CZ15993A3 - Sulfonylbenzyl-substituted derivatives of imidazolylpropenoic acid - Google Patents

Sulfonylbenzyl-substituted derivatives of imidazolylpropenoic acid Download PDF

Info

Publication number
CZ15993A3
CZ15993A3 CZ93159A CZ15993A CZ15993A3 CZ 15993 A3 CZ15993 A3 CZ 15993A3 CZ 93159 A CZ93159 A CZ 93159A CZ 15993 A CZ15993 A CZ 15993A CZ 15993 A3 CZ15993 A3 CZ 15993A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
carbon atoms
straight
hydrogen atom
formula
Prior art date
Application number
CZ93159A
Other languages
English (en)
Inventor
Rudolf Dr Hanko
Jurgen Dressel Ph D
Peter Dr Fey
Walter Dr Hubsch
Thomas Dr Kramer
Ulrich E Dr Muller
Matthias Dr Muller-Gliemann
Martin Dr Beuck
Stanislav Prof Dr Kazda
Claudia Dr Hirth-Dietrich
Andreas Dr Knorr
Johannes-Peter Dr Stasch
Stefan Dr Wohlfeil
Ozkan Dr Yalkinoglu
Original Assignee
Bayer Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Ag filed Critical Bayer Ag
Publication of CZ15993A3 publication Critical patent/CZ15993A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/68—Halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Sulfonylbenzylsubstituované deriváty kyseliny imidazolylpropenové
Oblast techniky
Vynález se týká sulfonylbenzylsubstituovaných derivátu kyseliny imidazolylpropenové, způsobu jejich výroby a jejich použití v léčivech, obzvláště jako prostředků snižujících krevní tlak a antiatherosklerotických prostředků.
Dosavadní stav techniky
Je známé, že renin, proteolytický enzym, odštěpuje in vivo z angiotensinogenu dekapeptid angiotensin I , který se opět v plicích, ledvinách nebo jiných tkáních odbourává na krevní tlak zvyšující oktapeptid angiotensin II . Různé efekty angiotensinu II , jako je například vasokonstrikce, retence sodných iontů v ledvinách, uvolňování aldosteronu v nadledvinkách a zvyšování tonusu sympatického nervového systému, působí synergicky ve smyslu zvyšování krevního tlaku.
Kromě toho má angiotensin II tu vlastnost, že podporuje růst a rozmnožování buněk, jako jsou například buňky srdečního svalu a buňky hladkého svalstva, přičemž tyto při různých stavech nemocnosti (například hypertonie, atherosklerosa a srdeční insufficience) zmnoženě rostou a proliferuj í.
Možným zásahem do renin-angiotensinového systému (RAS) je vedle inhibice reninové aktivity inhibice aktivity angiotensi-konversního enzymu (ACE) , jakož i blokáda angiotensin II-receptorů.
V publikacích EP 324 377 A2 , EP 403 158 A2 a EP 403 159 A2 jsou popsány fenyl (alkyl) imidazolové kyseliny a imidazolylalkenové kyseliny.
Podstata vynálezu
Předmětem předloženého vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I
ve kterém
R1 značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkenylovou skupinu se vždy až 8 uhlíkovými atomy, které jsou popřípadě substituované cykloalkylovou skupinou se 3 až 6 uhlíkovými atomy, nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy,
R značí vodíkový atom, atom halogenu nebo přímou nebo rozvětvenou perfluoralkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy, n značí číslo 0,1,2,3 nebo 4 ,
R3 značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy, nebo pětičlenný až sedmičlenný, nasycený nebo nenasycený heterocyklus s až dvěma dalšími heteroatomy ze skupiny zahrnující síru, dusík nebo kyselík, nebo arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy, nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, přičemž cykly jsou popřípadě až dvakrát stejně nebo různě substituované atomem halogenu, hydroxyskupinou, nitroskupinou, kyanoskupinou, trifluormethylovou skupinou, trifluormethoxyskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinou se vždy až 8 uhlíkovými atomy,
R4 značí hydroxyskupinu, přímou nebo rozvětvenou alkoxylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy, fenoxyskupinu nebo skupinu vzorce
-NR6R7 přičemž
R6 a R7 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy nebo fenylovou skupinu,
R5 značí vodíkový atom, atom halogenu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy, nebo přímou nebo rozvětvenou perfluoralkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, nebo skupinu vzorce -ΟΧ , přičemž
X značí vodíkový atom, benzylovou skupinu, ochran4 nou skupinu hydroxyskupiny nebo přímou nebo rozvětvenou aíkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy a
A značí přes dusíkový atom vázaný tříčlenný až osmičlenný, nasycený heterocyklus s až 2 dalšími heteroatomy ze skupiny zahrnující síru, dusík nebo kyslík, který je popřípadě až dvakrát stejně nebo různě substituovaný perfluoralkylovou skupinou s až 5 uhlíkovými atomy nebo zbytkem vzorce
-so3h
N-N
R«
-CO-Rnebo (OR10)(OR11) přičemž
R značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy nebo trifenylmethylovou skupinu,
R9 má význam uvedený výše pro substituent R4 a je s ním stejný nebo různý a
R10 a R11 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou aíkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy nebo fenylovou skupinu, jakož i jejich soli.
Sulfonylbenzylsubstituované deriváty kyseliny imidazolylpropenové podle předloženého vynálezu se mohou vyskytovat také ve formě svých solí. Všeobecně je zde možno uvést soli s organickými nebo anorganickými basemi nebo kyselinami.
V rámci předloženého vynálezu jsou výhodné fyziologicky neškodné soli. Fyziologicky neškodné soli sulfonylbenzylsubstituovaných derivátů kyseliny imidazolylpropenové mohou být soli látek podle předloženého vynálezu s minerálními kyselinami, sulfonovými kyselinami nebo karboxylovými kyselinami. Obzvláště výhodné jsou například soli s kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou bromovodíkovou, kyselinou sírovou, kyselinou fosforečnou, kyselinou methansulfonovou, kyselinou ethansulfonovou, kyselinou toluensulfonovou, kyselinou benzensulfonovou, kyselinou naftalendisulfonovou, kyselinou octovou, kyselinou trifluoroctovou, kyselinou propionovou, kyselinou mléčnou, kyselinou vinnou, kyselinou citrónovou, kyselinou fumarovou, kyselinou maleinovou nebo kyselinou benzoovou.
Jako fyziologicky neškodné soli je možno rovněž uvést kovové nebo amoniové soli sloučenin podle předloženého vynálezu, mající volnnou karboxylovou skupinu. Obzvláště výhodné jsou například sodné soli, draselné soli, hořečnaté soli nebo vápenaté soli, jakož i amonné soli, odvozené od amoniaku nebo organických aminů, jako je například ethylamin, diethylamin, triethylamin, diethanolamin, triethanolamin, dicyklohexylamin, dimethylaminoethanol, arginin, lysin nebo ethylendiamin.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou existovat ve stereoisomerních formách, které se chovají bud jako obraz a zrcadlový obraz (enantiomery) , nebo ne jako obraz a zrcadlový obraz (diastereomery) . Předložený vynález se týká jak antipodů, tak také racemických forem, jakož i diastereomerních směsí. Racemické formy se dají stejné jako diastereomery známými způsoby rozdělit na stereoisomerně jednotné součásti (viz E.L. Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds, McGraw Hill, 1962) .
Tříčlenný až osmičlenný heterocyklus, vázaný přes dusíkový atom a který kromě toho obsahuje jako heteroatomy až dva atomy kyslíku, síry a/nebo dusíku, značí všeobecně azetidinylovou skupinu, piperidylovou skupinu, morfolinylovou skupinu, piperazinylovou skupinu nebo pyrrolidinylovou skupinu. Výhodné jsou pětičlenné a šestičlenné kruhy s jedním kyslíkovým atomem a/nebo až dvěma dusíkovými atomy, jako je například piperidylová skupina, morfolinylová skupina nebo pyrrolidinylová skupina. Obzvláště výhodná je piperidylová skupina a pyrrolidinylová skupina.
Heterocyklus při definování substituentu R3 značí všeobecně pětičlenný až sedmičlenný, výhodně pětičlenný až šestičlenný, nasycený nebo nenasycený kruh, který jako heteroatomy může obsahovat až dva kyslíkové atomy, atomy síry a/nebo dusíkové atomy. Výhodné jsou pětičlenné až šestičlenné kruhy s jedním kyslíkovým atomem, jedním atomem síry a/nebo až dvěma dusíkovými atomy, jako je například thienylová skupina, furylová skupina, pyrrolylová skupina, pyrazolylová skupina, pyridylová skupina, pyrimidylová skupina, pyrazinylová skupina, thiazolylová skupina, oxazolylová skupina, imidazolylová skupina, pyrrolidinylová skupina, piperidylová skupina, piperazinylová skupina nebo tetrazolylová skupina. Obzvláště výhodná je thienylová skupina, furylová skupina a pyrrolylová skupina.
Výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I ve kterém r-*- značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkenylovou skupinu se vždy až 6 uhlíkovými atomy, které jsou popřípadě substituované cyklopropylovou skupinou, cyklobutylovou skupinou, cyklopentylovou skupinou nebo cyklohexylovou skupinou, nebo cyklopropylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu nebo cyklohexylovou skupinu,
R2 značí vodíkový atom, atom fluoru, chloru nebo bromu, nebo přímou nebo rozvětvenou perfluoralkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, n značí číslo 0,1,2 nebo 3 ,
R2 značí vodíkový atom, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, nebo thienylovou, fenylovou, cyklopropylovou, cyklopentylovou, cyklohexylovou nebo cykloheptylovou skupinu, které jsou popřípadě až dvakrát stejně nebo různě substituované atomem chloru, atomem bromu, hydroxyskupinou, nitroskupinou, kyanoskupinou, trifluormethylovou skupinou, trifluormethoxyskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinou se vždy až 6 uhlíkovými atomy,
R4 značí hydroxyskupinu, přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinu s až 6 uhlíkovými atomy, fenoxyskupinu nebo skupinu
-NR6R7 , přičemž
R6 a R7 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy,
R5 značí vodíkový atom, atom fluoru, chloru nebo bromu, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, nebo přímou nebo rozvětvenou perfluoralkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, nebo skupinu vzorce -ΟΧ , přičemž
X značí vodíkový atom, benzylovou skupinu, acetylovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy a
A značí přes dusíkový atom vázanou piperidylovou skupinu, pyrrolidinylovou skupinu nebo morfolinylovou skupinu, které jsou popřípadě substituované trifluormethylovou skupinou nebo zbytkem vzorce
N-N
přičemž x ,
R značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovcu skupinu s až 4 uhlíkovými atomy nebo trifenylmethylovou skupinu,
R9 má význam uvedený výše pro substituent R4 a je s ním stejný nebo různý a
R10 a R^ mohou mohou být stejné nebo různé a značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy nebo fenylovou skupinu, a jejich soli. ·
Obzvláště výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I ve kterém
R1 značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkenylovou skupinu se vždy až 4 uhlíkovými atomy nebo cyklopropylovou skupinu,
R2 značí vodíkový atom, atom fluoru nebo chloru nebo přímou nebo rozvětvenou perfluoralkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, n značí číslo 0 , 1 nebo 2 ,
R3 značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, thienylovou skupinu, fenylovou skupinu, cyklopropylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu nebo cyklohexylovou skupinu, které jsou popřípadě substituované atomem fluoru nebo chloru, kyanoskupinou, hydroxyskupinou, trif luormethylovou skupinou, trifluormethoxyskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy,
R4 značí hydroxyskupinu, přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinu s až 4 uhlíkovými atomy, fenoxyskupinu nebo skupinu vzorce
-NR6R7 , přičemž
R6 a R7 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 3 uhlíkovými atomy,
R5 značí vodíkový atom, atom fluoru nebo chloru, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, nebo přímou nebo rozvětvenou perfluoralkylovou skupinu s až uhlíkovými atomy, nebo skupinu vzorce -ΟΧ , přičemž
X značí vodíkový atom, benzylovou skupinu, acetylovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy a
A značí přes dusíkový atom vázanou piperidylovou nebo pyrrolidinylovou skupinu, které jsou popřípadě substituované trifluormethylovou skupinou nebo zbytkem vzorce
Á ?
-SO3H , NQN π , -CO-R9 nebo -^ (OR10) (OR11) ,
N-N 8 přičemž o
R značí vodíkový atom, methylovou skupinu, ethylovou skupinu nebo trifenylmethylovou skupinu,
R ma výše uvedený význam pro substituent R* a muže s ním být stejný nebo různý a
R10 a R11 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, nebo fenylovou skupinu, a jejich soli.
Předmětem předloženého vynálezu je dále způsob výroby sloučenin obecného vzorce I podle předloženého vynálezu, jehož podstata spočívá v tom, že se nejprve převede aldehyd obecného vzorce II
(II), výše uvedený význam, reakcí s CH-kyselou sloučeninou obecného vzorce III
R3-(CH2)n-CH2-CO-R12 (III) , ve kterém mají R3 a n výše uvedený význam a
R12 má význam uvedený výše pro substituent R4 , avšak neznačí vodíkový atom, v inertním rozpouštědle a za přítomnosti base na sloučeninu obecného vzorce IV
OH (IV), ve kterém mají R1 , R2 , R3 , R5 , R12 a A výše uvedený význam, potom se blokuje volná hydroxylová funkce zavedením ochranné skupiny a v posledním kroku se provádí eliminace v inertním rozpouštědle za přítomnosti base, a v případě kyseliny, kdy R4 = OH , se ester zmýdelní, a v případě, že substituent R° neznačí vodíkový atom, se -NH-funkce alkyluje .
Způsob podle předloženého vynálezu je možno příkladně znázornit pomocí následujícího reakčního schéma.
>
2. HCI
/
V
Ochranná skupina v rámci výše uvedené definice představuje všeobecně ochrannou skupinu ze skupiny zahrnující benzyloxykarbonylovou skupinu, methansulfonylovou skupinu, toluensulfonylovou skupinu, 2-nitrobenzylovou skupinu, 2-nitrobenzyloxykarbonylovou skupinu, 4-nitrobenzylcxykarbonylovou skupinu, terč.-butoxykarbonylovou skupinu, allyloxykarbonylovou skupinu, 4-methoxykarbonylovou skupinu, acetylovou skupinu, trichloracetylovou skupinu,
2,2,2-trichlorethoxykarbonylovou skupinu, 2,4-dimethoxybenzyloxykarbonylovou skupinu, 2-(methylthiomethoxy)ethcxykarbonylovou skupinu, benzoylovou skupinu, 4-methylbenzoylovou skupinu, 4-nitrobenzoylovou skupinu, 4-fluorbenzoylovou skupinu, 4-chlorbenzoylovou skupinu a 4-methoxybenzoylovou skupinu. Výhodná je acetylová skupina, methansulfonylová skupina a toluensulfonylová skupina.
Jako rozpouštědla jsou pro uvedený způsob vhodná běžná organická rozpouštědla, která se za daných reakčních podmínek nemění. K těmto patří výhodně ethery, jako je například diethylether, dioxan, tetrahydrofuran nebo glykoldimethylether, uhlovodíky, jako je například benzen, toluen, xylen, hexan, cyklohexan nebo ropné frakce, halogenuhlovodíky, jako je například dichlormethan, trichlormethan, tetrachlormethan, dichlorethylen, trichlorethylen nebo chlorbenzen, a dále ethylester kyseliny octové, triethylamin, pyridin, dimethylsulfoxid, dimethylformamid, triamid kyseliny hexamethylfosforečné, acetonitril, aceton nebo nitromethan. Rovněž tak je možné použít směsí uvedených rozpouštědel. Pro různé kroky je výhodný tetrahydrofuran, methylenchlorid a toluen.
Jako base jsou pro způsob podle předloženého vynálezu vhodné všeobecně anorganické nebo organické base. K těmto patří výhodně hydroxidy alkalických kovů, jako je například hydroxid sodný nebo hydroxid draselný, hydroxidy kovů alkalických zemin, jako je například hydroxid barnatý, uhličitany alkalických kovů, jako je například uhličitan sodný nebo uhličitan draselný, uhličitany kovů alkalických zemin, jako je například uhličitan vápenatý, alkoholáty nebo amidy alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, jako je například ethanólát sodný nebo draselný, methanolát sodný nebo draselný, terč.-butylát sodný nebo draselný nebo lithiumdiisopropylamid (LDA) , organické aminy (trialkyl/Ci-Cg/aminy) , jako je například triethylamin nebo N,N-diisopropylamin, nebo heterocykly, jako je například 1,4-diazabicyklo[ 2.2.2 j1.oktan (DABCO) , 1,8-diazabicyklo [ 5.4.0 i1undec-7-en (DBU) , pyridin, diaminopyridin, methylpiperidin nebo morfolin. Jako base je možno také použít alkalické kovy, jako je například sodík, nebo jejich hydridy, jako je například hydrid sodný. Jako výhodné je možno uvést hydrid sodný, lithiumdiisopropylamid (LDA) , DBU a N,N-diisopropylamin.
Všeobecně se base používají v množství 0,05 mol až 10 mol , výhodně 1 mol až 2 mol, vztaženo na jeden mol sloučeniny obecného vzorce II .
Způsob podle předloženého vynálezu se provádí všeobecně při teplotě v rozmezí -100 °C až 100 °C , výhodně při teplotě -78 °C .
Způsob podle předloženého vynálezu se všeobecně provádí za normálního tlaku, je však ale také možné pracovat za zvýšeného nebo sníženého tlaku, například v rozmezí 0,05 až 0,5 MPA .
Zavádění ochranné skupiny se provádí všeobecně v jednom z výše uvedených rozpouštědel a za přítomnosti base, výhodně v methylenchloridu s dimethylaminopyridinem.
Blokování se provádí všeobecně při teplotě v rozmezí 0 °C až 60 °C , výhodně při teplotě místnosti a za normálního tlaku.
Eliminace se všeobecně provádí v jednom z výše uváděných rozpouštědel, výhodně v toluenu a za přítomnosti jedné z výše uváděných basí, výhodně DBU .
Eliminace probíhá všeobecně při teplotě v rozmezí 30 °C až 130 °C , výhodně 50 °C až 100 °C a za normálního tlaku.
Jako base pro zmýdelnění jsou vhodné běžné anorganické base. K těmto patří výhodně hydroxidy alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, jako je například hydroxid sodný, hydroxid draselný nebo hydroxid barnatý, uhličitany alkalických kovů, jako je například uhličitan sodný, uhličitan draselný nebo hydrogenuhličitan sodný, nebo alkoholáty alkalických kovů, jako je například methanolát sodný, ethanolát sodný, methanolát draselný, ethanolát draselný nebo terč.-butanolát draselný. Obzvláště výhodně se používá hydroxid sodný nebo hydroxid draselný.
Jako rozpouštědlo je pro zmýdelnění vhodná voda, nebo organická rozpouštědla obvyklá pro zmýdelňování. K těmto patří výhodně alkoholy, jako je například methylalkohol, ethylalkohol, propylalkohol, isopropylalkohol nebo butylalkohol, nebo ethery, jako je například tetrahydrofuran nebo dioxan, nebo také dimethylformamid a dimethylsulfoxid.
Obzvláště výhodně se používají alkoholy, jako například methylalkohol, ethylalkohol, propylalkohol nebo isopropylalkohol. Rovněž tak je možno používat směsí uvedených rozpouštědel .
Zmýdelňování se může také provádět pomocí kyselin, jako je například kyselina trifluoroctové, kyselina octová, kyselina chlrovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina methansulfonová, kyselina sírová nebo kyselina chlcristá, výhodně pomocí kyseliny trifluoroctové.
Zmýdelňování se všeobecně provádí při teplotě v rozmezí 0 °C až 100 °C , výhodně 20 °C až 80 °C .
Všeobecně se zmýdelňování provádí za normálního tlaku, je však ale také možné pracovat za sníženého nebo zvýšeného tlaku, například v rozmezí 0,05 až 0,5 MPa .
