-6-formyl-2-methoxykarbonyldekahydroisochino1in3-karboxylátu
Roztok ethyl-2-methoxykarbony1-6-(methoxymethylen)dekahydroisochinol in-3-karboxylátu (sloučeniny podle příkladu 6A) (28,85 g) a IN kyseliny chlorovodíkové (52 ml) v acetonitrilu (155 ml) se nechá stát při tplotě místnosti. Po čtyř a půl hodinách se reakční směs zředí etherem (1,5 litrů) a nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (500 mi). Fáze se oddělí a vodná fáze se extrahuje etherem (dakrát). Organické extrakty se spc-jí, vysuší
126 se síranem hořečnatým, zfiltrují se a zkoncentrují se ve vakuu. Tohoto materiálu se v dalším stupni používá bez dalšího čištění.
B. Příprava. ethy1-6-(2-kyanoethyl)-2-methoxykarbonyldekahydroisochi no 1 in-3-karboxylátu
Suspenze hydridu sodného (5,91 g, 60%), předem promytá hexanem, v tetrahydrofuranu (114 ml) se zpracovává roztokem diethylkyanomethylfosfonátu (22,98 g). Získaná směs se po 20 minutách ochladí na teplotu O °C a zpracovává se roztokem ethyl-6-formyl2-methoxykarbonyldekahydroisochinolin-3-karboxylátu (sloučeniny podle přikladu 23A) (27,56 g) v tetrahydrofuranu (143 ml) a získaná směs se nechá ohřát na teplotu místnosti. Po jedné hodině se reakční směs zpracovává vodou (200 ml)' a extrahuje se etherem. Spojené etherové extrakty se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým, zfiltrují se a zkoncentrují se ve vakuu, čímž se získá 37,84 g ethyl-6-(2-kyanoethyl)-2-methoxykarbony1dekahydroisochinolin-3-karboxylátu. Tohoto materiálu se v dalším stupni používá bez dalšího čištění.
ď. Příprava (3ŠR,4aRS,6SR, 8aRS)ethy1-6-(2-(1 (2)H-tetrazol-5-yl)- ethyl ] -2-methoxykarbonyldekahydroisochinolin-3-karboxylátu
Směs sloučeniny podle příkladu 22B (9,17 g) a 5% palladia na uhlí (3,0 g) v ethanolu (285 ml) se hydrogenuje za tlaku vodíku 414 kPa při teplotě místnosti. Po šesti hodinách se katalyzátor odfiltruje a filtrát se zkoncentruje ve vakuu. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu a získaný roztok se zfiltruje přes Celíte a filtrát se zkoncentruje ve vakuu. Tento materiál se zředí chloroformem, získaná směs se zfiltruje a filtrát se zkoncentruje ve vakuu. Zbytek se čistí silikagelovou chromatografií na Waters Prep 500 LC za eluováni lineárním gradientem hexan az systém 50 % e-thyl-ac etátuyhexan-;—čímž—se-zřská—pět-fra'kcí_’obs'a'huj'i’CTch’_ di-aste-reomery 3SR,4aRS,63R,3aR3 a 3SR,4aRS,6RS,8aRS a jejich směs, Výtěžek (3SR,4aRS,6SR,QaRS)ethyl-6-(2-(1(2)H-tetrazo1-5-yl )ethyl]2-methoxykarbonyldekahydroisochinolin-2-karboxyiátu je 0,74 g.
D. Příprava (-3SR, 4aRS, 6SR, 8aRS)-6- [2-( 1 (2)H-tetrazo1-5-yl) ethyl]127 dekahydroisochinolin-3-kárboxylové kysel lny l·
Směs (3SR,4aRS,6SR,8aRS) racemické směsi podle příkladu 23C (0,74 g) a tributyIcínazidu (1,52 g) se zahřeje na teplotu 30 “C. Po 66 hodinách se směs zpracovává 6N kyselinou chlorovodíkovou (11 ml) a zahřeje se na teplotu 100 C. Po zahříváni po dobu 18 hodin se směs ochladí na teplotu místnosti a zkoncentruje se ve vakuu. Zbytek se zpracovává vodou (20 mi) a zahřeje se na teplotu' 80 JC k rozpuštění. Získaná směs se nechá ochladit na teplotu místnosti, zfiltruje se přes Celíte a pevné podíly ss promyjí vodou. Filtrát a-promývací voda se spojí a zkoncentrují se ye vakuu. Zbytek se čistí ionexovou chromatografií na pryskyřici DOWEX 50X8 za eluování systémem 10 % pyridínu/voda. Frakce, obsahující žádaný produkt, se spojí a zkoncentrují se ve vakuu. Zbytek sě suspenduje v acetonu, zahříváním se udržuje na teplotě zpětného toku po dobu jedné hodiny a nechá se vychladnout na teplotu místnosti. Získaná směs se zfiltruje a sraženina se promyje acetonem a etherem. Tento produkt se suší ve vakuu při teplotě 80 ’C, čímž se získá 0,36 g (3SR,4aRS,65R,8aRS)-6-[2-(l(2)H-tetrazol-5-yl)ethyl]dekahydroisochinolin-3-karboxylové kyseliny o teplotě táni 254 až 255 ’C.
Analýza pro C13H21N5O2 · 0,5 H?0 vypočteno; C 54/45 - H 7-/79 nalezeno: C 54,36 H 7,41
0,2 C.}H6O N 23,34 N 23,33
Přiklad 24 (3SR,4aRS,6R,8aR)-(-)-6-[2-(1(2)H-Tetrazo1-5-yl)ethyl]dekahydroisochinol in-3-karboxy lová kyselina (21)
A. Příprava 5-(2-hydroxyethyl)-l(2)H-tetrazolu
Směs azidú sodného (34,4 g) a toluenu (150 ml) se zpracovává tributylcínchloridem (153 ml). Po 15 minutách ,při_teplotě místnosti se směs zpracovává 3-hydroxypropionitri lem (48 ml). Získaná směs se zahříváním udržuje na teplotě přibližně 90 3C. Po 20 hodinách se směs zpracovává dvěma molárními ekvivalenty 6 M kyseliny chlorovodíkové a reakční směs se zahříváním udržuje na teplotě zpětného toku po dobu 12 hodin. Reakční směs se nechá
128 ochladit na teplotu, místnosti a převede se do dělicí nálevky. Vodná vrstva se odstraní a promyje se 1,2-dichlorethanem (4 x 50 ml) a ethylacetátem (100 ml). Vodná vrstva se zkoncentruje ve vakuu za získání husté suspenze. Tento produkt se zpracovává ethanolem (180 ml) a pevné podíly (chlorid sodný) se odstraní filtrací. Filtrát se zkoncentruje ve vakuu, čímž se získá 29,4 g
5-(2-hydroxyethyl)-1(2)H-tetrazo1u.
