CS94391A2 - Carbapenemic compounds and method of their production - Google Patents

Description

Vynález se týká nových karbapenemových sloučenin azpůsobu jejich výroby. Tyto sloučeniny mají antibakteriálníúčinnost.

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu jsou karbapenemové sloučeniny obec-ného vzorce I

kde R představuje atom vodíku nebo chránící skupinu karbo- xylově skupiny; r! představuje skupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího vodík, nižší alkylskupiny, nižší alkoxyskupiny a hydro-xyalkylskupiny; každý ze symbolůo o R a R nezávisle představuje atom vodíku, nižší alkylskupinu,nižší alkoxyskupinu nebo nižší alkylthioskupinu; a Y představuje (i) esterovou skupinu; (ii) thioesterovou skupinu; (iii) karbamátovou skupinu odvozenou od piperazinylového nebo pyrrolidinylového zbytku; (iv) amino skupinu odvozenou od piperazinylového zbytku; (v) kvarterní amoniovou skupinu, odvozenou od piperazinylo-vého zbytku; nebo ' 17 ......,. ........,

(vi) skupinu zahrnující kovaléntní vazbu; přičemž esterová a thioesterová skupina je vázána k substituovanéchinolonylové nebo naftyridonylové skupině; karbamátová skupina jodvožená od piperazinylu nebo pyrrolidinylu, aminoskupina odvo- jzená od piperazinylu a kvarterní amoniová skupina odvozená cdpiperazinylu obsahuje piperazinylové nebo pyrrolidinylové jádro,jehož atom dusíku je přímo vázán k substituovanému chinolonylo-vému nebo naftyridonylovému zbytku a piperazinylová a pyrrolidi-nylová jádra jsou popřípadě substituována jednou nebo více nižší-mi alkylskupinami; a kovaléntní vazba odpovídající skupiny jepřipojena k substituované isothiazolo nebo isoxazolochinolonylovénebo naftyridonylové skupině prostřednictvím atomu dusíku iso-thiazolového nebo isoxazolového jádra; jakož i jejich snadno hydrolyzovatelné estery, farmaceutickyvhodné soli a hydráty.

Sloučeniny obecného- vzorce I a jejich estery, soli a hydráty jsou užitečné jako antibakteriální sloučeniny u savců.

Je možno je podávat orálně nebo parenterálně a vykazují účinnostproti širokému spektru jak Gram-negtivních, tak Gram-positivníchbakterií.

Do rozsahu předloženého vynálezu spadají i meziprodukty a způsoby přípravy sloučenin podle vynálezu a dále též farmaceu-'tické přípravky.

Pod pojmem alkylskupina se rozumějí nasycené uhlovodí-kové skupiny s přímým nebo rozvětveným řetězcem, které obsahují1 až 10 atomů uhlíku, jako je například methyl, ethyl, propyl,isopropyl, terciální butyl apod. Pod pojmem nižší alkylskupinase rozumí alkylskupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku. -

Pod pojmem cykloalkylskupina se 3 až 7 atomy uhlíku se rozumí například cyklopropyl, cyklobutyl apod. -1‘

Pod pojmem alkenylskupina se rozumí alkenylskupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 2 až 10 atomů uhlí-ku, ..jako je. ethenyl, propeny 1 apod_. Pod pojmem nižší alkenyl-skupina se rozumní alkenyl skupina obsahující 2 až 5 atomůuhlíku.

Pod pojmem nižší alkylenmonooxyskupina s 1 až 3 atomyuhlíku se rozumí nižší .alkylenová skupina, v niž je atom uhlí-ku nahrazen kyslíkovou skupinou. Pod pojmem nižší alkylendioxy-skupina se rozumí nižší alkylenová skupina, v niž jsou 2 atomyuhlíku nahrazeny kyslíkovými skupinami. Jako příklady takovýchskupin je mimo jiné možno uvést methylenoxy-, ethylenoxy-,methylendioxy-, a ethylendioxyskupinu, atd. fř . Pod pojmem alkoxyskupina se rozumí alkoxyskupina s pří- mým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 10 atomů uhlíku.Pod pojmem nižší alkoxyskupina se rozumí alkoxyskupina obsahují-cí 1 až 5 atomů uhlíku, jako například ethoxy-, propoxyskupi-na, apod. ťí

Pod pojmem chránící skupiny aminoskupiny se rozumějíchránící skupiny, kterých se obvykle používá pro substitucikyselého protonu aminoskupiny. Jako příklady takových skupinje možno uvést skupiny zmíněné v Green, T., Protective Groupsin Organic Synthesis, kapitola 7, John Wiley and Sons, lne.(1981), str. 218 až 287.