Při provádění zmýdelňování se base používá všeobecně v množství 1 až 3 mol, výhodně 1 až 1,5 mol, vztaženo na jeden mol esteru. Obzvláště výhodně se používají molární množství reaktantú.
Při provádění reakce vznikají v prvním stupni karboxyláty sloučenin podle předloženého vynálezu, které se mohou isolovat. Kyseliny podle předloženého vynálezu se získají zpracováním karboxylátú s běžnými anorganickými kyselinami.
K těmto patří výhodně minerální kyseliny, jako je například kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová nebo kyselina fosforečná. Jako výhodné se při výrobě karboxylových kyselin ukázalo okyselit basickou reakční směs zmýdelnění ve druhém stupni bez isolace karboxylátú. Potom se mohou kyseliny obvyklými způsoby isolovat. V případě basických heterocyklů je možno zpracováním roztoků karboxylátů výše uvedenými kyselinami získat také soli heterocyklů s anorganickými kyselinami
Alkylace se provádí všeobecně pomocí alkylačních činidel, jako jsou například alkylhalogenidy s 1 až 6 uhlíkovými atomy, estery sulfonových kyselin nebo substituované nebo nesubstituované (C^-Cg)-dialkylsulfáty nebo (C-j_~Cg )-diarylsulfáty, výhodně methyljodid nebo dimethylsulf át .
-Alkylace se provádí všeobecně v jednom z výše uváděných rozpouštědel, výhodně v dimethylformamidu, při teplotě v rozmezí 0 °C až 70 °C , výhodně 0 °C až 30 °C , a za normálního tlaku.
Aldehydy obecného vzorce II jsou rovněž nové a mohou se vyrobit tak, že se nechají reagovat imidazoly obecného vzorce V
H (V), , Ί O ve kterem mají R a R4 výše uvedený význam, se sloučeninami obecného vzorce VI
R, '5 (VI), ve kterém mají R5 a A výše uvedený význam a značí atom halogenu, výhodně brom, v jednom z výše uváděných rozpouštědel a za přítomnosti jedné z výše uváděných basí, výhodně v dimethylformamidu s hydridem sodným.
Sloučeniny obecného vzorce VI jsou nové a mohou se vyrobit tak, že se nechají reagovat substituované chloridy kyseliny benzylsulfonové obecného vzorce VII
ve kterém mají W a R5 výše uvedený význam, se sloučeninami obecného vzorce VIII (VIII), ve kterém má A výše uvedený význam, v jednom z výše uvedených rozpouštědel a za přítomnosti jedné z výše uvedených basí, výhodně v dichlormethanu v tri
- 20 ethylaminu.
Uvedená reakce se všeobecně provádí při teplotě v rozmezí 0 °C až 100 °C , výhodně 20 °C až 80 °C .
Všeobecně se reakce provádí za normálního tlaku, je však ale také možné pracovat za sníženého nebo zvýšeného tlaku, například v rozmezí 0,05 až 0,5 MPa .
Při provádění reakce se base používá všeobecně v množství 1 až 3 mol, výhodně 1 až 1,5 mol, vztaženo na jeden mol sloučenin obecného vzorce V a VI . Obzvláště výhodně se používají molární množství reaktantů.
Reakce se obvykle provádí při teplotě v rozmezí -10 °C až 40 °C , výhodně -10 °C až 0 °C a za normálního tlaku.
Sloučeniny obecných vzorců VII a VIII jsou známé nebo se mohou pomocí známých metod vyrobit.
CH-kyselé sloučeniny obecného vzorce III jsou známé nebo se mohou pomocí běžných metod vyrobit (viz například Beilsrein 9.< 511) .
Sloučeniny obecného vzorce IV jsou rovněž nové a mohou se vyrobit pomocí výše uvedených postupů.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu obecného vzorce I se vyznačují nepředpokládatelným cenným farmakologickým spektrem účinku.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu mají specifický A II-antagonistický účinek, neboť inhibují vazbu angiotensi21 nu II na A II-receptory. Potlačují vasokonstriktorické a sekreci aldosteronu stimulující efekty angiotensinu II. Kromě toho inhibují proliferaci buněk hladkých svalů.
Uvedené sloučeniny se tedy mohou použít pro ošetření arterielní hypertonie a atherosklerosy. Kromě toho se mohou použít pro ošetření koronárních onemocnění srdce, srdeční insufficience, poruch napětí mozku, ischemických onemocnění mozku, poruch periferního prokrvení, poruch funkce ledvin a nadledvinek, bronchospasticky a vaskulárně způsobených onemocnění dýchacích cest, retence sodíku a otoků.
Kromě toho mají uvedené substance natriuretický a diuretický účinek. Tento účinek se projevuje ve vyplavování otoků při patologickém zvětšení množství kapaliny kardiálního a nekardiálního původu.
Zkoušky blokády kontrakcí, způsobených agonisty
Králíci obojího pohlaví byli usmrceni ranou do vazu a vykrváceni nebo případně usmrceni po narkose Nembutalem (cca 60 - 80 mg/kg i.v.) otevřením thoraxu. Aorta thoraxu byla vyjmuta a zbavena přilnutých vazebních tkání, rozřezána na prstencové segmenty o šířce 1,5 mm a jednotlibě byly zpracovávány za počátečního zatížení asi 3,5 g v 10 ml orgánové lázni s živným roztokem Krebs-Henseleit, syceným oxidem uhličitým a temperovaným na 37 °C , o následujícím složení :
119 mmol/1 NaCl
2,5 mmol/1 1,2 mmol/1 mmol/1 glukosa
CaCl2 x 2 H20 kh2po4
4,8 mmol/1 1,4 mmol/1 25 mmol/1
KC1
MgSO4 x 7 H20 a NaHCD-j .
Kontrakce byly evidovány isometricky na Satham UC2-Zellen přes mústkový zesilovač (ifd Můlheim, popřípadě DSM Aalen) a digitalisovány a vyhodnocovány pomocí přístroje A/D-Wandler (System 570, Keithley, Múnchen) . Provádění vyhodnocení křivek účinku agostinů (DWK) probíhá hodinově. Pro každou DWK byly do lázně aplikovány 3 , eventuelně 4 jednotlivé koncentrace ve čtyřminutových intervalech. Po konci DWK a po následujících vymývacích cyklech (šestnáctkrát vždy 5 s/min výše uváděným živným roztokem) se končí 28-minutová klidová, popřípadě inkubační fáze, během které zpravidla dosahují kontrakce opět výchozích hodnot.
Ty hodnoty, které v normálním případě patřily 3. DWK, byly použity jako srovnávací hodnoty pro hodnocení substancí, testovaných v dalším průběhu, které byly u následujících DWK aplikovány do lázní ve stoupajících dávkách od začátku inkubace. Každý prstenec aorty byl přitom stimulován po celý den vždy stejným agonistem.
Agonisty a jejich standardní koncentrace (aplikační objem pro jednotlivou dávku = 100 μΐ)
KC1 22,7 ; 32,7 ;42,7 ;52,7 mmol/1
1-noradrenalin 3xlO-9; 3xl0-8; 3xl0-7; 3xl0-6; g/ml
serotonin 108; ΙΟ-7; ΙΟ-6; 10-5 g/ml
B-HT 920 ΙΟ-7; ΙΟ-6; 10~5 g/ml
methoxamin ΙΟ-7; 1θ”δ; 10“5 g/ml
angiotensin II 3xlO-9; 10 8; 3xl0~8; 10-7 g/ml .
Pro výpočet IC5Q (koncentrace při které zkoumaná látka způsobuje 50% inhibici) se bere za základ efekt vždy 3 submaximálních koncentrací agonista.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu inhibují v závislosti na dávce kontrakce isolované králičí aorty, indukované angiotensinem II . Tyto kontrakce, indukované depolarisací draslíkem nebo jinými agonisty, nebyly inhibovány vůbec nebo pouze slabě ve vysokých koncentracích.
Tabulka A
Inhibice kontrakcí cév in vitro na isolovaných prstencích aort králíků
IC50 [ηΜΓ. u kontrakcí, indukovaných :
př. č. AII IC50 [ηΜΓ.
19 40
2 11
39 4
55 3
24 1
43 3
47 4
53 6
57 6
Měření krevního tlaku u krys infundovaných angiotensinem II
Samci krys Wistar (Moellegaard, Kopenhagen, Dánsko) o tělesné hmotnosti 200 - 350 g , byli anestesiováni thiopentalem (100 mg/kg i.p.). Po tracheotomii byl do femorální arterie zaveden katetr na měření tlaku krve a do femorální vény jeden katetr pro infusi angiotensinu II a jeden katetr na aplikaci substancí. Po dávce ganglioblokátoru pentolinia (5 mg/kg i.v.) byla odstartovaná infuse angiotensinu II (0,3 μg/kg/min) . Jakmile hodnoty krevního tlaku dosáhly stabilní hladiny, byla aplikována testovaná látka bud intravenosně nebo orálně jako suspense, popřípadě roztok v 0,5% tylose. Změny krevního tlaku vlivem testovaných látek jsou uvedeny v následující tabulce B jako střední hodnoty ±SEM .
Tabulka B
Příklad mg/kg p.o. měření krev. tlaku
23 0,1 -17 mm Hg
24
43 0,1 -10 mm Hg
47
41 0,1 -11 mm Hg
Stanovení antihypertensivního účinku na neuspaných hypertensivních krysách
Orální antihypertensivní působení sloučenin podle předloženého vynálezu bylo zkoušeno na neuspaných krysách, u kterých byla chirurgicky vyvolaná jednostraná stenosa ledvinové arterie. K tomu byla zúžena pravá ledvinová arterie stříbrnou tlačkou o světlosti 0,18 mm. Při této formě hypertonie je plasmová reninová aktivita zvýšena v prvních šesti týdnech po zásahu.
Arteriální krevní tlak těchto zvířat byl měřen v definovaných časových intervalech nekrvavou cestou manžetou na ocasní žíle . Zkoušené látky byly aplikocány v různých dávkách pomocí jícnové sondy intragastrálně (orálně) rozptýlené do suspense tylosy. Sloučeniny podle předloženého vynálezu snižují arteriální krevní tlak hypertensních krys v klinicky relevantním dávkování. —
Kromě toho sloučeniny podle předloženého vynálezu inhibují v závislosti na dávce specifickou vazbu radioaktivního angiotensinu II .
