CZ140696A3 - Hiv protease inhibitor precursors and pharmaceutical compositions containing thereof - Google Patents
Hiv protease inhibitor precursors and pharmaceutical compositions containing thereof Download PDFInfo
- Publication number
- CZ140696A3 CZ140696A3 CZ961406A CZ140696A CZ140696A3 CZ 140696 A3 CZ140696 A3 CZ 140696A3 CZ 961406 A CZ961406 A CZ 961406A CZ 140696 A CZ140696 A CZ 140696A CZ 140696 A3 CZ140696 A3 CZ 140696A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- alkyl
- hiv
- pharmaceutically acceptable
- hydroxy
- treatment
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
- C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Virology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
Description
Prekursory inhibitoru HIV proteázy a farmaceutické prostředky s jejich obsahem
Oblast techniky
Vynález se týká prekursorů inhibitoru HIV proteázy, sloučeniny L-735 524 a farmaceutických prostředků, které tyto prekursory obsahují.
Dosavadní stav techniky
Retrovirus, označovaný jako virus lidské imunodeficience, HIV, je původcem komplexního onemocnění, při němž dochází k postupné destrukci imunitního systému a k degeneraci centrálního i periferního nervového systému. Toto komplexní onemocnění se označuje jako syndrom získané deficience imunitního systému, AIDS. Uvedený virus byl dříve označován také LAV, HTLV-II1 nebo ARV. Společnou vlastností replikace retrovirů je velké posttranslační zpracování prekurso'.rových polyproteinů proteázo.u, pro niž je kódem virus za vzniku úplných bílkovin viru, nezbytných pro funkci viru.
V případě, že dojde k inhibici posttranslačního zpracování, nemůže dojít k produkci normálního infekčního viru. Například v publikaci Kohl N. E. a další, Proč. Nati. Acad. Sel.,
85, 4686, 1988 se prokazuje, že genetická inaktivace proteázy, pro niž je kódem. HIV, má za následek produkci nezralých, neinfekčních částic viru. Tyto výsledky prokážu jíže inhibice HlV-proteázy by mohla být užitečným způsobem léčení AIDS a také prevence a léčení infekce HIV.
Při analýze sekvence HIV je možno prokázat přítomnost genu pol v jednom z otevřených čtecích rámců podle publikace Ratner L. a další, Nátuře, 313, 277, 1985. Homologie řetězce aminokyselin prokazuje, že gen pol je kódem pro reversní transkriptázu, endonukleázu a HlV-proteázu podle publikací Toh H.
a další, EMBO J., 4, 1267, 1985, Power M. D. a další, Science, •231, 1567, 1986, Pearl L. H. a další, Nátuře, 329, 351,..1987.
Sloučenina L-735 524 je účinným inhibitorem HlV-proteázy a je možno ji použít k léčení AIDS nebo ARC bez podstatných vedlejších účinků nebo toxicity.
Nyní byly zjištěny prekursorv uvedené látky typu esterů. Tyto prekursory mají tu výhodu, že se lépe vstřebávají ze střeva, -maji delší .účinnost při perorálním .podání a snáze.....
se dostávají do místa působení.
L-735 524 se několik prvních hodin po perorálním podání obtížné vstřebává. Vzhledem ke krátkému biologickému poločasu by podání ve formě se zpomaleným uvolněním mohlo snížit frekvenci dávek. Avšak velmi nízká rozpustnost volné látky ve vodě a velmi nízká hodnota pKa, přibližně 3,7 až 5,9 vede k nedostatečné rozpustnosti v ileu, jejunu a v tlustém střevě, kde je pH obvykle vyšší než 6,0. V případě přípravy rozpustnějších prekursorů, které by si zachovaly tuto rozpustnost také ve střevech a měnily by se na vlastní účinnou látku ve střevě nebo až po vstřebání, by bylo možno překonat obtíže, spojené s přípravou lékových forem s řízeným uvolněním účinné látky.
Vynález navrhuje prekursory, vhodné pro použití při inhibici HIV proteázy, k prevenci a léčení infekce HIV a iéčení AIDS a/nebo ARC ve formě vlastních prekursorů, farma- . ceuticky přijatelných solí, s výhodou ve formě farmaceutických prostředků, popřípadě v kombinaci s dalšími protivirovými nebo protiinfekčními látkami, imunomodulátory, antibiotiky nebo vakcínami.
Podstata vynálezu
Podstatu vynálezu tvoří prekursory- inhibitoru HlV-proteázy obecného vzorce I
nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, v nichž
Y a Z, které neznamenají současně atomy vodíku, nezávisle znamenají
a) H,
b)
c)
-C-(CRLR') -coorj, n -q — ™ _ _ n
-C-(CR1R2) R4, za předpokladu, že Z má odlišný význam , , · n o od skupiny „
-C-alkyl-NH^ s alkylovou částí o 1 až 4 atomech uhlíku nebo q /r.A1s2va4·
n = 0 až 15,
R1 a R2 nezávisle znamenají atom vodíku, hydroxyskupinu, aminoskupinu,' fenyl, he te rocykl ický zbytek nebo alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, poořípadě substituovaný hydroxyskupinou, karboxyskupinou, aminoskupinou, arylovou skupinou, ketoskupinou nebo heterocyklickou skupinou, n
R~ znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 az 4 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný arylovou skupinou, aminoskupinou, karboxyskupinou, ketoskupinou,
Q
-O-C-alkylovou nebo -O-C-O-alkylovou skupinou·vždy o 1 až 2 atomech uhlíku v alkylové části,
12
R ' 1 znamená 'atom vodíku, -NR R nebo heterocyklickou skupinu.
Výhodnými solemi jsou soli sodné, draselné, hydrochloridy nebo sulfáty, přičemž nejméně jedna ze skupin ve významu Y nebo Z tvoří ester s kyselinou jantarovou, glutarovou nebo adipovou.
Inhibitor HIV-proteázy, L-735 524 je možno připravit podle E? 541 16S (Merck Čase 18597Y, zveřejnění 12. května 1993). L-735 52^ je N-(2(R)-hydroxy-1(S)-indanyi)-2(R)-fenylmethy1-4-(S)-hydroxy-5-(1-(4-(3-pyridylmethyl)-2(S)-N -(terč.butylkarboxamido)piperaziny1))pentanamid a jeho farmaceuticky přijatelné soli. Podobná syntéza je uvedena také v evropském patentovém spisu č. 337 714.