B. Příprava [2-(l(2)H~tetrazol-5-yl)trifenylfosfoniumbromídu
Směs 5-(2-hydroxyethyl)-l(2)H-tetrazolu (sloučeniny podle příkladu 24A) (12,80 g) ve xylenu (76 ml) se zpracovává trifenylfosf inhydrobromidem (38,48 g). Získaná hustá suspenze se zahřeje na teplotu přibližně 150 ’C a voda se odstraní azeotropickou dešti lácí .. Po dvou hodinách se reakční směs. ochladí na teplotu, přibližně 100 ’c a zpracovává se 1,2-dichlorethanem (100 ml). Získaná směs se zahříváním udržuje na teplotě přibližně 100 ’C po dobu 30 minut a ochladí se na teplotu místnosti. Směs se zfiltruje, čímž se získá 18,1 g žádaného produktu. Filtrát se odpaří ve vakuu k suchu. Získá se přídavně množství produktu (22,3 g) z tohoto zbytku překrystalováním z ethylacetátu. Teplota táni tohoto [2(l(2)H-tetrazol-5-yl)trxfenylfosfoniumbromidu je 222,2 'C.
1H NMR (d6-DMSO): 6 7,82 (m, 15H), 4,26 (m, 2H), 3,30 (m, 2H)
13C NMR (do-DMSO): 5 135,08, 135,05, 133,73, 133,59, 130,34,
130,17, 118,11, 116,97
Vysoce rozlišovací hmotové spektrum (FAB):
analýza pro CziH^oNiP*: vypočteno 359,14256, nalezeno 359,14320
C. Příprava (3S,4aR;8aR)-6-[2-(1(2)H-tetrazo1-5-yl)ethěnyl]-2methoxykarbonyldekahydroisochinolίη-3-karboxyióvé kyseliny '
Směs (3S,4aS,8aR)-(-)-ethýl-2-methóxykarbonyl-6-oxodekahydroisochino 1 in-3-karboxylátu (sloučeniny podle příkladu 40) (0,65
g) a [2-(l(2)H-tetrazol-5-yl)trifenylfosíoniumbromidu (sloučeniny podle příkladu 24B) (1,19 g) a dimethylformamidu (10 mi) se ochladí na teplotu O ;C. Studené suspenze 3β zpracovává ÍM roztokem natrium-bis-(trimethylšilyl)amidu v tetrahydrofuranu (6,0 ml). Po dvou hodinách při teplotě O *C se získaná suspenze zpracovává vo129 dou (30 ml). Získaná směs 3e extrahuje ethylacetátem (4 x 25 mi). Vodná vrstva se okyselí 1 M kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH 2 a extrahuje se přídavným ethylacetátem (4 x 25 mi). Ethylacetátové extrakty se spojí, vysuší se síranem sodným, zfiltruji se a zkoncentruji se ve vakuu, čímž se získá (3S,4aR,,8aR)-6-[2(1(2)H-tetrazoi-5-y1)ethany1)-2-methoxykarbonyldekahydroísochinoΙϊη-3-kářboxylové kyseliny.
D. Příprava (3S,4aR,6R,SaR)-(-)-6-[2-(1(2)H-tetrazo1-5-yl)ethyl]dekahydroisochino 1 in-3-karboxy1ové kyše líny__.... _
Směs (3S,4aR,8aR)-6-(2-(1(2)H-tetrazo1-5-y1)ethenyl]-2-methoxykarbonyldekahydroisoch.inolin-3-karboxylové kyseliny , (sloučeniny podle příkladu 24C) (0,220 g) a 10% palladia na uhlí (0,2 g) v ethanolu (5 ml) se hydrogenuje za tlaku vodiku 345 kPa při teplotě místnosti. Po přibližně třech dnech sě katalyzátor odfiltru- , je přes Celíte a filtrát se zkoncentruje ve vakuu. Zbytek se zpraco vává 6 M kyselinou chlorovodíkovou (6 ml) a zahřeje se na teplotu zpětného toku. Po přibližně třech hodinách se reakčni směs nechá ochladit na teplotu místnosti. Směs se extrahuje ethylacetátem a vodný podíl se zkoncentruje ve vakuu, čímž se získá 0,179 g (3S,4aR,6R,8aR)-(-)-6-(2-(1(2)H-tetrazo1-5-yl)ethyl]dekahydroisochinoiín-3-karboxylové kyseliny o teplotě táni 250 až
257 ’C.
[a]D = -30,0 ’ (C = 1, Analýza pro C13H21N5O; vypočteno: C 53,98 nalezeno: C 53,62
IN kyselina . 0,6 HjO . H 7,77 H 7,38 chlorovodíková) 0,1 CíHí.0 N 23,66 N 23,3-2
Příklad 25 (3S,4aR,6S,8aR)-6-[2-(1(2)H-Tetrazo1-5-yi)ethyl]dekahydroísochinolin-3-karboxylová kyselina (22)
A. Příprava (3S,4aS,8aR)ethyl-2-methoxykarbonyl-6-(methoxymethylen)dekahydroisochino1in-3-karboxylátu
Suspenze (methoxymethyl)trifenylfosfoniumchloridu (11,9 g), předem promytá tetrahydrofuranem v pentanu a vysušená při teplotě
130 místnosti ve vakuu, v tetrahydrofuranu (35 ml·} se při teplotě O°C přidá do 1 M roztoku natřium-bis(trimethylsilylJamidu v tetrahydrofuranu (34,6 ml). Po 30 minutách.se reakční roztok vnese do roztoku (3S, 4aS,8aR)-(-)-ethyl-2-methoxykarbonyl-δ-oxodekahydroisochinolin-3-karboxylátu (sloučeniny podle příkladu 4C) (7,0 g) v tetrahydrofuranu (50 ml) při tep.lotě přibližně O *C. Reakce se ukonči přidáním vody. Získaný roztok se zředi etherem, organická fáze se oddělí a promyje se vodou. Organické roztoky se spojí, promyjí se solankou, vysuáí se síranem hořečnatým, zfiltrují se a zkoncentrují se ve vakuu. Zbytek se suspenduje v systému ethylacetát/hexan (1 : 1) a získaná suspenze se uloží pří teplotě místnosti na dobu 10 minut, zfiltruje se a filtrát se zkoncentruje ve vakuu. Pevný podíl se suspenduje v dalším systému ethylacetát/he~xan~(l :~T)g-^michá—se—při-.tepl.otě_rnistností a zfiltruje se. Spojené ethylacetát/hexanové filtráty se zkoncentrují ve vakuu. Produkt se čistí bleskovou chromatografií na silikagelu za eluování systémem 35 % ethylacetátu v hexanu, čímž se získá 6,72 g (3S4aS, QaR)ethyl-2-methoxykarbonyl-6-(methoxymethylen)dekahydroisochino 1 i n-3-kar boxy látu.
B. Příprava (3S,4aR,6S,8aR)ethyl-6-formyi-2-methoxykarbonyldekahydroisochinolΐη-3-karboxylátu
Roztok (3S', 4aS, 8aR)ethy 1-2-methoxykarbonyl-^6-(methoxymethylen)dekahydroisochinolin-3-karboxylátu (sloučeniny podle odstavce 25A) (6,72 g) v acetonitrilu (200 ml) se zpracovává IN kyselinou chlorovodíkovou (50,5 ml).a zahřeje se na teplotu 60 ;C. Po 18 hodinách se reakční roztok nechá ochladit na teplotu místnosti. Směs se zpracovává nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a získaná směs se extrahuje etherem (třikrát). Spojené etherové extrakty sé vysuší''síranem · hořečnatým, zfiltrují se a zkoncentrují se ve vakuu, čímž se získá 5,66 g (3Ξ,4aR,6R,8aR)ethy1-6-for-_ myl -2-methoxykarbonyldekahydroisochino1in-3-karboxy 1 átu.
