CS94391A2 - Carbapenemic compounds and method of their production - Google Patents
Carbapenemic compounds and method of their production Download PDFInfo
- Publication number
- CS94391A2 CS94391A2 CS91943A CS94391A CS94391A2 CS 94391 A2 CS94391 A2 CS 94391A2 CS 91943 A CS91943 A CS 91943A CS 94391 A CS94391 A CS 94391A CS 94391 A2 CS94391 A2 CS 94391A2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- group
- hydrogen
- methyl
- oxo
- formula
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 106
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims 2
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 21
- -1 carbapenem compound Chemical class 0.000 claims description 146
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 118
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 118
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 106
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 88
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 78
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 62
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 62
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 55
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 54
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 53
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 47
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 45
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 43
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 39
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 37
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical group N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims description 35
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 29
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 28
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 28
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 27
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 26
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 claims description 25
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 25
- BSIMZHVOQZIAOY-SCSAIBSYSA-N 1-carbapenem-3-carboxylic acid Chemical class OC(=O)C1=CC[C@@H]2CC(=O)N12 BSIMZHVOQZIAOY-SCSAIBSYSA-N 0.000 claims description 24
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 24
- 125000004066 1-hydroxyethyl group Chemical group [H]OC([H])([*])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 23
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 23
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 21
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 20
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 17
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 17
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000006244 carboxylic acid protecting group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 14
- 125000004777 2-fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])* 0.000 claims description 13
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 13
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 12
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 11
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 11
- FYZUENZXIZCLAZ-UHFFFAOYSA-N 2-methylhept-2-enoic acid Chemical compound CCCCC=C(C)C(O)=O FYZUENZXIZCLAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 150000007970 thio esters Chemical group 0.000 claims description 10
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N Carbamic acid Chemical group NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 8
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000005530 alkylenedioxy group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 7
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 7
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 claims description 7
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 claims description 6
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 claims description 6
- 125000003784 fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000001207 fluorophenyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004593 naphthyridinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CN=C12)* 0.000 claims description 6
- 230000007017 scission Effects 0.000 claims description 6
- 125000004149 thio group Chemical group *S* 0.000 claims description 6
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N isothiazole Chemical compound C=1C=NSC=1 ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000002545 isoxazoles Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 3
- OTTZHAVKAVGASB-UHFFFAOYSA-N hept-2-ene Chemical compound CCCCC=CC OTTZHAVKAVGASB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 3
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 3
- ZFRUGZMCGCYBRC-UHFFFAOYSA-N 1h-1,8-naphthyridin-2-one Chemical compound C1=CC=NC2=NC(O)=CC=C21 ZFRUGZMCGCYBRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005059 halophenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-O hydron;quinoline Chemical compound [NH+]1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 2
- 125000004159 quinolin-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C([H])C(*)=NC2=C1[H] 0.000 claims description 2
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 claims description 2
- 238000001149 thermolysis Methods 0.000 claims description 2
- 125000005708 carbonyloxy group Chemical group [*:2]OC([*:1])=O 0.000 claims 3
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims 3
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims 3
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims 3
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 claims 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 42
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 36
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 19
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 17
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 16
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 14
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 11
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002585 base Substances 0.000 description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical compound [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 8
- LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N quinolin-2-ol Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)C=CC2=C1 LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 8
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 8
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- MSPCIZMDDUQPGJ-UHFFFAOYSA-N N-methyl-N-(trimethylsilyl)trifluoroacetamide Chemical group C[Si](C)(C)N(C)C(=O)C(F)(F)F MSPCIZMDDUQPGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 7
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 6
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 5
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 5
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 5
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 5
- AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzoquinone Chemical compound O=C1C=CC(=O)C=C1 AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108090000371 Esterases Proteins 0.000 description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical class [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 4
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 description 4
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 3
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical group C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- JXLHNMVSKXFWAO-UHFFFAOYSA-N azane;7-fluoro-2,1,3-benzoxadiazole-4-sulfonic acid Chemical compound N.OS(=O)(=O)C1=CC=C(F)C2=NON=C12 JXLHNMVSKXFWAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 3
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 3
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N thioacetamide Natural products CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001889 triflyl group Chemical group FC(F)(F)S(*)(=O)=O 0.000 description 3
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DDFHBQSCUXNBSA-UHFFFAOYSA-N 5-(5-carboxythiophen-2-yl)thiophene-2-carboxylic acid Chemical compound S1C(C(=O)O)=CC=C1C1=CC=C(C(O)=O)S1 DDFHBQSCUXNBSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical group [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical group [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005041 acyloxyalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005205 alkoxycarbonyloxyalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004849 alkoxymethyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 2
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N azetidin-2-one Chemical compound O=C1CCN1 MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N chloroacetic acid Chemical class OC(=O)CCl FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940106681 chloroacetic acid Drugs 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N ciprofloxacin Chemical compound C12=CC(N3CCNCC3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Substances CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 2
- JEGUKCSWCFPDGT-UHFFFAOYSA-N h2o hydrate Chemical compound O.O JEGUKCSWCFPDGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Chemical group 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 125000005699 methyleneoxy group Chemical group [H]C([H])([*:1])O[*:2] 0.000 description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Chemical group 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- SIOVKLKJSOKLIF-HJWRWDBZSA-N trimethylsilyl (1z)-n-trimethylsilylethanimidate Chemical compound C[Si](C)(C)OC(/C)=N\[Si](C)(C)C SIOVKLKJSOKLIF-HJWRWDBZSA-N 0.000 description 2
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl iodide Chemical compound C[Si](C)(C)I CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 2
- OKBVVJOGVLARMR-QMTHXVAHSA-N (6R,7R)-7-[[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(carboxymethoxyimino)-1-oxoethyl]amino]-3-ethenyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound S1C(N)=NC(C(=NOCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]2C(N3C(=C(C=C)CS[C@@H]32)C(O)=O)=O)=C1 OKBVVJOGVLARMR-QMTHXVAHSA-N 0.000 description 1
- PXHHIBMOFPCBJQ-UHFFFAOYSA-N 1,2-dimethylpyrrolidine Chemical compound CC1CCCN1C PXHHIBMOFPCBJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXYPXQSKLGGKOL-UHFFFAOYSA-N 1,4-dimethylpiperazine Chemical compound CN1CCN(C)CC1 RXYPXQSKLGGKOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 1-methylpyrrolidine Chemical compound CN1CCCC1 AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004215 2,4-difluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(F)C([H])=C1F 0.000 description 1
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATACSYDDCNWCLV-UHFFFAOYSA-N 2-chloroacetic acid;sodium Chemical compound [Na].OC(=O)CCl ATACSYDDCNWCLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PGFCLUHAWKTSGV-UHFFFAOYSA-N 3-ethyl-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound C1C(CC)=C(C(O)=O)N2C(=O)CC21 PGFCLUHAWKTSGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSHRJMFSUUNQRJ-UHFFFAOYSA-N 6-(1-hydroxyethyl)-4-methyl-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound CC1C=C(C(O)=O)N2C(=O)C(C(O)C)C21 BSHRJMFSUUNQRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 6-phosphonohexylphosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)CCCCCCP(O)(O)=O WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 241001360526 Escherichia coli ATCC 25922 Species 0.000 description 1
- 101000740462 Escherichia coli Beta-lactamase TEM Proteins 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical class NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- 241000219470 Mirabilis Species 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N N-alpha-Methylhistamine Chemical compound CNCCC1=CN=CN1 PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N N-methyl-pyrrolidine Natural products CN1CC=CC1 AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100030361 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) pph-3 gene Proteins 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- 206010057190 Respiratory tract infections Diseases 0.000 description 1
- 229910020489 SiO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000970813 Syntrophomonadaceae Species 0.000 description 1
- 241000246358 Thymus Species 0.000 description 1
- 235000007303 Thymus vulgaris Nutrition 0.000 description 1
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 1
- 125000001539 acetonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 238000002814 agar dilution Methods 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940045714 alkyl sulfonate alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 150000008052 alkyl sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005098 aryl alkoxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000003289 ascorbyl group Chemical class [H]O[C@@]([H])(C([H])([H])O*)[C@@]1([H])OC(=O)C(O*)=C1O* 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical class OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 1
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229960003405 ciprofloxacin Drugs 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005265 dialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000012971 dimethylpiperazine Substances 0.000 description 1
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonic acid Chemical class CCS(O)(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- XBJBPGROQZJDOJ-UHFFFAOYSA-N fleroxacin Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=C(F)C=C2C(=O)C(C(O)=O)=CN(CCF)C2=C1F XBJBPGROQZJDOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003306 fleroxacin Drugs 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- DMJNNHOOLUXYBV-PQTSNVLCSA-N meropenem Chemical compound C=1([C@H](C)[C@@H]2[C@H](C(N2C=1C(O)=O)=O)[C@H](O)C)S[C@@H]1CN[C@H](C(=O)N(C)C)C1 DMJNNHOOLUXYBV-PQTSNVLCSA-N 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N phenobarbital Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 description 1
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- DCKIEHUEZQBPSD-UHFFFAOYSA-M potassium;6,8-difluoro-1-(2-fluoroethyl)-7-(4-methylpiperazin-1-yl)-4-oxoquinoline-3-carboxylate Chemical compound [K+].C1CN(C)CCN1C1=C(F)C=C2C(=O)C(C([O-])=O)=CN(CCF)C2=C1F DCKIEHUEZQBPSD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 208000020029 respiratory tract infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 150000003902 salicylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001273 sulfonato group Chemical class [O-]S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 150000003461 sulfonyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 150000003899 tartaric acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000001585 thymus vulgaris Substances 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M toluenesulfonate group Chemical group C=1(C(=CC=CC1)S(=O)(=O)[O-])C LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GRGCWBWNLSTIEN-UHFFFAOYSA-N trifluoromethanesulfonyl chloride Chemical compound FC(F)(F)S(Cl)(=O)=O GRGCWBWNLSTIEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005051 trimethylchlorosilane Substances 0.000 description 1
- 210000001635 urinary tract Anatomy 0.000 description 1
- 208000019206 urinary tract infection Diseases 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D477/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring
- C07D477/10—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
- C07D477/12—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6
- C07D477/14—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 3
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D477/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring
- C07D477/26—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hetero atoms or carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 4
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
Vynález se týká nových karbapenemových sloučenin azpůsobu jejich výroby. Tyto sloučeniny mají antibakteriálníúčinnost.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou karbapenemové sloučeniny obec-ného vzorce I
kde R představuje atom vodíku nebo chránící skupinu karbo- xylově skupiny; r! představuje skupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího vodík, nižší alkylskupiny, nižší alkoxyskupiny a hydro-xyalkylskupiny; každý ze symbolůo o R a R nezávisle představuje atom vodíku, nižší alkylskupinu,nižší alkoxyskupinu nebo nižší alkylthioskupinu; a Y představuje (i) esterovou skupinu; (ii) thioesterovou skupinu; (iii) karbamátovou skupinu odvozenou od piperazinylového nebo pyrrolidinylového zbytku; (iv) amino skupinu odvozenou od piperazinylového zbytku; (v) kvarterní amoniovou skupinu, odvozenou od piperazinylo-vého zbytku; nebo ' 17 ......,. ........,
(vi) skupinu zahrnující kovaléntní vazbu; přičemž esterová a thioesterová skupina je vázána k substituovanéchinolonylové nebo naftyridonylové skupině; karbamátová skupina jodvožená od piperazinylu nebo pyrrolidinylu, aminoskupina odvo- jzená od piperazinylu a kvarterní amoniová skupina odvozená cdpiperazinylu obsahuje piperazinylové nebo pyrrolidinylové jádro,jehož atom dusíku je přímo vázán k substituovanému chinolonylo-vému nebo naftyridonylovému zbytku a piperazinylová a pyrrolidi-nylová jádra jsou popřípadě substituována jednou nebo více nižší-mi alkylskupinami; a kovaléntní vazba odpovídající skupiny jepřipojena k substituované isothiazolo nebo isoxazolochinolonylovénebo naftyridonylové skupině prostřednictvím atomu dusíku iso-thiazolového nebo isoxazolového jádra; jakož i jejich snadno hydrolyzovatelné estery, farmaceutickyvhodné soli a hydráty.
Sloučeniny obecného- vzorce I a jejich estery, soli a hydráty jsou užitečné jako antibakteriální sloučeniny u savců.
Je možno je podávat orálně nebo parenterálně a vykazují účinnostproti širokému spektru jak Gram-negtivních, tak Gram-positivníchbakterií.
Do rozsahu předloženého vynálezu spadají i meziprodukty a způsoby přípravy sloučenin podle vynálezu a dále též farmaceu-'tické přípravky.
Pod pojmem alkylskupina se rozumějí nasycené uhlovodí-kové skupiny s přímým nebo rozvětveným řetězcem, které obsahují1 až 10 atomů uhlíku, jako je například methyl, ethyl, propyl,isopropyl, terciální butyl apod. Pod pojmem nižší alkylskupinase rozumí alkylskupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku. -
Pod pojmem cykloalkylskupina se 3 až 7 atomy uhlíku se rozumí například cyklopropyl, cyklobutyl apod. -1‘
Pod pojmem alkenylskupina se rozumí alkenylskupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 2 až 10 atomů uhlí-ku, ..jako je. ethenyl, propeny 1 apod_. Pod pojmem nižší alkenyl-skupina se rozumní alkenyl skupina obsahující 2 až 5 atomůuhlíku.
Pod pojmem nižší alkylenmonooxyskupina s 1 až 3 atomyuhlíku se rozumí nižší .alkylenová skupina, v niž je atom uhlí-ku nahrazen kyslíkovou skupinou. Pod pojmem nižší alkylendioxy-skupina se rozumí nižší alkylenová skupina, v niž jsou 2 atomyuhlíku nahrazeny kyslíkovými skupinami. Jako příklady takovýchskupin je mimo jiné možno uvést methylenoxy-, ethylenoxy-,methylendioxy-, a ethylendioxyskupinu, atd. fř . Pod pojmem alkoxyskupina se rozumí alkoxyskupina s pří- mým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 10 atomů uhlíku.Pod pojmem nižší alkoxyskupina se rozumí alkoxyskupina obsahují-cí 1 až 5 atomů uhlíku, jako například ethoxy-, propoxyskupi-na, apod. ťí
Pod pojmem chránící skupiny aminoskupiny se rozumějíchránící skupiny, kterých se obvykle používá pro substitucikyselého protonu aminoskupiny. Jako příklady takových skupinje možno uvést skupiny zmíněné v Green, T., Protective Groupsin Organic Synthesis, kapitola 7, John Wiley and Sons, lne.(1981), str. 218 až 287.
Pod pojmem chránící skupina karboxyskupiny se rozumějí, chránící skupiny, kterých se běžně používá pro nahrazeni kyse- , lého protonu karboxylové kyseliny. Jako příklady takových sku- pin je možno uvést skupiny zmíněné v Green, T., ProtectiveGroups in Organic Synthesis, kapitola 5, str. 152 až 192 (John - Wiley and Sons, lne. 19 81) .
Pod pojmem halogen se rozumí chlor, fluor,brom nebo jod. 'ΐ
Pod pojmem halogennižšíalkylskupina se rozumí alkylováskupina obsahující do 7 atomů uhlíku, ve které je jeden nebovíce atomů vodíku nahrazeno halogenem.
Pod pojmem mono-, di-, nebo trihalogenfenýlskupina serozumí fenylskupina, která je substituována jedním,dvěma,nebo třemi atomy halogenu.
Pod pojmem hydroxyalkylskupina se rozumí alkylskupina,ve které je atom vodíku nahrazen hydroxyskupinou.
Pod pojmem substituovaná chinolonylskupina se obecněrozumí skupina s kruhovou strukturou vzorce
H
O která je substituována v kruzích vodíkem, halogeny, nižšímialkylskupinami, nižšími alkenylskupinami, cykloalkylskupinamise 3 až 7 atomy uhlíku, halogen nižšími alkylskupinami, amino-skupinami, fenylskupinami, halogenfenylskupinami, piperazinyl-skupinou, methylenoxy-můštkem (-CI^O-) k piperazinovému jádru,za vzniku kondenzovaného šestičlennného kruhu, pětičlennýmnebo šestičlenným heterocyklickým kruhem obsahujícím jedennebo dva heteroatomy, zvolené ze souboru zahrnujícího atomydusíku, kyslíku a síry, nebo dva substituenty dohromady tvoříheterocyklický kruh obsahující jeden nebo dva heteroatomy, f zvolené ze souboru zahrnujícího atomy dusíku, kyslíku,a síry.
Jako příklady chinolonylových skupin používaných k anti- bakteriálním účelům je možno jmenovat skupiny uvedené v Wolf- son, J.S. a další Quinolone Antimicrobial Agents, American So- ciety for Microbiology (1989). 5 /
Pod pojmem substituovaná naftyridonylskupina se rozumískupina s kruhovou strukturou vzorce
H
která je substituována způsobem uvedeným shora v souvislostis pojmem substituovaná chinolonylskupina.
Jako příklady naftyridonylových skupin, kterých se použí-vá pro antibakteriální účely je možno·uvést skupiny jmenovanév Wolfson, J.S. a další,Quinolone Antimicrobial Agents, Ame-rican Society for Microbiology (1989).
Pod pojmem snadno hydrolyzovatelné estery se rozumějíkarboxylové skupiny v obecném vzorci I, které jsou ve forměsnadno hydrolyzovatelných esterových skupin. Jako příklady ta-kových esterů je možno uvést mimo jiné nižší alkanoyloxyalkyl-estery, nižší alkoxykarbonyloxyalkylestery, laktonylestery,nižší alkoxymethyl estery a nižší alkanoylaminomethylestery.
Pod pojmem methylenoxy-můstek (-CI^O-) k piperazinovémujádru, kterým se vytváří nakondenzovaný šestičlenný kruh, serozumí methylenoxy-můstek spojující kruh subtituované chinolo-nylové nebo naftyridonylové skupiny k piperazinylovému kruhuchinolonylové nebo naftyridonylové skupiny.
Pod pojmem pěti nebo šestičlenný heterocyklický kruhobsahující jeden nebo více heteroatomů zvolených ze souboruzahrnujícího atomy kyslíku, dusíku a síry.se rozumí kruh obsa-hující alespoň jeden atom uhlíku, 1 až 3 atomy dusíku a po-případě 1 nebo více atomů síry nebo kyslíku, jakožto členykruhu. Heterocyklický kruh může být substituován na jednomze svých atomů uhlíku nebo na kruhovém atomu dusíku alkylskupi- 6 námi, atd. Jako příkladyperazinyl, pyrrolidinyl,zolyl, atd. těchto kruhů je možno m.j.' uvést pi-morfolinyl, pyridinyl, pyrrolyl, imida-
Pojem piperazinylové nebo pyrrolidinylové jádro, kteréje nesubstituované nebo substituované jednou nebo více nižšímialkylskupinami, se vztahuje k 59 piperazinylovému nebo pyrřoli-dinylovému jádru, které obsahuje jednu nebo více alkylskupinvázaných k jednomu nebo více atomů uhlíku nebo dusíku jak pipe-razinylového tak pyrrolidinylového jádra spojovacích skupin Y,jako je například jádro N-methylpiperazinu, dimethylpiperazinu,methylpyrrolidinu, dimethylpyrrolidinu, atd. V přednostním provedení představuje Y esterovou skupinu obecného vzorce 7 0 —— - r - II—j—O—CXJ XQ1 nebo thioesterovou skupinu obecného vzorce
O
r II Q1 nebo karbamátovou skupinu odvozenou od piperazinylu nebo pyrro-lidinylu obecného vzorce 'nebo
nebo nebo p II / \.