Pod pojmem chránící skupina karboxyskupiny se rozumějí, chránící skupiny, kterých se běžně používá pro nahrazeni kyse- , lého protonu karboxylové kyseliny. Jako příklady takových sku- pin je možno uvést skupiny zmíněné v Green, T., ProtectiveGroups in Organic Synthesis, kapitola 5, str. 152 až 192 (John - Wiley and Sons, lne. 19 81) .

Pod pojmem halogen se rozumí chlor, fluor,brom nebo jod. 'ΐ

Pod pojmem halogennižšíalkylskupina se rozumí alkylováskupina obsahující do 7 atomů uhlíku, ve které je jeden nebovíce atomů vodíku nahrazeno halogenem.

Pod pojmem mono-, di-, nebo trihalogenfenýlskupina serozumí fenylskupina, která je substituována jedním,dvěma,nebo třemi atomy halogenu.

Pod pojmem hydroxyalkylskupina se rozumí alkylskupina,ve které je atom vodíku nahrazen hydroxyskupinou.

Pod pojmem substituovaná chinolonylskupina se obecněrozumí skupina s kruhovou strukturou vzorce

H

O která je substituována v kruzích vodíkem, halogeny, nižšímialkylskupinami, nižšími alkenylskupinami, cykloalkylskupinamise 3 až 7 atomy uhlíku, halogen nižšími alkylskupinami, amino-skupinami, fenylskupinami, halogenfenylskupinami, piperazinyl-skupinou, methylenoxy-můštkem (-CI^O-) k piperazinovému jádru,za vzniku kondenzovaného šestičlennného kruhu, pětičlennýmnebo šestičlenným heterocyklickým kruhem obsahujícím jedennebo dva heteroatomy, zvolené ze souboru zahrnujícího atomydusíku, kyslíku a síry, nebo dva substituenty dohromady tvoříheterocyklický kruh obsahující jeden nebo dva heteroatomy, f zvolené ze souboru zahrnujícího atomy dusíku, kyslíku,a síry.

Jako příklady chinolonylových skupin používaných k anti- bakteriálním účelům je možno jmenovat skupiny uvedené v Wolf- son, J.S. a další Quinolone Antimicrobial Agents, American So- ciety for Microbiology (1989). 5 /

Pod pojmem substituovaná naftyridonylskupina se rozumískupina s kruhovou strukturou vzorce

H

která je substituována způsobem uvedeným shora v souvislostis pojmem substituovaná chinolonylskupina.

Jako příklady naftyridonylových skupin, kterých se použí-vá pro antibakteriální účely je možno·uvést skupiny jmenovanév Wolfson, J.S. a další,Quinolone Antimicrobial Agents, Ame-rican Society for Microbiology (1989).

Pod pojmem snadno hydrolyzovatelné estery se rozumějíkarboxylové skupiny v obecném vzorci I, které jsou ve forměsnadno hydrolyzovatelných esterových skupin. Jako příklady ta-kových esterů je možno uvést mimo jiné nižší alkanoyloxyalkyl-estery, nižší alkoxykarbonyloxyalkylestery, laktonylestery,nižší alkoxymethyl estery a nižší alkanoylaminomethylestery.

Pod pojmem methylenoxy-můstek (-CI^O-) k piperazinovémujádru, kterým se vytváří nakondenzovaný šestičlenný kruh, serozumí methylenoxy-můstek spojující kruh subtituované chinolo-nylové nebo naftyridonylové skupiny k piperazinylovému kruhuchinolonylové nebo naftyridonylové skupiny.