C. Příprava (3S,4aR,6S,8aR)ethyl-6-(2-kyanoethany 1)-2-methoxykarbonyl dekahydroisochinolin-3-karboxylátu
Suspenze hydrídu sodného (0,38 g, 60%), předem promyta he131 xanem, v tetrahydrofuranu (10 ml) se ochladí na teplotu O ;C,
Chladná suspenze se zpracovává díethylkyanomethyifosťonátem <1,67 g) při teplete O 5C. Po 30 minutách se směs nechá ohřát na teplotu místností a zpracovává se roztokem (3S,4aR(6R,8aR)ethyl-5-formyl-2-methoxykarbony1dekáhydro isochí no i in-3-karboxylátu (s loučeniny podle přikladu 25B) (2,0 g) v tetrahydrofuranu (5 mi). Po .15. .minutách se reakční· směs zpracovává vodou (30 ml) a extrahuje se etherem (třikrát). Spojené organické . fáze se vysuší síranem í hořečnatým, zfiltrují se a zkoncentrují se ve vakuu, čímž se ziská 2,11 g (3S, 4aR, 6S , 8aR) e thyl^.6jn.C2-k-yanoe-then-y-l->—:2-me thoxy ka~r Βο= nyldekahydroisochinolin-3-karboxylátu.
D. Příprava (3S,4aR,6S,SaR)ethyl-6-(2-kyanoethyl)-2-methoxykarbonyldekahydroisochino1in-3-karhoxylátu : }W
Směs (3S,4aR,6S,8aR)ethyl-6-(2-kyanoetheny1)-2-methoxykár- “ dř bonyldekahydroisQchinolin-3-karhoxylátu (sloučeniny podle příkla- 7/ du 25C) (62,6 g) a 10¾ palladia na uhlí (15,5 g) v ethylacetátu (125 ml) se hydrogenuje za tlaku okolí. Po šesti hodinách při : 1.
teplotě místností se katalyzátor odfiltruje přes HYFLOW a získaný . ,t filtrační koláč se promyje ethylacetátem. Spojené filtráty se
1/ ' ÚiJjí zkoncentrují ve vakuu, čímž se získá 58,13 g (3S,4aR,6Ξ,SaR)ethyl6-(2-kyanoethyl)-2-methoxykarbony1dekahydroisochino1 in-3-karboxylátu. Této sloučeniny se v dalším stupni používá bez dalšího Čištění .
E. Příprava (3S , 4e.R, 6S , SaR)-6- [2-(1(2)H-tetrazol-5-yl)ethyl ] dekahydroisochínolin-3-karboxylové kyseliny h Směs (3S,4aR,6S,8aR)ethyl-6-(2-kyanoethyl)-2-methoxykarbonyldekahydroisochinolin-3-karbóxylátu (sloučeniny podle příkladu 'J 25D (1,48 g) a tributylcínazidu (2,96 g) se zahřeje na teplotu 60
C. Po třech dnech se reakční směs zpracuje toluenem (15 mi) a přídavným tributyicínazídem (2 g) a opět se zahřeje. Po šestí dnech se reakčni směs zpracovává 5N kyselinou chlorovodíkovou (50 mi) a zahřeje se na teplotu zpětného toku. Po zahřívání po dobu hodin se směs nechá vychladnout na teplotu místnosti. Směs se extrahuje etherem (šestkrát) a vodná fáze se zkoncentruje ve vakuu.
132
Zbytek se čisti ionexovou chromatografi i na pryskyřici DOWEX 50X8100 za eluováni systémem 10 % pyridínu/voda. Frakce, obsahující žádaný produkt, se spojí a zkoncentruji se ve vakuu. Zbytek se zředí vodou a zkoncentruje se ve vakuu. Proces se opakuje. Zbytek se zředí acetonem a zahřeje se na teplotu zpětného toku. Po .zahřívání po dobu jedné hodiny se směs zfiltruje a pevné podíly se promyjí etherem. Pevné podíly se vysuší ve vakuu při teplotě 60 ’C v průběhu 18 hodin, čimž se získá 1,13 g (3S,4aR,6S,8aR)-6-[2(1(2)H-tetrazol-5-yl)ethyl]dekahydroisochinolin-3-karboxylové kyseliny o teplotě táni 201 až 209 ’C.
[σ]D = +20,4 ° (c — 1, Analýza pro Ci3HřiNs02 | IN kyselina . 0,75 HíO | chlorovodíková) | ||
vypočteno: | C 53,32 | H 7,74 | N | 23,91 |
nalězěnb~: | -0—53,-29— | _H_7_,J_0 | N | 24,09 |
Příklad 26 (3S, 4aR,6S,8aR)-6-(2-(1(2)H-Tetrazol-5-yl)-2-thiaethyl]dekahydroisóchinolin-3-karboxylová kyselina (23)
A. Příprava (3S,4aR,8aR)ethyl-6-methylenyl-2-methoxykarbonyldekahydroisochinolin-3-karboxylátu
Reakce methyltrifenylfosfoniumbromidu (6,66 g), ÍM roztoku natrium-bis(trimethylsi1yl)amidu v tetrahydrofuranu (18 ml) a (3S,4áS,SaR)-(-)-ethyl-2-methoxykarbony1-6-oxodekahydroisochinolin-3-karboxylátu (sloučeniny podle příkladu 4C) (3,1 g) se provádí způsobem podle příkladu 10A za získáni surového žádaného produktu. Produkt se čistí bleskovou chromatografií na silikagelu za eluováni systémem 30 % ethylacetátu/hexan, čímž se získá 2,88 „g. (3S , 4aR, 8aR)ethyl-ó-methylenyl-2-methoxykarbonyldekahydroisochino l in-3-karboxyl átu, .......................— _
B. Příprava (3S,4aR,6R,3aR)ethyl-6-hydroxymethyl-2-methoxykarbonyldekahydro ísochi no 1in-3-karboxylátu
Studený roztok (o teplotě O ;C) (3S,4aR,8sR)ethyl-ó-methylenyl-2-methoxykarbonyldekahydroisochinoIin-3-karboxylátu (sloučeniny podle příkladu 26A) (2,82 g) v tetrahydrofuranu (40 ml) se
133 zpracovává 2,0 molárním. roztokem boranmethylsulfidu v tetrahydrofuranu (7,5 ml). Po třech hodinách se reakčni roztok zpracovává etherem a směsí 3N hydroxidu sodného (15 ml) a 30% peroxidu vodíku (15 ml). Po 15 minutách při teplotě O =C se smés zpracovává 10% roztokem hydrogensíranu sodného (40 ml). Organická fáze se oddělí a vodná fáze se extrahuje etherem. Organické fáze .se spoji vysuší se . síranem-horečnatým,' zfiltruji se a zkoncentrují se ve vakuu. Zbytek se čistí bleskovou chromatografií na silikageiu za eluování systémem 65 % ethylacetátu/hexan, čímž se získá 1,34 g (3S, 4aR, SR, 8aR)9thyl-6-hydroxym.eot.hyd—2-me-thOXýkárbonyldekahydroisOcKino1in-3-karbcxylátu,
C. Příprava (3S,4aR,6S,8aR)ethyl-6-brommethyl-2-methoxykarbonyl dekahydroi sochi nol i n-3~kar boxy! átu
Roztok trifenylfosfinu (2,23 g) v methylenchloridu (18 ml) λ
se zpracovává bromem až do setrvalého žlutého zabarvení (1,14 g), Přidává se další trifenylfosfin až do chvíle, kdy se roztok stane bezbarvým. Roztok se zpracovává roztokem (3S,4aR,6R,8aR)ethyl6-hydroxymethyl-2-raethoxykarbony1dekahydro isochino 1in-3- karboxyiátu (sloučeniny podle přikladu 26B) (1,33 g) a pyridinu (0,88 g) v methylenchloridu (5 ml). Reakční směs se udržuje na teplotě O C po dobu 20 minut a pak se nechá ohřát na teplotu místnosti. Po dalších 25 minutách pří teplotě místnosti se reakční roztok extrahuje 10% roztokem hydrogensíranu sodného (50 ml). Organická fáze se odstraní a vodná fáze se extrahuje etherem. Orgaícké fáze se spoji, vysuší se, zfiltrují se a zkoncentrují se ve vakuu. Zbytek se čistí bleskovou chromatografií na silikagelu za eluování systémem 35 % ethylacetátu/hexan, čímž se ziská 1,40 g (3S,4aR,6S,8aR)ethyL-S-brommethyl-2-methoxykarbonyldekahydroísochi no 1 i n-3-karboxy1átu.