Interakce sloučenin podle vynálezu s receptorem angiotensinu II na membránových frakcích kůry nadledvinek (skot)
Kůra nadledvinek skotu, která vyla čerstvě vyjmuta a opatrně zbavena dřeně, byla dále rozmělněna v roztoku glukosy (0,32 M) za pomoci Ultra-Turraxu (Janke & Kunkel, Staufen i.B.) na hrubý membránový homogenát a ve dvou centrifugačních stupních parciálně vyčištěna na membránové frakce.
Pokusy na vazbu receptorů byly prováděny na částečně vyčištěných membránových frakcích kůry hovězích nadledvinek s radioaktivním angiotensinem II v testovacích komůrkách o obsahu 0,25 ml tak, že jednotlivě obsahovaly parciálně vyčištěné membrány (50 - 80 μg) , 3H-angiotensin II (3 - 5 nM) a testovací pufrový roztok (50 mM Tris, pH 7,2 , mM MgCl2 0,25 % BSA) zkoušené substance. Po inkubační době 60 minut při teplotě místnosti byla nenavázaná radioaktivita vzorků separována pomocí navlhčeného skleněného filtru (Whatman GF/C) a -navázaná radioaktivita byla změřena po promytí bílkoviny ledovým pufrem (50 mM Tris/HCl pH 7,4, 5% PEG 6000) spektrofotometricky ve scintilačním kokteilu. Analysa hrubých dat se prováděla pomocí počítačového programu na hodnoty Kf , popřípadě IC50 (Kf : hodnoty IC50 , korigované pro použitou radioaktivitu ; IC50 : koncentrace, při které zkoušená substance vykazuje 50% inhibici specifické vazby radioligandů) .
Př. 9 K± = 100 nM
Př. 10 Kf = 40 nM
Př. 20 Kf = 40 nM
Př. 3 0 Kj_ = 120 nM .
Zkoumáni inhibice proliferace buněk hladkých svalů sloučeninami podle vynálezu
Pro zjištění antiproliferačního působení sloučenin byly použity buňky hladkých svalů, získaných z aort krys a prasat technikou Media-Explantat .(R. Ross, J. Cell. Biol.
50, 172, 1971) . Buňky byly nasáty do vhodných kultivačních misek, zpravidla do misek se 24 otvory a kultivovány po dobu 2-3 dnů v mediu 199 se 7,5% FCS a 7,5% NCS, 2 mM L27 glutaminu a 15 mM HEPES a pH 7,4 v 5% C02 při teplotě 37 °C . Potom byly buňky pomocí sérového výtažku 2 až 3 dny synchronisovány a potom pomocí angiotensinu II, séra nebo jiných faktorů povzbuzeny k růstu. Zároveň se přidávají testované sloučeniny. Po 16 až 20 hodinách se přidá 1 p.Ci 3H-thymidinu a po dalších 4 hodinách se zjišťuje zabudování těchto látek do TCA-precipitovatelných DNA buněk.
Příklad % inhibice při 10-δ M
70
30
Zkouška natriuretického účinku
Lačným krysám Wistar byla orálně aplikována zkoušená látka (suspendovaná v tylosovém roztoku). Potom se shromažďuje po dobu 6 hodin vyloučená moč. Koncentrace sodíku a draslíku v moči se stanovuje pomocí plamenné fotometr ie .
Nové účinné látky se mohou pomocí známých metod převést na obvyklé přípravky, jako jsou například tablety, dražé, pilulky, granuláty, aerosoly, sirupy, emulse, suspense a roztoky, za použití inertních, netoxických a far maceuticky vhodných nosičů nebo rozpouštědel. Terapeuticky účinné sloučeniny zde mají být přítomné v koncentraci asi 0,5 až 90 % hmotnostních celkové směsi, tedy v množství, které je dostatečné k tomu, aby se dosáhlo uváděného dávkovacího rozmezí.
Přípravky se například vyrobí rozmícháním účinné látky s rozpouštědly a/nebo nosnými látkami, popřípadě za použití emulgačních činidel a/nebodispergačních činidel, přičemž například v případě použití vody jako zředovacího činidla se mohou popřípadě použít organická rozpouštědla jako pomocná rozpouštědla.
Aplikace se provádí obvyklými způsoby, výhodně orálně nebo parenterálně, obzvláště perlinguálně nebo intravenosně.
Pro případ parenterální aplikace se mohou použít roztoky účinné látky za využití vhodných kapalných nosných materiálů.
Všeobecně se ukázalo jako výhodné podávat při intravenosní aplikaci pro docílení účinných výsledků množství asi 0,001 až 1 mg/kg , výhodně asi 0,01 až 0,5 mg/kg tělesné hmotnosti. Při orální aplikaci činí dávkování asi 0,01 až 20 mg/kg, výhodně 0,1 až 10 mg/kg tělesné hmotnosti.
Přesto může být případně potřebné od výše uváděných množství upustit, a sice v závislosti na tělesné hmotnosti popřípadě na typu aplikace, ale také na individuální snášenlivosti vůči medikamentu, popřípadě na druhu a typu přípravku a na okamžiku, popřípadě intervalu, při kterém aplikace probíhá. Tak může být v jednotlivých případech postačující, když se bude vycházet z menších množství, než jsou výše uvedené minimální dávky, zatímco v jiných případech se budou muset uvedené horní hranice překročit. V případě aplikace většího množství je možno doporučit tuto dávku rozdělit na větší počet jednotlivých dávek během dne.
Příklady provedeni vynálezu
Výchozí sloučeniny
Příklad I
4-(Srommethyl)benzen-sulfochlorid
3r
38,1 g (0,2 mol) 4-methylbenzensulfonylchloridu se rozpustí ve 300 ml tetrachlormethanu, smísí se se 35,6 g (0,2 mol) N-bromsukcinimidu a po přídavku 0,2 g (1,2 mol) azo-bis-isobutyronitrilu (ABU) se reakční směs zahřívá po dobu 4 hodin pod zpětným chladičem. Po ochlazení se pevná látka odfiltruje a filtrát se zbaví rozpouštědla. Po mžikové chromatografií (petrolether/toluen 4:1, zrnitost 50 μη) a následující krystalisaci ze 100 ml cyklohexanu se získá 24,0 g (45 % teorie) v názvu uvedené sloučeniny.
Rf = 0,75 (toluen) .
Příklad II
4- (Srommethyl) -3-chlorbenzen-sulfochlorid
ci
45,9 g (0,2 mol) kyseliny 3-chlor-4-methylbenzen30 sulfonové se smísí s 83,3 g (0,4 mol) chloridu fosforečného a reakční směs se zahřívá po dobu 3 0 minut při teplotě olejové lázně 140 °C . Za horka se přidá 500 ml toluenu, vzniklý roztok se zahřeje k varu a po ochlazení se vlije na led. Organická fáze se oddělí a promyje se vodou (2 x 200 ml). Po vysušení pomocí bezvodého síranu hořečnatého se přefiltruje a všechny těkavé součásti se ve vakuu odtáhnou. Takto získaný zbytek se čistí pomocí mžikové chromatografie (pertolether/toluen 4 : 1, zrnitost 50 μη). Získá se takto
24,9 g produktu, který se ihned nechá dále reagovat.
Uvedený produkt se vyjme do 200 ml tetrachlormethanu a po přídavku 19,6 g (0,11 mol) N-bromsukcinimidu a 0,1 g (0,6 mmol) ABN se zahřívá po dobu 6 hodin pod zpětným chladičem. Po ochlazení se pevná látka odfiltruje a filtrát se zbaví rozpouštědel. Po mžikové chromatografií (petrolether/toluen 4:1, zrnitost 50 μη) se získá 21,2 g (35 % teorie) v názvu uvedené sloučeniny.
= 0,32 (petrolether/dichlormethan 4:1).
Příklad III
4- (Érommethyl) -benzensulf onyl-N-pyrrolidinid o
Br-HzC —P \— SO2
5,3 g (0,02 mol) sloučeniny z příkladu I se rozpustí ve 200 ml dichlormethanu a 4,0 g (0,04 mol) toluenu a po přídavku 1,4 g (0,02 mol) pyrrolidinu v 50 ml dichlormethanu při teplotě 0 °C se reakční směs míchá ještě po dobu jedné hodiny při teplotě 0 °C . Potom se extrahuje pomocí 2 N kyseliny chlorovodíkové (2 x 100 ml) a vody (2 x 100 ml) , vysuší se pomocí bezvodého síranu hořečnatého, přefiltruje a odpaří se ve vakuu všechny těkavé podíly.
Výtěžek : 5,4 g (89 % teorie)
Rf = 0,09 (toluen) .
Příklad IV
4- (Órommethyl) -benzensulfonyl-N-piperidinid
Br-H2C
SO.
Analogicky jako je popsáno v příkladě III se získá z 1,1 g (4 mmol) sloučeniny z příkladu I a 0,34 g (4 mmol) piperidinu 1,0 g (81 % teorie) v názvu uvedené sloučeniny.
Rf = 0,14 (toluen).
Příklad V (S) -4- (brommethyl) -benzensulf onyl-N-2- (terč. -butoxykarbonyl)pyrrolidinid
Analogicky jako je uvedeno v příkladě III se získá ze 7,25 g (27 mmol) sloučeniny z příkladu I a 4,6 g (27 mmol) S-prolin-terc.-butylesteru 9,1 g (34 % teorie) v názvu uvedené sloučeniny.
Rf = 0,66 (petrolether/ethylacetát 7:3).
Příklad VI rac.
4- (Érommethyl) -benzensulfonyl-N-2- (terč. -butoxykarbonyl) piperidinid
Analogicky jako je uvedeno v příkladě III se získá ze 8,0 g (30 mmol) sloučeniny z příkladu I a 5,5 g (30 mmol) rac.-terč.-butylesteru kyseliny pipecolinové 7,4 g (59 % teorie) v názvu uvedené sloučeniny.
Rf = 0,53 (petrolether/ethylacetát 5:1).
