CZ128095A3 - Antimalarial medicament - Google Patents

Description

Oblast techniky X í__\ í_~

Vynález se týká antimalarického léčiva, které obsahuje sulfatovaný polysacharid jako účinnou složku a další antimalarické léčivo,které obsahuje chinin navíc k sulfetovanému polysacharidu.

Dosavadní stav techniky

Malarie je choroba působená plasmodiemi nebo malarickými parazity a chinin, chlorchinin, primachinin a podobně jsou v současnosti používány jako typická terapeutická léčiva, která však nejsou vždy dostatečně účinná, protože se proti těmto léčivům vyvíjí rezistentní parazité. Je také známo, že sulfatované polysacharidy mají účinnost, která působí proti srážení krve, antiretrovirální aktivitu /japonská patentová přihláška (Kokai) č. Sho 62-215529) a podobně.

Vzhledem ke známému stavu techniky je objektem předloženého vynálezu poskytnutí nového antimalarického léčiva, které má vyšší terapeutický účinek.

Podstata vynálezu

Za účelem vyřešení výše uvedených problémů vynálezci předkládaného vynálezu provedli intenzivní studie a jejich výsledkem je zjištění, že sulfatované polysacharidy mají antimalarickou účinnost a že společné použití sulfatovaného polysacharidu a chininu přináší synergický účinek v antimalarické účinnosti. Předložený vynález byl uskutečněn na základě těchto zjištění.

-2V souladu s tím se předložený vynález týká antimararického léčiva, obsahujícího sulfatovaný polysacharid nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl jako účinnou složku a dalšího antimalarického léčiva podobného výše uvedenému léčivu, které dále obsahuje chinin jako další účinnou složku.

Nejprve bude popsáno první z uvedených, totiž antimalarické léčivo, které obsahuje sulfatovaný polysacharid nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl jako účinnou složku.

Příklady sulfatovaných polysacharidů pro použití jako účinná složka antimalarického léčiva podle předloženého vynálezu zahrnují syntetické nebo přírodní sulfatované polysacharidy jako je sulfatovanou sýřeninu, dextrinsulfát, chondroitin-sulfát, heparin, karagenin a podobně. Z nich je preferována sulfatovaná sýřenina, protože má slabou antikoagulační aktivitu jako vedlejší účinek. Sulfatované polysacharidy, mající obsah síry od 5 do 25 % hmotn., výhodně od 10 do 20 % hmotn. a nejvýhodněji 12 až 17 % hmotn. a hmotnostní průměrnou molekulovou hmotnost od 5000 do 500000, výhodně od 20000 do 200000 a nejvýhodněji od 50000 do 120000, měřeno gelovou filtrační metodou /GPC/, jsou používány jako výhodné.

Příklady farmaceuticky přijatelných solí sulfatovaných polysacharidů zahrnují anorganické soli jako je sodná sůl, draselná sůl, vápenatá sůl, hořečnatá sůl a podobně .

Antimalarické léčivo podle předloženého vynálezu může být zpracováno do výhodných dávkových forem jako jsou injekce, kapky, čípky a podobně, bez jakéhokoliv omezení.

Zpracování účinné složky podle předloženého vynálezu na farmaceutické léčivo může být provedeno obvyklým způsobem, také bez jakéhokoliv omezení, za použití plniv nebo

-3nosičů jako je laktosa, glukosa, mannitol, maltosa, aminokyseliny, želatina, destilovaná voda, ethanol a podobně.

Dávka antimalarického léčiva podle předloženého vynálezu se mění v závislosti na věku., tělesné hmotnosti a symptomech každého pacienta a metodě podání a je obecně od 1 do 1000 mg/kg hmotnosti na den, výhodně od 10 do 500 mg/kg hmotnosto na den, účinné složky. Antimalarické léčivo podle předloženého vynálezu může být podáváno kontinuálně nebo opakovaně.

Antimalarické léčivo podle předloženého vynálezu vykazuje svůj antimalarický účinek jestliže se podává před nebo po infekcí malárií.

Dále bude teá popsáno uvedené další léčivo, totiž antimalarické léčivo, které obsahuje sulfatované pólysacharidy nebo jejich farmaceuticky přijatelnou sůl a chinin jako účinné složky.

Jak bylo již uvedeno, v souladu s nálezy vynálezců předloženého vynálezu, vykazují sulfatované polysacharidy a chinin synergický účinek vzhledem k antimalarické účinnosti. To znamená, že jestliže se použije sulfatovaný polysacharid podle předloženého vynálezu spolu s chininem, který je běžným antimalarickým léčivem, dosáhne se vyššího terapeutického účinku ve srovnání se součtem jejich terapeutických účinků při odděleném použití /viz Příklad 2 test, který bude popsán později/:

V takovém případě mohou být sulfatované polysacharidy a chinin podávány v poměru od 20:1 do 20000:1 /sulfatovaný polysacharid:chinin/ a dávka může být 0,5 až 500 mg/kg hmotnosti na den, výhodně 5 až 200 mg/kg tělesné hmotnosti na den, což zahrnuje obě aktivní složky.