Prekursory podle vynálezu je také možno kombinovat s inhibitory P450 cytochromu, například s ketoconazolem nebo cimětidinem? Tyto iňhibi’tbrý mohou prodloužit účinnost' prekursoru inhibicí jeho metabolické oxidace.
Ketoconazol je cis-l-acetyl-4-/4-//2-(2,4-dichlorfenyl) -2-( lH-imidazol-l-yImethyl)-1,3-dioxolan-4-yl/methoxy/fenyl/piperazin nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli. Tyto látky je možno připravit podle US 4 144 346 nebo US 4 223 036.
- ·ί. ' .···' - ř_-^.
Cimetidin je N-kyano-M -methyl-N-/2-//(5-methyl-lH-imidazo1-4-yl)methyl/thio/ethyl/guánidin neBoJjeho farmaceuticky přijatelné soli. Tyto látky je možno připravit podle US 3 950 333.
Sloučeniny podle vynálezu mohou obsahovat středy asymetrie nebo chirality a mohou se tedy vyskytovat jako racemáty, racemické směsi a jako jednotlivé diastereomery nebo enanciomery, přičemž vynález zahrnuje všechny uvedené isomerní formy.
V případě, že se jakákoliv skupina, například hetero12 cyklická skupina, R nebo R a podobně vyskytuje v molekule více než .jednou, je každý další výskyt nezávislý na výskytu předchozím. Kombinace .substi.tuentů jsou přípustné pouze v takových případech, kdy při’použití kombinace vzniká stálá sloučenina .
.Alkylové skup iny mohou mít rozvětvený nebo přímý řetězec s uvedeným počtem uhlíkových atomu ,' ‘ρ řlcémz“ Mě'jě me thy L ,
Et. je ethyl, Pr je propyl a Bu je butyl, alkoxyskup ina je -alky 1-ová—s kup ina—s- uvedeným- peč tem^uhl-íko vých -atomů , - vázaná“ =— přes kyslíkový můstek.
V případě, že není výslovně uvedeno jinak, je arylovou skupinou fenyl (Ph) nebo.naftyl.
Heterocyklickou skupinou může být stálý 5- až 7-členný ..monocyklický^he.terocykl ický...kruh ,, který- je - nasycený, a co sáhu-·· · ·· je uhlíkové atomy a 1 až 3 heteroatomy ze skupiny dusík, kyslík nebo síra. V případě své přítomnosti musí být heterocyklický kruh vázán přes atom dusíku. Jako příklad heterocyklických skupin je možno uvést 4-morfoliny1, 1-piperaziny1, 1-piperidiny1
1-pyrrolidiny1 nebo 4-thiomorfoliny1.
Farmaceuticky přijatelné soli (ve formě ve vodě nebo v oleji rozpustných nebo dispergovatelných produktů) zahrnují běžné netoxické soli nebo kvartérní amoniové soli, může jít o soli s anorganickými nebo organickými kyselinami nebo bázemi. Jako příklad adičních solí s kyselinami je možno uvést acetát, adipát, alginát, aspartát, benzoát, benzensulfonát, hydrogensulfát, butyrát, citrát, sůl kyseliny kafrové, kafrosulfonát, cyklopentanpropionát, diglukonát, dodecylsulfát, ethansulfonát, fumarát, glukoheptanoát, glycerofosfát, heptanoát, hexanoát, hydrochlorid, hydrobromid, hydrojodid, 2-hydroxyet.hansulf onát, laktát, maleát, methansulf onát, 2-naftaiensulfonát, nikotinát, oxalát, pamoát, pektinát, persulfát,
3-fenylpropionát, fosfát, pyrofosfát, pivalát, propionát, sukcinát, tartrác, thiokvanát, tosylát a undekanoát. Soli s bázemi zahrnují amonné soli, soli s alkalickými kovy, například soli sodné a draselné, soli s kovy alkalických zemin., jako soli vápenaté a hořečnaté, soli s organickými bázemi, například s dicyklohexyiaminem nebo M-methyl-D-glukaminem a soli s aminokyselinami, například argininem, lysinem a podobně. Bazické skupiny s obsahem dusíku mohou být také kvarternizovány příslušnými činidly, například nižšími alkylhalogenidy, jako jsou methyl-, ethyl-, propyl- a butylchlorid, -bromid a -jodid, dále dialkylsulfáty, jako dimethyl-, diethyl-, dibutyl- a diamylsulfáty, halogenidy s dlouhým řetězcem, jako decyl-, lauryl-, myristyl- a stearyIchloridy, -bromidy a -jodidy, aralkylhalogenidy, jako benzylbromid a fenethylbrornid a podobně. Dalšími farmaceuticky přijatelnými solemi jsou ethanolát sulfátu a sulfát.
Esterifikaci alkoholů, například L-735 524 je možno uskutečnit řadou běžných postupů, například reakcí alkoholové skupiny s příslušným anhydridem, karboxylovou kyselinou nebo chloridem kyseliny. Tyto reakce, stejně jako jiné postupy pro esterifikaci alkoholů jsou v oboru dobře známy.
Reakci alkoholu s příslušným anhydridem, tak jak bude uvedena v příkladu 1, je možno uskutečnit v přítomnosti'katalyzátoru acylace, například 4-DMAP (4-dimethyLaminopyridin, uváděný také jako N,N-dimethylaminopyridin) nebo pyridinu nebo l,8-bis-(dimethylamino)naftalenu. Výhodným katalyzátorem pro acylaci je 4-DMAP.
Reakci alkoholu s příslušnou karboxylovou kyselinou, tak jak je uvedena v následujícím příkladu 2, je možno uskutečnit v přítomnosti dehydratačního činidla a popřípadě katalyzátoru acylace. Dehydratační činidlo, které slouží k urychlení reakce odstraněním vody, je možno volit ze skupiny dicyklohexylkarbodiimid, DDC, l-/3-dimethylaminopropyl/-3-ethyIkarbodiimid, EDC, a z dalších' ve vodě rozpustných dehydratačních činidel. Výhodným dehydratačním činidlem je DDC.