Příklad VII (S) -4-( Brommethyl) -3-chlorbenzensulf onyl-N-2- (terč. -butcxvkarbonyl)pyrrolidinid ci
Analogicky jako je uvedeno v příkladě III se získá z 10,0 g (33 mmol) sloučeniny z příkladu II a 5,7 g (33 mmol) S-prolin-terc.-butylesteru 13,9 g (56 % teorie) v názvu uvedené sloučeniny.
Rf = 0,55 (petrolether/ethylacetát 7:3).
Příklad VIII rac. -4- (firommethyl)-3-chlorbenzensulfonyl) -N-2- (terč. -butoxykarbonyl )piperidinid
Br-H.
Cl
Analogicky jako je popsáno v příkladě III se získá z 10,0 g (33 mmol) sloučeniny z příkladu II a 6,1 g rac. terč. butylesteru kyseliny pipecolinové 14,6 g (98 % teorie) v názvu uvedené sloučeniny.
Rf = 0,6 (petrolether/ethylacetát 7:3) .
Příklad IX
4- [ ( 2-butyl-4-c'nior-5
-N-pyrrolidinid formylimidazolyl)methyl^benzensulfony
1,1 g (6,0 mmol) 2-butyl-4-chlcr-5-fcrmylimidazolu se ve 12 ml dimethylformamidu smísí se 180 mg (6,0 mmol) 80% disperse hydridu sodného v minerálním oleji a míchá se po dobu 30 minut při teplotě 20 °C . Reakční směs se potom ochladí na teplotu 0 °C a přidá se 1,8 g (6,0 mmol) sloučeniny z příkladu III v 15 ml dimethylformamidu. Směs se míchá po dobu 2,5 hodiny při teplotě 20 °c, načež se vlije na led, extrahuje se ethylesterem kyseliny octové (3 x 50 ml) a spojené organické fáze se promyjí na syceným roztokem chloridu sodného (5 x 50 ml) . Potom se vysuší pomocí bezvodého síranu hořečnatého, přefiltruje se a všechny těkavé součásti se ve vakuu odtáhnou. Surový produkt se čistí pomocí mžikové chromatografie (petrolether/ethylacetát 10 : 1 -> 3 : 1 , zrnitost 50 μη) a získá se 1,1 g (60 % teorie) v názvu uvedené sloučeniny.
Rf = 0,14 (toluen) .
Příklad X
4-[ (2-butyl-4-chlor-5-formylimidazolyl JmethylTbenzensulfonyl-N-piperidinid
Analogicky jako je popsáno v příkladě IX se získá ze
3,8 g (12,0 mmol) sloučeniny z pžíkladu III a 2,2 g 2-butyl-4-chlor-5-formylimidazolu 3,1 g (60 % teorie) v názvu uvedené sloučeniny.
Rf = 0,39 (petrolether/ethylacetát) .
Příklad XI (S) -4- [ ( 2-3utyl-4-chlor-5-formylimidazolyl)methylf.benzensul f onyl-N- ( 2-terc. -butoxykarbony 1 )pyrrolidinid
Analogicky jako je popsáno v příkladě IX se získá z
9,1 g (23 mmol) sloučeniny z příkladu V a 3,0 g (16 mmol) 2-butyl-4-chlor-5-formylimidazolu 6,0 g (74 % teo rie) v názvu uvedené sloučeniny.
R.p = 0,61 (petrolether/ethylacetát 7:3).
Příklad XII rac. 4-[ (2-fiutyl-4-chlor-5-formylimidazolyl)methylřbenzensulf cnyl-N-(2-terc.-butoxykarbonyl)čiperidinid
N
Analogicky jako je popsáno v příkladě IX se získá z 7,4 g (18 mmol) sloučeniny z příkladu VI a 3,3 g (18 mmol) 2-butyl-4-chlor-5-formylimidazolu 4,9 g (53 % teo rie) v názvu uvedené sloučeniny.
Rf = 0,08 (petrolether/ethylacetát 7:1).
Příklad XIII (S)-4-[(2-Butyl-4-chlor-5-formylimidazolyl)methylp-3-chlor benzensulfonyl-N-(2-terc.-butoxykarbonyl)pyrrolidinid
Analogicky jako je popsáno v příkladě IX
6,6 g (15 mmol) sloučeniny z příkladu VIZ a mmol) 2-butyl-4-chlor-5-formylimidazolu 2,7 g rie) v názvu uvedené sloučeniny.
R-f = 0,75 (dichlormethan/ethylacetát 10 : 1) .
se získá ze 2 / ·~ ( * 2 (42 % teoPříklad XIV rac. 4-[ (2-fiutyl-4-chlor-5-formylimidazolyl)methylL-3-chlor benzensulf onyl-N-( 2-terc. -butoxykarbonyl)piperidinid
Analogicky jako je popsáno v příkladě IX se získá ze
6,8 g (15 mmol) sloučeniny z příkladu VIII a 2,2 g (12 mmol) 2-butyl-4-chlor-5-formylimidazolu 2,4 g (26 % teorie) v názvu uvedené sloučeniny.
Rf = 0,87 (dichlormethan/ethylacetát 10 : 1) .
Příklad XV (S) -4-[ ( 2-tíutyl-5-f ormvlimidazolyl)methyl Γ -3-chlcrbenzensulf onyl-N- (2-terc. -butcxykarbonyl) pyrrolidinid
S02-N
4,98 g (9,15 mmol) sloučeniny z příkladu XIII se rozpustí ve 100 ml tetrahydrofuranu a 50 ml methylalkoholu a za přítomnosti 1,24 g (9,15 mmol) trihydrátu octanu sodného a 0,5 g palladia na aktivním uhlí (5%) se hydrogenuje po dobu jedné hodiny za tlaku vodíku asi 0,3 MPa. Potom se katalysátor odfiltruje, filtrát se zahustí a zbytek se čistí chromatografií na silikagelu za pomoci směsi ethylesteru kyseliny octové a petroletheru (1 : 1 a 2 : 1) . Výtěžek : 3,3 g (71 % teorie)
Rf = 0,18 (ethylacetát/petrolether 1:1) .
Příklad XVI
N-^rifluoracety1-L-prolinamid g (0,142 mol) trifluoracetylprolinu se pod ochrannou atmosférou předloží do 150 ml dimethylformamidu. Při teplotě -20 °C se přidá 142,6 ml (0,1704 mol) 33% PPA v ethylesteru kyseliny octové a až do nasycení se zavádí amoniak, přičemž po 30 minutách vypadne bílá sraženina. Pod slabým proudem amoniaku se vsázka nechá roztát. Potom se celá vsázka vnese do 600 ml vody a okyselí se koncentrovanou kyselinou octovou na pH 4 a směs se čtyřikrát vytřeme vždy 200 ml methylenchloridu a třikrát vždy 300 ml diethyletheru. Spojené organické fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu hořečnatého a rozpouštědlo se odtáhne. Získané zbytky se společně chromatografují na silikagelu 60 F254 za použití směsi methylenchloridu a methylalkoholu 10 : 1 ) . Produkt obsahující frakce se na rotační odparce zbaví rozpouštědel.
Výtěžek : 17,12 g (57 % teorie) v názvu uvedené sloučeniny Rf = 0,345 (T/EA/CH3COOH 20 : 20 : 1) .
Příklad XVII
2-)tyano-N- trif luoracetyl-pyrrolidin
g (0,19 mol) produktu z příkladu XVI a 45 g (46 ml = 0,57 mol) pyridinu se pod atmosférou ochranného plynu předloží do 300 ml tetrahydrofuranu. Při teplotě 0 °C se přikape 48 g = 32,25 ml. (0,228 mol) anhydridu kyseliny trifluoroctové a reakční směs se míchá po dobu 3 0 minut při teplotě 0 °C a potom po dobu 90 minut při teplotě místnosti. Vsázka se potom přenese do jednoho litru 1 N kyseliny chlorovodíkové a třikrát se vytřepe vždy 200 ml methylenchloridu. Spojené organické fáze se vytřepou 200 ml nasyceného roztoku chloridu sodného a vysuší se pomocí bezvodého síranu hořečnatého. Rozpouštědlo se potom odtáhne a zbytek se chromatografuje na silikagelu 60 F254 za použití směsi petroletheru, ethylesteru kyseliny octové a kyseliny octové (1600 : 200 : 5) . Frakce obsahující produkt se zahustí a získá se takto 3 2,4 g (88,8 % teorie) v názvu uvedené sloučeniny.
Rf = 0,57 (ΡΕ/ΞΑ 7:3).
Příklad XVIII
31,35 g = 32,6 ml (0,26 mol) diethylaluminiumchloridu se pod atmosférou ochranného plynu předloží do 65 ml toluenu. Při teplotě místnosti se přidá 29,95 g = 34,04 ml (0,24 mol) trimethylsilylazidu a míchá se po dobu 10 minut při teplotě místnosti. Při teplotě 0 °C se přidá 25 g (0,13 mol) produktu z příkladu XVII , rozpuštěného v 6 5 ml toluenu a reakční směs se míchá po dobu 3 0 minut při teplotě O °C , po dobu 120 minut při teplotě místnosti a po dobu 60 minut při teplotě 40 °C . Ochlazená vsázka se potom smíchává tak dlouho s nasyceným roztokem fluoridu draselného, dokud již není patrný žádný vývin plynu.
•
Reakční směs se přenese do 600 ml vody, okyselí se n pH 4 a třikrát se extrahuje vždy 100 ml ethylesteru kyseliny octové. Spojené organické fáze se smísí s 50 ml n-he xanu. Aby se odstranily azidy, oddestiluje se asi 1/3 roz pouštědla přes destilační můstek bez chlazení. Zbytek se vysuší pomocí bezvodého síranu hořečnatého a zbaví se rozpouštědel na rotační odparce. Získá se takto 13,54 g (60,6 % teorie) v názvu uvedené sloučeniny.
Rf = 0,4 (toluen/ethylacetát 1:1).