D. Připrava (33,4aR,6S,3aR)ethyl-S-(2-(l(2)H-fefrazoI-5-y:)-2~ thiaethyl]-2-methoxykarbonyldekahydroi sochino i in-3-karboxyi átu
Roztok (3S,4aR,6S,3aR)ethýi-6-brommethýi-2-methoxykarbonyldehydroisochinolín-3-karboxylátu (sloučeniny- podle příkladu 26C) (1,31 g), thiotetrazo1u (0,41 g) a triethylaminu (0,73 g) v bez134 vodém acetonitrilu (12 ml) se zahřeje na teplotu 80 °C. Po 18 hodinách se reakční roztok zředí ethylacetátem a získaná směs se extrahuje 10¾ roztokem hydrogensíranu sodného. Organická fáze se odstraní a vodná fáze se extrahuje ethylacetátem (dvakrát). Organické extrakty se spojí, vysuší se, zfiltrují se a zkoncentruji se ve vakuu. Zbytek se čistí bleskovou chromatografií na silikagelu za eluováni systémem kyselina octová/ethyiacetát/hexan (4 : 36 : 60). Frakce, obsahující žádaný produkt, se spojí a zkoncentrují se ve vakuu. Zbvytek se zpracovává toluenem a zkoncentruje se ve vakuu, zpracuje se ethylacetátem a opět .se zkoncentruje ve vakuu. Získaný zbytek se zpracovává chloroformem a získaná směs se zfiltruje a filtrát se zkoncentruje ve vakuu, čímž se získá 1,37 g (3S,4aR,6S,8aR)ethyl-6-[2-(l(2)H-tetrazol-5-yl)-2-thiaethyir-2-me thoxykarbonyj de kahydro i s ochínQlin-3-karhoxylátu.
E. Příprava (3S, 4aR, 6S, 8aR)-6-[2-( 1 (ajH-tetrazTl-S-yTk^thia^ ethy1jdekahydro i sochi no1 i n-3-karboxy1 ové kyše 1 i ny
Roztok (3S,4aR,6S,8aR)ethy1-6-[2-(l(2)H-tetrazol-5-yl)-2-thiaethy1]-2-me thoxykarbony1de kahydro isochino li n-3-karboxylátu (sloučeniny podle příkladu 26D (1,30 g). v 6N kyselině chlorovodíkové (20 ml) se zahříváním udržuje na teplotě zpětného toku po dobu čtyř hodin. Roztok se nechá vychladnout na teplotu místnosti a zkoncentruje se ve vakuu. Zbytek se čistí ionexovou chromatografií na pryskyřici DOWEX 5OX8-1OO za eluováni systémem 10 % pyridinu/voda. Frakce, obsahující žádaný produkt, se zkoncentruji ve vakuu. Zbytek se zpracovává acetonem a udržuje se zahříváním po dobu půl hodiny na teplotě zpětného toku. Ochlazená směs se zfíltruje a pevný podíl se promyje acetonem a etherem, vysuší se ve vakuu v průběhu 18 hodin při teplotě 60 JC, Čímž se získá 0,73 g (3S, 4áR', 6S) 8aR-)~6-[2-(.l ,(2)H-tetrazo 1-5-yl )-2-thiaethyl J dekahydroisochinoiín-3-karboxylátu o teplotě tání 199~až~207- -0-,- · · .
[aj i = -.53,2 0 (c = 1, IN kyselina chlorovodíková)
Analýza pro C,«Ν^Ο^ε vypočteno: C 48,47 H 6,44 N 23,55 nalezeno: C 48,37 H 6,74- N 23,80 ($
135 . >
Přiklad 27 (3R,4a3,6R,8a3)-6-[2-(1(2)H-Tetrazoi-5-yi)-2-thiaetnyijdekahydroisochínolin-3-karboxyiová kyselina (24) (3R,4aS,6R,8aS)-ó-[2-(1(2 )H-Tetrazo 1 -5-yl)-2-thiaethy1 J dekahydroisochino 1 in-3-karboxyIová kyselina (0,81 g) se přípravu je. z,e _2-met.ho.x.y.karbonyl-6-oxode'kah'ýdro'ísochino 1 in-3-karboxy1 ová kyše 1 iny (sloučeniny podle příkladu 4A) způsobem podle přikladu 26. Má teplotu táni 165 až 172 JC.
[σ] d = +49,3 ° (c = l, IN_kys_el.i.ria_chl-o-r-o-vodú-kova-)r- : _
Analýza pro Ci ;Hi oNjCkS . 0,5 H?0 , 0,1 CSH5 vypočteno: C 47,77 H 6,57 N 22,72 nalezeno: C 47,97 H 6,75 N 22,75
Příklad 28 (3S,4aR,6R,8aR)-6-[2-(1(2)H-Tetrazo1-5-yl)-2-thiaethyl]dekahydroisochinoiin-3-karboxyíová kyselina (25)
A. Příprava (3S,4aR,6R,3aR)ethyl-ó-hydroxymethyi-2-methoxykarbonyl dekahydroisochino 1 in-3-karboxylátu
Roztok (33,4aR,6R,8aR)ethy1-6-formyl-2-methoxykarbonyidekahydroisochino lίη-3-karboxylátu (sloučeniny podle přikiadu 25E) (1,92 g) v ethanolu (19,5 mi) se ochladí na teplotu O C a zpracovává se natriumborhydridem (0,24 g). Po 20 minutách se roztok pečlivě zpracovává 10% roztokem hydrogensiránu sodného (15 mi). Získaná smés se extrahuje methylenchloridem (dvakrát) a etherem (dvakrát). Organické extrakty se spoji, vysuší se síranem hořečnafým. zfiltruji o, z. □ TV
Ují ;e vs vakuu, Čímž let •.-ti i α i λ z: .
1,94 g (3S,4aS,6R,SaR)e thyI-6-hydroxymethyl-2-methoxykarbony1dedekahydroisochino1 in-3-karboxy!átu. Tohotc stupni používá bez dalšího čištění.
E , Příprava (33,4aE, 6R, 8aR.) e thy: -6-.br omme thy 1 -2-me thoxykarbony i dekahydroisochinolin-3-ka r bo xy1átu
Roztok tri fenyifosfi nu (4,72 g) v methylenchloridu (10,5 mi) se zpracovává bromem až do setrvalého žlutého zabarvení (2,58 g).