Reakcí alkoholu s příslušnou karboxylovou kyselinou může rovněž dojít k esterifikaci v případě, že se reakce provádí·' v pří temnosti- ar.hydr idu kyse L iny trif Luo r octové a pepř íp adě v pří tomno-st-i— -pyr i dinu·.·· Další -mo žnou - va r i an tou - j e reakce alkoholu s příslušnou karboxylovou kyselinou v přítomnosti NS; N—karbony Idi imid.azo Lu^be z ^pyr idinu ,
Reakci alkoholu s chloridem kyseliny je možno uskutečnit v přítomnosti katalyzátoru acylace, například 4-DMAP nebo pyridinu.Selektivní esterifikaci je možno uskutečnit celou řadou postupů.—Výhodný .postup uveden v příkladech.. 2. a 3 .
postupuje se tak, že se nejprve alkohol esterifikuje trichlor ethylovým derivátem a po chromatografické izolaci výhodného esteru se uskuteční reduktivní odštěpení trichloretnylové skupiny reakcí s práškovým zinkem v kyselině octové. Dalším postupem pro selektivní esterifikaci je hydrolýza bis-esteru.
Sloučeniny podle vynálezu je možno použít k inhibici HlV-proteázy, k prevenci nebo léčení infekce virem lidské imunodeficience HIV a k léčení následných pathologických stavů, například syndromu AIDS. Pod léčením AIDS se rozumí také léčení široké škály různých stadií infekce virem HIV, jako AIDS, ARC (komplex, spojený s AIDS), s příznaky i bez příznaků a také skutečná nebo potenciální expozice viru HIV. Je například možno sloučeniny podle vynálezu použít při podezření na expozici viru HIV, která již v minulosti proběhla, například při.krevní transfuzi, výměně tělních tekutin, po pokousání, po náhodném poranění injekční jehlou nebo při styku s krví nemocného v průběhu chirurgického zákroku.
K uvedeným účelům je možno sloučeniny podle vynálezu podávat perorálně, parenterálně, včetně injekcí podkožních, nitrožilních, nitrosvaiových nebo intrasternálních nebo také infuzí, dále inhalací nebo rektálně, lékové formy obsahují kromě účinné látky netoxické, farmaceuticky přijatelné nosiče pomocné látky a nosná prostředí.
Podstatu vynálezu tedy tvoří také farmaceutické prostředky s obsahem uvedených prekursorů, určené pro léčení infekce HIV a syndromu AIDS. V případě léčení těchto stavů se podává farmaceutický prostředek, který kromě farmaceutického nosiče obsahuje účinné množství některého z prekursorů podle vynálezu.
.Uvedené _ farmaceutické prostředky mohou mít formu s _ penzí nebo tablet pro perorální podání, sprejů pro podáni do nosu, sterilních prostředků pro injekční podání, například suspenzí ve vodě nebo v oleji, nebo mohou farmaceutické prostředky mít formu čípků.
V případě perorálního podání ve formě suspenze se tyto prostředky připravují známým způsobem pro výrobu prostředků tohoto typu. Prostředek muže obsahovat mikrokrystalickou celulosu, která může prostředek zahustit, kyselinu alginovou nebo alginát sodný Jako suspenzní činidla, methylceiulosu pro zvýšení viskosity a známá sladidla nebo látky pro úpravu chuti . V případě-.tablet pro okamžité uvolnění účinné látky-mohou tyto tablety obsahovat mikrokrystalickou celulosu, hydrogenfosforečnan vápenatý, škrob, stearan hořečnatý a laktcsu a/nebo další pomocné látky, pojivá, zahuštovadla, desintegrační látky, ředidla a kluzné látky, tak jak se běžně užívají.
Při podávání ve formě aerosolu do nosu nebo inhalací je možno příslušné prostředky rovněž připravit známým způsobem, například ve formě roztoků ve fyziologickém roztoku chloridu. sodného ;a p.ři použitá .ben.zy.La i koho.lu nebo jiných vhodných konzervačních látek, látek pro zvýšení·vstřebávání pro lepší biologickou dostupnost, dále mohou tyto prostředky obsahovat fluorované uhlovodíky a/nebo další známá solubilizační nebe dispergační činidla.
Roztoky nebo suspenze pro injekční podání je rovněž možno, připravit, 'známým 'způsobem při použití vhodných netoxických, pro parenterální podání vhodných ředidel nebo rozpouštědel, jako jsou mannitol, ϊ,3-butanďiol, voda, Řingerúv roztok nebo isotonický roztok chloridu sodného, tyto prostředky mohou také obsahovat dispergační činidla, smáčedla nebo suspenzní činidla, například fixované sterilní oleje včetně syntetických mono- nebo diglyceridů a mastné kyseliny včetně kyseliny olejové.
V případě rektálního podání ve formě čípků je možno tyto prostředky připravit smísením účinné látky s nedráždivým základem pro výrobu čípků, jako jsou kakaové máslo, syntetické glyceridy nebo polyethylenglykoly, které jsou tuhé při běžné teplotě, avšak zkapalní v konečníku a tak uvolní účinnou látku.
Sloučeniny podle vynálezu je možno podávat v dávkách, které jsou pro každou sloučeninu specifické. L-735 524 a jeho farmaceuticky přijatelné soli se podávají penorálně v dávkách 40 až 4000.mg denně, rozděleně ve formě 1 až 4 denních dávek. Ketcconazol nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli se podávají perorálně v rozmezí dávek přibližně 200 mg každý druhý den až 500 mg dvakrát denně. Cimetidin a jeho farmaceuticky přijatelné soli se podávají perorálně nebo nitrožilně, dávky se pohybují v rozmezí 100 mg až 4800 mg denně, podávají se 1 až 4 dávky denně. Je však zřejmé, že množství podané látky a frekvence dávek se mohou měnit ú každého nemocného v závislosti na různých faktorech, například na účinnosti podávané sloučeniny, na její metabolické stálosti a délce jejího působení, na věku a hmotnosti nemocného, jeho celkovém zdravotním stavu, pohlaví, výživě, na způsobu a frekvenci podání, na rychlosti vylučování, na kombinaci použitých látek a také na závažnosti léčeného onemocnění .