—Uo—C—N N _p0-C—NH(CH2)n Π = 0, 1 nebo 2 —Q2 X-"· nebo aminoskupinu odvozenou od piperazinylu obecného vzorce - 7 -N N—Q2 \__/ nebo Γ *
J-N
O nebo kvarterní aminiovou skupinu odvozenou od piperazinylu obec-ného vzorce τΡ /—\ -N+ N^q2 IV/ ?ch7\>d nebo CH3 n+ n—Q2 nebo skupinu obsahující kovalentní vazbu připojenou ke Q ,t.j. skupinu obecného vzorce _^_Q3 přičemž piperazinové nebo pyrrolidinové jádro může být nesubsti- tuované nebo substituované jednou nebo více alkylskupin; a kde 12 3 . . každý ze symbolů Q , Q a Q nezávisle představuje substituova-nou chinolonylovou skupinu, t.j. skupinu s kruhovitou strukturou
H nebo substituovanou naftyridonylovou skupinou, t.j. skupinus kruhovou strukturou
přičemž chinolonylová nebo naftyridonylová skupina je substituo-vána atomy vodíku, halogenu, nižšími alkylskupinami, nižšími 8 alkinylskupinami, cykloalkylskupinami se 3 až 7 atomy uhlíku ,halogensubstituovanými nižšími alkylskupinami, aminoskupinami,fenylskupinami , mono-, di-, nebo trihalogenfenylskupinami, methy-lenoxy-můstkem (-CH-O-) k piperazinovému jádru, za vzniku při- < / V V V Z sz kondenzovaného šestičlenného kruhu, přičemž pětičlenný nebo šesti-,členný heterocyklický kruh obsahuje 1 nebo 2 heteroatomy, zvole- 'né ze souboru zahrnujícího kyslík, dusík a síru, nebo 2 substituen-ty dohromady vytvářejí heterocyklický kruh obsahující jeden nebovíce heteroatomů zvolených ze souboru zahrnujícího atom dusíku,kyslíku a síry; Q přednostně představuje substituovanou isothiazolo neboisoxazolochinolonyl nebo naftyridonylskupinu. V obzvláště výhodném provedení představuje Y zbytekobecného vzorce
O Γ 11 -±o-c. nebo 'Q1
N—Q2 nebo i- o3 12 3- kde Q , Q a Q mají shora uvedený význam.
Ve sloučeninách obecného vzorce I má chinolonylová nebo naf tyrido*nylová skupina obecného vzorce přednostně strukturu odpovídající obecnému vzorci
- 9 - ΙΙβΙΒΒβ
'33 '32 kde
Z 30 31 představuje zbytek obecného vzorce ά30 nebo dusík;představuje vodík nebo halogen; představuje vodík, nižší alkyl, nižší alkenyl, cyklo- alkyl se 3 až 7 atomy uhlíku, halogen nižší alkyl, fe- nyl, mono-, di- a trihalogenfenyl nebo skupinu obec-
Rl a něho vzorce -N-CH^;
Ra představuje vodík, nebo společně s R^q nižší alkylen- monooxyskupinu s 1 až 2 atomy uhlíku; R3q a R^^ dohromady představují nižší alkylenmonooxyskupinu se2 až 3 atomy uhlíku; 32 představuje vodík, halogen, nižší alkyl, pěti nebo šestičlenný heterocyklický kruh obsahující 1 nebo 2 hetero-atomy zvolené ze souboru zahrnujícího atomy kyslíku, dusiku a Síry; nebo když R^ znamená zbytek piperazinu,představuje R^q vodík, halogen nebo methylenoxy-můstek(-CH^O-) k piperazinu zbytku R^, za vzniku přikondenzo-vaného šestičlenného kruhu; 33 představuje atom vodíku nebo halogenu; R32a R33 dohromady představují alkylendioxyskupinu s 1 až 2 ato-my uhlíku v alky lenovém zbytku;. 35 představuje vodík nebo aminoskupinu; představuje vodík, nižší alkoxyskupinu nebo nižší alkyl-thio skupinu. Přednostní chinolonylové nebo naftyridonylové skupiny obecného vzorce Q1 jsou skupiny, v nichž
10 Z představuje skupinu obecného vzorce Č ;
Rjq představuje vodík nebo halogen; R^ představuje nižší alkyl, cykloalkyl se 3 až 7 atomy uhlíku, halogen-nižší alkyl, mono-, di- nebo trihalogen-fenyl; piperazinylovou nebo pyrrolidinylovou sku- halogen; vodík nebo aminoskupinu; a vodík, nižší alkoxyskupinu nebo nižší alkyl- R3 2 představuje pinu; R33 představuje R34 představuje R35 představuje thioskupinu. Óbzvláštní přednost se ze skupin Q1 dává přednost těmskupinám, v nichž _ i30 Z představuje C ; R3q představuje atom vodíku, fluoru nebo chloru; R31 představuje ethyl, fluorethyl, cyklopropyl nebo fluor- fenyl; R^2 představuje piperazinyl, N-methylpiperazinyl nebo amino- pyrrolidinylskupinu; R33 představuje fluor; R34 představuje vodík; a R35 předsta- vuje vodík.
Ve sloučeninách obecného vzorce I má chinolonylová nebo2 naftyridinylová skupina Q strukturu odpovídající obecnémuvzorci
O
CO2R40 nebo
Z‘ 2 - 11 - Z představuje skupinu obecného vzorce Č nebo dusík; r^q představuje atom vodíku, halogenu nebo methylenoxy-můstek (-CI^O-) k piperazlnovému jádru zbytku Y, za vzniku přikon-deňzovaného šestičlenného kruhu; představuje vodík, nižší alkyl, nižší alkenyl, cykloalkylse 3 až 7 atomy uhlíku, halogen-nižší alkyl, fenyl, mono-,
R ,a di- nebo trihalogenfenyl nebo skupinu -N-CH^; R představuje atom vodíku nebo R, a R71 dohromady představujíci a. 3 x nižší alkylenmonooxyskupinu s 1 až 2 atomy uhlíku; ί» R3Qa dohromady představují nižší alkylenmonooxyskupinu se 2 až 3 atomy uhlíku; R33 představuje atom vodíku nebo halogenu; R34 představuje atom vodíku nebo aminoskupinu; R^g představuje atom vodíku, nižší alkoxyskupinu nebo alkyl-thioskupinu; R^O představuje atom vodíku nebo chránící skupinu karboxylovékyseliny;- T představuje kyslík nebo síru. 2 Přednostními skupinami Q jsou skupiny, v nichž R-,n| 30 Z představuje skupinu C ; R3q představuje atom vodíku nebohalogenu; R^^ představuje nižší alkyl, cykloalkyl se 3 až 7atomy uhlíku, halogen-nižší alkyl nebo mono-, di- nebo trihalo-genfenyl; R32 představuje piperazinylovou nebo pyrrolidinylovouskupinu; R33 představuje halogen; R34 představuje vodík neboaminoskupinu; R33 představuje vodík; R4q představuje vodík ne-bo chránící skupinu karboxylové kyseliny; a T představuje kys-lík nebo síru. • Α'Ι-'όί 'ί’:7’Μν' ';-·»Wí sÁlfe ΐ<\ *ϋ'»ώ.·?>£· - 11a -
Obzvláštní přednost se dává těm skupinám obecného vzorce 2
Q , kde Z představuje skupinu vzorce R^qC R30 představuje vodík, fluor nebo chlor; R31 představuje ethyl,fluorethyl, cyklopropyl nebo fluorfenyl;R32představuje pipera-zinylskupinu, N-methylpiperazinylskupinu nebo aminopyrrolidinyl-skupinu; R33představuje fluor, R3^ představuje vodík, R33představuje vodík; R^představuje vodík; a T znamená kyslík nebosíru. •‘&·Ά - 12 -
Skupiny Q ve sloučeninách obecného vzorce 1 mají strukturu·odpovídající obecnému vzorci
l30 kde Z představuje skupinu obecného vzorce C nebo dusík; R3q představuje vodík nebo halogen; R^ představuje vodík, niž-ší alkyl, nižší alkenyl, cykloalkyl se 3 až 7 atomy uhlíku, ha-logeri-nižší alkyl, fenyl, mono-, di- nebo trihalogenfenyl nebo skupinu obecného vzorce R\ a -N-CH- . j r
Ra a R^q dohromady představují nižší alkylenmonooxyskupinu s1 až 2 atomy uhlíku; R3Q a R3]_ dohromady představují nižší alky-lenmonooxyskupinu se 2 až 3 atomy uhlíku; R32 představuje vodík,halogen, nižší alkyl, pětičlenný nebo šestičlenný heteroqyklickýkruh obsahující 1 nebo 2 heteroatomy zvolené ze souboru zahrnu-jícího kyslík, dusík a síru; jestliže R32 představuje piperazi-nylskupinu, R3q znamená vodík, halogen nebo methylenoxy-můstek(-CH2O-) k piperazinylovému jádru zbytku-R32, za vzniku přikon-denzovaného šestičlenného kruhu; R33 představuje vodík a halo- gen; R32 a R33 společně představují nižší alkylendioxyskupinu obsahující 1 až 2 atomy uhlíku; R^ představuje vodík nebo ami-noskupinu; a T představuje kyslík nebo síru. Přednostními skupinami QJ jsou skupiny,v nichž L30 Z představuje skupinu obecného vzorce fc ; R3q představuje vodík nebo halogen; R3^ představuje nižší alkyl, cykloalkyl se 3 až 7 atomy uhlíku, halogen-nižší alkyl, mono-, di- nebo tri- halogenf enyl ; R32 představuje piperazinyl- nebo pyrrolidinyl- skupinu; R33 představuje halogen; představuje vodík; a T představuje kyslík nebo síru. 13 -
Obzvláštní přednost se dává skupinám v nichž
?3O Z představuje skupinu obecného vzorce C ; R3Q představuje vo-dík, fluor nebo chlor; R^ představuje ethyl, fluorethyl, cyk-lopropyl nebo fluorfenyl; R32 představuje piperazinyl, N-methylpiperazinyl, nebo aminopyrrolidinylskupinu; R33 představujefl.uor; R34 představuje vodík; a T představuje kyslík nebo síru.
Do rozsahu chinolonylových nebo naftyridonylových skupinQ spadají mimo jiné skupiny následujících vzorců:
SiSiSiisOlilllllS <·.,· . V.·?.;·;.
' ’ί ·. '•ΐ'ΐί,Ϋ.Υ 'ί3X - 14 -
Via;;:.::,;: wíifcisw# ^Í¥
;·ί·ϊ4 -17 -
- 18 -
Do rozsahu chinolonylových nebo naftyridonylových skupinO spadají mimo jiné skupiny následujících vzorců
,CO2H
co2h co2h nhch,
co2h
co2h o.
- 19 -
O
O
>? ' <ía:2ák^jmti«žiXPS.'i» - 20 -
"-'-'I' '—:: -i?/' /i^íiííííSíí - 22
Do rozsahu chinolonylových.nebo naftyridonylových skupinspadají mimo jiné skupiny následujících vzorců
23 r! ve sloučeninách obecného vzorce I představuje vodík,nižší alkyl, nižší alkoxy nebo hydroxyalkylskupinu; a každý zesymbolů R a R nezávisle představuje vodík, nižší alkyl, nižšíalkoxý nebo nižší alkylthioskuinu. Přednostně představuje R^ hydroxyalkylskupinu nebo nižšíalkylskupinu; a vůbec nejvýhodněji hydroxyalkylskupinu. 2 3
Každý ze symbolů R a R přednostně představuje nezávisle2 vodík nebo nižší alkylskupinu. S výhodou představuje jak R tak 3 2 3 R vodík nebo R znamená nižší alkylskupinu a R znamená vodík.
-. přednostními sloučeninami podle tohoto vynálezu-jsou slou·—čeniny obecného vzorce IA
1 O *3 Ί * kde R, R , R , R a Q mají shora uvedený význam a jejichsnadno hydrolýzovatelné estery, farmaceuticky vhodné soli ahydráty. Přednostní podskupinu sloučenin obecného vzorce IA tvoří sloučeniny, v nichž R představuje atom vodíku, R^" představuje - 24 - 2 3 hydroxyalkylskupinu, každý ze symbolů R a R nezávisle předsta-vuje vodík nebo nižší alkyl a Qx představuje skupinu obecného vzorce
30 Z představuje R30 představuje R31 představuje uhlíku, hale fenyl; R32 představuje pinu; R33 představuje R34 představuje R35 představuje
Obzvláště výhodnou sloučeninou obecného vzorce IA jerac- £*5R,6S(R)J7 , 8-difluoro-1- (2-fluorethyl)-1,4- dihydro-4-oxo-7-(4-methyl-l-piperazinyl-3-chinolonyl _7 karb-bonyl Joxy Jmethyl .7-6-(1-hydroxyethyl) -7-oxo-l-azabicyklo-£ 3.2.0,7 hept-2-en-2-karboxylová kyselina.
Jinými přednostními sloučeninami obecného vzorce I jsousloučeniny obecného vzorce IB 0'
25 1 2 3 2 kde R, R , R , R a Q mají shora uvedený význam. Přednostními sloučeninami obecného vzorce IB jsou sloučeniny, v nichž R představuje atom vodíku nebo chránící skupinu karbo- xylové kyseliny; R^ představuje vodík, nižší alkyl, nižší alko- xy nebo hydroxyalkylskuinu; každý ze symbolů R a R nezávisle představuje vodík, nižší alkyl, nižší alkoxy nebo nižší alkyl-2 thioskupinu a Q má strukturu odpovídající obecnému vzorci
kde R-irv představuje skupinu obecného vzorce fc nebo dusík? 30 představuje atom vodíku, halogenu nebo methylenoxy-můstek(-CI^O-) k piperazinovému jádru zbytku Y, za vzniku přikon-denzovaného šestičlenného kruhu; R^l představuje vodík, nižší alkyl, nižší alkenyl, cykloalkylse 3 až 7 atomy uhlíku, halogen-nižší alkyl, fenyl, mono-,
R la di- nebo trihalogenfenyl nebo skupinu -N-GH^;
R představuje atom vodíku .nebo R a Rq1 dohromady představují3. 3 O X nižší alkylenmonooxyskupinu s 1 až 2 atomy uhlíku; R^a R^ dohromady představují nižší alkylenmonooxyskupinu se2 až 3 atomy uhlíku;
Rgg představuje atom vodíku nebo halogenu; R34 představuje atom vodíku nebo aminoskupinu? R^^ představuje atom vodíku, nižší alkoxyskupinu nebo alkyl-thioskupinu; R4q představuje atom vodíku nebo chránící skupinu karboxylové - 26 - kyseliny; T představuje kyslík nebo síru.
Obzvláště výhodnou sloučeninou obecného vzorce IB jerac /"5R, 6S (R)_7-3 —/77773-karboxylát-l-cyklopropy 1-6-fluor- 1,4-dihydro-4-oxo-7-chinolonyl) -1-piperazinyl _7karbonyl _7oxy _7~methyl_7-6-(1-hydroxyethyl)-7-oxo-l-azabicyklo /* 3.2.0/ hept- 2-en-2-kařboxylát dvoj sodný.
Do rozsahu předloženého vynálezu spadají také sloučeninyobecného vzorce IC
CO2R 12 3 3 kde R, R , R , R a Q mají shora uvedený význam. Přednostními sloučeninami obecného vzorce IC jsou sloučeni-ny, v nichž R představuje vodík, R^ představuje hydroxyalkyl- 2 3 v Zskupinu, R a R nezávisle představuje vždy vodík nebo nizsialkyl a Q představuje skupinu obecného vzorce
Z představuje skupinu obecného vzorce C ; R^^ představujevodík nebo halogen; R31 představuje nižší alkyl, cykloalkyl se3 až 7 atomy uhlíku, halogen-nižší alkyl, mono-, di- nebo tri-halogenfeny1; R32 předsstavuje piperazinyl nebo pyrrolidinyl'skupinu; R33 představuje halogen; R3^ představuje vodík; aT.představuje kyslík nebo síru. 27
Obzvláště vhodnou sloučeninou obecného vzorce IC je rac-Z"4S, 5R,6S(R) J7-3-/·/" 9-cyklopropyl-6-fluor-7-(1-piperazinyl) -2,3,4,9-tetrahydro-3,4-dioxoisothiazolo /* 5,4-bJ chinolin- 2-yl Jmethyl 3“6- (1-hydroxyethyl) -4-methyl-7-oxo-l-azabicyklo-33.2.0 3 hept-2-en-2-karboxylová kyselina.
Pod pojmem snadno hydrolyzovatělrié estery sloučenin obecnéhovzorce I se rozumějí sloučeniny obecného vzorce I, jejichž karbo-xylová skupina nebo karboxylové skupiny (t.j. 2-karboxyskupina)je nebo jsou ve formě snadno hydrolyzovatelných esterových sku-pin. Jako příklady takových esterů, kterými mohou být esterykonvenčního typu, je možno uvést nižší alkanoyloxyalkylestery(např. acetooxymethyl-,. pivaloyloxymethyl-, 1-acetoxyethyl- a 1-pivaloyloxyethylester), nižší alkoxykarbonyloxyalkylestery(např. methoxykarbonyloxymethyl-, 1-ethoxykarbonyloxyethyl- a 1-isopropoxykarbonyloxyethylester) , laktonylestery (např. fta-lidyl- a thioftalidylester) , nižší alkoxymethy.lestery (např.met-hoxymethylěster) a nižší alkanoylaminomethylestery (např. acet-amidomethylester). Je možné použít i jiných esterů (např. benzyl-a kyanomethylesterů).
Jako příklady solí sloučenin obecného vzorce I je možno uvéstsoli alkalických kovů, jako například sodnou sůl, draselnou sůl,amonnou sůl, sůl kovu alkalických zemin, jako vápenatou sůl, so-li s organickými bázemi, jako jsou soli s aminy (např. soli sN-ethylpiperidinem, prokainem, dibenzylaminem, N,N'- dibenzyl-ethylerCxdiaminem, alkylaminy nebo dialkylaminy), jakož i solis aminokyselinami, jako například soli argininu nebo lysinu.