Příklad XIX
N-írif luoracetyl-2- (N-trityl-tetrazolyl )pyrrolidin
16,23 g (0,069 mol) produktu z příkladu XVII a 10,47 g = 14,35 ml (0,1035 mol) triethylaminu se předloží do 70 ml methylenchloridu, načež se přidá 19,83 g (0,069 mol) trifenylmethylchloridu. Reakční směs se nechá míchat po dobu 1,5 hodiny při teplotě místnosti, zředí se methylenchloridem a extrahuje se roztokem pufru o pH = 5 (3 x 50 ml) . Organická fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu hořečnatého. Rozpouštědlo se potom odtáhne na rotač ní odparce, získaný zbytek se rozmíchá s diethyletherem a vypadlé krystaly se odsají a usuší. Získá se takto 24,65 (75 % teorie) v názvu uvedené sloučeniny.
= 0,53 (petrolether/ethylacetát 7:3).
Příklad XX
2-(N-trityl-tetrazolyl)pyrrolidin
C(C6H5)3 g (0,05 mol) produktu z příkladu XIX se pod atmosférou ochranného plynu předloží do 100 ml ethylalkoho lu. Při teplotě 0 °C se po částech přidá 2,84 g (0,075 mol) natriumborhydridu. Vsázka se odsaje a míchá se po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti. Potom se smísí se 6 ml kyseliny octové a celá reakční směs se přimísí do 500 ml roztoku pufru o pH 9 . Vsázka se extrahuje třikrát vždy 75 ml methylenchloridu, spojené organické fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu hořečnatého a na rotační odparce se zbaví rozpouštědla. Získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu 60 F254 za použití směsi petrolertheru a ethylesteru kyseliny octové (7:3) a odpovídající frakce se za hustí a vysusí. Získá se takto 7,16 g (37,5 % teorie) v názvu uvedené sloučeniny.
Rf = 0,22 (ethylacetát) .
Příklad XXI
2-(£rityl-tetrazolyl)pyrrolidinid kyseliny 4-brommethyl-3-chlor-benzensulfonové
Analogicky jako je popsáno v příkladě III se získá ze 3,19 g (10,5 mmol) sloučeniny z příkladu II a 4 g (10,5 mmol) sloučeniny z příkladu XX 6,49 g (95 % teorie) v názvu uvedené sloučeniny.
Rf = 0,53 (petrolether/ethylacetát 7:3).
Příklad XXII
4-(Érommethyl)-3-fluorbenzensulfochlorid
20,9 g (0,1 mol) 3-fluor-4-methylbenzensulfochloridu se dá do 200 ml tetrachlormethanu a po přídavku 19,6 g (0,11 mol) N-bromsukcinimidu a 0,3 g dibenzoylperoxidu se reakční směs zahřívá po dobu 5 hodin pod zpětným chladičem.
Po ochlazení se pevná látka odfiltruje a filtrát se zbaví rozpouštědla. Po mžikové chromatografií za použití směsi petroletheru a toluenu (4:1) se získá 12,4 g (44 % te orie) v názvu uvedené sloučeniny.
Pf = 0,42 (petrolether/toluen 3:1).
Příklad XXIII
4- (fcrommethyl) -3-trifluormethylbenzensulfochlorid
Cl
64,6 g (0,1 mol) 3-trifluor-4-methylbenzensulfochloridu se dá do 500 ml tetrachlormethanu a po přídavku
44,5 g (0,25 mol) N-bromsukcinimidu a 0,4 g ABN se reakční směs zahřívá po dobu 24 hodin pod zpětným chladičem. Po ochlazení se pevná látka odfiltruje a filtrát se zbaví rozpouštědla. Po mžikové chromatografií za použití směsi petroletheru a toluenu (4:1) se získá 33,9 g (40 % teorie) v názvu uvedené sloučeniny.
Rf = 0,41 (petrolether/toluen 3:1).
Příklad XXIV (S)-4-(Srommethyl)-3-fluorbenzensulfonyl-N-2-(terč.-butoxy-karbonyl)pyrrolidinid
Analogicky jako je uvedeno v příkladě III se získá z
8,6 g (30 mmol) sloučeniny z příkladu XXII a 5,1 g (30 mmol) S-prolin-terc.-butylesteru 12,7 g (100 % teorie) v názvu uvedené sloučeniny.
Rf = 0,57 (petrolether/ethylacetát 7 : 3).
Příklad XXV (S) -4- (brommethyl)-3-trif luorbenzensulf onyl-N-2- (terč. -butoxykarbonyl )pyrrolidinid
Analogicky jako je uvedeno v příkladě III se získá ze
16,9 g (50 mmol) sloučeniny z příkladu XXIII a 8,6 g (50 mmol) S-prolin-terc.-butylesteru 23,6 g (100 % teorie) v názvu uvedené sloučeniny.
Rf = 0,63 (petrolether/ethylacetát 7 : 3).
Příklad XXVI (S ) -4-3ťarboxy-3-hydroxybenzensulf onyl-N-2- (terč. -butoxykarbonyl )pyrrolidinid
Analogicky jako je uvedeno v příkladě III se získá z
23,7 g 4—karboxy-3-hydroxybenzensulfochlcridu (100 mmol) a 17,1 g (100 mmol) S-prolin-terc.-buuylesteru 30,0 g (SI % teorie) v názvu uvedené sloučeniny.
Rf = 0,18 (aceton) .
Příklad XXVII
N-2-(terc.-éutoxykarbonyl)pyrrolidinid kyseliny (S)-4-benzoyloxykarbonyl-3-benzyloxysulfonové
25,3 g (68 mmol) sloučeniny z příkladu XXVI se roz pustí ve 200 ml dimethylformamidu a smísí se se 28,3 g uhličitanu draselného (204 mmol) a 25,7 g (150 mmol) benzylbromidu. Reakční směs se potom nechá míchat po dobu dvou hodin při teplotě 75 °C , po ochlazení se přidá jeden litr vody a třikrát se extrahuje vždy 400 ml ethylesteru kyseliny octové. Spojené extrakty se promyji vodou (5 x 400 ml) , vysuší se pomocí bezvodého síranu hořečnatého, přefiltrují se a těkavé součásti se ve vakuu odtáhnou.Čistí se pomocí mžikové chromatografie (petrolether/dichlormethan 5:1 a petrolether/ethylacetát 6:1, zrnitost 5 μη) . Pro další čištění se produkt krystalisuje ze 600 ml směsi rozpouštědel (petrolether/ethylacetát 6:1) a získá se takto 35,5 g (95% teorie) v názvu uvedené sloučeni ny.
Rf = 0,53 (petrolether/ethylacetát 7:3).
Příklad XXVIII
N-2-(terč.-Butoxykarbonyl)pyrrolidinid kyseliny (S)-4-(hydroxymethyl )-3-benzyloxybenzensulfonové
CH2
11,03 g (20 mmol) sloučeniny z příkladu XXVII se rozpustí ve 100 ml diglycenu a po přídavku 1,51 g (40 mmol) natriumborhydridu a 1,63 g (40 mmol) chloridu lithného se rakční směs míchá po dobu 4 hodin při teplotě 70 °C. Po ochlazení se reakční směs smísí s 500 ml vody a okyselí se 1 N kyselinou chlorovodíkovou na pH 3 . Potom se extrahuje diethyletherem (3 x 300 ml) , promyje se vodou (5 x 300 ml) , organická fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu hořečnatého a filtrát se zbaví rozpouštědla. Získaný zbytek se chromátografuje na silikagelu 60 F 254 za použití směsi petroletheru a ethylesteru kyseliny octové (7 : 3) . Odpovídající frakce se zahustí a vysuší. Získá se takto 5,0 g (56 % teorie) v názvu uvedené sloučeniny.
Rf = 0,36 (petrolether/ethylacetát 7:3).
Příklad XXIX
N-2-(terč.-éútoxykarbonyl)pyrrolidinid kyseliny (S)-4-3rommethyl) -3-benzyloxybenzensulfonové
Brch2
2,24 g (5 mmol) sloučeniny z příkladu XXVIII se pod atmosférou ochranného plynu předloží do 20 ml absolutního dimethylf ormamidu. Při teplotě 0 °C se přidá 2,53 g (6 mmol) trifenylfosfin-dibromidu a reakční směs se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti. Potom se smísí se 200 ml vody, extrahuje se ethylesterem kyseliny octové (3 x 80 ml), promyje se vodou (5 x 60 ml) , vysuší se pomocí bezvodého síranu hořečnatého, přefiltruje se a těkavé součásti se ve vakuu odtáhnou. Čistí se pomocí mžikové chromatograf ie (dichlormethan, zrnitost 50 μ.ιη) a získá se
2,55 g (100 % teorie) v názvu uvedené sloučeniny. Rf = 0,56 (petrolether/ethylacetát 7:3).
Výrobní příklady
Příklad 1 rac. 4— {[ 2-č>utyl-4-chlor-5- ( 3-cyklopentvl-2-methoxykarbonylpropenyl) imidazolylřmethyl}-3-chlorbenzensulfonyl-N- (2-terc. -butoxykarbony 1) piperidinid
375 mg (2,4 mmol) methylesteru kyseliny 3-cyklopentylpropankarboxylové se přidá k roztoku 2,56 mmol lithiumdiisopropylamidu [připravenému in šitu z 357 μ.1 (2,56 mmol) Ν,Ν-diisopropylaminu v 6,6 ml tetrahydrofuranu a 1,5 ml (2,88 mmol) 15% roztoku n-butyllithia v hexanui1 v 8,1 ml rozpouštědla při teplotě -78 °C a reakční směs se míchá po dobu 3 0 minut. Potom se při této teplotě přidá 900 mg (1,6 mmol) sloučeniny z příkladu XIV , rozpuštěné v 6,6 ml tetrahydrofuranu a potom se reakční směs míchá po dobu jedné hodiny při teplotě 0 °C . K takto získané reakční směsi se přidá při teplotě 0 °C roztok ze 163 μΐ (1,75 mmol) acetanhydridu a 444 μ.1 (3,19 mmol) triethylaminu v 0,5 ml dichlormethanu a nechá se míchat po dobu 2,5 hodiny při teplotě 20 °C. Potom se reakční směs smísí s 20 ml vody a dvakrát se extrahuje vždy 3 0 ml dichlormethanu. Spojené organické fáze se vytřepou nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (1 x 30 ml) a nasyceným roztokem chloridu sodného (2 x 30 ml) , organická fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu hořečnatého a nakonec se zbaví rozpouštědla. Získá se takto 1,35 g surového produktu, který se nechá bez dalšího čištění dále reagovat. Tento surový produkt se vyjme do 17 ml toluenu, smísí se se 666 mg (4,4 mmol) DBU a míchá se po dobu 8 hodin při teplotě 95 °C . Po ochlazení se zředí 400 ml toluenu a vytřepe se 1 N kyselinou chlorovodíkovou (2 x 100 ml) a potom nasyceným rotokem chloridu sodného (l x 100 ml) . Organická fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu hořečnatého a zbaví se rozpouštědla. Surový produkt (1,21 g) se čistí pomocí chromatograf ie na silikagelu (50 μιη, dichlormethan/ ethylacetát 20 : 1 -> 15 : 1) a získá se takto 341 mg (29,5 % teorie) produktu.