Praktické provedení vynálezu bude osvětleno následujícími příklady.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
N-/2-(R)-sukeinoyloxy-1(S)-indanyl-5-//2(S)-terč.butylamino’ karbony1/-4-(3-pyridylmethyl)p iperazino/-4(s)-sukeinoyioxy- .
-2(R)-fenylmethyipantanamid, (L-735 524-bissukcinát, L-751368)
Roztok 1,5 g monohydrátu L-735 524 a 2,5 g anhydridu kyseliny jantarové v 10 ml pyridinu se míchá 24 hodin při teplotě místnosti. Pak se pyridin odpaří na rotačním odpařovači a odparek se rozpustí ve směsi 30 ml vody a 150 ml chloroformu. Vodná vrstva se odstraní a organická vrstva se promyje vodou.
- 11 Pak se chloroformový roztok vysuší síranem sodným a odpaří. Odparek se suší přes noc ve vakuu, čímž se získá 2,45 g pyridiniové soli ve formě pěny. Tato sůl se rozpustí ve 25- ml kyseliny octové, přebytek kyseliny octové se odpaří na ro: — tačním - odpařovači . Odparek-se—suší ve vakuu, ,čímž. se^získá , sklovitá pevná látka, která se rozpustí v 5 ml ethanolu a roztok se zchladí na ledové lázni. Pak se přidá 50 ml ledově chladné vody k ethanolovému roztoku po malých podílech a za energického míchání. Vytvoří se bílá sraženina, která se pomocí magnetického míchadla rozmíchá na jemnou suspenzi.
Pak se sraženina odfiltruje, promyje se vodou a suší ve vakuu, .. čímž se získá 1,7 g výsledného produktu ve formě bílého prášku. Tento produkt byl homogenní při TLC i HPLC.
Příklad 2
N-/2(R)-trichloreťnoxysukcinoyloxy-1(S)-indanyl-5-//2(S) -terč.butylaminokarbony1/-4-(3-pyridylmethyl)piperazino/,_4( Sj -hydrcxy-2 (R-) - fer.y lme thy lpěn tanami d !. 1-7 2 5 5-24 cri- ........e-h-l-o-r-e-t-hy-l-s-uk-s-i-n-á-t-)—............. ..........-........- -.....-......- _2.,.35„g monohydrátu L-735_^524 , 1 , 1 =g_ mono t r i c hlo re thy 1sukcinátu. 0,49 g 4-dimethylaminopyridinu a 0,9 g dicyklohexylkarbodiimidu se rozpustí v 50 ml chloroformu a směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Reakční směs se pak zchladí v ledové drti a vysrážená dicyklohexylmočovina se odfiltruje. Filtrát se okyselí přidáním 0,3 ml kyseliny octové a pak se dvakrát promyje vodou a jednou nasyceným roz____________tokem chloridu sodného*. Chloroformový roztok se odpaří, čímž se získá 4,14 g bílé pěny, tvořené směsí dvou isomerních monoesterů, diesterů, nezreagovaného výchozího materiálu a malého množství dicyklohexylmočoviny. Tato směs se rozdělí na čtyři podíly a čistí preparativní TLC na si 1ikagelových deskách při použití směsi methanolu a chloroformu v poměru 3 : 92 jako vyvíjecího rozpouštědla. Frakce, obohacená o požadovaný monoester se spojí a znovu chromatografují při použití směsi methanolu a chloroformu v poměru 3 : 97, čímž se získá l,85g čistého trichlorethylmonosukcinátu.
Příklad 3
N-/(R)-sukcinoyloxy-1(S)-indany1-5-//2(S)-terč.butylaminokarbonyl/-4-(3-pyridylmethyl)piperazino/-4(S)-hydroxy-2(R)~ -fenylmethylpentar.amid (L-735 524- monosukcinát, L-755 550)
1,8 g trichlorethylesteru z příkladu 2 se rozpustí v 50 ml kyseliny octové a přidají se 3 g práškového zinku. Směs se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti, pak se přidá
1,5 g práškového zinku a směs se míchá ještě 3 hodiny. Pak se reakční směs zfiltruje a filtrát se odpaří. Odparek se rozpustí ve 100 mi chlorofomu, roztok se promyje 2 x 50 ml vody a pak ještě nasyceným roztokem chloridu sodného. Pak se chloroformový roztok odpaří, čímž se získá 1,34 g pěr.ov.ité pevné látky, která se čistí preparativní TLC na siiikageiu při použití směsi methanolu a chloroformu 15 : 85, čímž se získá čistý monoester. Tato látka se rozpustí v chloroformu a zfiltruje se přes krátký sloupec celitu v Pasteurově pipetě. Odpařením chloroformu se získá 1,23 g čistého monoesteru ve formě bílého prášku.
Příklad 4
Užití bissukcinátu k léčebným účelům
V případě podávání HlV-seronegativním osobám byla sloučenina z příkladu 1 podávána v celkové denní dávce 500 až 1500 mg. Protivirová účinnost se měří před počátkem lé13 cení a v průběhu léčení HIV v seru, koncentrace
-lymfocytů.
měřením koncentrace p24 antigenu RNA prč HIV v séru a počítán-ím CD4Příklad 5
Použití monosukcinátu k léčebným účelům
V tomto případě byl podáván produkt z příkladu 3 HlV-sercnegativním osobám v celkové denní dávce 500 až 1500 mg, Protivirová účinnost se měří před začátkem léčení a v průběhu léčení měřením koncentrace p24 antigenu HIV a koncentrace RNA pro HIV v séru a také stanovením počtu CD4-lymfocytů.