Pod pojmem pěti nebo šestičlenný heterocyklický kruhobsahující jeden nebo více heteroatomů zvolených ze souboruzahrnujícího atomy kyslíku, dusíku a síry.se rozumí kruh obsa-hující alespoň jeden atom uhlíku, 1 až 3 atomy dusíku a po-případě 1 nebo více atomů síry nebo kyslíku, jakožto členykruhu. Heterocyklický kruh může být substituován na jednomze svých atomů uhlíku nebo na kruhovém atomu dusíku alkylskupi- 6 námi, atd. Jako příkladyperazinyl, pyrrolidinyl,zolyl, atd. těchto kruhů je možno m.j.' uvést pi-morfolinyl, pyridinyl, pyrrolyl, imida-

Pojem piperazinylové nebo pyrrolidinylové jádro, kteréje nesubstituované nebo substituované jednou nebo více nižšímialkylskupinami, se vztahuje k 59 piperazinylovému nebo pyrřoli-dinylovému jádru, které obsahuje jednu nebo více alkylskupinvázaných k jednomu nebo více atomů uhlíku nebo dusíku jak pipe-razinylového tak pyrrolidinylového jádra spojovacích skupin Y,jako je například jádro N-methylpiperazinu, dimethylpiperazinu,methylpyrrolidinu, dimethylpyrrolidinu, atd. V přednostním provedení představuje Y esterovou skupinu obecného vzorce 7 0 —— - r - II—j—O—CXJ XQ1 nebo thioesterovou skupinu obecného vzorce

O

r II Q1 nebo karbamátovou skupinu odvozenou od piperazinylu nebo pyrro-lidinylu obecného vzorce 'nebo

nebo nebo p II / \.

—Uo—C—N N _p0-C—NH(CH2)n Π = 0, 1 nebo 2 —Q2 X-"· nebo aminoskupinu odvozenou od piperazinylu obecného vzorce - 7 -N N—Q2 \__/ nebo Γ *

J-N

O nebo kvarterní aminiovou skupinu odvozenou od piperazinylu obec-ného vzorce τΡ /—\ -N+ N^q2 IV/ ?ch7\>d nebo CH3 n+ n—Q2 nebo skupinu obsahující kovalentní vazbu připojenou ke Q ,t.j. skupinu obecného vzorce _^_Q3 přičemž piperazinové nebo pyrrolidinové jádro může být nesubsti- tuované nebo substituované jednou nebo více alkylskupin; a kde 12 3 . . každý ze symbolů Q , Q a Q nezávisle představuje substituova-nou chinolonylovou skupinu, t.j. skupinu s kruhovitou strukturou

H nebo substituovanou naftyridonylovou skupinou, t.j. skupinus kruhovou strukturou

přičemž chinolonylová nebo naftyridonylová skupina je substituo-vána atomy vodíku, halogenu, nižšími alkylskupinami, nižšími 8 alkinylskupinami, cykloalkylskupinami se 3 až 7 atomy uhlíku ,halogensubstituovanými nižšími alkylskupinami, aminoskupinami,fenylskupinami , mono-, di-, nebo trihalogenfenylskupinami, methy-lenoxy-můstkem (-CH-O-) k piperazinovému jádru, za vzniku při- < / V V V Z sz kondenzovaného šestičlenného kruhu, přičemž pětičlenný nebo šesti-,členný heterocyklický kruh obsahuje 1 nebo 2 heteroatomy, zvole- 'né ze souboru zahrnujícího kyslík, dusík a síru, nebo 2 substituen-ty dohromady vytvářejí heterocyklický kruh obsahující jeden nebovíce heteroatomů zvolených ze souboru zahrnujícího atom dusíku,kyslíku a síry; Q přednostně představuje substituovanou isothiazolo neboisoxazolochinolonyl nebo naftyridonylskupinu. V obzvláště výhodném provedení představuje Y zbytekobecného vzorce

O Γ 11 -±o-c. nebo 'Q1

N—Q2 nebo i- o3 12 3- kde Q , Q a Q mají shora uvedený význam.