Pod pojmem soli a farmaceuticky vhodné soli, jak se ho pou-žívá v tomto popisu, se rozumějí sloučeniny obecného vzorce Izahrnující rovněž obojetné ionty ("zwitterionty") a jiné typyvnitřních solí, v nichž karboxyskupina nese záporný náboj(t.j. chybí v ní atom vodíku) a je neutralizována doprovázejí-cím kladným nábojem, přítomným v molekule, jako je kladný nábojkvarterního dusíkového atomu. ípíC·'; <)··?,
Pokud obsahují sloučeniny obecného vzorce I zásaditou funkčnískupinu., jako například aminoskupinu, vytvářejí také soli s orga-nickými nebo anorganickými kyselinami. Jako příklady takových so-lí je možno uvést hydrohalogenidy (např. hydrochloridy, hydrobro-midy, a hydrojodidy) a jiné soli s minerálními kyselinami, jakojsou sulfáty, nitráty, fosfáty a pod., alkylsulfonáty a monoaryl-sulfonáty, jako jsou ethansulfonáty, toluensulfonáty, benzensulfo-náty apod. a také soli s jinými organickými kyselinami, jako jsouoctany, vinany, maleáty, citráty, benzoáty., salicyláty, askorbá-ty apod.
Sloučeniny obecného vzorce I, jejichž farmaceuticky vhodné‘soli a estery a hydráty nalézají použití při potlačování bakteriál-ních infekcí (včetně.infekcí močového traktu a dýchacího traktu)u savců, např. psů, koček, koní, atd. a lidí. Tyto sloučeniny vy-kazují účinnost proti širokému spektru jak Gram-negativních, takGram-pozitivních bakterií. Účinnost sloučenin podle vynálezu "in vitro" je možno měřitpomocí minimální inhibiční koncentrace ( MIC ) v ^ug/ml, za použi-tí zředovací metody na agaru (viz Reiner, R. : Ántibiotics, AnIntroduction> stř. 23, F. Hoffman-La Roche Ltd., 1982) protirůzným Gram-pozitivním a Gram-negativním organismům. Hodnotytéto účinnosti pro sloučeninu A jsou uvedeny v následující ta-bulce:
Sloučenina A: monosodná sůl rac- /”5R,6S(R) 7-3-/ZZ775>8-difluor--1- ( 2-f luorethyl) -1,4-dihydro-4-oxo-7- (4-methyl-l-piperazinyl) - 3-chinolonyl 7 karbonyl j oxyJ methyl 7 -6-(1-hydroxyethyl)-7-oxo-l-azabicyklo- £ 3.2.0 7 hept-2-en-2-karboxylové kyseliny
CO2Na ®;W;£ÍÍ1Í
,,ίί'Λν ;'A ;;-:ý :ΐΛ'ί' - 29 -
Tabulka 1
Hodnoty- MIC "in vitro" (mg/ml) získané zředovacímetodou na agaru
kultura sloučenina A E. coli 257 0,125 E. coli ATCC 25922 0,125 E. COlí TEM-1 0,125
Cit. freundii BS-16 0,25 K. pneumoniae A 0,25
Enter. cloacae 5699 0,25
Enter_. cloacae P99 0,125
Ser. marcescens SM 0,25
Ser. marcescens 1071 0,25
Prot . vulgaris ATCC 6380 0,25 { Pr ot . vulgaris 1028 BC 0,25 Prot . mirabilis 90 1,00 Ps . aeruginosa ATCC 27853 8,0 PS. aeruginosa 5712 16,00 Ps . aeruginosa 87 80 4,00 Ps . aeruginosa 765 8 ,00 Ps . aeruginosa 18SH 2,00 Staph. aureus Smith 0,125 Staph. aureus ATCC 29213 0,25 Staph. aureus 67 - 1,00 Staph. aureus 753 1 J 00 Str . pneumoniae 6301 0,0157 Str . pyogenes 4 0,0157 Str . faeca1is ATCC 29212 2,00 - 30 - Při potlačování bakteriálních infekcí u savců se savcůmpodává terapeutický účinná sloučenina obecného vzorce . I vmnožství od asi 5 do asi 500 mg/kg/den, přednostně od asi 10 doasi 100 mg/kg/den a nejvýhodněji od asi 10 do asi 55 mg/kg/den. Při podávání této nové třídy sloučenin obecného vzorce Ipodle vynálezu se může používat všech způsobů podávání, kterýchse používá pro přivádění penicilinů a cefalosporinů na místoinfekce. Tyto způsoby podávání zahrnují intravenosní, intra-mUskulární a enteráíní podávání, např. podávání ve formě čípků.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich estery, soli a hydrátyje možno podle vynálezu.připravovat tak, že a) pro přípravu snadno hydrolyzovatelného esteru karboxylové kyseliny obecného vzorce I, kde Y představuje jednu ze skupin (i) , (ii) , (iv) , (v) a (vi) , se nechá reagovat sloučenina obecné <
ho vzorce X
kde R^, R2 a R3 mají shora uvedený význam, Rb představuje zbyteksnadno hydrolyzovatelného esteru, X představuje vodík, přičemžpřítomné amiňo, hydroxy a kařboxyskupiny jsou popřípadě chráně-ny, se solí karboxylové nebo karbothioové kyseliny vázanou ksubstituované chinolonylové nebo naftyridonylové skupině; s pi-perazinem, který je nesubstituovaný nebo substituovaný jednounebo více nižších alkylskupin a obsahuje atom dusíku přímo vá-zaný k Substituované chinolonylové nebo naftyridonylové skupině;nebo se solí substituovaného isothiazolo- nebo isoxazolochinolonunebo naftyridonu, kde sůl je vytvořena na atomu dusíku isothiazolového nebo isoxazolového jádra; načež se provede odštěpenívšech přítomných chránících skupin, nebo se i 31
b) pro přípravu snadno hydrolyzovatělného esteru karboxylovékyseliny obecného vzorce I, kde Y představuje skupinu (iii) , sesloučenina obecného vzorce XII
(XII) 12 3 b kde Rx, R a R RD a X mají shora uvedený význam a přítomnéamino, hydroxy a karboxyskupiny jsou popřípadě chráněny; necháreagovat s-.piperazinem .nebo pyrrolidinem, který je nesubstituo-vaný nebo substituovaný jednou nebo více nižšími alkylskupinamia obsahuje atom dusíku přímo vázaný k substituované chinolonylo-vé nebo naftyridonylové skupině; načež se odštěpí všechny pří-tomné chránící skupiny; nebo se
c)pro přípravu snadno hydrolyzovatělného esteru karboxylovékyseliny obecného vzorce I, kde Y představuje skupinu (i), (ii)a (iii), sloučenina obecného vzorce XXII
esterovou nebo thioesterovou skupinu vázanou k substituované chinolonylové nebo naftyridonylové skupině nebo karbamátovou skupinu odvozenou od piperazinylu nebo pyrrolidinylu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná jednou nebo více nižších alkylskupin a obsahuje piperazinylové nebo pyrrolidinylové «Μ . -«Mi?» Μ,
32 jádro s atomem dusíku přímo vázaným k substituované chinolonylovénebo naftyridonylové skupině, Rj-θ představuje arylovou nebo alky-lovou skupinu, přičemž přítomné aminoskupiriy, hydroxyskupiny akarboxyskupiny jsou popřípadě chráněny, podrobí thermolýze spo-jené s uzavřením kruhu; načež se odštěpí všechny přítomné chrá-nící skupiny; nebo se
d) pro přípravu karboxylové kyseliny obecného vzorce I pře-vede ester obecného vzorce IE
kde R^", r2 , R^ a Y mají shora uvedený význam a R^ představujechránící skupinu karboxylové kyseliny, na karboxýlovou kyselinuobecného vzorce I, nebo se e) pro přípravu snadno hydrolyzovatelného esteru sloučeninyobecného vzorce I, podrobí karboxylové kyselina obecného vzorce Iodpovídající esterifikaci, nebo se f) pro přípravu solí nebo hydrátů sloučenin obecného vzorce Inebo hydrátů solí, převede sloučenina obecného vzorce I na sůlnebo hydrát nebo hydrát této soli.
Shora uvedený způsob výroby sloučenin obecného vzorce I, je-jich esterů, solí a hydrátů je ilustrován v následujícím reakčnímschématu.
Pokud je ve sloučeninách použitých při následujících reakčníchsekvencích přítomen substituent, který může být v průběhu reakcenapaden, měl by být převeden na chráněnou formu za použití dob-ře známých chránících skupin . - 33 - v 12
Tak například aminoskupiny,-například ve skupinách Q , Q3 nebo Q , mohou být chráněny snadno odstranitelnými chránícímiskupinami, kterých se používá v peptidové chemii, jako je na-příklad alkoxykarbonylskupina, například t-butoxykarbony1, atd.,substituovaná alkoxykarbonylskupina, například trichlorethoxy-karbonylskupina, atd., substituovaná alkylkarbonylskupina, na-příklad monochlormethylkarbonylskupina, subtituovaná aralkyloxy-karbonylskupina, například p-nitrobenzyloxykarbonylskupina nebotriarylalkylová skupina, jako například trifenylmethylskupina. Přednostní chránící skupinou aminoskupiny je terč. butoxy-karbonylskupina (t-BOC) nebo trifenylmethylskupina. ------------- U karboxylovýchkyselin se jako chránící skupiny (označova-— né jako chránící skupina karboxylové kyseliny či karboxylové sku-piny nebo jako esterová chránící skupina)' může používat estero-tvorná skupiny, kterou je možné snadno odštěpit za mírných pod-mínek za vzniku volné karboxylové skupiny. Jako příklady takovýchesterotvorných skupin je možno uvést t-butyl, p-nitrobenzyl,benzhydryl, allyl atd.
Jako chránící skupiny hydroxylové skupiny je možno používatesterotvorné skupiny, kterou lze snadno odštěpit za mírných pod-mínek, za vzniku volné hydroxyskupiny. Jako příklady chránícíchskupin hydroxyskupiny je možno uvést 2-trichlorethyl a trimethyl-silyl.
- 34 -
Schéma 1
i_ ί 2 3 " 1 kde R , R , Rz , RJ a Qa mají shora uvedený význam; M předsta-vuje sodík, draslík nebo lithium; X představuje halogen, jakobrom, jod, chlor nebo fluor; R^q.představuje arylovou neboalkylovou skupinu.
Jako příklady skupiny obecného vzorce P(R50)^ je možnouvést mj. trifenylfosforyliden, tritolylfosforyliden,trimethylforforyliden, triethylfosforyliden apod. Obvzláštnípřednost se dává trifenylfosforylidenu.
Popis schématu 1 II-» III:
Chinolon nebo odpovídající karboxylátová sůl obecnéhovzorce - 35 - o
se rozpustí v aprotickém organickém rozpouštědle, jako N,N--dimethylformamidu, dimethylsulfoxidu, acetonitrilu nebotetrahydrofuranu, které obsahuje bázi, jako je triethylamin,pyridin nebo diisopropylethylamin. Přidá se alfa-halogenazeti-dinon obecného vzorce II a výsledná směs se míchá pod inertníatmosférou argonu. Reakce se přednostně provádí při teplotěod asi 0’C do 100’C, přičemž přednostně se pracuje při tep-lotě místnosti. Získá se sloučenina obecného vzorce III. III -* IV: Příslušná sloučenina obecného vzorce III se rozpustív inertním organickém rozpouštědle, jako toluenu, benzenunebo cyklohexanu a zahřívá pod inertní argonovou atmosférou.Reakce může probíhat přibližně při teplotě od 50 do 150*C.Přednostní teplota je asi 100’C. Získá se sloučenina obecného 'vzorce IV. IV -» IA:
Sloučenina obecného vzorce IV může obsahovat skupinukarboxylové kyseliny chráněnou ve formě esteru a také alko-holickou skupinu, chráněnou ve formě etheru, silyletheru,karbonátu nebo esteru. Odstraňování chránících skupin se můžeprovádět způsoby známými v tomto oboru, bud postupně nebosoučasně, za vzniku sloučeniny obecného vzorce IA. Η·βΟ····ΙΗΜ //;¥>-«//5/®B&ÉS////íříí
- 36 -
Schéma 2
(II) (V)
kde Rb. R1. R2. R3. Q2. X a r význam. mají shora uvedený 50 - 37 -
Popis schématu 2 II -* V:
Alfa-halogenazetidinon obecného vzorce II se rozpustív aprotickém organickém rozpouštědle, jako N,N-dimethylform- ;amidu, dimethylsulfoxidu, acetonitrilu nebo tetrahydrofuranu,které obsahuje bázi, jako triethylamin, pyridin nebo diisopro-pylethylamin. Přidá se chloracetátová sůl, jako napříkladsodná sůl kyseliny chloroctové a směs se míchá pod inertníargonovou atmosférou. Reakce se provádí při teplotě od asi0 do 100’C, přičemž přednostně se pracuje při teplotě míst-nosti. Získá se produkt obsahující požadovaný ester kyselinychloroctové .______________________________________________________________ __________________________. ________________________________ _______ .Izolovaný ester se rozpustí v rozpouštědle, jako metha-nolu, ethanolu nebo propánolu a roztok se ochladí na asi O až5°C. K tomuto roztoku se přidá vodný roztok hydrogenuhličitanu.Směs se míchá při teplotě od asi 0 do asi 50’c, přičemž před-nostně se pracuje při teplotě od asi 0 do asi 5*C. Získá sealfa-hydrpxyazetidinon obecného vzorce V. V ·» VI:
Roztok fosgenu nebo jeho vhodného ekvivalentu se roz-pustí v aprotickém organickém rozpouštědle, kterým je před-nostně halogenované rozpouštědlo, jako methylenchlorid, chlo-roform nebo dichlorethan. K roztoku se přidá roztok alfa--hydroxyazetidinonu obecného- vzorce V bud současně s organic-kou bází, jako je N,N - diisopropylethylamin, triethylaminnebo pyridin nebo se báze přidá odděleně·. Reakce, se. provádří'pod inertní argonovou atmosférou při teplotě přednostněv rozmezí od 0"C do teploty místnosti. Získaný chlorformiátobecného vzorce VI se může přečistit extrakčními postupy,ale přednostně se ho používá bez dalšího čištění na dalšíreakci. - 38 - ;ť. VI-» VII:
Chlorformiát obecného vzorce VI se přidá k roztokuchinolonu obecného vzorce / \ HN\ ti—Q2 který byl předem zpracován silylačním činidlem v aprotickémorganickém rozpouštědle. Organické rozpouštědlo je přednost-ně halogenované, jako methylenchlorid apod. Silylačním činid-lem je přednostně N-methyl-N-(trimethylsilyl)trifluoracetamid,ale může se použít i jiných silylačnich činidel, jako(N,0) -bis-(trimethylsilyl)acetamidu. Směs se míchá pod inert-ní atmosférou argonu při teplotě v rozmezí od asi 0*C do tep-loty místnosti, za vzniku sloučeniny obecného vzorce VII. VII * VIII: Příslušná sloučenina obecného vzorce VII se rozpustív inertním organickém rozpouštědle, jako toluenu, benzenunebo cyklohexanu a zahřívá pod inertní argonovou atmosférou.Reakce se může provádět při teplotě od asi 50 do asi 150 C,přičemž přednostně se pracuje při teplotě asi 100 C. VIII -♦ IB:
Sloučehiria obecného vzorce VIII může obsahovat skupinukarboxylové kyseliny chráněnou ve formě esteru. Také alkoho-lická skupina může být chráněna, například ve formě etheru,silyletheru, karbonátu, esteru a tak dále. Odstraňování chrá-nících skupin se může provádět způsoby známými v tomto oboru,bud postupně nebo současně, za vzniku sloučeniny obecháhovzorce IB. Chránící skupina alkoholické skupiny se také můžeodstranit ze sloučeniny obecného vzorce VII. -:, 39 -
Schéma 3
kde r\ R1, R2, R2, q\ m a #50 mají shora uvedený význam, X je halogen nebo skuDÍna vzorce 0RT, kde RT zna-mená p-toluensulfonyl, methansulfonyl nebo trifluormethan-sulfonyl 40
Popis schématu 3 IX X:
Karbapenemalkohol obecného vzorce IX se rozpustí v apro-tickém organickém rozpouštědle, jako methylenčhloridu, tetra-hydrofuranu nebo acetonitrilu obsahujícím bázi,, jako triethyl-amin, pyridin, nebo diisopropylethylamin. Přidá se halogenačníčinidlo, jako trimethylsilyljodid nebo bromid fosforitý.Výsledná směs se míchá pod inertní argonovou atmosférou přiteplotě v rozmezí od asi -20 C do asi 100 C, za vzniku odpoví-dajícího halogenovaného karbapenemu obecného vzorce X.
Alternativně se místo halogenačního činidla může prozískání odpovídajícího karbapenemsulfonátu použít sulfonyl-halogenidu. Karbapenemalkohol obecného vzorce IX se tedy roz-pustí v rozpouštědle obsahujícím organickou bázi, popsanouve shora uvedeném odstavci. K reakční směsi se přidá p-toluen-sulfonylchlorid, methansulfonylchlorid nebo trifluormethansul-fonylchlorid a výsledná směs se míchá pod inertní argonovouatmosférou při teplotě od asi -20’do asi 100eC, za vzniku odpo-vídajícího karbapenemsulfonátu obecného vzorce X. X -* IV:
Chinolon nebo odpovídající karboxylátová sůl obecnéhovzorce M+ 0 se rozpustí v aprotickém organickém rozpouštědle obsahujícímorganickou bázi, jako triethylamin, pyridin, nebo diisopropyl-ethylamin. Přidá se halogenovaný karbapenem obecného vzorceX nebo karbapenemsulfonát obecného vzorce X a výsledná směsse míchá pod inertní argonovou atmosférou. Reakce se provádípri teplote od asi 0 do asi 100 C, přičemž přednostně se pra-cuje při teplotě místnosti. Získá se sloučenina obecnéhovzorce IV. Λ\ >ϊ)' ϊί'Λ.ν - 41 - IV -> ΙΑ:
Sloučenina obecného vzorce IV může obsahovat skupinykarboxylové kyseliny, chráněnou ve formě esteru, a/nebo alko-holu, chráněnou ve formě etheru, silyletheru, karbonátu neboesteru. Odštěpování chránících skupin se může provádět způ-soby známými v tomto oboru bud postupně nebo současně, zavzniku sloučeniny obecného vzorce IA.