Příklad 5
Příprava N-(2(R)-(dimethylaminoacetoxy)-1(3)-indany1)-2(R)-feny lmethy1-4(5)-hydroxy-5-(l-(4-(3-pyridylme thy1)-2(S)-N - (te rc . butylkarbcxamido ) p.iper.aziny 1) ) pentanamidu
K roztoku 700 mg, 1,109 mmol N-(2(R)-hydroxy-l(S)-indany1)-2 ( R)-fenylmethy1-4(5)-hydroxy-5-(l-(4-(3-pyridylmethyl)-2(S)-N*-(terč.butylkarboxamido)piperazinyl))pentan- 14 amidu ve 4 ml methylenchloridu se přidá 137 mg, 1,331 mmol N,N-dimethylglycinu, 274 mg, 1,331 mmol 1,3-dicyklohexylkarbodiimidu a katalytické množství 13 mg, 0,11 mmol N,N-dimethylaminopyridinu. Po 13 hodinách při teplotě místnosti se reakční směs zfiltruje a odpaří na bílou pěnu. Odparek se čistí chromatografií na sloupci s eozměrem 40 x 150 mm při gradientově eluci směsí methylenchloridu, chloroformu, nasyceného amoniakem a methanolu v poměru 60 : 39,5 : 0,5 (1000 ml), dále 1000 ml téže směsi v poměru 60 : 39 : 1 % a nakonec 1000 ml téže směsi v poměru 60 : 38,5 : 1,5 %. Tímto způsobem se získá 310 mg bílé pěny, která se rozetře se směsí ethylacetátu a hexanů v poměru 20 : 30, čímž se získá 215 mg bílé pevné látky s teplotou tání 73 až 32 °C.
Analýza p vypočteno nalezeno o C4QH_dN505
C 67,35, K C 67,37, H
0,3 mol 'rfp0
7,36, N 11,78 % 7,67, N 11,49 %.
Příklad 7
Způsobem podle příkladu 6 sledující sloučeniny možno připravit také náA. N-(2(R)-(benzyloxy)-1(S)-indanyl)-2(R)-fenylmethyl-4(S)-hydroxy-5-(l-(4-(3-pyridylmethyl)-2(S)-N -(terč ,’outylkarboxamido)piperazinyl) )pentanamid
- 15 Teplota tání 154 až 161 °C.
Analýza pro C43H5]_N5°5 vypočteno C 71,94, H 7,16, N 9,76 % nalezeno C 71,93, H 7,19 , N 9,75 %.
B. N-( 2 (R) - (nonoyloxy)-1(S)-indany1)-2(R)-fenyIme thyl-4(S)-hydroxy-5-(l-(4-(3-pyridylmethyl)-2(S)-N'-(terč .butylkarboxamido) piperazinyl) ) pentanamid
Teplota -tání :.. 52 až 53 °C. - -.....
..Analýza, o ro . 0 ~N_0_ 0 ,-.3 mol v H„0
4: oj o o <
vypočteno _ C J70,34 , J4 8,47 , N 9,JLA% _ __ _= _ _ nalezeno C 70,32, H. 8,30, N 9,06 %.
C. N-(2(R)-(acetoxy)-1(S)-indany1)-2(R)-fenyImethy1--.3)-hydroxy-5-(1_(4-(3-pyridyImethy1)-2(S)-N -(terč.butylkarboxamido)piperazinyl))pentanamid
Teplota tání: 90 až 94
Analýza pro Č-oH„nN,-0,38 49 o o vypočteno nalezeno
C 66,86, H C 66,77, K
0,4 mol v CH2C12
7,23, N 10,15 % 7,19, N 10,44 %.
D . N-(2(R)-(acetoxy)-1 (S)-indanyl)-2(3)-fenylmethyl-4(3)-(acetoxy)-5-(l-(4-(3-pyridylmethyl)-2(S)-N -(terc.butylkarboxamido)piperazinyl))pentanamid
- Při výrobě tohoto bisacetátu je zapotřebí použít 2,5 ekvivalentu všech reakčních složek. Po chromatografi i se získá olej, který se zpracovává působením jednoho ekvivalentu kyseliny sírové v ethylacetátu. Vzniklý roztok se odpaří na bílou pěnu, která se suší 18 hodin při teplotě 55 °C ve vysokém vakuu, čímž se získá produkt s teplotou tání 133 až 138 °C.
Analýza pro vypočteno nalezeno C4OH51N5°6 · 1-35 mol v H^SO^
C 58,21, H 6,55, N 8,43 %
C 53,12, H 6,65, N 8,20 %.
Příklad 8
Příprava N-( 2 (R) - (( 4-chlormethy 1’oenzoy 1) oxy) -1 ( S ) - indanyl j -2( R)-fenyImethy1-4(S)-hydroxy-5-(l-(4-(3-pyridylmethy1)-2(S)-N -(terč.butylkarboxamido)piperazinyl))pentanamid
K roztoku 2,0 g, 3,15 mmol N-(2(R)-hydroxy-1(S)-indanyl) . 2(R)-fenylmethyl-4(S)-hydroxy-5-( 1-(4-( 3-pyridy-lme thyl) -2(S)-N -(terč.butylkarboxamido)piperazinyl))pentanamidu ve ' 20 ml methylenchloridu se přidá 643 mg, 3,303 mmol kyseliny
4-chlornethylbenzoové, 784 mg, 3,803 mmol 1,3-dicyklohexy1karbodiimidu a katalytické - množství 38 mg, 0,317 mmol N,N-dimethylaminopyridinu. Po 24 hodinách při teplotě místnosti se reakční směs zfiltruje a odpaří na bílou pěnu. Odparek se Čistí chromatografií na sloupci s rozměrem 50 x 150 ml, ušije se jjradientová eluce nejprve 1000 ml směsi methylenchloridu, chloroformu nasyceného amoniakem a methano_lu v poměru 50 : 39,5 : 0,0, pak 1000 ml téže směsi 60 : 39 : 1, 1000 ml téže směsi 60 : 33,6 : 1,5, 1000 ml téže směsi 50 : 38 : 2,
1000 ml téže směsi 60 : 37 : 3 a nakonec Ϊ000 ml téže směsi 60 : 35 : 5. Získá se 1,46 g produktu ve formě bílé pěny»
TLC (CH2CH2:CHC13, nasycený NH3:MeOH 60 : 35 : 5, Rf = 0,25). 1H-NMR:
(400 MKz, CDC13) δ 8.59-8-56 (m, 2H), 7.83-7.78 (m, 3H), 7.60 (m,·
IH), 7.40 (d, J = 12 Hz, 2H), 7.29-7.09 (m, 5H), 7.05-6.85 (m, 5H),
6.3 l.íd,J = 8.3„Kz, IH), 5.75 (dd, J = 8.2 & 4.9 Hz, IK), 5-50 (dd, J' _________________
4.7 a 4.03 Hz, IH), 4.60 (s, 2H). 4.12 (br s, IH), 3.89-3.83 (m, IH),
3J1 (s, 2H), 3.29 (dd, J = 17-5 a 4.0 Hz, IH), 3.19-3.16 (m, IH),
3.08 (d, J = 17-5 Hz, IH), 2.95-2.91 (m, IH), 2.83-2.45 (m, 8H), 2.38 =
2.29 (m, IH), 1.90-1.81 (m, IH), 1.62 (brs, IH), 1-57-1.48 (m, IH),
1.38 (s,9H).