Ve sloučeninách obecného vzorce I má chinolonylová nebo naf tyrido*nylová skupina obecného vzorce přednostně strukturu odpovídající obecnému vzorci

- 9 - ΙΙβΙΒΒβ

'33 '32 kde

Z 30 31 představuje zbytek obecného vzorce ά30 nebo dusík;představuje vodík nebo halogen; představuje vodík, nižší alkyl, nižší alkenyl, cyklo- alkyl se 3 až 7 atomy uhlíku, halogen nižší alkyl, fe- nyl, mono-, di- a trihalogenfenyl nebo skupinu obec-

Rl a něho vzorce -N-CH^;

Ra představuje vodík, nebo společně s R^q nižší alkylen- monooxyskupinu s 1 až 2 atomy uhlíku; R3q a R^^ dohromady představují nižší alkylenmonooxyskupinu se2 až 3 atomy uhlíku; 32 představuje vodík, halogen, nižší alkyl, pěti nebo šestičlenný heterocyklický kruh obsahující 1 nebo 2 hetero-atomy zvolené ze souboru zahrnujícího atomy kyslíku, dusiku a Síry; nebo když R^ znamená zbytek piperazinu,představuje R^q vodík, halogen nebo methylenoxy-můstek(-CH^O-) k piperazinu zbytku R^, za vzniku přikondenzo-vaného šestičlenného kruhu; 33 představuje atom vodíku nebo halogenu; R32a R33 dohromady představují alkylendioxyskupinu s 1 až 2 ato-my uhlíku v alky lenovém zbytku;. 35 představuje vodík nebo aminoskupinu; představuje vodík, nižší alkoxyskupinu nebo nižší alkyl-thio skupinu. Přednostní chinolonylové nebo naftyridonylové skupiny obecného vzorce Q1 jsou skupiny, v nichž

10 Z představuje skupinu obecného vzorce Č ;

Rjq představuje vodík nebo halogen; R^ představuje nižší alkyl, cykloalkyl se 3 až 7 atomy uhlíku, halogen-nižší alkyl, mono-, di- nebo trihalogen-fenyl; piperazinylovou nebo pyrrolidinylovou sku- halogen; vodík nebo aminoskupinu; a vodík, nižší alkoxyskupinu nebo nižší alkyl- R3 2 představuje pinu; R33 představuje R34 představuje R35 představuje thioskupinu. Óbzvláštní přednost se ze skupin Q1 dává přednost těmskupinám, v nichž _ i30 Z představuje C ; R3q představuje atom vodíku, fluoru nebo chloru; R31 představuje ethyl, fluorethyl, cyklopropyl nebo fluor- fenyl; R^2 představuje piperazinyl, N-methylpiperazinyl nebo amino- pyrrolidinylskupinu; R33 představuje fluor; R34 představuje vodík; a R35 předsta- vuje vodík.

Ve sloučeninách obecného vzorce I má chinolonylová nebo2 naftyridinylová skupina Q strukturu odpovídající obecnémuvzorci

O

CO2R40 nebo

Z‘ 2 - 11 - Z představuje skupinu obecného vzorce Č nebo dusík; r^q představuje atom vodíku, halogenu nebo methylenoxy-můstek (-CI^O-) k piperazlnovému jádru zbytku Y, za vzniku přikon-deňzovaného šestičlenného kruhu; představuje vodík, nižší alkyl, nižší alkenyl, cykloalkylse 3 až 7 atomy uhlíku, halogen-nižší alkyl, fenyl, mono-,

R ,a di- nebo trihalogenfenyl nebo skupinu -N-CH^; R představuje atom vodíku nebo R, a R71 dohromady představujíci a. 3 x nižší alkylenmonooxyskupinu s 1 až 2 atomy uhlíku; ί» R3Qa dohromady představují nižší alkylenmonooxyskupinu se 2 až 3 atomy uhlíku; R33 představuje atom vodíku nebo halogenu; R34 představuje atom vodíku nebo aminoskupinu; R^g představuje atom vodíku, nižší alkoxyskupinu nebo alkyl-thioskupinu; R^O představuje atom vodíku nebo chránící skupinu karboxylovékyseliny;- T představuje kyslík nebo síru. 2 Přednostními skupinami Q jsou skupiny, v nichž R-,n| 30 Z představuje skupinu C ; R3q představuje atom vodíku nebohalogenu; R^^ představuje nižší alkyl, cykloalkyl se 3 až 7atomy uhlíku, halogen-nižší alkyl nebo mono-, di- nebo trihalo-genfenyl; R32 představuje piperazinylovou nebo pyrrolidinylovouskupinu; R33 představuje halogen; R34 představuje vodík neboaminoskupinu; R33 představuje vodík; R4q představuje vodík ne-bo chránící skupinu karboxylové kyseliny; a T představuje kys-lík nebo síru. • Α'Ι-'όί 'ί’:7’Μν' ';-·»Wí sÁlfe ΐ<\ *ϋ'»ώ.·?>£· - 11a -