136
Přidává se další trifenylfosfin až do chvíle, kdy se roztok stane bezbarvým. Roztok se zpracovává roztokem (3S,4aR,6R.8aR)ethyl6-hydr oxyme thy1-2-me thoxykarbc nyldekahydro i sochi no i i n-3- karboxylátu (sloučeniny podle příkladu 28A) (1,93 g) a pyridinu (1,53 g) v methylenchloridu (10,5 ml), Reakční směs se udržuje na teplotě místnosti po dobu dvou hodin a extrahuje se 10% roztokem hydrogensiřičitanu sodného. Vodná fáze se extrahuje etherem (třikrát). Organické fáze se spojí s organickou fází, vysuší se síranem hořečnatým, zfiltruji se a Zkoncentrují se ve vakuu. Zbytek se zpracovává etherem a vysrážený tri fenylf osfinoxid se .odstraní filtraci. Filtrát se zkoncentruje ve vakuu a zbytek se vyjme do přídavného etheru k vysrážení zbylých stop trifenylfosfinoxidu. Zbytek se čisti bleskovou chromatografií na silikagelu zaeluo-ván-í—s-ystémem_3_5......% ethylacetátu/hexan, Čimž se získá 1,56 g (3S4aR,6R,8aR)e thy1-6-br o mme thy 1 - 2 -me t ho xy kar bctnyldekahydřbl”s oc h řnolin-3-k.arboxylátu.
C. Příprava (3S,4aR,6R,8aR)ethyl-6-[2-(1(2)H-tetrazo1-5-yl)-2thi aethy1)-2-me thoxykarbo ny1dekahydro i s o c hi no li n-3-karbo xy1át u
Roztok (3S,4aR,6R,8aR)ethyl-6-brommethyl-2-methoxykarbonyldekahydroisochino1in-3-karboxylátu (sloučeniny podle příkladu 28B) (1,56 g), thiotetrazolu (0,53 g) a triethylaminu (0,96 g) v bezvodém acetonitrilu (13 ml) se zahřeje na teplotu 80 “C. Po 4 hodinách se reakční roztok rozdělí mezi ethylacetát a 10% roztok hydrogensíranu sodného. Fáze se oddělí a vodná fáze se extrahuje přídavným ethylacetátem (třikrát). Ethylacetátové extrakty se spojí, vysuší se síranem hořečnatým, zfiltruji se a zkoncentrují se ve vakuu. Zbytek se. rozdělí na dva podíly a každý se čistí radiální chromatografií na Chromatotrcnu (4 mm destička) za vyváženi ' des ti-ěk-y- systémem .3.5. % ethyl acetátu/hexan a za eluování systémem kyselina octová/ethyl acetát./hexan (4 : 36 : 60), čí mž se získá 1,14 g (3S,4aR,6R,8aR)ethyl-6-[2-(l(2)H-tetrazol-5-yl)-2-thiaethyl]-2-methoxykarbonyldekahydroisochino 1in-3-karboxylátu.
D. Příprava (3S,4aR,6R,8aR)-6-[2-(1(2)H-tetrazol-5-yi)-2-thiaethyl]dekahydroisochino!in-3-karboxové kyseliny
Roztok (3S,4aR,6R,8aR)ethy1-6-(2-(1(2)H-tetrazo1-5-yl)-2-thia- 137 ethyl ] -2-methoxykarbonyldekahydroisochinolin-3-karboxyi átu (sloučeniny podle příkladu 2SC (1,14 g) v ólí kyselině chiorovovodíkové (50 ml) se zahřeje na teplotu ICO ‘C. Po zahřívání po dobu 13 hodin se reakční roztok nechá vychladnout na teplotu místnosti a zkoncentruje se ve vakuu. 'Zbytek se čistí ionexovou chromatografi na pryskyřicí DOWEX 50X8 za eluování systémem 10 % pyridinu/voda. Frakce,-· obsahující žádaný' produkt, se spojí a zkoncentrují se ve vakuu. Zbytek se zředí vodou a zkoncentruje se ve vakuu. Proces se opakuje. Zbytek se zředí acetonem a zahřeje se na teplotu zpětného toku na dobu j_e.dná—ho-dtn-y-—Po—o oh-l-a-z-e-n-í— na— tepTotu-míst^ nosti se směs zfiltruje a pevné podíly se promyjí acetonem a etherem a vysuší se ve vakuu při teplotě 60 ’C, čímž se získá 0,197 g (3S,4aR,6R,8aR)-6-[2-(1(2)H-tetrazo1-5-yl)-2-thiaethyl]dekahydroisochinolin-3-karboxové kyseliny.
[cc]d = +34,6 ’ (c = 1, IN kyselina chlorovodíková)
Analýza pro Ci;HioN=O;S . 0,3 HjO vypočteno: C 47,60 H 6,52 N 23,13 nalezeno: C 47,35 H 6,23 N 23,10
Přiklad 29 (3S,4aR, 65,8aR)-6-[(1(2-4)H-l,2,4-TriazoI-5-yl)sulfonylmethyl]dekahydroisochinolin-3-karboxylová kyselina (26)
A. Příprava (3S,4aR,63,8aR)ethyI-6-(2-(1(2)H-triazo1-5-yl)-2thiaethyl]-2-methoxykarbonyldekahydroisochino 1in-3-karboxylátu
Roztok (3S,4aR,6S,8aR)ethy1-5-brommethy1-2-methoxykarbonyldekahydroisochino1in-3-karboxylátu (sloučeniny podle přikladu
260) (2,30 g) v bezvodém dimethylformamidu [23 ml) se ípracovava
1H
Po
1.2,4-triazol-3 kaný roztok se čtyřech hodina thiolem (0,94 g) a tria zahřeje na teplotu 100 JC hylaminem (1, 89 g .! . v prostředí dusíku.
h se reakční roztok nechá ochladit na teplotu místnosti a zpracovává se 10% tokem hydrogensíranu sodného.
Získaná směs se exzrahuje sys+.éme 1), υrganicxě táze se sρ o j *. vyaus truji se a zkoncenirují ss ve vak
u. Zbyta íorm/ethyla iem ho řeč na
chromatografií na silikagelu za eluování stupňovým gradientem .35
138 % ethylacetátu/hexan (500 mi) následně 75 % ethylacetátu/hexan (2 litry), čímž se získá 2,72 g (3S,4aR,6S,8aR)ethyl-6-(2-(l(2)Htriazo1-5-yl)-2-thiaethyl]-2-methoxykarhonyl·dekahydro isochino1 in3-karboxylátu.
B. Příprava (3S,4aR,65,8aR)-6-[(1(2-4)H-l,2,4-triazo1-5-yl)sul řo ny line thy 1 ] dekahydr o isochino 1 i n-3-karboxylové kyše i iny
Roztok (3S,4aR,6S,8aR)ethyl-6-(2-(1(2)H-triazo1-5-yl)-2thiaethyl]- 2- methoxykarbonyldekahydroisochino1in- 3-karboxylátu (sloučeniny podle příkladu 29A) (2,72 g) v methylenchloridú. se zpracovává 3-chlorperoxybenzoovou kyseinou (3,84 g) ve třech podílech v průběhu 30 minut. Po 18 hodinách při teplotě místnosti se reakčni směs zkoncentruje ve vakuu. Zbytek se čistí bleskovou chromatografií na silikagelu za eluování stupňovým gradientem 50 % ethyl acetátu/hexan (200 ml) a pak ethyl ace tá”teřřr”('2'OO~mT)~a“2T5% kyseliny octové v ethylacetátu (500 ml). Frakce, obsahující produkt, se spoji a koncentruji se ve vakuu. Zbytek se zpracovává systémem toluen/methanol a zkoncentruje se ve vakuu. Zbytek se zpracovává methanolem a zkoncentruje se ve vakuu a pak chloroformem a zkoncentruje se ve vakuu, čímž se získá 2,50 g produktu.