Rf = 0,80 (d) .
Příklad 2 rac. 4-{[2-Butyl-4-chlor-5-(3-cyklopentyl-2-methoxykarbonylprop-l-enyl) imidazolylj methyl }-3-chlorbenzensulf onyl-N-(2-karboxy)piperidinid
Cl
Cl
270 mg (0,41 mmol) sloučeniny z příkladu 1 se rozpustí v 5 ml dichlormethanu a smísí se s 1 ml kyseliny trifluoroctové při teplotě 0 °C . Reakční směs se míchá po dobu 5 hodin při teplotě 20 °C, těkavé součásti se ve vakuu odtáhnou a získá se 322 mg surového produktu, který se vyjme do 200 ml diethyletheru, promyje se vodou (4 x 50 ml) a vysuší se pomocí bezvodého síranu hořečnatého.
Po odtažení rozpouštědla se získá 229 mg (87 % teorie ;
25,9 % teorie přes všechny stupně) v názvu uvedené sloučeniny.
Rf = 0,66 (f) .
Příklad 3 rac. 4-{[ 2-Éutyl-4-chlor-5-(3-cyklopentyl-2-karboxyprop-1-enyl) imidazolyl i1, methyl}-3-chlorbenzensulfonyl-N-(2-karboxy)piperidinid
160 mg (0,25 mmol) sloučeniny z příkladu 2 se rozpustí ve směsi 1 ml tetrahydrofuranu, 1 ml vody a 50 μΐ methylalkoholu a roztok se smísí se 64 mg (1,5 mmol) hydroxidu lithného. Reakční směs se míchá po dobu 10 hodin při teplotě 20 °C, potom se těkavé součásti odtáhnou a zbytek se vyjme do 20 ml vody a 20 ml ethylesteru kyseliny octové. Tato směs sě okyselí pomocí kyseliny octové (pH = =3) , vytvořené fáze se oddělí a vodná fáze se ještě jednou extrahuje 40 ml ethylesteru kyseliny octové. Spojené organické fáze se osmkrát promyjí vždy 20 ml vody a potom jednou nasyceným roztokem chloridu sodného a nakonec se vysuší pomocí bezvodého síranu hořečnatého. Získá se takto 154 mg (99 % teorie ; 25,5 % teorie přes všechny stupně) v názvu uvedené sloučeniny.
Analogicky jako je uvedeno v příkladech 1 až 3 se vyrobí sloučeniny, uvedené v následujících tabulkách 1 a 2 .
U hodnot Rf , uváděných v následujících tabulkách, se používají následující pohyblivé fáze :
a = methylenchlorid/methylalkohol 20 : 1
b = methylenchlorid/methylalkohol 10 1
c = methylenchlorid/ethylácetát 15 : 1
d = methylenchlorid/ethylacetát 10 : 1
e = methylenchlorid/ethylacetát 30 : 1
f = toluen/ethylacetát/kys. octová 20 : 20
0,56 (pokračoviíní)
-CIL Cl 2 -CO2C(CII3)3 rac 0.B01' 29,5
Tabulka 1 (pokračování)
-Cli. Cl 3 -CO2I!
H3C(II2G)
-CO >11
Obecný předpis pro získání solí s alkalickými kovy
Ekvivalent kyseliny se rozpustí ve směsi dioxanu a vo dy, smísí se s jedním ekvivalentem 1 N roztoku odpovídajícího louhu, nechá se zmrznout a potom se lyofilisuje.
Sloučeniny uvedené v následující tabulce analogicky, jako je uvedeno výše.
se vyrob a b u 1 k a 3
-C,H
2n5
-c2h5
-c2h5
-c2h5
-CH(CH3)2
-CH(CH3)2
-CH(CH3)2
-CH(CH3)2
ch3 ch3
H
Na
-C2H5
-c2h5
H
Na
CH3 ch3
H
Na
CH,
CH3
H
Na
H
Na
H
Na
H
Na
H
Na
H
Na
H
Na
H
Na
H
Na
0,25a
n.a.
0,17a
n.a.
0,29a
n.a.
0,18a
n.a.
0.3a
n.a.
0,2 la
n.a.
n.a.
0,lóa
99.7
100
100
QQ O
99,9
99,6
99.8
100
100
100
100
Tabulka 3 (pokračování)
a : toluen/methanol Ays. octová ledová = 35 : 5 : 1

Claims (10)

  1. PATENTOV
    1. Sulfonylbenzylsubstituované deriváty kyseliny imidazolylpropenové obecného vzc-rce I i
    i <
    ve kterém ·_ r! značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkenylovou skupinu se vždy až 8 uhlíkovými atomy, které jsou popřípadě substituované cykloalkylovou skupinou se 3 až 6 uhlíkovými atomy, nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy,
    R značí vodíkový atom, atom halogenu nebo přímou nebo rozvětvenou perfluoralkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy, n značí číslo 0,1,2,3 nebo 4 ,
    O ,
    R značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy, nebo pětičlenný až sedmičlenný, nasycený nebo nenasycený heterocyklus s až dvěma dalšími heteroatomy ze skupiny zahrnující síru, dusík nebo kyselík, nebo arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy, nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, přičemž cykly jsou popřípadě až dvakrát stejně nebo různě substituované atomem halogenu, hydroxyskupinou, nitroskupinou, kyanoskupinou, trifluormethylovou skupinou, trifluormethoxyskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinou se vždy až 8 uhlíkovými atomy,
    R značí hydroxyskupinu, přímou nebo rozvětvenou alkoxylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy, fenoxyskupinu nebo skupinu vzorce
    -NR6R7 přičemž A 7
    R a R jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy nebo fenylovou skupinu,
    R značí vodíkový atom, atom halogenu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy, nebo přímou nebo rozvětvenou perfluoralkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, nebo skupinu, vzorce -ΟΧ , přičemž značí vodíkový atom, benzylovou skupinu, ochrannou skupinu hydroxyskupiny nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy a
    A značí přes dusíkový atom vázaný tříčlenný až osmičlenný, nasycený heterocyklus s až 2 dalšími heteroatomy ze skupiny zahrnující síru, dusík nebo kyslík, který je popřípadě až dvakrát stejně nebo různě substituovaný perfluoralkylovou skupinou s až 5 uhlíkovými atomy nebo zbytkem vzorce
    -so3h
    N
    N-N *8
    -CO-k' nebo
    O !! i r. ηι ?(OR-)(OR-*), přičemž
    R značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy nebo trifenylmethylovou skupinu,
    9 A
    R ma vyznám uvedený výše pro substituent R a je s ním stejný nebo různý a
    R3·0 a R11 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkýlovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy nebo fenylovou skupinu, jakož i jejich soli.
  2. 2. Sulfonylbenzylsubstituované deriváty kyseliny imidazolylpropenové podle nároku 1 , obecného vzorce I , ve kterém
    R1 značí přímou nebo rozvětvenou alkýlovou nebo alkenylovou skupinu se vždy až 6 uhlíkovými atomy, které jsou popřípadě substituované cyklopropylovou skupinou, cyklobutylovou skupinou, cyklopentylovou skupinou nebo cyklohexylovou skupinou, nebo cyklopropylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu nebo cyklohexylovou skupinu,
    R2 značí vodíkový atom, atom fluoru, chloru nebo bromu, nebo přímou nebo rozvětvenou perfluoralkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, n značí číslo 0,1,2 nebo 3 ,
    R2 značí vodíkový atom, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, nebo thienylovou, fenylovou, cyklopropylovou, cyklopentylovou, cyklohexylovou nebo cykloheptylovou skupinu, které jsou popřípadě až dvakrát stejně nebo různě substituované atomem chloru, atomem bromu, hydroxyskupinou, nitroskupinou, kyanoskupinou, trifluormethylovou skupinou, trifluormethoxyskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinou se vždy až 6 uhlíkovými atomy,
    R4 značí hydroxyskupinu, přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinu s až 6 uhlíkovými atomy, fenoxyskupinu nebo skupinu
    -NR6R7 přičemž
    R a R jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy,
    R značí vodíkový atom, atom fluoru, chloru nebo bromu, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, nebo přímou nebo rozvětvenou perfluoralkylovou skupinu s áž
    4 uhlíkovými atomy, nebo skupinu vzorce -ΟΧ , přičemž
    X značí vodíkový atom, benzylovou skupinu, acetylovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy a
    A značí přes dusíkový atom vázanou piperidylovou skupinu, pyrrolidinylovou skupinu nebo morfolinylovou skupinu, které jsou popřípadě substituované trifluormethylovou skupinou nebo zbytkem vzorce
    -SO3H , NxO^Lp , -CO-R9 nebo -P (OR10) (OR11) ,
    N-N přičemž
    R značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy nebo trifenyImethylovou skupinu, g 4.
    R ma vyznám uvedený výše pro substituent R a je s nim stejný nebo různý a
    R30 a R33 mohou být stejné nebo různé a značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy nebo fenylovou skupinu, a jejich soli.