-4Popis obrázků na připojených výkresech

Obr. 1 až 3 představují výsledky Příkladů 1 až 3 test/.

Příklady provedení vynálezu (Nejlepší způsob provedení vynálezu)

Následující příklady jsou poskytnuty pro ilustraci předloženého vynálezu, ale technický rozsah předloženého vynálezu jimi není nikterak omezen.

Příklad 1 - test

Hodnocen byl vliv sulfatované sýřeniny sodné /CRDS, molekulová hmotnost, 80000, obsah síry 14,5 %/ na infikované lidské erytrocyty s merozoity chloroquin-rezistentní mi malarických parazitů Plasmodium falcíparum kmen FCR 3.

Lidské erytrocyty infikované merozoity, které byly synchronizovány Lambros-Vanderbergovou metodou /infekční poměr 0,5 %, hematokritová hodnota 1 %/ a CRDS v různých koncentracích, byly přidány na 96jamkovou mikroplotnu a kultivovány při 37 °C 78 hodin obvyklým způsobem za použití media, které bylo připraveno rozpuštěním 10,4 g RPMI 1640, 5,9 g HEPES pufru, 4,0 g glukózy a 44 mg hypoxanthinu v 1 litru vody a přidáním gentamycinu k výslednému roztoku tak, že jeho koncentrace činí 50 mg/ml. Růst merozoitů _ _ 3 byl meren na základe příjmu tritiem ( H)-zna.ceneho hypoxanthinu pro vyhodnocení vlivu CRDS na inhibici infekce.

Tento test byl proveden třikrát a pro každý pokus byla stanovena 50% inhibiční koncentrace /IC^q/. Výsledky jsou uvedeny v obr. 1. IC^g hodnoty byly 2,9, 5,5 a 4,95 /ug/ml.

-5Příklad 2 - test

Za účelem vyhodnocení vlivu současného použití sulfatované sýřeniny /CRDS/ a chininu na chloroguin-rezistentní P.falciparum kmen FCR 3, byl proveden další test podobný testu v příkladu 1 při měnění poměru obou složek pro stanové ní IC_5Q pro každý poměr.

Lidské erythrocyty infikované merozoity, které byly synchronizovány Lambros-Vanderbergovou metodou /infekční poměr 0,5 %, hematokrytová hodnota 1 %/ a CRDS /stejný materiál jako byl použit v příkladu 1 - testu/ a chinin byly přidány v určitém poměru CRDS k chininu, ale k jejich měnícím se koncentracím, do 96jamkové mikroplotny a kultivovány při 37 °C po 78 hodin obvyklým způsobem za použití media popsaného v příkladu 1 - test. Růst merozoitů byl měřen podle inkorporace tritiem (^H)-značeného hypoxanthinu pro vyhodnocení vlivu společného použití CRDS a chininu na inhibici infekce.

Koncentrace CRDS a chininu pro inhibici 50 % růstu při každém poměru byly změřeny a jejich relativní hodnoty k IC_5Q každého léčiva, jestliže se použije samotné /CRDS, 4,95 /Ug/ml a chinin 41,6 nM/ byly vyjádřeny graficky pro přípravu isobologramu. Výsledky jsou uvedeny na obr. 2. Protože každý diagram se nechází pod přímkou mezi IC^q hodnotami obou léčiv při použití jich samotných, je tím potvrzeno, že CRDS a chinin vykazují synergický účinek.

Příklad 3 -test

Vliv sulfatované sýřeniny /CRDS/ na inhibici malarické infekce byl hodnocen za použití myšího modelu.

Celkem 10 ⁶ myších erytrocytů infikovaných myší Hemasporinou, Plasmodium berghei, bylo inokulováno do abdominální dutiny každé BALB/C myši /samec//asi 25 g

-6tělesné hmotnosti, a tím se vyvolala infekce. Když paraziti rostou a krev s parazity činí asi 10 % celkové krve, podá se CRDS /stejný materiál použitý v příkladu 1 -test/ byla subkutánně podána v dávce 0, 50, 100 nebo 200 mg/kg/den, tak, že každá denní dávka byla rozdělena do 4 dávek na den podávaných v 6hodinových intervalech.

Každý den byl měřen poměr parazitické krve. Výsledky jsou uvedeny na obr. 3. Tyto potvrzují, že se vliv na inhibici infekce zvyšuje se stoupající dávkou CRDS.

Průmyslová využitelnost

Předložený vynález poskytuje vynikající a nové antimalarické léčivo.

-7// λ?

Claims (3)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Antimalarické léčivo vyznačující se tím , že obsahuje sulfatovaný polysacharid nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl jako účinnou složku.
2. 2. Antimalarické léčivo vyznačující se tím, že obsahuje sulfatovaný polysacharid nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl a chinin jako účinné složky.
3. 3. Antimalarické léčivo podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že uvedeným sulfatovaným polysacharidem je sulfatovaná sýřenina.

   (a) (b) (c)

   1/3 ] C50 = A.SSjLig /mi i 10 100 1000 10000

   CRDS(ne imi)