Schéma 4
X představuje halogen nebo skupinu obecného vzorce OR^, kde
Rl znamená p-toluensulfonyl, methansulfonyl nebo trifluor- methansulfonyl. .?· - 42 -
Popis schématu 4 X -» XI:
Chinolonkarbothioová kyselina nebo odpovídající thio-karboxylátová sůl obecného vzorce
1 se rozpustí v aprotickém organickém rozpouštědle, jako Ν,Ν-dimethylformamidu, dimethvlsulfoxidu, acetonitrilu, tetra-hydrofuranu, které obsahuje bázi, jako triethýlamin, pyridinnebo diisopropylethylamin. Přidá se halogenovaný karbapenemnebo karbapenemsulfonát obecného vzorce X a výsledná směsse míchá pod inertní argonovou atmosférou. Reakce se pro-vádí při teplotě od asi 0 do asi ÍOO^C, přičemž přednostněse pracuje při teplotě místnosti. Získá se sloučenina obec-ného vzorce XI. XI * ID:
Tak jako ve schématech 1-3 může sloučenina obecnéhovzorce XI obsahovat skupinu karboxylové kyseliny chráněnouve formě esteru. Také alkoholická skupina může být popřípaděchráněna ve formě etheru, silyletheru, karbonátu nebo esteru.Odstraňování chránících skupin se může provádět způsobyznámými v tomto .oboru bud postupně nebo současně. Získá sesloučenina obecného vzorce ID. - 43 -
Schéma 5
kde R*5, r\ R^, r\ X a mají shora uvedený vyznám.
Bií - 44 -
Popis schématu 5 IX + XIÍ: ' ' - =- -
Roztok fosgenu nebo vhodného ekvivalentu fosgenu se roz-pustí v aprotickém organickém rozpouštědle, které je přednost-ně halogenované, jako methylenchlorid, chloform nebo dichlor-ethan. Ve shora uvedeném rozpouštědle rozpuštěný karbapenem-alkohol obecného vzorce IX se přidá současně s bází neboodděleně. Jako báze se může použít Ν,Ν-diisopropylaminu, tri-ethylaminu nebo pyridinu. Reakce se provádí pod inertní argo-novou atmosférou, přednostně při teplotě v rozmezí od asi0*C do asi teploty místnosti. Výsledného chlorformiátu obec-ného vzoce XII se bezprostředně použije na následující reakci. XII ·♦ VIII:
Chlorformiát obecného vzorce XII se přidá k roztoku chino-lonu s piperazinovým jádrem vzorce
HN N—Q2 který byl předem zpracován silylačním činidlem v aprotickémorganickém rozpouštědle. Toto rozpouštědlo jě přednostně ha-logenované, jako methylenchlorid apod. Přednostním silylačnímčinidlem je N-methyl-N-(trimethylsilyl) trifluoracetamid, alemůže se použít N,O-bis(trimethylsilyl)acetamidu atd. Směsse míchá pod inertní argonovou atmosférou, přičemž přednostníteplota leží v rozmezí od asi 0*C do teploty místnosti. Získáse sloučenina obecného vzorce VIII. VIII -> IB:
Sloučenina obecného vzorce VIII může obsahovat skupinu karboxylové kyseliny chráněnou ve formě esteru a/nebo alkoho- lickou skupinu chráněnou ve formě etheru, silyletheru, karbo- nátu nebo esteru. Odštěpování chránících skupin se může - 44 - ίνΐϋ'ΐΐ
Popis schématu 5 IX -* XII:
Roztok fosgenu nebo vhodného ekvivalentu fosgenu se roz-pustí v aprotickém organickém rozpouštědle, které je přednost-ně halogenované, jako methylenchlorid, chloform nebo dichlor-ethan. Ve shora uvedeném rozpouštědle rozpuštěný karbapenem-alkohol obecného vzorce IX se přidá současně s bází neboodděleně. Jako báze se může použít N,N-diisopropylaminu, tri-ethylaminu nebo pyridinu. Reakce se provádí pod inertní argo-novou atmosférou, přednostně při teplotě v rozmezí od asio’c do asi teploty místnosti. Výsledného chlorformiátu obec-ného vzoce XII se bezprostředně použije na následující reakci. XII -> VIII:
Chlorformiát obecného vzorce XII se přidá k roztoku chino-lonu s piperazinovým jádrem vzorce Q2 který byl předem zpracován silylačním činidlem v aprotickémorganickém rozpouštědle. Toto rozpouštědlo je přednostně ha-logenované, jako methylenchlorid apod. Přednostním silylačnímčinidlem je N-methyl-N-(trimethylsilyl)trifluoracetamid, alemůže se použít N,O-bis(trimethylsilyl)acetamidu atd. Směsse míchá pod inertní argonovou atmosférou, přičemž přednostníteplota leží v rozmezí od asi 0*C do teploty místnosti. Získáse sloučenina obecného vzorce VIII. VIII + IB:
Sloučenina obecného vzorce VIII může obsahovat skupinu karboxylové kyseliny chráněnou ve formě esteru a/nebo alkoho- lickou skupinu chráněnou ve formě etheru, silyletheru, karbo- nátu nebo esteru. Odštěpování chránících skupin se může - 45 - SOííWíu;. .. / í-·'·-··.-'·:·. ... ··?< provádět způsoby známými v tomto oboru postupně nebo současně.Získá se sloučenina obecného vzorce IB. XII -> XIII:
Alternativně se chlorfórmiát obecného vzorce XII přidák roztoku chinolonu s pyrrolidinovým jádrem obecného vzorce
H2N
který byl předem zpracován silylačním čindlem v aprotickémorganickém rozpouštědle. Toto rozpouštědlo je přednostněhalogenované, jako methylenchlorid apod. Přednostním silylač-ním činidlem je N-methyl-N-(trimethylsilyl) třifluoracetamid,ale může se použít i Ν,Ο-bis (trimethylsilyl) acetamidu atd.Směs se míchá pod inertní argonovou atmosférou, přednostněpři teplotě od asi 0*C do teploty místnosti. Získá se slou-čenina obecného vzorce XIII. XIII -> -· IB' :
Sloučenina obecného vzorce XIII může obsahovat skupinukarboxylové kyseliny chráněnou ve formě esteru a/nebo skupinualkoholu chráněnou ve formě etheru, silyletheru, karbonátu,nebo esteru. Odštěpování chránících skupin se může provádětzpůsoby známými v tomto oboru bud postupně nebo současně.Získá se sloučenina obecného vzorce IB' .
12 3 2 kde R , R , R , R a Q mají shora uvedený význam, X znamenáhalogen nebo skupinu obecného vzorce OR^, kde R^ znamenáp-toluensulfonyl, methansulfonyl a trifluormethansulfonyl.
Popis schématu 6 X ·* XIV:
Halogenovanývzorce X se přidá karbapenem nebo karbapenemsulfonát obecnéhok roztoku chinolonu obecného vzorce
! ·;$-Λ>- -'/-·/ - Μ - v který je předem zpracován silylačním činidlem v aprotickémorganickém rozpouštědle. Toto rozpouštědlo je přednostně halo-genované, jako methylenchlorid apod. Přednostním silylačnímčinidlem je N-methyl-N-(trimethylsilyl)trifluoracetamid.
Také se může použít Ν,Ο-bis(trimethylsilyl)acetamidu. Směsse míchá pod inertní argonovou atmosférou, přednostně při tep-
O lote od asi 0 C do teploty místnosti. Získá se sloučeninaobecného vzorce XIV. XIV -» XV:
Sloučenina obecného vzorce XIV může obsahovat skupinukarboxylové kyseliny chráněnou ve formě esteru a/nebo alkoho-lickou skupinu chráněnou ve formě etheru, silyletheru, karbo-nátu nebo esteru atd. Odštěpování chránících skupin se můžeprovádět způsoby známými v tomto oboru postupně nebo současněs přípravou sloučenin obecného vzorce XIV. Získá se sloučeninaobecného vzorce XV.
Schéma 7
b 1 2 3 2 kde R , Rx, R , RJ a Q mají shora uvedený význam a X před- stavuje halogen nebo skupinu OR^, kde RL znamená skupinu coch3. ... ... . ...... ...
!fc 48
Popis schématu 7
Karbapenem obecného vzorce X se přidá k roztoku chino
lonu obecného vzorce
MeN
N—Q2 který je předběžně zpracován silylačním činidlem v aprotic-kém organickém rozpouštědle, přednostně halogenovaném roz-pouštědle, jako methylenchloridu apod. Přednostním silylačnímčinidlem je N-methyl-N-(trimethylsilyl)trifluoracetamid. Můžese také použít Ν,Ο-bis(trimethylsilyl)acetamidu. Směs se míchápod inertní argonovou atmosférou, přednostně při teplotě od.asi 0*C do asi teploty místnosti, přičemž se získá sloučeninaobecného vzorce XVI. XVI -* XVII:
Sloučenina obecného vzorce XVII může obsahovat skupinukarboxylové kyseliny chráněnou ve formě esteru a/nebo alkoho-lickou skupinu chráněnou ve formě etheru, silyletheru,. karbo-nátu nebo esteru. Odštěpování chránících skupin se může pro-vádět způsoby známými v tomto oboru, bud postupně nebo sou-časně, za vzniku sloučenin obecného vzorce XVII.
Vynález je blíže objasněn v následujících příkladechpraktického provedení. Tyto příklady mají výhradně ilustra-tivní charakter a v žádném ohledu neomezují rozsah vynálezu. V příkladech jsou popsány nej lepší alternativy vynálezu, jak se jeví na základě současného poznání, je však třeba chápat, že do rozsahu vynálezu spadají i různé změny a modifikace, pokud.jsou učiněny v duchu vynálezu. ίίβΐ8ββΙΒΒΒ;£; - 49 - Pokud není uvedeno jinak, jsou procentické údaje a údaje vztahující se k poměrům ve směsích rozpouštědel vyjádře- ny objemově. Data vztahující se k čistotě byla stanovena kapa-linovou chromatografií a/nebo spektroskopickými metodamia jsou vyjádřena v procentech plochy. Zbývající procentickéúdaje a poměry jSoú vyjádřeny hmotnostně. Teploty jsou udáványve stupních Celsia, za normální tlak je považován tlak přibliž-ně 0,1 MPa a za teplotu místnosti je považována teplota při-bližně 23°C. Příklady provedení vynálezu - -"vť ;i-BSK? stupeň 1
(XVIIl) stupeň 2 - 50 - S c h e m a 8
R31 (XIX)
(XX)
O SSSBliíiši^^ 51 R2. kde R~, R1, R\ R-’ a R32' R33' R3 4' T a X ma^·^ shora uvedený význam a Mznamená kation, například sodík, draslíknebo lithium.
Stupeň 1: sloučenina obecného vzorce XVIII je známánebo se připravuje analogickými postupy (viz US patentč. 4 767 762) . Na sloučeninu obecného vzorce XVIII se působísolitvorným činidlem, například hydroxidem sodným, hydroxidemlithným, hydroxidem draselným, uhličitanem draselným, natrium-hydridem nebo kaliumhydridem, za vzniku sloučeniny obecnéhovzorce XIX. Reakce se provádí ve vodném nebo organickém roz-pouštědle nebo jejich směsi. Jestliže.se použije sloučeniny obecného vzorce XIX ve formě draselné soli místo ve formě2 sodné soli, zabrání se tím tvorbě nežádoucího isomeru Δ3 a vzniká požadovaný isomer Δ sloučeniny obecného vzorce XX.Jako vhodné báze je možné uvést hydroxid draselný a kalium-hydrid. Přednost se dává polárním organickým rozpouštědlům, na-příklad DMF, THF, DMSO, hexamethylfosforamidu, dimethylacet-amidu, aceto /nitrilu nebo jejich směsím. Stupeň 1 se můžeprovádět při teplotě okolí, například při teplotě asi 23*C.
Stupeň 2: sloučenina obecného vzorce XIX se nechá reago-vat se sloučeninou obecného vzorce X. Reakce se provádí v roz-pouštědle popsaném ve stupni 1 a obvykle se pracuje při teplo-tě okolí nebo při teplotě nižší. Pokud obsahuje výsledná slou-čenina obecného vzorce XX chránící skupiny, mohou se tytoskupiny odstranit konvenčními postupy za vzniku sloučeninyobec ého vzorce XXI. Příklad 1 (2,2-dimethyl-l-oxopropoxy) methylester rac-/"ŽR, 3S (R)J.-2- - (3-brom-2,2-dimethoxypropyl)-3-(1-hydroxyethyl)-4-oxoazetidin -1-(trifenylfosforanyliden)octové kyseliny 52
HG
Br
^=PPh3
CO2'POM POM = CH2O2CC(CH3)3 K roztoku (2,2-dimethyl-l-oxopropoxy)methylesterwrac--/”2R, 3S (R)_7-2- (3-brom-2,2-dimethoxypropyl) -3- (1- ( (2-trichlor-ethoxy) karbony 1)'oxy)'e thy 1)'-4-oxoazetidin-1-trif enylf os forany-liden)octové kyseliny (viz E. Gótschi, Fr. patent, č. 2 499 081,britský patent GB 2 092 147 a kanadský patent 1 117 965) (7,99 g, 8,84 mmol) v 54 ml 90% vodné kyseliny octové se při-dá zinkový prach (18 g) a směs se míchá při teplotě místnostipo dobu 20 minut. Reakční směs se přefiltruje. Filtrát seextrahuje nasyceným roztokem uhličitanu sodného (2 x 270 ml)a vodou (2 x 400 ml) a vodné vrstvy se reextrahují methylen-chloridem (2 x 400 ml). Spojené organické vrstvy se vysušísíranem sodnýma za vakua odpaří. Získá se 6,76 g (100 %) su-rového produktu ve formě bezbarvého oleje. < \ Příklad 2 (2,2-dimethyl-l-oxopropoxy) methylester rac-/^R,3S (R)J--2-(3-brom-2-oxopropyl)-3-(1-hydroxyethyl)-4-oxoazetidin-l--(trifenylfosforanyliden)octové kyseliny
HO
Br
Η H
C02· POM - 53 -
Roztok (2,2-dimethyl-l-Qxopropoxy)methylesteru rac-^R,3S (R)J-2- (3-brom-2,2 ,dimethoxypropy 1) -3- ( 1-hydroxyethyl) 4-oxoaze-tidin-1-(trifenylfosforanýliden)octové kyseliny (6,76 g, 8,84 mmol) v acetonu (230 ml) se ochladí na teplotu -20*C.Zamíchání a chlazení na -20*C se přidává kyselina bromovodíko-vá (74 ml, 48% roztoku ve vodě). V průběhu přidávání teplotavzroste na 12 eC. Směs se ochladí na 0*0 během dvou minut a· mí-chá se při této teplotě dalších 20 minut. Vzniklý bezbarvýroztok se vylije do směsi uhličitanu sodného (52 g), pufruo pH 7 (460 ml, 1M, fosfát) a ledu (400 g). Směs se extra-huje methylenchloridem (2 x 400 ml). Organická fáze se promy-je pufrem o pH 7 (300 ml, 1M ve fosfátu), vysuší síranemsodným a odpaří dosucha. Chromatografováním surového produktuna silikagelu za použití ethýlacetátu jako elučního činidlaa následující krystalizací produktu ze směsi ethylacetát/hexanse získá titulní sloučenina ve formě světležlutých krystalů(3,13 g, 52 %, teplota tání 122 až 123eC, za rozkladu). Příklad 3
Draselná sůl 6,8-difluor-1-(2-fluorethyl)-1,4-dihydro--7-(4-methyl-l-piperazinyl)-4-oxo-3-chiholinkarboxylověkyseliny
Fleroxacin /6,8-difluor-1-(2-fluorethyl(-1,4-dihydro- 7-(4-methyl-l-piperazinyl)-4-oxo-3-čhinolinkarboxylová kyse- liny (10 g, 27 mmol) se suspenduje ve vodě (100 ml). Přidá se hydroxid draselný (27 ml, 1,0 N roztoku, 27 mmol). Větši- na pevné látky se za míchání rozpustí. Po pěti hodinách se
'SK 54 roztok přefiltruje, aby se odstranila nerozpuštěná látkaa filtrát se lyofilizuje za vzniku požadovaného produktuve formě pevné bílé látky (11 g, 100 %) . Příklad 4 ((3-(1-hydroxyethyl)-1-(2- ((2,2-di ethyl-l-oxopropoxy)-methoxy)-2-oxo-l-(trifenylfosforanyliden)ethyl)-4-oxo-2--azetidinyl)acetyl) methylester rac-/”2R, 3S (R)_7~6,8-dif luor-1-- (2-:fluorethyl) -1,4-dihydro-7- (4-methyl-l-piperazinyl) -4-oxo-3-chinolinkarboxylové kyseliny