  3. 3. Sulfonylbenzylsubstituované deriváty kyseliny imidazolylpropenové podle nároku 1 , obecného vzorce I , ve kterém
    R1 značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkenylovou skupinu se vždy až 4 uhlíkovými atomy nebo cyklopropylovou skupinu,
    R značí vodíkový atom, atom fluoru nebo chloru nebo přímou nebo rozvětvenou perfluoralkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, n značí číslo 0 , 1 nebo 2 ,
    R3 značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, thienylovou skupinu, fenylovou skupinu, cyklopropylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu nebo cyklohexylovou skupinu, které jsou popřípadě substituované atomem fluoru nebo chloru, kyanoskupinou, hydroxyskupinou, trifluormethylovou skupinou, trifluormethoxyskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy,
    R4 značí hydroxyskupinu, přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinu s až 4 uhlíkovými atomy, fenoxyskupinu nebo skupinu vzorce
    -NR6R7 , přičemž
    R6 a R7 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 3 uhlíkovými atomy,
    R° značí vodíkový atom, atom fluoru nebo chloru, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, nebo přímou nebo rozvětvenou perfluoralkylovou skupinu s až 3 uhlíkovými atomy, nebo skupinu vzorce -ΟΧ , přičemž
    X značí vodíkový atom, benzylovou skupinu, acetylovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy a
    A značí přes dusíkový atom vázanou piperidylovou nebo · pyrrolidinylovou skupinu, které jsou popřípadě substituované trifluormethylovou skupinou nebo zbytkem vzorce ?
    -SO3H , N\Q_Lr - -CO-R9 nebo -?(OR10) (OR11) ,
    N-N přičemž
    R značí vodíkový atom, methylovou skupinu, ethylovou skupinu nebo trifenylmethylovou skupinu,
    R9 má výše uvedený význam pro substituent R4 a může s ním být stejný nebo různý a
    R10 a R11 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylo- .
    vou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, nebo fenylovou skupinu, a jejich soli.
  4. 4. Sulfonylbenzylsubstituované deriváty kyseliny imidazolylpropenové podle nároku 1 , obecného vzorce I , pro terapeutické využití.
  5. 5.
    Způsob výroby sulfonylbenzylsubstituovaných derivátů kyseliny imidazolylpropenové podle nároku 1 , vyznačující se tím, že se nejprve převede aldehyd obecného vzorce II (II), *5 so2-a ve kterém mají R1 , R2 , R^ a A výše uvedený význam, reakcí s CH-kyselou sloučeninou obecného vzorce III
    R3-(CH2)n-CH2-CO-R12 (III) , ve kterém mají R3 a n výše uvedený význam a t R12 má význam uvedený výše pro substituent R^ , avšak neznačí vodíkový atom, v inertním rozpouštědle a za přítomnosti base na obecného vzorce IV sloučeninu (IV), ve kterém mají R1 , R2 , R3 , R5 , R12 a A výše uvedený význam, potom se blokuje volná hydroxylová funkce zavedením ochranné skupiny a v posledním kroku se provádí eliminace v inertním rozpouštědle za přítomnosti base, a v případě kyseliny, kdy R4 = OH , se ester zmýdelní, a v případě, že substituent Rs neznačí vodíkový atom, se
    -NH-funkce alkyluje .
  6. 6. Léčivo obsahující alespoň jeden sulfonylbenzylsubstituovaný derivát kyseliny imidazolylpropenové podle nároku 1.
  7. 7. Způsob výroby léčiv podle nároku 6 , vyznačující se tím, že sulfonylbenzylsubstituované deriváty kyseliny imidazolylpropenové převedou za případné pomoci běžných pomocných látek a nosičů na vhodné aplikační formy.
  8. 8. Použití sulfonylbenzylsubstituovaných derivátů kyselí- í ny imidazolylpropenové podle nároku 1 pro výrobu léčiv.
  9. 9. Aldehydy obecného vzorce II ve kterém mají R1, R2, R3 a A výše uvedený význam.
  10. 10. Způsob výroby aldehydů obecného vzorce II ve kterém mají R1, R2, R5 a A výše uvedený význam, vyznačující se tím, že se nechají reagovat imidazoly obecného vzorce V
    I
    H (V), ve kterém mají R1 a R2 výše uvedený význam, se sloučeninami obecného vzorce VI Rs ve kterém mají R^ a A výše uvedený význam a w značí atom halogenu, výhodně brom, v inertním rozpouštědle a za přítomnosti base .
    3Y Fl-p,
    Vzorec pro anotaci (i)
CZ93159A 1992-02-27 1993-02-09 Sulfonylbenzyl-substituted derivatives of imidazolylpropenoic acid CZ15993A3 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4206041A DE4206041A1 (de) 1992-02-27 1992-02-27 Sulfonylbenzyl-substituierte imidazolylpropensaeurederivate

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ15993A3 true CZ15993A3 (en) 1993-12-15

Family

ID=6452726

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ93159A CZ15993A3 (en) 1992-02-27 1993-02-09 Sulfonylbenzyl-substituted derivatives of imidazolylpropenoic acid

Country Status (15)

Country Link
US (2) US5475016A (cs)
EP (1) EP0557842A2 (cs)
JP (1) JPH06116244A (cs)
KR (1) KR930017896A (cs)
CN (1) CN1075963A (cs)
AU (1) AU3376993A (cs)
CA (1) CA2090281A1 (cs)
CZ (1) CZ15993A3 (cs)
DE (1) DE4206041A1 (cs)
HU (1) HUT64056A (cs)
IL (1) IL104840A0 (cs)
MX (1) MX9300767A (cs)
PL (1) PL297871A1 (cs)
SK (1) SK14393A3 (cs)
ZA (1) ZA931367B (cs)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2334002A1 (en) 1998-06-03 1999-12-09 Mark H. Norman N-linked sulphonamides of n-heterocyclic carboxylic acids or carboxylic acid isosteres
EP1228067B1 (en) * 1999-11-10 2004-07-14 Takeda Chemical Industries, Ltd. 5-membered n-heterocyclic compounds with hypoglycemic and hypolipidemic activity
EA200702208A1 (ru) 2005-04-22 2008-04-28 Алантос Фармасьютиклз Холдинг, Инк. Ингибиторы дипептидилпептидазы-iv
JP4621219B2 (ja) * 2007-02-26 2011-01-26 株式会社リコー シート搬送装置および画像形成装置
CN108689905B (zh) * 2017-12-27 2020-07-28 河北医科大学 一种维格列汀杂质化合物及其制备方法、检测方法和用途

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1338238C (en) * 1988-01-07 1996-04-09 David John Carini Angiotensin ii receptor blocking imidazoles and combinations thereof with diuretics and nsaids
ATE250587T1 (de) * 1989-06-14 2003-10-15 Smithkline Beecham Corp Imidazoalkensäure
EP0403158A3 (en) * 1989-06-14 1991-12-18 Smithkline Beecham Corporation Imidazolyl-alkenoic acids
HU215834B (hu) * 1989-06-30 1999-04-28 E. I. Du Pont De Nemours And Co. Eljárás aromás csoporttal szubsztituált imidazolszármazékok, valamint ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
AU640417B2 (en) * 1989-10-25 1993-08-26 Smithkline Beecham Corporation Substituted 5-((tetrazolyl)alkenyl)imidazoles

Also Published As

Publication number Publication date
IL104840A0 (en) 1993-06-10
PL297871A1 (en) 1993-09-20
EP0557842A3 (cs) 1994-04-06
JPH06116244A (ja) 1994-04-26
CA2090281A1 (en) 1993-08-28
SK14393A3 (en) 1993-09-08
US5627285A (en) 1997-05-06
HUT64056A (en) 1993-11-29
CN1075963A (zh) 1993-09-08
MX9300767A (es) 1993-08-01
US5475016A (en) 1995-12-12
AU3376993A (en) 1993-09-02
EP0557842A2 (de) 1993-09-01
ZA931367B (en) 1993-10-11
HU9300544D0 (en) 1993-05-28
DE4206041A1 (de) 1993-09-02
KR930017896A (ko) 1993-09-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5254543A (en) Sulphonylbenzyl-substituted pyridones which are angiotension II receptor antagonists
CZ281937B6 (cs) Substituované bifenylpyridony
CZ32994A3 (en) Heterocyclically substituted derivatives of phenyl-cyclohexanecarboxylic acid
CZ297692A3 (en) Substituted derivatives of imidazolyl-propenoic acid
CZ72393A3 (en) Sulfonylbenzyl-substituted benzopyridones and pyridopyridones
CZ29793A3 (en) Phenylacetic acid substituted amides
US5225428A (en) Cyclic-substituted imidazolyl-propenoic acid derivatives
CZ283482B6 (cs) Trisubstituované bifenyly
CZ72193A3 (en) Biphenylmethyl substituted pyridones
CZ298892A3 (en) Derivatives of imidazolyl-propenoic acid
CZ29693A3 (en) Imidazolyl-substituted amides of phenylacetic acid
CZ15993A3 (en) Sulfonylbenzyl-substituted derivatives of imidazolylpropenoic acid
CZ62494A3 (en) Hetero-tricyclically substituted derivatives of phenyl-cyclohexanecarboxylic acid, process of their preparation, medicaments in which they are comprised, process for preparing such medicaments and their use
CZ117493A3 (en) Imidazolyl-substituted derivatives of phenylpropionic and cinnamic acids
CZ51693A3 (en) Propenoyl-imidazole derivatives
CZ71094A3 (en) Phenylglycinamides of heterocyclically substituted derivatives of phenylacetic acid, process of their preparation, medicaments in which said derivatives are comprised, process of their preparation and use
CZ117393A3 (en) Imidazolyl-substituted cyclohexane derivatives
CZ221693A3 (en) Alkoxymethyl-substituted pyridonebiphenyls
US5364942A (en) Sulphonylbenzyl-substituted imidazopyridines
CZ15893A3 (en) Sulfonylbenzyl-substituted imidazoles
JPH0753550A (ja) スルホニルベンジル−置換されたベンズイミダゾール類、それらの製造方法および薬品におけるそれらの使用
CZ34993A3 (en) Cycloalkyl-substituted and heterocycloalkyl-substituted derivatives of imidazolylpropenic acid
US5530016A (en) Substituted 2,4-imidazolidinediones
PL176171B1 (pl) Trójpodstawione bifenyle i sposób wytwarzania trójpodstawionych bifenyli