Produkt podle předchozího odstavce se zpracovává 6N kyselinou chlorovodíkovou (50 ml) a zahřeje se na teplotu 110 “C. Po třech hodinách se reakčni směs nechá vychladnout na teplotu místnosti a extrahuje se etherem; Vodná fáze se zkoncentruje ve vakuu. Zbytek se čisti ionexovou chromatografii na pryskyřici DOWEX 50X8100 za eluování systémem 10 % pyridínu/voda. Frakce, obsahující žádaný produkt, se spojí a zkoncentrují se ve vakuu. Zbytek se zředí vodou a zkoncentruje se ve vakuu. Proces se opakuje dvakrát a zbytek se zkoncentruje ve vakuu v průběhu přibližně 18 hodin. Tento' zbytek se--zředí'·acetonem. a~.. zahřeje..se. na teplotu zpětného toku na dobu jedné hodiny. Produkt se odstraní odfiltrováním a promyje se acetonem a etherem. Pevné podíly se vysuší ve vakuu při teplotě 60 JC v průběhu přibližně 18 hodin, čímž se získá 1,60 g (3S,4aR,6S,8aS)-ó-[(1(2-4)H-l,2,4-triazo1-5-y1)sulfonyimethyl]dekahydroisochino1in-3-karboxylové kyseliny. Teplota táni je 286 až 287 ’C.
139
[~<: = -39, | 4 4 | (o = 1, | ÍM kyselina | chlořovo | ||
Analýza pro | C > | iO; | s . | 0,6 -H; 0 | ||
vypočteno: | c | 46.03 | H | on | H | 16,5 2 |
nalezeno: | c | 46,13 | H | 6, 37 | M | 16,17 |
Příklad 30 (3R,4aS,6R,8aS)-6-[(1(2-4)H-1,2,4-Triazo1-5-y1)sulřonýlmethy1]_ dekahydroisochinoiin-3-karboxylová kyselina (27) (3R,4aS,6R,8aS)-6-[(1(2-4)H-l,2,4-Tríazo i-5-yl)sul tonylmethyl 3dekahydroisoehino1 in-3-karboxyiová kyselina (1,16 g) se připravuje ze 2-methoxykarbonyl-6-oxódekahydroisochino1in-3-karboxylové kyseliny (sloučeniny podle příkladu 4A) způsobem podle příkladu 26A až 26C a 29. Má teplotu táni 267 až 270 ’C.
[a]d = +33,8 ’ (c = 1, IN kyselina chlorovodíková)
Analýza pro Ci^H-oNiOiS . H;0 vypočteno: C 45,08 H 6,40 N 16,17 nalezeno: C 45,47 H 6,57 *1 16,16
Průmyslová využitelnost
Způsob’prYpravý nových dekahydroisochíno 1 lnových sloučenin, užitečných jakožto excitátorová aminokyselinové receptorové antagonísty při ošetřováni neurologických poruch, a způsob přípravy meziproduktů pro tyto dekahydroisochino1 lnové sloučeniny.
Claims (5)
1. Derivát dekahydroisochino1 inu obcného vzorce I
H kde znamená
Ri atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, arylalkylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu nebo acylovou skupinu
R
2 atom vodiku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu nebo arylalkylovou. skupinu kde znamená
W skupinu (CHjř )p i atom síry, skupinu SO nebo S02,
- 141 skupinu CH?.', NR*, atom síry nebe kyslíku, skupinu 30 nebo
SO; ,
Z skupinu NR-·, CHR7 nebo CH nebo ’w a Y spolu dohromady skupinu CH=Cri nebo Cac nebo Y a Z spolu dohromady skupinu CH=CH nebo C=C,
R·4 atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylovou skupinu nebo acylovou skupinu,
R? atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormethylovou skupinu, fenylovou skupinu, hydroxyskupinu, aminoskupinu, atom bromu, jodu nebo chloru,
Rf- acylovou skupinu,
R7 nezávisle atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylovou skupinu nebo substituovanou fenylovou skupinu,
R3 alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo tetrazol-5- * ylovou skupinu a η O, 1 nebo 2, .
za podmínky, že v případě,· kdy Y 2namená skupinu NR4, atom kyslíku nebo atom síry, skupinu SO nebo SO;, znamená W skupinu (CH;)n a Z skupinu CHR7 nebo CH, a za další podmínky, že v případě, kdy W znamená atom síry nebo skupinu SO nebo SO;, znamená Y skupinu 'CHR7', Z skupinuCHR^hábo CH?“nebd Y a Z dohromady skupinu CH=CH nebo C=C, a za další podmínky, že v případě, kdy W a Z znamenají skupinu CH;,neznamená Y atom síry, a za další podmínky, že v případě, kdy W a Y znamenají dohromady skupinu CH=CH nebe Csc, znamená Z skupinu CHR7, nebo jeho farmaceuticky vhodné soli.
L· ~ ? ' p:
Su
Derivát dekahydroisochinolinu podle nároku 1 obeného vzo kde znamená atom vodíku nebo alkoxykarbonylovou skupinu, atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu ze souboru zahrnujícího SO$H a skupinu obecného
142
N
Ν—N n w
N=N
NH atom síry W, SO; nebo skupinu (CH;)n,
Y z
RJ skupinu CHR7, atom siry nebo skupinu SO-, skupinu CHR7 atom vodíku, aikyiovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo trifluormethylovou skupinu a
R7 atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu, nebo jeho farmaceuticky vhodné soli.
3. Derivát dekahydroisochinolinu podle nároku 2 obcného vzorce I, kde znamená R1 a R2 vždy atom vodiku, nebo jeho farmaceuticky vhodné soli.
4~— -— Derivát' dekahydroisochino1 i-nu podi e · nároku- 3 - obcného vzorce I, kterým je .ó-[2-(l(2)H-ťetrazci-5-yi)ethyl]dekahydroísochinoiin-S-karboxylová kyselina nebo je ji farmaceuticky vhodné soli.
5. Derivát dekahydroisochino i inu podle nároku 4 obcného vzorce I, kterým je (3R,4aR,6R,SaR)-6-[2-(l(2)H-tetrazoi-5-yl)ethyIJdefcahydroisochiňolin-3-karbcxyiová kyselina nebe její farmaceutickv vhodné seli.
Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce
6.
kde znamená (I)
143
J skupinu obecného vzorce >- kde znamená
G skupinu chránící atom dusíku nebo atom vodíku, .i
R5 atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, í trif luormethylovou skupinu, fenylovou skupinu, hydroxy-' '* _
--------- skupřnuj-'amihdskupifuf, atom bromu, jodu nebo chloru,
R° acylovou skupinu nebo alkoxykarbonylovou skupinu,
R-c' alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo arylovou skupinu, vyznačující se tím, že se redukuje sloučenina obecného vzorce co2r10 kde R’ a Rio mají shora uvedený význam.