Obzvláštní přednost se dává těm skupinám obecného vzorce 2

Q , kde Z představuje skupinu vzorce R^qC R30 představuje vodík, fluor nebo chlor; R31 představuje ethyl,fluorethyl, cyklopropyl nebo fluorfenyl;R32představuje pipera-zinylskupinu, N-methylpiperazinylskupinu nebo aminopyrrolidinyl-skupinu; R33představuje fluor, R3^ představuje vodík, R33představuje vodík; R^představuje vodík; a T znamená kyslík nebosíru. •‘&amp;·Ά - 12 -

Skupiny Q ve sloučeninách obecného vzorce 1 mají strukturu·odpovídající obecnému vzorci

l30 kde Z představuje skupinu obecného vzorce C nebo dusík; R3q představuje vodík nebo halogen; R^ představuje vodík, niž-ší alkyl, nižší alkenyl, cykloalkyl se 3 až 7 atomy uhlíku, ha-logeri-nižší alkyl, fenyl, mono-, di- nebo trihalogenfenyl nebo skupinu obecného vzorce R\ a -N-CH- . j r

Ra a R^q dohromady představují nižší alkylenmonooxyskupinu s1 až 2 atomy uhlíku; R3Q a R3]_ dohromady představují nižší alky-lenmonooxyskupinu se 2 až 3 atomy uhlíku; R32 představuje vodík,halogen, nižší alkyl, pětičlenný nebo šestičlenný heteroqyklickýkruh obsahující 1 nebo 2 heteroatomy zvolené ze souboru zahrnu-jícího kyslík, dusík a síru; jestliže R32 představuje piperazi-nylskupinu, R3q znamená vodík, halogen nebo methylenoxy-můstek(-CH2O-) k piperazinylovému jádru zbytku-R32, za vzniku přikon-denzovaného šestičlenného kruhu; R33 představuje vodík a halo- gen; R32 a R33 společně představují nižší alkylendioxyskupinu obsahující 1 až 2 atomy uhlíku; R^ představuje vodík nebo ami-noskupinu; a T představuje kyslík nebo síru. Přednostními skupinami QJ jsou skupiny,v nichž L30 Z představuje skupinu obecného vzorce fc ; R3q představuje vodík nebo halogen; R3^ představuje nižší alkyl, cykloalkyl se 3 až 7 atomy uhlíku, halogen-nižší alkyl, mono-, di- nebo tri- halogenf enyl ; R32 představuje piperazinyl- nebo pyrrolidinyl- skupinu; R33 představuje halogen; představuje vodík; a T představuje kyslík nebo síru. 13 -

Obzvláštní přednost se dává skupinám v nichž

?3O Z představuje skupinu obecného vzorce C ; R3Q představuje vo-dík, fluor nebo chlor; R^ představuje ethyl, fluorethyl, cyk-lopropyl nebo fluorfenyl; R32 představuje piperazinyl, N-methylpiperazinyl, nebo aminopyrrolidinylskupinu; R33 představujefl.uor; R34 představuje vodík; a T představuje kyslík nebo síru.

Do rozsahu chinolonylových nebo naftyridonylových skupinQ spadají mimo jiné skupiny následujících vzorců:

SiSiSiisOlilllllS <·.,· . V.·?.;·;.

' ’ί ·. '•ΐ'ΐί,Ϋ.Υ 'ί3X - 14 -

Via;;:.::,;: wíifcisw# ^Í¥

;·ί·ϊ4 -17 -

- 18 -

Do rozsahu chinolonylových nebo naftyridonylových skupinO spadají mimo jiné skupiny následujících vzorců

,CO2H

co2h co2h nhch,

co2h

co2h o.