Roztok draselné soli 6,8-difluor-1-(2-fluoroethyl)--1,4-dihydro-7-(4-methyl-l-piperazinyl)-4-oxo-3 chinolinkarbo-xylové kyseliny (0,115 g, 0,282 mmol) v suchém DMF (4 ml)se míchá pod argonovou atmosférou. Přidá se triethylamin(40/Ul, 0,287 mmol) a potom (2,2 dimethyl-l-oxopropoxy)methyl-ester rac-Z^R,3S(R)J-2-(3-brom-2-oxopropyl)-3-(1-hydroxyethyl)--4-oxoazetidin-l-(trifenylfosforanyliden)octové kyseliny(0,200 g, 0,293 mmol). Směs se míchá při teplotě okolí po do-bu 17 hodin. Po této době se směs zředí 25 ml ethylacetátua promyje vodou (4x5 ml) a potom nasyceným roztokem kuchyň-ské soli (1x5 ml). Každý vodný louh se reextrahuje za po-užití stejných 20 ml ethylacetátu. Spojené organické extraktyse vysuší síranem sodným a zkoncentrují. Zbytek se přečistína zařízení chromatotron model 792.4 s odstředivou akcelerací,což je radiální zařízení pro chromatografii na tenké vrstvě(2 mm silikagelové desky) za použití směsi methylenchloridua methanolu (8 : 1 až 4 : 1) jako elučního činidla. Získá se0,172 g (63 %) titulní sloučeniny ve formě žluté pevné látky. - 55 - -ϊίί Příklad 5 ((3-(1-(trimethylsilyloxy)ethyl)-1-(2-((2,2-dimethyl-l-oxo-propoxy)methoxy)-2-oxo-l-(trifenylfosforenyliden) ethyl)-4-oxo--oxo-2-azetídinyl))acetyl)methylester rac-/2R,3S(R)J -6,8-difluoro- — 1—(2-fluorethyl)-1,4-dihydro-7-(4-methyl-l-piperazinyl)-4-oxo- -3-chinolinkarboxylové kyseliny
Chlortrimethylsilan (1,4 ml, 11,03 mmol) se přidá k mícha-nému roztoku laktam-chinolinu (příklad 4) (0,713 g, 0,734 mmol) v suchém pyridinu (6,0 ml) pod argonem. Reakční baňka se uzavřea její obsah se míchá 22 hodin při teplotě okolí. Reakční směsse zředí 125 ml ethylacetátu, extrahuje chladným O,25M vodnýmroztokem hydrogenuhličitanu sodného (2 x 20 ml) a potom promyjeroztokem chloridu sodného (1 x) . Organická fáze se vysuší (síra-nem sodným) azkoncentruje zavysokého v kua při 30 C. Tento po-stup se opakuje ještě dvakrát, aby se odstranilo co největšímnožství pyridinu. Výsledné titulní sloučeniny se přímo použijev následujícím stupni. Příklad 6 (2,2-dimethyl-l-oxopropoxy) methylester rac-/"5R, 6S (R)7-3-- ( (((6,8-difluor-1-(2-fluorethyl)-1,4-dihydro-7-(4-methyl-1-pi-peraziny)-4-oxo-chinolonyl)karbonyl) oxy)methyl)-7-OXO-6-(1-tri-methylsilyl) oxy) ethyl) -1-azabicyk lo Z"3.2. 0)!Ťiept-2-en-2-karboxy-lové kyseliny ’ 56
™S° H H h>n
CO2-POM
Surový silylovaný meziprodukt připravený předcházejícímpostupem se vyjme do suchého toluenu (35 ml) a 75 minut zahří-vá na 105*G pod atmosférou argonu. Reakční směs se zkoncentru-·je a zbytek se přečistí na 2mm silikagelové chromatotronovédesce (eluční činidlo methylenchlorid:methanol 9:1). Získáse 0,442 g (80%) požadovaného karbapenemu ve formě bílé pevnélátky. Příklad 7 (2,2-dimethy 1-1-oxopropoxy) methylester rac-/"5R, 6S (R)J-3--((((6,8-difluor-l-(2-fluorethy 1) -1,4-dihydro-7-(4-methyl)--1-piperazinyl)-4-oxo-3-chinolonyl)karbonyl)oxy)methyl)-6--(1-hydroxyethyl)-7-oxo-l-azabicyklof3.2.0jhept-2-en-2-karboxy-
Silylovaný karbapenem (příklad 6) (0,335 g, 0,438 mmol) se rozpustí v suchém methanolu (17 ml) a míchá při teplotě oko-lí pod argonovou atmosférou. Najednou se přidá fluorid amonný(38 mg, 1,026 mmol). Po 75 minutách se přidá další dávka fluo-ridu amonného (5 mg, 0,13 mmol) a roztok se míchá dalších 15 minut. Směs se zředí 125 ml ethylacetátu a promyje roztokemchloridu sodného (2 x 25 ml). Organická fáze se vysuší (síranemsodným) a zkoncentruje. Zbytek se přečistí na 2mm silikagelovýchchromatotronovýčh deskách za použití směsi methylenchloridua methanolu (15 : 2), jako elučního činidla. Získá se 0,204 g(67%) titulní sloučeniny ve formě bílé pevné látky. 57 Příklad 8
Monosodná sůl rac-/5R,6S(RL/-3-{(((6,8-difluor-1-(2-fluor-ethyl) -1,4-dihydro-4-oxo-7-(4-methyl-l-piperazinyl)-3-chinolonyl) -karbonyl) oxy) methyl) -6- (1-hydroxyethyl) -7-oxo-azabicyklo/~3 .2 . 0_/-’ hept-2-en-2-karboxylové kyseliny
Karbapenem (příklad 7) (0,124 g, 0,179 mmol) se rozpustí v dimethylsulfoxidu (8,0 ml) za míchání při teplotě okolí. K tomuto roztoku se přidá fosfátový pufr o pH 7,0 (30 ml, 0,025Mfosfátu), což má za následek vysrážení karbapenemu. Potom se. při-dá esteráza z vepřových jater (150^ul, EC3.1.1.1) a potom dalšídávka pufru o pH 7,0 (10 ml, čímž se pH reakční směsi upraví na7,8. Směs se míchá při teplotě okolí a podle potřeby se přidáváhydroxid sodný (0,lN), aby se pH udržovalo v rozmezí od 7,2do 7,4. V průběhu tohoto období se přidají dvě další dávkyesterázy takto: 100^ul po jedné hodině a 125 ^ul po dalších dvouhodinách. Jak reakce pokračuje, vysrážená látka se rozpouštív roztoku. Po 4 hodinách se téměř homogenní směs extrahuje ethe-rem (2 x 150 ml). Vodná fáze se zkoncentruje za vysokého vakuana polovinu původního objemu. Zbývající vodný roztok se chroma-tografuje na sloupci, obsahujícím 40 g C^g-silikagelu (Waters).Sloupek se eluuje stupňovitým gradientem voda - voda s obsahemacetonitrilu (0 - 20 % acetonitrilu) za tlaku. Příslušné frak-ce se spojí, zkoncentrují lyofilizací, za vzniku 43,5 mg (41 %)produktu. Příklad 9 (2,2-dimethyl-l-oxopropoxy) methylester rac-/"2R, 3S (R)_7-2-^3--) chlorkarbonyloxy) -2-oxopropyl) -3- (1- ( ( (2-trichlorethoxy) kar-bonyl) oxy) ethyl)-4-oxoazetidin-l-(2-(-trifenylfosforyliden)octo-vé kyseliny) 58
Roztok 2,2-dimethyl-l-oxopropoxy)methylesteru rac-Z2Rř3S- (R)^7-2- (3-brom-2-oxopropyl) -3- (1- ( (2-trichlorethoxy) karbonyl)oxy)ethyl)-4-oxoazetidin-l-trifenylfosforanyliden)octové kyseli-ny (E.Gótschi, FR 2 499 081, GB 2' 092 147 a kanadský patent1 117 965) (4,06 g, 4,73 mmol) v suchém dimethylformamidu (67 ml) se míchá pod atmosférou argonu. Přidá se triethylamin (0,70 ml,5,02 mmol) a potom sodná sůl kyseliny chloroctové (0,68 g, 5,84 mmol). Směs se míchá při teplotě okolí po dobu 1,5 hodiny.Po této době se směs zředí 400 ml ethylacetátu a promyje vodou (4 x 80 ml) a potom solankou (1 x 80 ml). Organický extrakt sevysuší (síranem sodným) a zkoncentruje. Zbytek se přečistí flashchromatografií (silikagel, ethylacetát:methylenchlorid:hexan1:1:1, jako eluční činidlo). Získá se 2,725 g (66 %) titul-ní sloučeniny. Přikladlo (2,2-dimethyl-l-oxopropoxy) methylester rac-/2R, 3S (R)_7—2 —-(3-hydroxy-2-oxopropyl)-3-(1-(((2-trichlorethoxy)karbonyl)-oxy) ethyl) -4-oxo.azetidin-l- (2- (1-trifenylfosforyliden) octovékyseliny) CO2CH2CCI3
O
CO2-POM
O
- 59 -
Beta-laktam (příklad 9) (2,587 g, 2,98 mmol) se rozpustív methánolu (100 ml) a výsledný roztok se ochladí na teplotu0 až 5’C. K tomuto roztoku se přidá O,1N hydrogenuhličitan sod- - 4 ný (32 ml, 3,20 mmol) a směs se míchá 45 minut při 0 až 5’c.
Po této době se roztok zředí 500 ml ethylacetátu a promyje vo- ' dou (2 x 200 ml) a nasyceným roztokem kuchyňské soli (lx) .
Organický extrakt se vysuší síranem sodnýma zkoncentruje.
Surový zbytek se přečistí flash chromatografií (silikagel, ethyl-acetát:methylenchlorid:hexan (1:1:1), jako eluční činidlo).Získá se 2,027 g (88 %) titulní sloučeniny. Příklad 11 (2,2-dimethyl-l-oxopropoxy) methylester rac-/2R, 3S (R)_/-2--(3-(( (3-karboxy-l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-crii-nolonyl) -1-piperazinyl)karbonyl)oxy)2-oxo-propyl)-3-((1-((2-tri-chlorethoxy) karbonyl) oxy) ethyl) -4-oxo-azetidin-l- (2- (1-trifenyl-fosforyliden)octové kyseliny)
COOH roztok fosgenu (0,25 ml 20% 1,5 ml methylenchloriduse přidá ochlazený a suchý(0,197 g, 0,248 mmol) v 2,5 ml
Pod argonovou atmosférou seroztoku v toluenu, 0,483 mmol) vochladí na 0°C. K tomuto roztokuroztok azetidinonu z příkladu 10 methylenchloridu, současně s N,N-diisopropylethylaminem (70 ^ul,0,409 mmol) . Směs se míchá 30 minut při 0°C a potom 45 minutpři teplotě okolí. Po této době se reakční směs zředí dalšími10 ml methylenchloridu a zkoncentruje na původní objem při tep-lotě 5°C. Výsledný roztok se přidá k roztoku ciprofloxacinu(0,070 g, 0,211 mmol) v 2,8 ml methylenchloridu, který byl.pře-dem zpracován N-methyl-N-(trimethylsilyl)trifluoracetamidem(78 /Ul, 0,420 mmol), v průběhu 40 minut při teplotě místnostia výsledná směs se ochladí na 0°C. Tato směs se 35 minut míchá ?·7 ·ν.·ϊ 60 při 0°C a potom 75 minut při teplotě okolí. Po této době se směszkoncentruje za vysokého vakua. Filtrát se extrahuje fosfáto-vým pufrem o pH 4 (2 x 3 ml) a potom nasyceným roztokem chlori-du sodného (lx). Spojené organické extrakty se vysuší síranemsodným a zkoncentrují. Surový zbytek se přečistí na dvoumilimetro-vých silikagelových deskách chromátotronového typu, za použitíethylacetátu á potom směsi ethylacetát:aceton:methanol:voda(70 : 10 : 5 : 5) , jako elučního činidla. Získá se 112 mg (46 %)titulní sloučeniny. Příklad 12 (2,2-dimethyl-l-oxopropoxy) methylester rac£2R, 3S (R)_7—2— (3--((((3-karboxy-l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-chino-lonyl)-1-piperazinyl)karbonyl)oxy)-2-oxopropyl)-3-(1-(hydroxy)-ethyl)-4-oxoazetidin-l-(2-(1-trifenylfosforyliden)octové kyseliny)
Azetidinon (0,468 g, 0,406 mmol) připravený v předcháze-jícím stupni, se vyjme do 3 ml 90% kyseliny octové a působíse na něj zinkem (0,95 g) po dobu 45 minut při teplotě okolí.
Po této době se reakční směs zředí 36 ml methylenchloridu a směsse přefiltruje, aby se odstranila nerozpustná látka. Filtrátse extrahuje nasyceným roztokem uhličitanu sodného (2 x 15 ml)a potom solankou (2 x 25 ml). Vodné extrakty se reextrahují2 x methylenchloridem, poněvadž vznikla hustá emulze. Organic-ké extrakty se spojí, vysuší síranem sodným a zkoncentrují.Zbytek se nechá vykrysta.lóvat ze směsi ethylacetátu a etheru,za vzniku 0,236 g (59 %) titulní sloučeniny. Dalších 0,064 g(16 %) titulní sloučeniny se získá přečištěním matečného louhuna lmm chromatotronových deskách, za použití směsi ethylacetát: :aceton:methanol:voda (70 : 10 : 5 : 5), jako elučního činidla. >;ζβ»&ϊ-'γ>κο»^ - 61 Příklad· 13 (2,2-dimethyl-l-oxopropoxy) methylester rac-/"5R, 6S(5)J7—3—((((3 —-karboxy-l-cyklopropyl-6-f luor-1,4-dihydro-4-oxo-7-chinolonyl) --1-piperazinyl) karbonyl) oxy) methyl-6- ( (1-trimethylsilyl) oxy) ethyl--7-oxo-l-azabicyklo /"3.2.0_7hept-2-en-2-karboxylové kyseliny)
Beta-laktam (z příkladu 12) (0,233 g, 0,237 nunol) se roz- pustí ve 2 ml suchého pyridinu a do baňky se uvede argon. Při-dá se trimethylchlorsilan, baňka se uzavře a směs se 5,5 hodinymíchá při teplotě okolí. Potom se reakční směs zředí ethylace-tátem a extrahuje chladným 0,25M roztokem hydrogenuhličitanusodného (2x5 ml) a potom solankou (lx) . Organický extrakt sevysuší (síranem sodným) a zkoncentruje za vysokého vakua. Zbytekse vyjme do ethylacetátu (3x) a vždy zkoncentruje za vysokéhovakua, aby se odstranil zbytek pyridinu. Zbytek se rozpustív toluenu (9 ml a zahřívá jednu hodinu na 1O5°C. Zkoncentrová-ním reakční směsi a chromatografováním surového zbytku na 1 mmchromatotronových deskách (ethylacetát:aceton:methanol:voda(70:10:5:5), jako eluční činidlo) se získá 139 mg (75 %) titulnísloučeniny. (2,2-dimethyl-l-oxopropoxy) methylester rac-Z”5S , 6S (R)J7-3-( ( ( (3-karboxy-l-cyklopropyl-6-f luor-1,4-dihydro-4-oxo-7-chinolony 1-1-piperazinyl) karbonyl) oxy) methyl-6- (1-hydroxyethyl) -7-oxo-l-aza-bicykloZ~3.2.0_?hept-2-en-2-karboxylové kyseliny Příklad 14 - 62
Roztok silylovaného karpabenemu (z příkladu 13) (11Ο mg, 0,143 mmol) v 6,5 ml methanolu se nechá reagovat s fluoridemamonným (38 mg). Přidá se methylenchlorid (2 až 3 ml), aby sezískal čirý roztok. Směs se míchá 80 minut při teplotě okolí.
Po této době se směs zředí ethylacetátem a extrahuje solankou(2x). Organický extrakt se vysuší (síranem sodným) a zkoncen-truje. Surový zbytek se chromatografuje na lmm chromatotronovýchdeskách za použití směsi ethylacetát:acetonimethanol:voda (70::10:5:5), jako elučního činidla. Získá se 70 mg (70 %) titulnísloučeniny. Příklad 15 rac- Z~5R, 6S (R)7-3- ( ( ( (3-karboxylát-l-cyklopropyl-6-f luor- -1,4-dihydro-4-oxo-7-chinolonyl)-1-piperazinyl)karbonyl)oxy)-methyl-6-(1-hydroxyethyl)-7-oxo-l-azabicyklo(3.2.0} hept-2-en-2--karboxylát dvoj sodný
Karbapenem (z příkladu 4) (30 mg, 0,043 mmol) se rozpustí v dimethylsulfoxidu (1 ml). K tomuto roztoku se přidá pufr o pH 7,0 (2 ml, 0,2M fosfát), což má za následek vysrážení karpabenemu. Přidá se esteráza z vepřových jater (95 yul, EC3.1.1.1) , čímž se pH u směsi upraví na 7,70. Směs se míchá při teplotě okolí - 63 - ϊϊ;ν ·;r,.·- ><«:>'..-, . ’./ X ./.v/?/;/ v ří-K-: ž λ ·:λ:'ό a přidává se podle potřeby hydroxid sodný, aby se pH směsi udržo-valo v rozmezí od 7,1 do 7,4 . Během počáteční fáze reakce se při-dají ještě 2 další dávky esterázy: 50 /Ul po 20 minutách a dalších50 /Ul po jedné hodině. Potom se reakční směs míchá dalších18hodin při teplotě okolí. Směs, v níž je stále přítomna pevná látkase extrahuje etherem (2x). Vodný extrakt se chromatografujena sloupci 10 g C1gSÍlikagelu (Waters). Sloupec se eluuje stupňo-vitým gradientem voda - voda s acetonitrilem (0 až 20 % acetoni-trilu). Vhodné frakce se spojí, zkoncentrují a lyofilizují, zavzniku 2 mg finálního produktu.