144
I
Farmaceutický prcsrsdek pro ošetřování neurologických poruch a jakožto analgetika. vyznačující se tím. že obsahuje jakožto účinnou látku sloučeninu podle nároku 1 až 5 nebo její fařmaceuticky vhodnou sůl a jeden nebo několik farmaceuticky.vhodných. nosičů, ředidel nebo excipientů.
kde znamená
R9 acylovou skupinu nebo alkoxykarbonylovou skupinu,
Rio atom vodíku, alkylovou skuinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo arylovou skupinu,
U skupinu hydroxylovou, hydroxymethylovou, formylovou, brommethylovou, bromethylovou nebo hydroxyethylovou,
-----...V________________atom vodíku „nebo__________ __
U a V spolu dohromady skupinu methylenovou nebo methoxymethylenovou .
9. Použití derivátu dekahydroi .sochinolinu podle nároku 1 až
5 pro přípravu analgetického prostředku.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US07/939,780 US5284957A (en) | 1992-09-03 | 1992-09-03 | Excitatory amino acid receptor antagonists |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ174593A3 true CZ174593A3 (en) | 1994-03-16 |
CZ285049B6 CZ285049B6 (cs) | 1999-05-12 |
Family
ID=25473721
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ931745A CZ285049B6 (cs) | 1992-09-03 | 1993-08-25 | Derivát hydroisochinolinové kyseliny, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje |
Country Status (27)
Country | Link |
---|---|
US (7) | US5284957A (cs) |
EP (1) | EP0590789B9 (cs) |
JP (1) | JP3601840B2 (cs) |
KR (1) | KR100274367B1 (cs) |
CN (1) | CN1043762C (cs) |
AT (1) | ATE234287T1 (cs) |
AU (1) | AU656482B2 (cs) |
BR (1) | BR9303495A (cs) |
CA (2) | CA2484248A1 (cs) |
CZ (1) | CZ285049B6 (cs) |
DE (1) | DE69332754T2 (cs) |
DK (1) | DK0590789T3 (cs) |
ES (1) | ES2194844T3 (cs) |
FI (1) | FI933810A (cs) |
HK (1) | HK1013989A1 (cs) |
HU (2) | HU224015B1 (cs) |
IL (1) | IL106809A (cs) |
MX (1) | MX9305294A (cs) |
MY (1) | MY131442A (cs) |
NO (1) | NO304072B1 (cs) |
NZ (1) | NZ248513A (cs) |
PH (1) | PH31250A (cs) |
PL (1) | PL173809B1 (cs) |
PT (1) | PT590789E (cs) |
RU (1) | RU2117661C1 (cs) |
SG (1) | SG45319A1 (cs) |
ZA (1) | ZA936231B (cs) |
Families Citing this family (42)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ES2087812B1 (es) * | 1993-07-02 | 1997-03-16 | Lilly Co Eli | Derivados de decahidroisoquinolina utiles como antagonistas de los receptrores de los aminoacidos excitadores. |
US5580877A (en) * | 1994-04-25 | 1996-12-03 | Merck Sharp & Dohme Ltd. | Pyrazolo-quinoline derivatives for treating cerebral ischemia |
US5446051A (en) * | 1994-05-31 | 1995-08-29 | Eli Lilly And Company | Aryl-spaced decahydroisoquinoline-3-carboxylic acids as excitatory amino acid receptor antagonists |
US5723414A (en) * | 1996-01-24 | 1998-03-03 | Rohm And Haas Company | 5-aryl-isoxazolinones and herbicidal use thereof |
PT807633E (pt) * | 1996-05-15 | 2003-02-28 | Pfizer | Novas pirimidin-4-onas substituidas em 2,3, e fundidas com heteroarilo em (5,6) |
SK284108B6 (sk) | 1996-05-15 | 2004-09-08 | Pfizer Inc. | 2,3-Disubstituované 4(3H)-chinazolinóny, ich použitie a farmaceutické kompozície s ich obsahom |
WO1998045270A1 (en) | 1997-04-07 | 1998-10-15 | Eli Lilly And Company | Pharmacological agents |
US6627755B1 (en) | 1997-06-09 | 2003-09-30 | Pfizer Inc | Quinazolin-4-one AMPA antagonists |
IL125950A0 (en) * | 1997-09-05 | 1999-04-11 | Pfizer Prod Inc | Methods of administering ampa receptor antagonists to treat dyskinesias associated with dopamine agonist therapy |
US6323208B1 (en) | 1997-09-05 | 2001-11-27 | Pfizer Inc | Atropisomers of 2,3-disubstituted-(5.6)-heteroaryl fused-pyrimidin-4-ones |
EP1066039A4 (en) | 1998-03-02 | 2003-02-26 | Cocensys Inc | SUBSTITUTED QUINAZOLINE AND THEIR ANALOGS AND USES |
DE60032905T2 (de) | 1999-07-06 | 2007-10-18 | Eli Lilly And Co., Indianapolis | Selektive iglur5 rezeptorantagonisten zur behandlung der migräne |
ATE240299T1 (de) * | 1999-07-06 | 2003-05-15 | Lilly Co Eli | Diester prodrugs von decahydroischinoline-3- carbonsäure |
US6313159B1 (en) | 1999-08-20 | 2001-11-06 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Metabotropic glutamate receptor ligand derivatives as naaladase inhibitors |
AU2574801A (en) | 1999-12-22 | 2001-07-03 | Eli Lilly And Company | Selective iGLUR5 receptor antagonists |
AU2002227020A1 (en) * | 2001-01-05 | 2002-07-16 | Eli Lilly And Company | Pyrrolidinylmethyl- and piperidinyl substituted decahydroisoquinolines as excitatory amino acid receptor antagonists |
US6924294B2 (en) | 2001-01-05 | 2005-08-02 | Eli Lilly And Company | Excitatory amino acid receptor antagonists |
US7205313B2 (en) * | 2001-01-05 | 2007-04-17 | Eli Lilly And Company | Excitatory amino acid receptor antagonists |
EP1351955A1 (en) * | 2001-01-05 | 2003-10-15 | Eli Lilly And Company | Excitatory amino acid receptor antagonists |
PT1368032E (pt) * | 2001-01-05 | 2008-09-04 | Lilly Co Eli | Antagonistas de receptores dos aminoácidos excitadores |
AU2002228736A1 (en) * | 2001-01-05 | 2002-07-16 | Eli Lilly And Company | Pyrrolidinylmethyl substituted decahydroisoquinolines as excitatory amino acid receptor antagonists |
GB0106858D0 (en) * | 2001-03-20 | 2001-05-09 | Perkins Engines Co Ltd | An accessory drive for driving an engine accessory |
GB0128996D0 (en) * | 2001-12-04 | 2002-01-23 | Novartis Ag | Organic compounds |
US7091249B2 (en) * | 2001-12-26 | 2006-08-15 | University Of Iowa Research Foundation | Drugs for spinal anesthesia |
AU2003219955A1 (en) * | 2002-03-22 | 2003-10-13 | Eli Lilly And Company | Isoquinoline-3-carboxylic acid derivatives as excitatory amino acid receptor antagonists |
US20050176068A1 (en) * | 2002-04-26 | 2005-08-11 | Emmert-Buck Michael R. | Direct cell target analysis |
KR100757787B1 (ko) * | 2002-04-26 | 2007-09-11 | 일라이 릴리 앤드 캄파니 | 진통제로서의 데카히드로이소퀴놀린-3-카르복실산의 에스테르 유도체 |
GB0222056D0 (en) * | 2002-09-23 | 2002-10-30 | Novartis Ag | Process for the manufacture of organic compounds |