Příklad 9
Příprava N-(2(R)-((4-morfolinomethylbenzoyl)oxy)-l(S)-indanyl) -2( R) -fe.nylmethyl-4( S) -hydroxy-5-( l-( 4-( 3-pyridylmethyl)-2(S)-N*-(terč.butyIkarboxamido)piperazinyl)) pentan-
X roztoku 425 mg, 0,55 mmol N-(2(R)-((d-ohiormethylbenzoy1)oxy)-1(S)-indanyl)-2(R)-fenylmethy1-4(S}-hydroxy-5-(1-(4-(3-pyridylmethy1)-2(S)-N -(terč.butyikarboxamido)piperazinyl))pentanamidu v 1 ml bezvodého DMF se přidá 0,242 ml, 2,77 mmol morfolinu. Po 43 hodinách se roztok zředí 30 ml ethylacetátu a promyje se 4 x 10 ml vody a 1 x 10 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým, zfiltruje a odpaří na bílou pevnou látku. Tento materiál se čistí rychlou chromatografií na sloupci s rozměrem 4 x 150 mm, k eiuci se užije gradient 1000 ml směsi methylenchloridu, chloroformu, nasyceného amoniakem a methanolu v poměru 60 : 39,5 : 0,0, pak 1000 ml téže směsi 60 : 39 :
1000 ml téže směsi 60 : 33,5 : 1/5, 1000 ml směsi poměru : 33 : 2, 1000 ml směsi 60 : 37 : 3a nakonec 1000 ml směsi 60 : 36 : 4. Získá se 404 mg čirého oleje, jehož krystalizací z ethylacetátu se získá 350 mg bílé pevné látky s teplotou tání 110 až 120 °C.
1,
Analýza pro ^43^50^6^6 * θ’35 mol H^O vypočteno C 70,02, H 7,43, N 10,21 % ;
nalezeno C 70,04, H 7,34, N 10,13 %.
Přiklaď ÍÓ ~ ' - * . Způsobem podle příkladu 9 je možno připravit také následující sloučeniny:
A. N-(2(R)-4-( (4*-měthylpiperazin)methylbenzoy1)oxy-1(S)indanyl)-2(R)-fenylmethyl-4(S)-hydroxy-5-(1-(4-(3-pyridylmethy1)-2(S)-N -(terč.butyIkarboxamido)piperazinyl))pentanamid
Teplota tání produktu je 3a - 94 °u.
Analýza pro . 1,0 mol H20 vypočteno C 69,48, H 7,62, N 11,57 % nalezeno C 69,33, H 7,44, N 11,35 %.
Β . Ν-( 2( R) -4-( Ν, N-diethyLmethyl’oenzoyl) oxy-I (S) - indanyl) -2( R)-fenylmethyl-4(5)-hydroxy-5-(1-(4-(3-pyridylmethyl)-2(S)-N'-(terč.butyIkarboxamido)p íperaziny1))pentanamid
| Teplota tání | produktu je | 135 | až 145 | °C. |
| Analýza pro | C48HS2N5°5 · | 0,4 | mol H?0 | |
| vypočteno | C 71,15, H 7. | ,31, | N. 10,37 | % |
| nalezeno | C 71,11, H 7. | , 57 , | N 10,77 | %. |
Vynález byl popsán v příkladové části na řadě výhoda ných provedení, je však zcela zřejmé, že by bylo možno navrhnout celou řadu zcela běžných variací, adaptací nebo modifikací, které by rovněž spadaly do rozsahu vynálezu, tak jak je shrnut v následujících patentových nárocích.
Claims (5)
- N T O V É NÁROKYa)b) -C-(CRLR~}„-COGR3,1 3 4 irt) od skupiny atomech uhlíku neboO _ ^(ΟΗ'Η^ηΗ4;-Ο-ίΟΗ^Η) R , za předookladu, že Z má odlišný význam ’ n 0-C-alkyl-NK2 s alkylovou částí o 1. až 4d) · · - — C- n = 0 až 16,R1 a R“ nezávisle znamenaj í atom vodíku, hydroxyskup inu, aminoskupinu, fenyl, heterocyklický zbytek nebo alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný hydroxyskupinou, karboxyskupinou, amir.o skup tnou, aryiovou skupinou, ketoskupinou nebo heterocykiiokou skupinou, znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný aryiovou . skupi.nou, ami.noskupinou, karboxvskupinou, ketoskupinou,
- 2 Q-Q-(J-aikyiovou nebo —3-C-O-alkylovou skupinou vždy o 1 až 2 atomech uhlíku v alkylové části, i 2 znamena atom vodíku, -HRR nebo he-terocykličkou —' skuoinu.2. Prekursory podle nároku 1 v kombinaci s ketoconazolem.
- 3. Prekursory podle nároku 1 v kombinaci s cimetidinem.
- 4. Prekursory podle nároku 1 ve formě farmaceuticky přijatelné soli sodné nebo draselné, ve formě hydrochloridu nebo sulfátu, přičemž alespoň jedna ze skupin Y nebo Z tvoří ester typu sukcinátu, glutarátu nebo adipátu.