Způsoby popsanými v příkladech 1 až 8 je možno připravittaké následující sloučeniny: rac-[4S,5R,6S(R)]-3[[[[6.8-dif luor -l-(2-fluor-ethyl)-1.4~dihydro-4-oxo-7-(4-methyl-l-piperaz inyl ) - 3-chinolonyl]-karbony1]oxy]methyl ] -6-(1-hydroxyethyl)-4-methyl-7-oxo-l-azabicyklo- [3.2.O]hept-2-en -2-karboxylová kyselina
rac-[4S»5S,6R]-3-[[[[1-cyklopropy1-6-fluor -l,4-dihydro-4-oxo-7-(l-piperazinyl)-3-chinolonyl]karbonyl.]oxy]methyl]-6-ethyl- 4-thiomethyl-7-oxo-l-azabicyklo[3.2.0]hept-2-en -2-karboxylo-vá kyselina τ - 64
řac-3-[[([7 - (3-a.mino-l-pyrrolidinyl) -l-cyklopropyl-6.8-di-fluor -1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolonyl]karbony1] oxy ]methyl]- 4.4-dimethyl-7-oxo-l-azabicyklo[3.2.O]hept-2-en^—2-karboxylo-vá kyselina
rac-[4S,5R.6R]-3-[[[ [l-cyklopropyl-6.8-difluor— 1,4-dihydro-4-oxo-7-(4-pyr idinyl}-3-chinolonyl]karbony1]oxy]methyl] - 4.6-dimethoxy-7-oxo-l-azabicyklo [ 3.2.0] hept-2-en—2-k ar boxy lo.vákyselina
rac-[4S,5R.6S(R)]-3-[[[[5-amino-7-(3-amino-l-pyrrolidinyl )-l-cykiopropyl-6.8-d i fluor — 1.4-dihydro-4-oxo-3-chinolonyl ]kar-bony1]oxy]methyl]-6-(1-hydroxyethyl)-4-methyl-7-oxo-1-aža-bí cykl o [’3 .2.0] hept-2-en — 2-karboxylová kyselina
COjH NHj -,· - :ν-/·ύ\'' -;··< ; j'.·-?··. ' ·..··? .··.·· ::. . J-?· :,ί··’· ,<Ά ••'•i.-·.’/-·;··''··:?;’'' .·< /' Λ'·’ '<·.-•‘••Α'·'''ί:···'··.: ><·ί?^'·<Λ - Ó5 - rac-[4S.5R.6S(R)]-3-[[[ [ 10-(3-a.mino-l-pyr rol i^dinyl) - 9-f luor - 3,7-dihydro-3-methyl-7-oxo-2H-py'r ido[ 3.2.1- i j ] [4.1,2]benzoxa-diazin-6-yl Jkarbonyl ] oxy] methyl]-6 - (1-hydr oxy ethyl)-4-methyl-7-óxo-l-azabicyklo[ 3.2.0 Jhept-2-en 2-karboxylová kyselina - ·
rac-[4S.5R,6S(R)]-3-[[[[l-cyklopropyl-6-fluor -1.4-dihydro-4-oxo-7-(l-piperazi.nyl)-3-chino1ony1Jkarbonyl ] oxy] methyl ]—6—(l—hydroxy-ethyl) -4-methyl-7-oxo-l-azabicyklo[ 3.2.0]hept-2-en — 2-karboxylová kyselina
rac-[4S.5R,6S(R)]-3-[[[[6-fluor—1-ethyl-l.4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-1,8-naftýr idin-3-yl Jkarbonyl Joxy ]methyl ] -6-(1-hydr oxy ethyl)-4-methyl-7-oxo-l-azabicyklo[ 3.2.0]hept-2-en — 2-karboxylová kyselina
Ϊ ll NH rac-[4S,5R,6S(R)]-3-[[[ [ 9-f luor —10- (4-methyl-l-piperazinyl)- 3,7-d i hydro - 3 -me thy l-7-oxo-2H-pyr ido { 1.2.3-de]-1.4-benzoxazin 6-yl]karbonyl]oxy]methyl]-6-( 1-hydr oxy ethyl )-4-methyl-7-oxo-l azabicyklo [3.2.0] hept-2-en—2-kar boxyl ová kyselina - 66
Způsoby popsanými shora v příkladech 9 až 15 se mohou při-pravit následující sloučeniny: rac-[4S,5S.6R]-3-[[[[[ ( 3-kar boxy-1-cyklopropyl-6-f luor ->—1,4-dihydro-4-oxo-7-Qhinolonyl) - 3-pyrrolidinyl]amino }karbonyl] oxy ]raethyl]-6-ethyl-4-thiomethyl-7-oxo-l-azabicyklo[3.2.0]hept-2-en—2-karboxylová kyselina
O 0 Λ
rac-3-[[[[[(3-karboxy-l-cyklopropyl-6.8-difluor — 1,4-dihydro-4-oxo-7-chinolonyl)-3-pyrrolidinyl]amino ]karbonyl]oxy]methyl]-4-dimethyl-7-oxo-l-azabicyklo[ 3.2 . O]hept-2-en — 2-karboxylová
tac-[4S,5R,6R]- 3 -[[[[(3-karboxy-1-e thy1-6-fluor— 1,4-d ihydro- 4-oxo-l»8- naftyridin-7-yl)-l-piperazinyl]karbonyl]oxy]- methyl]-4,6-dimethoxy-7-oxo-l-azabicyklo[3.2.0]hept-2-en —2- karboxylová kyselina »«)« - 67 -
racr[4S.5R.6S(R)]-3-[[[[ (3-karboxy-1-cyklopropy1-6-fluordihydro-4-oxo-7-chinolonyl )-l-piperazinyl]karbonyl] oxy] -methyl ] - 6- (1-hydroxyethyl )-4-methyl-7-oxo-l-azabicyklo-[3.2.0]hept-2-en-—2-karboxylová kyselina 1,4-
rac-[4S,5R,6S(R)]-3-[[[[ (9-cyklopropyl-6-fluor -2.3.4.9-tetra-hydro-3,4-dioxoisothiazolo[5,4-b]chinolin-7-yl)-1-pipera-zinyl ] kar bonyl ]oxy] methyl ] -6 - (1-hydr oxy ethyl )-4-raethyl-7-oxo- 1-azabicyklo [ 3.2.0] hept-2-en —2-kar boxylová . kyselina
rac-[4S.5R.6S(R)]-3-[[[ [[[9-fluor—3.7-dihydro-3-methyl-7-oxo-2H-pyrido[3,2,l-ij][4,l,2]benzoxadiazin-10-yl]-3-pyrrolidinyl]amino ]kar bony 1 ] oxy ]methyl ] 6- (1-hydroxyethy1)-4-methyl-7-oxo-l-azabicyklo [ 3.2.0 ] hept-2-en —2-kar boxy lová kyselina - 68 -
rac- [4S. 5R, 6S (R) ] - 3-[ [ [ [ [ ( 5-amino-3-kar boxy-1-cyklopropy1-6.8-dif luor —-1.4-dihydro-4-oxo-7-chinolonyl )-3-pyrrolidinyl]amino]karbonyl]oxy]methyl]-6-(1-hydroxyethyl )-4-methyl-7-oxo-l-azabicyklo[3.2.O]hept-2-en—2-karboxylová kyselina
rac-[4S,5R,6S(R)]-3-[[[[[(3-karboxy-1-cyklopropyl-6.8-di-f luor — 1,4-dihydro-4-oxo-7-chinolonyl)-3-pyr rol idinyl Jamino ] - karbonyl]oxy]methyl]- 6-(1-hydroxyethyl)-4-methyl-7-oxo-l-azabicyklo[ 3.2.0]hept-2-en—2-karboxylová kyselina
rac-[4S.5R.6S(R)]-3-[[[[[(3-karboxy-1-(2.4-difluorfenyl)-6- fluor —1,4-dihydro-4-oxo-1.8-naft yridin-7-yl)-3-pyrroli-dinyl]ámino]karbonyl]oxy]methyl j -6 - [ (1-hydroxyethyl)-4-methyl-7-oxo-l-azabicyklo[3.2.O]hept-2-en—2-karboxylová .kyselina
.ΐ." ·;;ΐ - 69 -
Způsoby popsanými shora ve schématech 3. až 8 se mohoupřipravit následující sloučeniny: rac-[4S,5R,6S(R)]-3-[[9-cyklopropyl-6-fluor -7-(l-pipera-zinyl)-2,3.4,9-tetrahydro-3,4-dioxoisothiazolo[5,4-b]ch.inolin- 2-yl) ]methyl]-6-(1-hydroxyethyl)-4-methy1-7-oxo-l-azabicyklo-[3.2.0]hept-2-en —2-karboxylová kyselina
O
<zNH rac- [4S.5R,6S(R)J-3[ [ [ [6,8-difluor~l-(2-fluoroethyl)-1.4-d i hydro-4-oxo-7- (4-methyl-l-piperazinyl )-3-chinolonyl]kar-bonyl]thio]methyl]-6-(1-hydroxyethyl)-4-methyl-7-oxo-l-a za bicykl o [ 3.2.0] hept-2-en—-2-karboxylóvá kyselině
rac-[4S.5R.6S(R)]-3[[ ( 3-kar boxy-1-cyklopropyl-6-fluor — 1,4- dihydro-4-oxo-7 - chino1ony1 )-l-piperazinyl]methyl]-6-(l- hydroxyethyl) -4-methy1-7-oxo-l-azabicyklo[3.2.0]hept-2-en—2- karboxylóvá kyselina ‘.'A.! - 70 -
rac-[4S,5R.6S(R)]-4-[3-karboxy-1-cyklopropyl-6-fluor -1,4-dihydro-4-oxo-7-chinolonyl]-1- [2-karboxy-6-(1-hydroxyethyl)-4-methyl-7-oxo-l-azabicyklo[3.2.0]hept-2-enyl]methyl-l-methyl-piperazinium jodid
rac-[4S]-3-[[[[3-karboxy-1-cyklopropyl-6-fluor — 1,4,8,9,10,11,11a.12-oktahydro-4-oxo-pyrazino[l1 , 21 :4,5] [1,4]oxazino[3,2-h]-chino1in-10-yl]karbony1]oxyJmethyl]-4-methyl-7-oxo-l-azabi-cyklo[3.2.OJhept-2-en—2-karboxylóvá kyselina
O rac-[6R]-3-[[3-karboxy-1-cyklopropy1-6-fluor—Ί ,4,8,9.10,11.11a.12-oktahydro-4-oxo-pyrazino[11.21:4,5J[1.4]oxazino[3,2-h]-chinolin-10-yl]methyl]-7-oxo-4 .4.6-trimethyl-l-azabicyklo-[3.2.0]hept-2-en^2-karboxylová kyselina z
rac-[4S,5R,6S(R)] -10-[2-karboxy-6-(1-hydroxyethyl)-4-methyl-7-oxo-l-azabicyklo[3.2.0]hept-2-en-3-yl]methyl-10-methyl-[3-karboxy-1-cyklopropy1-6-fluor —1.4.8,9,10,11,11a,12-ok tahydro-4-oxo-pyrazino[11,2 ' :4,5 ] [1.4]oxaz ino[3,2-h]chino1inium]j. o d i d
Claims (33)
- n,/ ň tΊ řu Ťy (v [ 1 >/ i- - PATENTQVÉ' NÁROKY : λΛΉι'ά s - - ' ;AZ31V--a * av^n__I1. Karbapenemové sloučeniny obecného vzorce i---------"" 1kde R představuje atom vodíku nebo chránící skupinu karboxy-lové kyseliny; R^ představuje substituent zvolený ze souboruzahrnující vodík, nižší alkylskupinu, nižší alkoxyskupinu „ .. - a hydroxyalkylskupinu;._____________________________________________________________________________ každý ze symbolů2 3 R a R nezávisle představuje atom vodíku, nižší alkylskupinu,nižší a.lkoxyskupinu nebo nižší alkylthioskupinu; a Y představuje (i) esterovou skupinu; (ii) thioesterovou skupinu; (iii) karbamátovou skupinu odvozenou od pipěrazinylového nebó pyrrolidinylového zbytku; (iv) amino skupinu odvozenou od pipěrazinylového zbytku; (v) kvarterní amoniovou skupinu odvozenou od piperazinylo-vého zbytku; nebo (vi) skupinu zahrnující kovalentní vazbu; přičemž esterová a thioestrová skupina je vázána k substituovanéchinolonylové nebo naftyridonylové skupině; karbamátová skupinaodvozená od piperazinylu nebo pyrrolidinylu, aminoskupina odvo-zená od piperazinylu a kvarterní amoniová skupina odvozená odpiperazinylu obsahuje piperaziriylové nebo pyrrolidinylové jádro,jehož atom dusíku je přímo vázán k substituovanému chinolonylo-vému nebo naftyridonylovému zbytku a piperazinylová a pyrrolidi- O - II - nylová jádra jsou popřípadě substituována jednou nebo více nižší-mi alkylskupinami; a kovalentní vazba odpovídající skupiny jepřipojena k substituované isothiazolo nebo isoxazolochinolonylovénebo naftyridonylové skupině prostřednictvím atomu dusíku iso-thiazolového nebo isoxazolového jádra; jakož i jejich snadno hydrolyzovatelriě estery, farmaceutickyvhodné soli a hydráty.
- 2. Karbapenemové sloučeniny obecného vzorce I podle nároku1, kde Y představuje esterovou skupinu obecného vzorce O r II thioesterovou skupinu obecného vzorce O r II—r-S— karbamátovou skupinu odvozenou od piperazinylu nebo pyrrolidi-nylu obecného vzorcej o II. o-c- -N N—G2 • o r 11 -j-o-c-nh(ch2;„ kde n představuje číslo 0, 1 nebo 2 nebo aminoskupinu odvoze-nou od piperazinylu obecného vzorce Γ ' -r-N N—Q2 J \_/ nebo Q2 \ O ΙΊΙ nebo ného kvarterní amoniovouskupinu odvozenou od piperazinylu obec- CH, r i/~\ nebo —N+ N—Q2 • 3 nebo skupinu obsahující kovalentní vazbu připojenou ke Q , tj.skupinu obecného vzorce 1 2 kde Q a Q nezávisle představuje vždy substituovanou chinolonylo3 vou nebo naf.tyndonylovou skupinu; a Q představuje substituova-nou isothiazolo- nebo isoxazolochinolonylovou nebo naftyridonylovou skupinu; jakož i jejich snadno hydrolýzovatelné estery,farmaceuticky vhodné soli a hydráty.
- 3. -Karbapenemové sloučeniny obecného vzorce I podle nároku2, kde Y představuje esterovou skupinu obecného vzorce O r 11 —i—O—C^. . - J ^Q1 .·... ··? nebo aminoskupinu odvozenou od piperazinylu obecného vzorce O ,- -J-ο—C—_^N—Q2 1 2 kde Q a Q představuje vždy substituovanou chinolonylóvounebo naftyridonylovou skupinu; jakož i jejich snadno hydroly-zovatelné estery, farmaceuticky vhodné soli a hydráty.
- 4. Karbapenemové sloučeniny obecného vzorce I podlenároku 2, kde představuje skupinu obecného vzorce - IV - kde ZR3o představuje vodík nebo halogen; představuje vodík, nižší alkyl, nižší alkenyl, cyklo-alkyl se 3 až 7 atomy uhlíku, halogen nižší alkyl, fe-nyl, mono-, di- a trihalogenfenyl nebo skupinu obec- R Ja něho vzorce -N-CH^; R= představuje vodík, nebo společně s R_._ nižší alkylen- • Λ O (J monooxyskupinu s 1 až 2 atomy uhlíku; R3q a R31 dohromady představují nižší alkylenmonooxyskupinu se2 až 3 atomy uhlíku; R32 představuje vodík, halogen, nižší alkyl, pěti nebo šesti- členný heterocyklický kruh obsahující 1 nebo 2 hetero-atomy zvolené ze souboru zahrnujícího atomy kyslíku, du-síku a síry; nebo když R^2 znamená zbytek piperazinu,představuje R3Q vodík, halogen nebo methylenoxy-můstek(-CH2O-) k piperazinu zbytku R32' za vzniku přikondenzo-vaného šestičlenného kruhu; R33 představuje atom vodíku nebo halogenu; R32a Κββ dohromady představují alkylendioxyskupinu s 1 až 2 ato-my uhlíku v alkylenovém zbytku; R34 představuje vodík nebo aminoskupinu; R35 představuje vodík, nižší alkoxyskupinu nebo nižší alkyl- thio skupinu; jakož i jejich snadno hydrolyzovatelné estery, farmaceuticky vhodné soli a hydráty. v
- 5. Karbapenemové sloučeniny obecného vzorce I podle nárokuR30 4, kde Z představuje R3O představuje R31 představuje uhlíku, hal< fenyl; R32 představuje pinu; R33 představuje R34 představuje R35 představuje thioskupinu »x-x »1 Á -ί o V livjuiic o>uxx tA χχ_χ va j_ «-λ. jakož i jejich snadno hydrolyzovatelné estery, farmaceuticky
- 6. Karbapenemové sloučeniny obecného vzorce I podle nároku5, kde R-j n j 30 představuje C ; 30 představuje atom vodíku, fluoru nebo chloru; představuje ethyl, fluorethyl, cyklopropyl nebo fluorfenyl; Rg2 představuje pipera.zinyl, N-methylpiperazinyl nebo amino-pyrrolidinylskupinu; R33 přestavuje fluor; R34 představuje vodík; a R35 představujevodík; jakož i jejich snadno hydrolyzovatelné estery, farmaceutickyvhodné soli a hydráty.
- 7. Karbapenemové sloučeniny obecného vzorce I podle nároku2 2, kde Q představuje skupinu obecného vzorceR30 představuje atom vodíku, halogenu nebo methylenoxy-můstek (-CH2O-) k piperazlnovému jádru zbytku Y, za vzniku přikon-denzovaného šestičlenného kruhu; představuje vodík, nižší alkyl, nižší alkenyl, cykloalkylse 3 až 7 atomy uhlíku, halogen-nižší alkyl, fenyl, mono-, ta di- nebo trihalogenfenyl nebo skupinu -N-CH^; Ra představuje atom vodíku nebo R& a R^ dohromady představujínižší alkylenmonooxyskupinu s 1 až 2 atomy uhlíku; R3Qa R^i dohromady představují nižší alkylenmonooxyskupinu se2 až 3 atomy uhlíku; R33 představuje atom vodíku nebo halogenu; R34 představuje atom vodíku nebo aminoskupinu; R^^ představuje atom vodíku, nižší alkoxyskupinu nebo alkyl-thioskupinu; R4q představuje atom vodíku nebo chránící skupinu karboxylovékyseliny; T představuje kyslík nebo síru; % jakož i jejich snadno hydrolyzovatelné estery, farmaceutickyvhodné soli a hydráty.
- 8. Karbapenemové sloučeniny obecného vzorce I podle náro-ku 7, kde j 30 Z představuje skupinu C ; R3Q představuje atom vodíku nebo ř ........... ' ' ’ ...........- - -...... I VII halogenu; představuje nižší alkyl, cykloalkyl se 3 až 7 atomy uhlíku, halogen-nižší alkyl nebo mono-, di- nebo trihalo-genfenyl; R^ představuje piperazinylovou nebo pyrrolidinylovóuskupinu; R^g představuje halogen; R^^ představuje vodík neboaminoskupinu; R^^ představuje vodík; R^Q představuje vodík ne-bo chránící skupinu karboxylové kyseliny; a T představuje kys-lík nebo síru; jakož i jejich snadno hydrolyzovatelné estery, farmaceutickyvhodné soli a hydráty.
- 9. Karbapenemové sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 8, kde Z představuje skupinu vzorce 30 R30 představuje vodík, fluor nebo chlor; R^ představuje ethyl,fluorethyl, cyklopropyl nebo fluorfenyl; R^ představuje pipera-zinylskupinu, N-methylpiperazinylskupinu nebo aminopyrrolidinyl-skupinu; R33 představuje fluor, R34 představuje vodík, R35 před-stavuje vodík; R^o představuje vodík; a T znamená kyslík nebosíru; jakož i jejich snadno hydrolyzovatelné estery, farmaceutic-ky vhodné soli a hydráty.
- 10.Karbapenemové sloučeniny obecného vzorce I podle nároku3 2, kde Q představuje skupinu obecného vzorce?30 kde Z představuje skupinu obecného vzorce C nebo dusík; R3q představuje vodík nebo halogen; R3^ představuje vodík, niž-ší alkyl, nižší alkenyl, cykloalkyl se 3 až 7 atomy uhlíku, ha-logen-nižší alkyl, fenyl, mono-, di- nebo trihalogenfeny1 nebo skupinu obecného vzorce R la -N-CHn .VIIII až 2 atomy uhlíku; R3Q a R^ dohromady představují nižší alky-lenmonooxyskupinu se 2 až 3 atomy uhlíku; R^ představuje vodík,halogen, nižší alkyl, pětičlenný nebo šestičlenný heterocyklickýkruh obsahující 1 nebo 2 heteroatomy zvolené ze souboru zahrnu-jícího kyslík, dusík a síru; jestliže R^představuje piperazi-nylskupinu, R^q znamená vodík, halogen nebo methylenoxy-můstek(-CI^O-) k piperazinylovému jádru zbytku R33, za vzniku přikon-denzovaného šestičlenného kruhu; R^g představuje vodík a halo-gen; R32 a £33 společně představují nižší alkylendioxyskupinuobsahující 1 až 2 atomy uhlíku; R^^ představuje vodík nebo ami-noskupinu; a T představuje kyslík nebo síru; jakož i jejichsnadno hydrolyzovatelné estery, farmaceuticky vhodné soli a hydrá- ty
- 11. Karbapenemové sloučeniny obecného vzorce I podle nároku10, kdeZ představuje skupinu obecného vzorce C ; R^q představuje vodík nebo halogen; R31 představuje nižší alkyl, cykloalkyl se 3 až 7 atomy uhlíku, halogen-nižší alkyl, mono-, di- nebo tri halogenfenyl; R32 představuje piperazinyl- nebo pyrrolidinylskupinu; R33 představuje halogen; R34 představuje vodík; aT představuje kyslík nebo síru, jakož i jejich snadno hydrolyzo-vatelné estery, farmaceuticky vhodné soli a hydráty.