US20040152694A1 (en) * | 2003-02-04 | 2004-08-05 | Istvan Kurucz | Methods and compositions for treating inflammatory disorders of the airways |
US20060220794A1 (en) * | 2005-04-04 | 2006-10-05 | Jeffrey Zhu | Phase modulation for backscatter transponders |
WO2007101116A2 (en) * | 2006-02-24 | 2007-09-07 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Glur2 receptor modulators |
US20080108622A1 (en) * | 2006-10-19 | 2008-05-08 | Eisenach James C | Combination therapy for the treatment of pain |
US20080108603A1 (en) * | 2006-10-19 | 2008-05-08 | Eisenach James C | Combination therapy for the treatment of pain |
US20090270508A1 (en) * | 2007-02-23 | 2009-10-29 | James Eric Gouaux | GluR2 receptor modulators |
EP2338492A1 (en) | 2009-12-24 | 2011-06-29 | Universidad del Pais Vasco | Methods and compositions for the treatment of alzheimer |
CN101812031A (zh) * | 2010-04-29 | 2010-08-25 | 南通市华峰化工有限责任公司 | 一种5-羟烷基四氮唑的高压生产方法 |
US9505728B2 (en) | 2012-03-09 | 2016-11-29 | Inception 2, Inc. | Triazolone compounds and uses thereof |
CN104918922B (zh) | 2012-12-20 | 2017-04-26 | 因森普深2公司 | 三唑酮化合物及其用途 |
TWI593692B (zh) * | 2013-03-12 | 2017-08-01 | 美國禮來大藥廠 | 四氫吡咯并噻嗪化合物 |
CN105579440A (zh) | 2013-09-06 | 2016-05-11 | 因森普深2公司 | 三唑酮化合物及其应用 |
CA3066711A1 (en) | 2017-07-31 | 2019-02-07 | Novartis Ag | Use of mavoglurant in the reduction of cocaine use or in preventing relapse into cocaine use |
MX2022016223A (es) * | 2020-07-02 | 2023-02-23 | Sea Pharmaceuticals Llc | Composiciones farmaceuticas de acido 6-(2-(2h-tetrazol-5-il)etil)- 6-fluorodecahidroisoquinolina-3-carboxilico y derivados de ester del mismo. |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DK704488D0 (da) * | 1988-12-19 | 1988-12-19 | Novo Industri As | Nye n-substituerede azaheterocykliske carboxylsyrer |
US4897490A (en) * | 1987-02-25 | 1990-01-30 | Bristol-Meyers Company | Antihypercholesterolemic tetrazole compounds |
US4824959A (en) * | 1988-02-18 | 1989-04-25 | Bristol-Myers Company | Intermediates for antihypercholesterolemic tetrazole compounds |
US4902695A (en) * | 1989-02-13 | 1990-02-20 | Eli Lilly And Company | Excitatory amino acid receptor antagonists |
US5192751A (en) * | 1992-07-24 | 1993-03-09 | Eli Lilly And Company | Use of competitive NMDA receptor antagonists in the treatment of urinary incontinence |
-
1992
- 1992-09-03 US US07/939,780 patent/US5284957A/en not_active Expired - Lifetime
-
1993
- 1993-08-25 ES ES93306745T patent/ES2194844T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-08-25 ZA ZA936231A patent/ZA936231B/xx unknown
- 1993-08-25 SG SG1996003438A patent/SG45319A1/en unknown
- 1993-08-25 DK DK93306745T patent/DK0590789T3/da active
- 1993-08-25 AT AT93306745T patent/ATE234287T1/de active
- 1993-08-25 DE DE69332754T patent/DE69332754T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-08-25 CZ CZ931745A patent/CZ285049B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-08-25 EP EP93306745A patent/EP0590789B9/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-08-25 US US08/111,747 patent/US5399696A/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-08-25 PT PT93306745T patent/PT590789E/pt unknown
- 1993-08-26 BR BR9303495A patent/BR9303495A/pt not_active Application Discontinuation
- 1993-08-26 CA CA002484248A patent/CA2484248A1/en not_active Abandoned
- 1993-08-26 IL IL10680993A patent/IL106809A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-08-26 CA CA002104909A patent/CA2104909C/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-08-27 NZ NZ248513A patent/NZ248513A/en unknown
- 1993-08-27 PH PH46762A patent/PH31250A/en unknown
- 1993-08-30 HU HU9302453A patent/HU224015B1/hu active IP Right Grant
- 1993-08-31 FI FI933810A patent/FI933810A/fi unknown
- 1993-08-31 AU AU46003/93A patent/AU656482B2/en not_active Expired
- 1993-08-31 RU RU93049265A patent/RU2117661C1/ru active
- 1993-08-31 NO NO933100A patent/NO304072B1/no not_active IP Right Cessation
- 1993-08-31 MX MX9305294A patent/MX9305294A/es unknown
- 1993-09-01 KR KR1019930017398A patent/KR100274367B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1993-09-01 MY MYPI93001753A patent/MY131442A/en unknown
- 1993-09-01 JP JP21744193A patent/JP3601840B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1993-09-01 CN CN93117627A patent/CN1043762C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1993-09-01 PL PL93300250A patent/PL173809B1/pl unknown
-
1994
- 1994-11-21 US US08/343,079 patent/US5637712A/en not_active Expired - Lifetime
-
1995
- 1995-06-01 US US08/457,766 patent/US5675008A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-01 US US08/456,439 patent/US5670516A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-01 US US08/457,556 patent/US5606062A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-01 US US08/456,577 patent/US5648492A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-22 HU HU95P/P00401P patent/HU211992A9/hu unknown
-
1998
- 1998-12-23 HK HK98115176A patent/HK1013989A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CZ174593A3 (en) | Hydroisoquinolinic acid derivative, process of its preparation and pharmaceutical preparation in which it is comprised | |
US5356902A (en) | Decahydroisoquinoline compounds as excitatory amino acid receptor antagonists | |
CA2601458C (en) | Benzimidazolone derivatives as cb2 receptor ligands | |
EP1831195A1 (en) | 5-ht7 receptor antagonists | |
JP6498672B2 (ja) | 疼痛に対して多重モードの活性を有するピペリジン化合物 | |
US20190040008A1 (en) | Small molecule lfa-1 inhibitors | |
CA2903180C (en) | 3,4-dihydro-2h-isoquinoline-1-one and 2,3-dihydro-isoindol-1-one compounds | |
EP1121353A1 (en) | Benzazine derivatives as phosphodiesterase 4 inhibitors | |
JP6748123B2 (ja) | サクビトリルカルシウム塩 | |
JPH11501016A (ja) | 4−アミノテトラヒドロベンズイソオキサゾール又は−イソチアゾール化合物 | |
CA2117852A1 (en) | Bicyclic compounds as excitatory amino acid receptor antagonists | |
AU2003226277A1 (en) | Ester derivatives of a decahydroisoquinoline-3-carboxylic acid as analgesics |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20020825 |