- 5. Způsob inhibice HIV proteázy, vyzná í ci s e m , že se savcům podává účinné ^jnřrt5zství prekursoru podle nařm^n l soru ____6. _Zp_ůsob pr_eyence^ifTlekce^£Íiy nebo léčení infekceHIV nebo léčení AIDS-^rtebo ARC, v y z n á^e^u j i c i se že se^savcům podává účinné množství ογε 'oku 1.Í). Farmaceutický prostředek pro inhibici HIV proteázy, vyznačující se t í m , že jako svou účinnou složku obsahuje účinné množství pnekunsoru podle nároku 1 spol.u s farmaceuticky přijatelným nosičem.' ' ' ’ - - - “ - - - -....... ' - — - - liΌ. Farmaceutický prostředek pro prevenci nebo lečem | infekce HIV nebo pro léčení syndromu AIDS nebo ARC, vyznáčující se tím, že jako svou účinnou složku obsahuje účinné množství prekursoru podle nároku 1 spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US15420493A | 1993-11-18 | 1993-11-18 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ140696A3 true CZ140696A3 (en) | 1996-12-11 |
Family
ID=22550424
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ961406A CZ140696A3 (en) | 1993-11-18 | 1994-11-14 | Hiv protease inhibitor precursors and pharmaceutical compositions containing thereof |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5733907A (cs) |
| EP (1) | EP0729467A1 (cs) |
| JP (1) | JPH09505303A (cs) |
| KR (1) | KR960705809A (cs) |
| CN (1) | CN1139432A (cs) |
| AU (1) | AU687128B2 (cs) |
| CA (1) | CA2174649A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ140696A3 (cs) |
| FI (1) | FI962073A0 (cs) |
| HU (1) | HUT76270A (cs) |
| IL (1) | IL111584A0 (cs) |
| NO (1) | NO962000D0 (cs) |
| NZ (1) | NZ276622A (cs) |
| PL (1) | PL314486A1 (cs) |
| SK (1) | SK61496A3 (cs) |
| WO (1) | WO1995014016A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA949127B (cs) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6458772B1 (en) | 1909-10-07 | 2002-10-01 | Medivir Ab | Prodrugs |
| US20040122000A1 (en) | 1981-01-07 | 2004-06-24 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated. | Inhibitors of aspartyl protease |
| US6878728B1 (en) | 1999-06-11 | 2005-04-12 | Vertex Pharmaceutical Incorporated | Inhibitors of aspartyl protease |
| MY126358A (en) * | 1996-03-22 | 2006-09-29 | Glaxo Group Ltd | Compositions comprising vx478 and a water soluble tocopherol derivative such as vitamin e-tpgs |
| US6436989B1 (en) | 1997-12-24 | 2002-08-20 | Vertex Pharmaceuticals, Incorporated | Prodrugs of aspartyl protease inhibitors |
| AU2012199A (en) * | 1997-12-24 | 1999-07-19 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Prodrugs of aspartyl protease inhibitors |
| FR2773994B1 (fr) * | 1998-01-23 | 2002-10-11 | Univ Nice Sophia Antipolis | Prodrogues issues d'anti-proteases inhibitrices du virus de l'immunodeficience humaine (vih) pour l'amelioration de leur biodisponibilite, de leur tropisme vers et/ou de leur delivrance dans le systeme nerveux central |
| WO1999065870A2 (en) | 1998-06-19 | 1999-12-23 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Sulfonamide inhibitors of aspartyl protease |
| US6319946B1 (en) | 1999-02-12 | 2001-11-20 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Inhibitors of aspartyl protease |
| IL150929A0 (en) * | 2000-01-28 | 2003-06-24 | Rohm & Haas | Pharmaceutical compounds comprising a pharmaceutically active moiety and a moiety comprising a substituent that enhances its properties |
| US6818787B2 (en) | 2001-06-11 | 2004-11-16 | Xenoport, Inc. | Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof |
| US7202092B2 (en) * | 2001-07-13 | 2007-04-10 | Roche Diagnostics Operations, Inc. | Indinavir derivatives useful in immunoassay |
| WO2003077902A1 (en) | 2002-02-19 | 2003-09-25 | Xenoport, Inc. | Methods for synthesis of prodrugs from 1-acyl-alkyl derivatives and compositions thereof |
| US8603949B2 (en) * | 2003-06-17 | 2013-12-10 | California Institute Of Technology | Libraries of optimized cytochrome P450 enzymes and the optimized P450 enzymes |
| US7662987B2 (en) * | 2003-07-15 | 2010-02-16 | Xenoport, Inc. | Methods for synthesis of acyloxyalkyl compounds |
| PT1660440E (pt) | 2003-08-20 | 2012-05-15 | Xenoport Inc | Pró-fármacos de aciloxialquilcarbamato, métodos de síntese e utilização |
| WO2005066122A2 (en) | 2003-12-30 | 2005-07-21 | Xenoport, Inc. | Synthesis of acyloxyalkyl carbamate prodrugs and intermediates thereof |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US541168A (en) * | 1895-06-18 | Frank e | ||
| GB1338169A (en) * | 1971-03-09 | 1973-11-21 | Smith Kline French Lab | Ureas thioureas and guanidines |
| US4144346A (en) * | 1977-01-31 | 1979-03-13 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Novel 1-(1,3-dioxolan-2-ylmethyl)-1H-imidazoles |
| US4661473A (en) * | 1984-03-27 | 1987-04-28 | Merck & Co., Inc. | Renin inhibitors containing peptide isosteres |
| WO1989003842A1 (en) * | 1987-10-21 | 1989-05-05 | The Upjohn Company | Renin inhibitors containing a (1-amino-2-hydroxy-2-heterocyclic) ethyl moiety |
| DK24089D0 (da) * | 1989-01-20 | 1989-01-20 | Hans Bundgaard | Novel prodrug derivatives of biologically active agents containing hydroxyl groups or nh-acidic groups |