- 12. Karbapenemové sloučeniny obecného vzorce I podle nároku11, kdeZ představuje skupinu obecného vzorce Č ; R30 představuje vo-dík, fluór nebo chlor; R^^ představuje ethyl, fluorethyl, cyk-lopropyl nebo fluorfenyl; R33 představuje piperazinyl, N-methyl-piperazinyl, nebo aminopyrrolidinylskupinu; R33 představujefluor; R34 představuje vodík; a T představuje kyslík nebo síru;jakož i jejich snadno hydrolyzovatelné estery, farmaceutickyvhodné soli a hydráty. IX
- 13. Karbapenemové sloučeniny obecného vzorce I podle nároku1, kde r! představuje vodík, nižší alkyl, nižší alkoxyl nebo hydro-xyalkyl; jakož i jejich snadno hydrolyzovatelné estery, farmaceutickyvhodné soli a hydráty.
- 14. Karbapenemové sloučeniny obecného vzorce I podle nároku13, kde r! představuje hydroxyalkyl; jakož i jejich snadno hydro-lyzovatelné estery, farmaceuticky vhodné soli a hydráty.
- 15. Karbapenemové sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 2 3 1, kde R a R představuje vždy atom vodíku nebo nižší alkylsku-pinu; jakož i jejich snadno hydrolyzovatelné estery, farmaceutickyvhodné soli a hydráty________ . _ ..... ............ · ............ .................. ........................
- 16. Karbapenemové sloučeniny obecného vzorce I podle nároku23 15, kde R a R představuje vždy atom vodíku; jakož i jejich snadno hydrolyzovatelné estery, farmaceutickyvhodné soli a hydráty.
- 17. Karbapenemové sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 2 ' 3 15, kde R představuje nižší alkyl a R představuje vodík;jakož i jejich snadno hydrolyzovatelné estery, farmaceutickyvhodné soli a hydráty.
- 18. Karbapenemové sloučeniny obecného vzorce IA podle nároku 1,kde R představuje atom vodíku nebo chránící skupinu karboxylové kyseliny; R^ představuje substituent zvolený ze souboru zahrnují- cího atom vodíku, nižší alkyl, nižší alkoxyl a hydroxyalkyl; 2 3 R a R představuje vždy nezávisle atom vodíku, nižší alkyl,nižší alkoxyl nebo nižší alkylthioskupinu a Q1 představuje sku-pinu obecného vzorce kde Z 30představuje zbytek obecného vzorce představuje vodík nebo halogen; ,30 nebo dusík; 31 představuje vodík, nižší alkyl, nižší alkenyl, cyklo- alkyl se 3 až 7 atomy uhlíku, halogen nižší alkyl, fe- nyl, mono-, di- a trihalogenfenyl nebo skupinu obéc- R la ného vzorce -Ň-CH^; představuje vodík, nebo společné s R^Q nižší alkylen-monooxyskupinu s 1 až 2 atomy uhlíku; R3q a R31 dohromady představují nižší alkylenmonooxyskupinu se2 až 3 atomy uhlíku; 32 představuje vodík, halogen, nižší alkyl, pěti nebo šesti-členný heterocyklický kruh obsahující 1 nebo 2 hetero-atomy zvolené ze souboru zahrnujícího atomy kyslíku, du-síku a síry; nebo když R33 znamená zbytek piperazinu,představuje R3Q vodík, halogen nebo methylenoxy-můstek(-CH2O-) k piperazinu zbytku R^z za vzni^u přikondenzo-vaného šestičlenného kruhu; představuje atom vodíku nebo halogenu; R32a R33 dohromady představují alkylendioxyskupinu s 1 až 2 ato-my uhlíku v alkylenovém zbytku; 33 - XI - R34 představuje vodík nebo aminoskupinu; R35 představuje vodík, nižší alkoxyskupinu nebo nižší alkyl- thio skupinu; jakož i jejich snadno hydrolyzovatelné estery, farmaceutickyvhodné soli a hydráty.
- 19. Karbapenemové sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 18, kde D pO Z představuje skupinu obecného vzorce C ; R3q představuje vodík nebo halogen; R.J1 představuje nižší alkyl, cykloalkyl se 3 až 7 atomy uhlíku, halogen-nižší alkyl, mono-, di- nebo trihalogen- - ----------- fenyl; ..... -...... - - .....................—------------------ - - ......... -- ---------------- R32 představuje piperazinylovou nebo pyrrolidinylovou sku- pinu; R33 představuje halogen; R34 představuje vodík nebo aminoskupinu; jakož i jejich snadno hydrolyzovatelné estery, farmaceuticky vhodné soli a hydráty.
- 20. Karbapenemové sloučeniny obecného vzorce IB podle ná-roku 1,kde R představuje atom vodíku nebo chránící skupinu karboxylo-vé kyséliny, Rxpředstavuje substituent zvolený ze souboru za-hrnujícího atom vodíku, nižší alkylskupinu, nižší alkoxyskupinu 2 3, a hydroxyalkylskupinu; každý ze symbolů R a R nezávisle před-stavuje atom vodíku, nižší alkylskupinu, nižší alkoxyskupinu 2 nebo nižší alkylthioskupinu a Q představuje skupinu obecného vzorce - XII - '·? Ύ·· \;&Sz.ýí«;ďS:ř?S<-lneboZ představuje skupinu obecného vzorce C nebo dusík; R3q představuje atom vodíku, halogenu nebo methylenoxy-můstek (-CH2O-) k piperazinovému jádru zbytku Y, za vzniku přikon-denzovaného šestičlenného kruhu; R31 představuje vodík, nižší alkyl, nižší alkenyl, cykloalkylse 3 až 7 atomy uhlíku, halogen-nižší alkyl, fenyl, mono-, R a di- nebo trihalogenfenyl nebo skupinu -N-CH3; R& představuje atom vodíku nebo Ra a R31 dohromady představují,nižší alkylenmonooxyskupinu s 1 až 2 atomy uhlíku; R3Qa Rgi dohromady představují nižší alkylenmonooxyskupinu se2 až 3 atomy uhlíku; R33 představuje atom vodíku nebo halogenu; R34 představuje atom vodíku nebo aminoskupinu; R35 představuje atom vodíku, nižší alkoxyskupinu nebo alkyl-thioskupinu; R4q představuje atom vodíku nebo chránící skupinu karboxylovékyseliny; T představuje kyslík nebo síru; jakož i jejich snadno hydrolyzovatelné estery, farmaceutickyvhodné soli a hydráty.
- 21. Karbapenemové sloučeniny obecného vzorce IC podle ná-roku 1 XIIIkde R představuje atom vodíku nebo chránící skupinu karboxylo-ve kyseliny, R1 představuje substituent zvolený ze souboru za-hrnujícího atom vodíku, nižší alkylskupinu, nižší alkoxyskupinu 2 3 a hydroxyalkylskupinu; každý ze symbolů R a R nezávisle před-stavuje atom vdŮíku, nižší alkylskupinu, nižší alkoxyskupinu 3 nebo nižší alkylthioskupinu a Q představuje skupinu obecnéhovzorcevzorce C nebo dusík; R^l představuje vodík, niž-se 3 až 7 atomy uhlíku, h.a-nebo trihalogenfenyl nebo kde Z představuje skupinu obecného R3q představuje vodík nebo halogen; ší alkyl, nižší alkenyl, cykloalkyl logen-nižší alkyl, fenyl, mono-, di- skupinu obecného vzorce RF i a-N-CH3 . Ra a R30 dohromady představují nižší alkylenmonooxyskupinu s1 až 2 atomy uhlíku; R3Q a R^ dohromady představují nižší alky-lenmonooxyskupinu se 2 až 3 atomy uhlíku; R^ představuje vodík,halogen, nižší alkyl, pětičlenný nebo šestičlenný heterocyklický kruh obsahující 1 nebo 2 heteroatomy zvolené ze souboru zahrnu- jícího kyslík, dusík a síru; jestliže představuje piperazi- nylskupinu,. R^q znamená vodík, halogen nebo methylenoxy-můstek XIV (-CH2O-) k piperazinylovému jádru.zbytku R32, za vzniku přikon-denzovaného šestičlenného kruhu; R33 představuje vodík a halo-gen; R32 a R33 společně představují nižší alkylendióxyskupinuobsahující 1 až 2 atomy uhlíku; R^ představuje vodík nebo ami-noskupinu; a T představuje kyslík nebo síru; jakož i jejich snadno hydrolyzovatelné estery, farmaceutickyvhodné soli a hydráty.
- 22. Karbapenemové sloučeniny obecného vzorce IC podle ná-roku 21. kdevodík nebo halogen; R^^ představuje nižší alkyl, cykloalkyl se3 až 7 atomy· uhlíku, halogen-nižší alkyl, mono-, di- nebo tri-halogenfenyl; R.^ představuje piperazinyl- nebo pyrrolidinylskupinu; R33 představuje halogen; R^ představuje vodík; aT představuje kyslík nebo síru; jakož i jejich snadno hydrolyzovatelné estery, farmaceutickyvhodné soli a hydráty.
- 23. Karbapenemová sloučenina podle nároku 22, kterou jerac-/4S,5R,6S(R)^-3-((9-cyklopropyl-6-fluor-7-(1-piperazinyl)--2,3,4,9-tetrahydro-3,4-dioxoisothiazoIo £5,4-b) chinolin-2-yl) ) -methyl) -6- (1-hydroxyethyl) -4-methyl-7-oxo-l-azabicyklo/3.2.07-hept-2-en-2-karboxylová kyselina, jakož i její snadno hydrolyzo-vatelné estery, farmaceuticky vhodné soli a hydráty .
- 24. Karbapenemová sloučenina podle nároku 1, kterou jerac-/5R,6S (R)_ý-3- ((( (6,8-difluor-1-(2-fluorethyl) -1,4-dihydro--4-OXO-7- (4-methyl-l-piperazinyl) -3-chinolonyl) karbonyl) oxy) -methyl}-6- (1-hydroxyethyl) -7-oxo-l-azabicyklo-/”3.2 . Ojhept-2-en--2-karboxylová kyselina, jakož i její snadno hydrolyzovatelné estery, farmaceuticky vhodné soli a hydráty. ΙΛλ^-- - XV
- 25. Karbapenemová sloučenina podle nároku 1, kterou jerac-ZBR,6S(R)J-3-(((((3-karboxy-l-cyklopropyl-6-fluoro-1,4-di-hydro-4-oxo-7-chinolonyl)-1-piperazinyl)karbonyl)oxy)methyl)--6-(1-hydroxyethyl)-7-oxo-l-azabicyklo/"3.2. 07hept-2-en-2-karbo-xylová kyselina, jakož i její snadno hydrolyzovatelné estery,farmaceuticky vhodné soli a hydráty.
- 26. Karbapenemová sloučenina podle nároku 1, zvolenáze souboru zahrnujícího - - ..... ......... _____ /“"a »-« ir <-« r r. *7 -i í í / ( i 1. i _ i T ., Λ Λ i Λ Λ 4 Kw» «4 4 xv-.r JL O f DO 9 os\j “O“ i, v \ v x~uy Muyi x — υ — x xuuiu”x r uxu_yuikj=i -7-(l-piperazinyl)-3-chinolonyl)karbonyl)oxy)methyl)-6-ethyl--4-thiomethyl-7-oxo-l-azabicykló^'3.2.07hept-2-en-2-karboxylo-vou kyselinu^ « StS SíSJift - XVI - rac-3-[[[[7-(3-amino-l-pyrrolidinyl)-l-cyklopropyl-6,8-di-f luor —1.4-dihydro-4-oxo-3-chinolonyl]karbonyl]oxy]methyl]- 4,4-dimethyl-7-oxo-l-azabicyklo[3.2.0]hept-2-en -2-karboxylo-vou kyselinu r .......... ...... rac-[4S,5R,6R]-3-[[[[ l-cyklopropyl-6,8-difluor —1,4-dihydro-4-oxo-7-(4-pyr idinyr)-3-chinolonyl]karbonyl]oxy]méthyl ]-4,6-dimethoxy-7-oxo-l-azabicyklo[ 3.2.0 ]hept-2-en — 2-kar boxy lo-vou kyselinu , rac-:[4S.5R,6S(R)]-3-[[[[5-amino-7 - (3-amino-l-pyrrolidinyl )-l-cyklopropyl-6.8-difluor—1,4-dihydro-4-oxo-3-chino1ony1]kar-bony 1 J oxy ] methyl ]-6-(1-hydroxyethyl)-4-methyl-7-oxo-l-aza-bicyklo[3.2.0]hept-2-en—2-karboxylovou kyselinu, rac-[4S,5R,6S(R)]-3-[[([ 10- (3-amino-l-pyr r o 1 i^diny 1) -9-fluor - 3.7- dihydro-3-methyl-7-oxo-2H-pyrido [3.2,l-ij][4,l,2] benzoxa-diaz in-6-yl ] kar bony 1 ] oxy] methyl]-6-(1-hydr oxye thyl)-4-methyl-7-oxo-l-azabicyklo [ 3.2.0] hept-2-en—2-kar boxylovou kyselinu, rac-[4S,5R,6S(R)]-3- [ [ [ [6-fluor —1-ethy1-1,4-dihydro-4-oxo-7-(l-piperazinyl)-1,8- naf tyridin-3-yl]karbonyl]oxy)methy1]-6-(1-hydr oxy ethyl)-4-methyl-7-oxo-l-azabicyklo[ 3.2.0]hept-2-en - 2-karboxylovou kyselinu, rac-[4S.5R,6S(R)]-3-[[[[ 9-f luor —10-(4-methyl-l-piperazinyl)- 3.7- dihydro-3-methyl-7-oxo-2H-pyrido[l,2,3-de]-l,4-benzoxazin-6-yl]karbonyl]oxy ] methy l]-6-(1-hydroxyethyl)-4-methyl-7-oxo-l-azabicyklo[ 3.2.0] hept-2-en — 2-kar boxylovou kyselinu, rac-[4S.5S,6R]-3-[[ [ [ [ (3-karbůxy-l-cyklopropyl-6-fluor — 1,4-dihydro-4-oxo-7-chinolony 1 )-3-pyrrolidinyl]amino]karbony1]oxy)methyl ] -6-ethy 1-4-thioraethyl-7-oxo-l-azabicyklo [3.2.0]hept-2-en—2-karboxylovou kyselinu, XVII rac-3-[[[[[(3-karboxy-l-cyklopropyl-6.8-difluor —1.4-dihydro-4-oxo-7- chinolonyl) - 3-pyrrolidinyl]amino]karbony1]oxy]methyl ] -4-dimethyl-7-oxo-l-azabicyklo[3.2.0]hept-2-en —2-karboxylovoukyselinu, rac-[4S,5R,6R]-3-[[[[(3-karboxy-l-ethyl-6-fluor— 1.4-dihydro-4-οχο-Ι,δ-naft .yridin-7-yl)-Í-piperazinyl]karbonyl]oxy]-methyl]-4,6-dimethoxy-7-oxo-l-azabicyklo[3.2.0]hept-2-en — 2-karboxylovou kyselinu, rac-[4S.5R,6S(R)]-3-[[[[(3-karboxy-1-cyklopropy1-6-fluor — 1.4-dihydro-4-oxo-7-chinolonyl)-1-piperazinyl]karbony1]oxy]-methyl ] - 6-.( 1-hydroxy ethyl) -4-methy1-7-oxo-l-azabicyklo-[3.2.0]hepť-2-en—2-karboxylovou kyselinu, rac-[4S.5R,6S(R)]-3-[[[[(9-cyklopropyl-6-fluor — 2.3,4.9-tětra-hydro-3.4-dioxoisothiazolo[5,4-b]chinolin-7-yl)-l-pipera-z inyi]karbony1]oxy]methyl] - 6- (1-hydroxyethyl)-4-methy1-7-oxo-1-azabicyklo[3.2 . O ] hept-2-en —2-kar boxy lovou kyselinu, rac-[4S.5R,6S(R)]-3-[[[[[ [ 9 —f luor — 3.7-dihydro-3-methyl-7-oxo-2H-pyrido[ 3,2,1-ij ] [4,1,2]benzoxadiazin-10-yl] - 3-pyrrolidinyl]amino ]karbony!]oxy]methyl ] 6 - (1-hydroxyethyl) -4-methy1-7-oxo-l-azabicyklo [ 3.2.0] hept-2-en — 2-karboxylovou kyselinu, rac-[4S,5R,6S(R)]-3-[[[[[ (5-amino- 3-kar boxy-l-cyklopropyl-6.8-difluor —1.4-dihydro-4-oxo-7-chinolonyl)-3-pyrrolidinyl ]amino]karbony1]oxy]methyl ] - 6-(1-hydroxyethyl)-4-methyl-7-oxo-l-azabicyklo[3.2.0]hept-2-en-—2-karboxylovou kyselinu, rac-[4S.5R,6S(R)]-3-[[[[[(3-karboxy-1-(2,4-difluorfenyl)-6-f luor—-l. 4-dihydro-4-oxo-1.8-- n a f t yr idin-7-yl) - 3-pyrroli-dinyl ] amino ] kar bony 1 ] oxy ] methy l ] - 6 — [ (1-hydroxyethyl )-4-methy1-7-oxo-l-azabicyklo[3.2.O]hept-2-en·—2-karboxylovou kyselinu, ,Λ'.'Κ < - . XVIII - rač-[4S.5R,6S(R)]-3[[[[6. 8-difluor—l-(2-fluor^ethyl)-1.4-dihydro-4-oxo-7- (4-methyl-l-piperazinyl) - 3- chinolonyl ]kar-bony 1 ]thio]methyl]-6-(1-hydroxyethyl)-4-methyl-7-oxo-l- ·azabicyklo[3.2. OJhept-2-en—2-karbpxylovou kyselinu, rac-[4S.5R.6S(R)]-3[[(3-karboxy-1-cyklopropyl-6-fluor — 1,4-dihydro-4-oxo-7-chinolonyl)-l-piperazinyl]methyl]-6-(1-hydroxyethyl)-4-methyl-7-oxo-l-azabicykio[3.2.0]hept-2-en—2-karboxylovou kyselinu, 1 rac-[4S,5R.6S(R)]-4-[3-karboxy-l-cyklopropyl-6-fluor—1,4-d ihyd ro-4-oxo-7-chinolonyl]-1-[2-karboxy-6-(1-hydroxyethyl)-4-methyl-7-oxo-l-azabicyklo[3.2.0]hept-2-enyl]methyl-1-methyl-piperazinium jodid,--- rac-[4S]-3-[[[[3-karboxy-l-cyklopropyl-6-fluor — 1,4,8/9.10.11.11a, 12-oktahydro-4-oxo-pyrazino[1',2':4,5][1.4]oxazino[3,2-h]-chinolin-10-yl ] karbonyl]oxy]methyl ] -4-methyl-7-oxo-l-azabi-cy klo[ 3.2.0]hept-2-en—2-karboxylovou kyselinu, rac-[6R]-3-[ [ 3-kar boxy-1-cyklopropy1-6-f luor — 1.4,8,9.10,11,11a . 12-o ktahydro-4-oxo-pyrazino[11. 2 1 : 4.5 ] [ 1.4 ]oxazino[3,2-h]-chinolin-10-yl]methyl]-7-oxo-4.4,6-trimethyl-l-azabicyklo-[3.2.0]hept-2-en —2-karboxylovou-kyšelinu, rac-[4S,5R,6S(R)]-10-[2-karboxy-6-(1-hydroxyethyl)-4-methyl-7-oxo-l-azabicyklo[3.2. O] hept-2-en-3-yl ] methyl-10-methyl- [ 3-karboxy-1-cyklopropy1-6-fluor —1.4,8,9,10,11.11a,12-oktahydro-4-oxo-pyrazino[l',2' :4.5][1,4]oxazino[3,2-h]chinolinium]jodid,: a jejich soli a hydráty.
- 27. Karbapenemové sloučeniny podle nároku 1, zvolené zesouboru zahrnujícího XXX rac-[4S.5R.6S(R)]-3[[[[6.8-difluor—l-(2-fluor_ethyl)-1.4- dihydro-4-oxo-7-(4-methyl-l-piperazinyl)-3-chinolonyl]- karbonyl]oxy]methyl]-6-(1-hydroxyethyl)-4-methyl-7-oxo-l- azabicyklo- [3.2.O]hept-2-en -2-karboxylovou kyselinu, rac-[4S . 5R. 6S(R) ]-3- [ [ [ [l-cyklopropyl-6-f luor — 1.4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-3-chinolonyl]karbonyl]oxy]methyl]-6 - (1-hydroxy-ethyl)-4-methyl-7-oxo-l-azabicyklo[3.2. 0]hept-2-en —2-karboxylovou kyselinu, rac-[4S , 5R. 6S (R) ]-3- [ [ [ [ (3-karboxy-l-cyklopropyl-6-fluor—l,4-dihydro-4-oxo-7-chinolonyl)-l-piperazinyl]karbonyl]oxy]~methyl]-6-(l-hydroxyethyl)-4-methyl-7-oxo-l-azabicyklo-[3.2.0]hept-2-en—2-karboxylovou.kyselinu, rac-[4S.5R.6S(R)3-3-C[[[[(3-karboxy-l-cyklopropyl-6,8-di-fluor —-1,4-dihydro-4-oxo-7-chinolonyl)-3-pyrrolidinyl]amino ] -karbony1]oxy]methyl]-6-(1-hydroxyethyl)-4-methyl-7-oxo-l-azabicyklo[3.2.0]hept-2-en—2-karboxylóvou kyselinu,
- 28. Karbapenemová sloučenina, kterou je (2,2,-dimethyl-l-oxo-propoxy) methylester rac-/.5R, 6S (R)V-3- ( (((6 ,8-dif luor-1- (2-fluor-ethyl) -1,4-dihydro-7- (4-methyl) -l-piperazinyl-4-oxo-3-chinolonyl-karbonyl) oxy) methyl) -6- (1-hydroxyethyl) -7-oxo-l-azabicyklo/3.2.0/-hept-2-en-2-karboxylové kyseliny.
- 29. Karbapenemová sloučenina, kterou je (2,2-dimethyl-l-oxo-propoxy) methylester rac-/5R, 6S (R)J7-3- ( ( ( (3-karboxy-l-cyklopro-pyl-6-fluor τ-l,4-dihydro-4-oxo-7-chinolonyl(-1-piperazinyl) -karbonyl)oxy)methyl-6-(1-hydroxyethyl)-7-oxo-l-azabicyklo- /”3.2.07hept-2-en-2-karboxylově kyseliny. XX
- 30. Způsobvzorce I přípravy karbapenemových sloučenin obecnéhokde R představuje atom vodíku nebo chránící skupinu karboxylo-vé kyseliny, R představuje substituent zvolený ze souboru za-hrnujícího atom vodíku, nižší alkylskupinu, nižší alkoxyskupinu 2 3 a hydroxyalkylskupinu; každý ze symbolů R a R nezávisle před-stavuje atom vodíku, nižší alkylskupinu, nižší alkoxyskupinunebo nižší alkylthioskupinu; a Y představuje (i) esterovou skupinu; (ii) thioesterovou skupinu; (iii) karbamátovou skupinu odvozenou od piperazinylového nebo pyrrolidinylového zbytku; (iv) amino skupinu odvozenou od piperazinylového zbytku; (v) kvarterní amoniovou skupinu odvozenou od piperazinylo-vého zbytku; nebo (vi) skupinu zahrnující kovalentní vazbu; přičemž esterová a thioesterová skupina je vázána k substituovanéchinolonylové nebo naftyridonylové skupině; karbamátová skupinaodvozená od piperazinylu nebo pyrrolidinylu, aminoskupina odvo-zená od piperazinylu a kvarterní amoniová skupina odvozená odpiperazinylu obsahuje piperazinylové nebo pyrrolidinylové jádro,jehož atom dusíku je přímo vázán k substituovanému chinolonylo-vému nebo naftyridonylovému zbytku a piperazinylové a pyrrolidi-nylová jádra jsou popřípadě substituována jednou nebo více nižší-mi alkylskupinami; a kovalentní vazba odpovídající skupiny jeXXIpřipojena k substituované isothiazolo nebo isoxazolochinolonylovénebo naftyridonylové skupině prostřednictvím atomu dusíku iso-thiazolového nebo isoxazolového jádra; jakož i jejich snadno hydrolyzovatelných esterů, farmaceutickyvhodných soli a hydrátů, vyznačující se tím, ze a) pro přípravu snadno hydrolyzovatelného esteru karboxylovékyseliny obecného vzorce I, kde Y představuje jednu ze skupin(i), (ii), (iv), (v) a (vi), se nechá reagovat sloučenina obec- ného vzorce XX CO2Rb (X) 12 3 b kde Rx, R a R mají shora uvedený význam, R představuje zbytek snadno hydrolyzovatelného esteru, X představuje vodík, přičemžpřítomné amino, hydroxy a karboxyskupiny jsou popřípadě chráně-ny, se. solí karboxylové nebo karbothioové kyseliny vázanou ·k substituované chinolonylové nebo naftyridonylové skupině;s piperazinem, který je nesubstituovaný nebo substituovanýjednou nebo více nižších alkylskupin a obsahuje atom dusíkupřímo vázaný k substituované chinolonylové nebo naftyridonylovéskupině; nebo se solí substituovaného isothiazolo neboisoxazolochinolonu nebo naftyridonu, kde sůl je vytvořena naatomu dusíku isothiazolového nebo isoxazolového jádra; načežse provede odštěpení všech přítomných chránících skupin, nebose b) pro přípravu snadno hydrolyzovatelného esteru karboxylové ®kyseliny obecného vzorce I,. kde Y představuje skupinu (iii) sesloučenina obecného vzorce XII -> f )»Ό (XII) 1 2 3 b kde R , R a R , R a X mají shora uvedený význam a přítomnéamino, hydroxy a karboxyskupiny jsou popřípadě chráněny; necháreagovat s piperazinem nebo pyrrolidinem, který je nesubstituo-vaný nebo substituovaný jednou nebo více nižšími alkylskupinamia obsahuje atom dusíku přímo vázaný k substituované chinolonylo-vé nebo naftyridonylové skupině; načež se odštěpí všechny pří-tomné chránící skupiny; nebo se c)pro přípravu snadno hydrolyzovatelného esteru karboxylovékyseliny obecného vzorce I, kde Y představuje skupinu (i), (ii)a (iii), sloučenina obecného vzorce XXII(XXII) kde r! , R^, R^ a R^ mají shora uvedený význam, představujeesterovou nebo thioesterovou skupinu vázanou k substituovanéchinolonylové nebo naftyridonylové skupině nebo karbamátovouskupinu odvozenou od piperazinylu nebo pyrrolidinylu, která jenesubstituovaná nebo substituovaná jednou nebo více nižšíchalkylskupin a obsahuje piperazinylové nebo pyrrolidinylovéjádro s atomem dusíku přímo vázaným k substituované chinolonylovénebo naftyridonylové skupině, R^Q představuje arylovou nebo alky-lovou skupinu, přičemž přítomné aminoskupiny, hydroxyskupiny a XXIII karboxyskupiny jsou popřípadě chráněny, podrobí thermolýze spo-jené s uzavřením kruhu; načež se odštěpí všechny přítomné chrá-nící skupiny; nebo se ' ” í d) pro přípravu karboxylové kyseliny obecného vzorce I pře- *vede ester obecného vzorce IE12 3 k) kde R , R ,· R a Y mají shora uvedený význam a R° představujechránící skupinu karboxylové kyseliny, na karboxýlovou kyselinuobecného vzorce I, nebo se e) pro přípravu snadno hydrolyzovatelného esteru sloučeninyobecného vzorce I, podrobí karboxylové kyselina obecného vzorce Iodpovídající esterifikaci, nebo se f) pro přípravu solí nebo hydrátů sloučenin obecného vzorce I.nebo hydrátů solí, převede sloučenina obecného vzorce I na sůlnebo hydrát nebo hydrát této soli.
- 31. Použití konečných produktů definovaných v kterémkolivz nároků 1 až 29 pro léčení nebo profylaxi nemocí.
- 32. Použití konečných produktů definovaných v kterémkoliv i z nároků 1 až 29 pro léčení nebo profylaxi infekčních chorob. >íj^
- 33. Použití konečných produktů definovaných v kterémkolivz nároků 1 až 29 pro výrobu léčiv určených pro léčení neboprofylaxi infekčních chorob. MP-340-91-HO
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US50613590A | 1990-04-09 | 1990-04-09 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS94391A2 true CS94391A2 (en) | 1991-11-12 |
Family
ID=24013339
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS91943A CS94391A2 (en) | 1990-04-09 | 1991-04-05 | Carbapenemic compounds and method of their production |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0451764A1 (cs) |
| JP (1) | JPH04234884A (cs) |
| AU (1) | AU7420591A (cs) |
| BR (1) | BR9101418A (cs) |
| CA (1) | CA2039987A1 (cs) |
| CS (1) | CS94391A2 (cs) |
| FI (1) | FI911666A7 (cs) |
| HU (1) | HUT57769A (cs) |
| IE (1) | IE911161A1 (cs) |
| IL (1) | IL97797A0 (cs) |
| MC (1) | MC2262A1 (cs) |
| MX (1) | MX25231A (cs) |
| NO (1) | NO911357L (cs) |
| PT (1) | PT97287A (cs) |
| TW (1) | TW216420B (cs) |
| YU (1) | YU62991A (cs) |
| ZA (1) | ZA912279B (cs) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5328908A (en) * | 1988-10-24 | 1994-07-12 | Procter & Gamble Pharmaceuticals, Inc. | Antimicrobial quinolone thioureas |
| US5180719A (en) * | 1988-10-24 | 1993-01-19 | Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc. | Antimicrobial quinolonyl lactam esters |
| EP0997466A1 (en) * | 1988-10-24 | 2000-05-03 | PROCTER & GAMBLE PHARMACEUTICALS, INC. | Novel antimicrobial lactam-quinolones |
| CA2001203C (en) * | 1988-10-24 | 2001-02-13 | Thomas P. Demuth, Jr. | Novel antimicrobial dithiocarbamoyl quinolones |
| US5491139A (en) * | 1988-10-24 | 1996-02-13 | The Procter & Gamble Company | Antimicrobial quinolonyl lactams |
| US5273973A (en) * | 1988-10-24 | 1993-12-28 | Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc. | Antimicrobial quinolonyl esters |
| ES2147721T3 (es) * | 1990-04-18 | 2000-10-01 | Procter & Gamble Pharma | Quinolonil lactamas antimicrobianas. |
| SK37594A3 (en) * | 1991-10-01 | 1995-02-08 | Procter & Gamble Pharma | Method of preparation of antimicrobial quinolonyl lactams |
| DE4234078A1 (de) * | 1992-10-09 | 1994-04-14 | Bayer Ag | Chinoloncarbonsäuren |
| DE4234330A1 (de) * | 1992-10-12 | 1994-04-14 | Bayer Ag | Chinoloncarbonsäuren |
| JPH10503521A (ja) * | 1994-08-02 | 1998-03-31 | ザ、プロクター、エンド、ギャンブル、カンパニー | キノロニルラクタム抗微生物剤の製造方法及び新規中間化合物 |
| EP0775114B1 (en) * | 1994-08-02 | 2000-03-22 | The Procter & Gamble Company | Process for making antimicrobial compounds |
| EP0695753A1 (en) * | 1994-08-05 | 1996-02-07 | Zeneca Limited | Carbapenem derivatives containing a bicyclic substituent, process for their preparation, and their use |
| US5607928A (en) * | 1994-08-05 | 1997-03-04 | Zeneca Limited | Carbapenem derivatives containing a bicyclic ketone substituent and their use as anti-infectives |
| US5973142A (en) * | 1997-01-21 | 1999-10-26 | Yasuda; Nobuyoshi | Process for synthesizing carbapenem intermediates |
| JP2001519773A (ja) * | 1997-01-21 | 2001-10-23 | メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド | カルバペネム中間体の合成プロセス |
| US6080854A (en) * | 1997-08-25 | 2000-06-27 | Merck & Co., Inc. | Process for synthesizing carbapenem intermediates |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1179675A (en) * | 1981-01-30 | 1984-12-18 | Erwin Gotschi | 7-oxo-1-azabicyclo ¬3,2,0| heptene-2-derivatives |
| US4680292A (en) * | 1984-12-13 | 1987-07-14 | Merck & Co., Inc. | Carbapenems and 1-methylcarbapenems having a 2-heteroaryliumaliphatic substituent |
| US4767762A (en) * | 1985-12-23 | 1988-08-30 | Abbott Laboratories | Tricyclic quinoline and naphthyride antibacterials |
| EP0366193A3 (en) * | 1988-10-24 | 1992-01-08 | Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc. | Novel antimicrobial quinolonyl lactams |
| EP0366641B1 (en) * | 1988-10-24 | 2000-07-05 | Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc. | Novel antimicrobial quinolonyl lactam esters |
| EP0997466A1 (en) * | 1988-10-24 | 2000-05-03 | PROCTER & GAMBLE PHARMACEUTICALS, INC. | Novel antimicrobial lactam-quinolones |
-
1991
- 1991-03-26 ZA ZA912279A patent/ZA912279B/xx unknown
- 1991-04-05 CS CS91943A patent/CS94391A2/cs unknown
- 1991-04-05 MC MC932182A patent/MC2262A1/xx unknown
- 1991-04-05 JP JP3099750A patent/JPH04234884A/ja active Pending
- 1991-04-05 MX MX2523191A patent/MX25231A/es unknown
- 1991-04-08 PT PT97287A patent/PT97287A/pt not_active Application Discontinuation
- 1991-04-08 NO NO91911357A patent/NO911357L/no unknown
- 1991-04-08 FI FI911666A patent/FI911666A7/fi not_active Application Discontinuation
- 1991-04-08 CA CA002039987A patent/CA2039987A1/en not_active Abandoned
- 1991-04-08 YU YU62991A patent/YU62991A/sh unknown
- 1991-04-08 AU AU74205/91A patent/AU7420591A/en not_active Abandoned
- 1991-04-08 TW TW080102600A patent/TW216420B/zh active
- 1991-04-08 HU HU911132A patent/HUT57769A/hu unknown
- 1991-04-08 IL IL97797A patent/IL97797A0/xx unknown
- 1991-04-08 IE IE116191A patent/IE911161A1/en unknown
- 1991-04-08 EP EP91105550A patent/EP0451764A1/en not_active Withdrawn
- 1991-04-09 BR BR919101418A patent/BR9101418A/pt unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| YU62991A (sh) | 1994-04-05 |
| JPH04234884A (ja) | 1992-08-24 |
| MX25231A (es) | 1993-10-01 |
| EP0451764A1 (en) | 1991-10-16 |
| TW216420B (cs) | 1993-11-21 |
| ZA912279B (en) | 1992-02-26 |
| FI911666A7 (fi) | 1991-10-10 |
| CA2039987A1 (en) | 1991-10-10 |
| HU911132D0 (en) | 1991-10-28 |
| NO911357D0 (no) | 1991-04-08 |
| AU7420591A (en) | 1991-10-10 |
| HUT57769A (en) | 1991-12-30 |
| NO911357L (no) | 1991-10-10 |
| PT97287A (pt) | 1992-01-31 |
| MC2262A1 (fr) | 1993-04-26 |
| BR9101418A (pt) | 1991-11-26 |
| IE911161A1 (en) | 1991-10-09 |
| FI911666A0 (fi) | 1991-04-08 |
| IL97797A0 (en) | 1992-06-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CS94391A2 (en) | Carbapenemic compounds and method of their production | |
| KR100244992B1 (ko) | 퀴놀론 5-(n-헤테로치환된 아미노) 항미생물제 | |
| US5093328A (en) | Beta-lactam compounds | |
| KR870001693B1 (ko) | 1,4-디하이드로-4-옥소나프티리딘 유도체의 제조방법 | |
| EP0775702B1 (en) | Novel quinolone- or naphthyridonecarboxylic acid derivative or salt thereof | |
| EP0132845A2 (en) | Novel 1,8-Naphthyridine derivatives, and process for preparation thereof | |
| JP2010001315A (ja) | キノロン類及びナフチリジン類の製造方法における環化工程 | |
| HUT66376A (en) | Quinolone-carboxylic acids | |
| FI88392B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva acylcefalosporinderivat | |
| SK37594A3 (en) | Method of preparation of antimicrobial quinolonyl lactams | |
| KR970704694A (ko) | 항미생물 화합물의 제조방법(process for making antimicrobial compounds) | |
| NZ231110A (en) | Substituted lactam-quinolones with an ester linkage; analogues, pharmaceutical compositions and methods of treatment | |
| US5162523A (en) | Cephalosporin antibacterial compounds | |
| FI89490B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 2-metoximetyl-penemderivat | |
| KR100324621B1 (ko) | 퀴놀론이 치환된 옥사졸리디논 유도체 및 그의 제조 방법과 항균제로서의 용도 | |
| CZ272099A3 (cs) | Karbapenémové sloučeniny, jejich použití a jejich meziprodukty | |
| KR100292395B1 (ko) | 페넴화합물 | |
| US5328904A (en) | 2-phenanthridinyl carbapenem antibacterial agents | |
| JPS59196895A (ja) | ６−（ヒドロキシアルキル）−２−（ヘテロアリ−ルアルキルチオ）ペネム類、それらの製造方法およびそれらを含む医薬組成物 | |
| US5159077A (en) | Penam antibacterial compounds | |
| JPH0559052A (ja) | 新規三環性化合物又はその塩及びこれを含有する抗菌剤 | |
| WO1994014819A1 (fr) | Derive d'acide carboxyquinolinique et procede d'obtention de ce derive | |
| JP2758413B2 (ja) | カルバペネム化合物 | |
| JPH0413355B2 (cs) | ||
| HU203100B (en) | Process for producing quinoline-carboxylic acids substituted with heterocyclic group |