| US5218114A (en) * | 1991-04-10 | 1993-06-08 | Merck & Co., Inc. | Cholecystokinin antagonists |
| US5169952A (en) * | 1991-07-02 | 1992-12-08 | Merck & Co., Inc. | Stereoselective production of hydroxyamide compounds from chiral α-amino epoxides |
| US5413999A (en) * | 1991-11-08 | 1995-05-09 | Merck & Co., Inc. | HIV protease inhibitors useful for the treatment of AIDS |
| IL103613A (en) * | 1991-11-08 | 1999-05-09 | Merck & Co Inc | VIH protease inhibitors, and the process of preparing intermediates and pharmaceutical preparations containing them. |
| US5463067A (en) * | 1993-07-16 | 1995-10-31 | Merck & Co., Inc. | Process for making HIV protease inhibitors |
| CZ293953B6 (cs) * | 1993-07-16 | 2004-08-18 | Mercká@Áco@Źáinc | Způsob výroby meziproduktů pro výrobu inhibitorů HIV@proteázy a příslušné meziprodukty |
| WO1995010281A1 (en) * | 1993-10-13 | 1995-04-20 | Merck & Co., Inc. | Combination therapy for hiv infection |
| US5455351A (en) * | 1993-12-13 | 1995-10-03 | Abbott Laboratories | Retroviral protease inhibiting piperazine compounds |
-
1994
- 1994-11-10 IL IL11158494A patent/IL111584A0/xx unknown
- 1994-11-14 HU HU9601340A patent/HUT76270A/hu unknown
- 1994-11-14 WO PCT/US1994/013085 patent/WO1995014016A1/en not_active Application Discontinuation
- 1994-11-14 CZ CZ961406A patent/CZ140696A3/cs unknown
- 1994-11-14 PL PL94314486A patent/PL314486A1/xx unknown
- 1994-11-14 EP EP95901884A patent/EP0729467A1/en not_active Withdrawn
- 1994-11-14 CN CN94194700A patent/CN1139432A/zh active Pending
- 1994-11-14 KR KR1019960702721A patent/KR960705809A/ko not_active Application Discontinuation
- 1994-11-14 JP JP7514536A patent/JPH09505303A/ja active Pending
- 1994-11-14 CA CA002174649A patent/CA2174649A1/en not_active Abandoned
- 1994-11-14 SK SK614-96A patent/SK61496A3/sk unknown
- 1994-11-14 NZ NZ276622A patent/NZ276622A/en unknown
- 1994-11-14 AU AU10960/95A patent/AU687128B2/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-11-17 ZA ZA949127A patent/ZA949127B/xx unknown
-
1996
- 1996-03-27 US US08/622,945 patent/US5733907A/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-05-15 NO NO962000A patent/NO962000D0/no unknown
- 1996-05-15 FI FI962073A patent/FI962073A0/fi unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0729467A1 (en) | 1996-09-04 |
| HUT76270A (en) | 1997-07-28 |
| KR960705809A (ko) | 1996-11-08 |
| PL314486A1 (en) | 1996-09-16 |
| FI962073A (fi) | 1996-05-15 |
| US5733907A (en) | 1998-03-31 |
| IL111584A0 (en) | 1995-01-24 |
| SK61496A3 (en) | 1996-11-06 |
| CN1139432A (zh) | 1997-01-01 |
| NZ276622A (en) | 1997-09-22 |
| WO1995014016A1 (en) | 1995-05-26 |
| HU9601340D0 (en) | 1996-07-29 |
| JPH09505303A (ja) | 1997-05-27 |
| CA2174649A1 (en) | 1995-05-26 |
| FI962073A0 (fi) | 1996-05-15 |
| NO962000L (no) | 1996-05-15 |
| NO962000D0 (no) | 1996-05-15 |
| AU1096095A (en) | 1995-06-06 |
| ZA949127B (en) | 1996-05-17 |
| AU687128B2 (en) | 1998-02-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ140696A3 (en) | Hiv protease inhibitor precursors and pharmaceutical compositions containing thereof | |
| JP4405602B2 (ja) | ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤 | |
| ES2568629T3 (es) | Derivados deuterados de isoindolin-1,3-diona como inhibidores de PDE4 y TNF-alfa | |
| EP3677584A1 (en) | Compound having bruton's tyrosine kinase (btk)-inhibition and degradation activity | |
| DE60127595T2 (de) | Inhibitoren der TNF-Alpha Bildung zur Behandlung von Autoimmunerkrankungen | |
| JPH11335375A (ja) | ヒストン脱アセチル化酵素阻害作用を有するベンズアミド誘導体 | |
| CN113831301B (zh) | 苯并噻唑类衍生物及其用途 | |
| RU2195453C2 (ru) | Цианогуанидины, способы их получения и фармацевтический препарат на их основе | |
| JPH08501539A (ja) | セロトニン拮抗剤としてのｎ−シアノ−ｎ’−ピリジルグアニジン | |
| US4812590A (en) | Carbamates of 4-hydroxyanisole as prodrugs for chemotherapy of melanoma | |
| MA27492A1 (fr) | Nouveaux derives antagonistes du recepteur de la vitronectine, leur procede de preparation, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant | |
| AU733000B2 (en) | Cyanoguanidines as cell proliferation inhibitors | |
| AU7638598A (en) | Cyanoguanidines as cell proliferation inhibitors | |
| DE60125036T2 (de) | Hydroxyformamidin-derivate und diese enthaltende medikamente | |
| JP2010526133A (ja) | ３，４−ジヒドロキナゾリン誘導体 | |
| JP2004509106A (ja) | ニコチン性アセチルコリン受容体アゴニストとしての（２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−７−イル）メタノール誘導体 | |
| JP4120401B2 (ja) | ２０−ヒドロキシエイコサテトラエン酸産生阻害剤 | |
| WO2016112513A1 (en) | Compounds and methods for inducing mesenchymal stem cells into chondrocytes | |
| JPS63225371A (ja) | ピリジルオキシ誘導体 | |
| KR101881115B1 (ko) | 신규 2-치환된 테트라하이드로피란 또는 2-치환된 테트라하이드로퓨란 유도체 화합물, 이의 제조방법 및 이의 용도 | |
| TWI292752B (en) | Retroviral protease inhibiting compounds | |
| KR20100110532A (ko) | 가용성 에폭사이드 하이드롤라제를 억제하는 화합물, 이를 제조하는 방법 및 이를 포함하는 가용성 에폭사이드 하이드롤라제 억제용 약학조성물 | |
| JPWO2002048096A1 (ja) | ヒドラゾン誘導体およびその医薬用途 | |
| CZ419199A3 (cs) | Kyanoguanidiny jako inhibitory buněčné proliferace |