- 19 -

O

O

>? ' <ía:2ák^jmti«žiXPS.'i» - 20 -

"-'-'I' '—:: -i?/' /i^íiííííSíí - 22

Do rozsahu chinolonylových.nebo naftyridonylových skupinspadají mimo jiné skupiny následujících vzorců

23 r! ve sloučeninách obecného vzorce I představuje vodík,nižší alkyl, nižší alkoxy nebo hydroxyalkylskupinu; a každý zesymbolů R a R nezávisle představuje vodík, nižší alkyl, nižšíalkoxý nebo nižší alkylthioskuinu. Přednostně představuje R^ hydroxyalkylskupinu nebo nižšíalkylskupinu; a vůbec nejvýhodněji hydroxyalkylskupinu. 2 3

Každý ze symbolů R a R přednostně představuje nezávisle2 vodík nebo nižší alkylskupinu. S výhodou představuje jak R tak 3 2 3 R vodík nebo R znamená nižší alkylskupinu a R znamená vodík.

-. přednostními sloučeninami podle tohoto vynálezu-jsou slou·—čeniny obecného vzorce IA

1 O *3 Ί * kde R, R , R , R a Q mají shora uvedený význam a jejichsnadno hydrolýzovatelné estery, farmaceuticky vhodné soli ahydráty. Přednostní podskupinu sloučenin obecného vzorce IA tvoří sloučeniny, v nichž R představuje atom vodíku, R^" představuje - 24 - 2 3 hydroxyalkylskupinu, každý ze symbolů R a R nezávisle předsta-vuje vodík nebo nižší alkyl a Qx představuje skupinu obecného vzorce

30 Z představuje R30 představuje R31 představuje uhlíku, hale fenyl; R32 představuje pinu; R33 představuje R34 představuje R35 představuje

Obzvláště výhodnou sloučeninou obecného vzorce IA jerac- £*5R,6S(R)J7 , 8-difluoro-1- (2-fluorethyl)-1,4- dihydro-4-oxo-7-(4-methyl-l-piperazinyl-3-chinolonyl _7 karb-bonyl Joxy Jmethyl .7-6-(1-hydroxyethyl) -7-oxo-l-azabicyklo-£ 3.2.0,7 hept-2-en-2-karboxylová kyselina.

Jinými přednostními sloučeninami obecného vzorce I jsousloučeniny obecného vzorce IB 0'

25 1 2 3 2 kde R, R , R , R a Q mají shora uvedený význam. Přednostními sloučeninami obecného vzorce IB jsou sloučeniny, v nichž R představuje atom vodíku nebo chránící skupinu karbo- xylové kyseliny; R^ představuje vodík, nižší alkyl, nižší alko- xy nebo hydroxyalkylskuinu; každý ze symbolů R a R nezávisle představuje vodík, nižší alkyl, nižší alkoxy nebo nižší alkyl-2 thioskupinu a Q má strukturu odpovídající obecnému vzorci

kde R-irv představuje skupinu obecného vzorce fc nebo dusík? 30 představuje atom vodíku, halogenu nebo methylenoxy-můstek(-CI^O-) k piperazinovému jádru zbytku Y, za vzniku přikon-denzovaného šestičlenného kruhu; R^l představuje vodík, nižší alkyl, nižší alkenyl, cykloalkylse 3 až 7 atomy uhlíku, halogen-nižší alkyl, fenyl, mono-,

R la di- nebo trihalogenfenyl nebo skupinu -N-GH^;

R představuje atom vodíku .nebo R a Rq1 dohromady představují3. 3 O X nižší alkylenmonooxyskupinu s 1 až 2 atomy uhlíku; R^a R^ dohromady představují nižší alkylenmonooxyskupinu se2 až 3 atomy uhlíku;

Rgg představuje atom vodíku nebo halogenu; R34 představuje atom vodíku nebo aminoskupinu? R^^ představuje atom vodíku, nižší alkoxyskupinu nebo alkyl-thioskupinu; R4q představuje atom vodíku nebo chránící skupinu karboxylové - 26 - kyseliny; T představuje kyslík nebo síru.

Obzvláště výhodnou sloučeninou obecného vzorce IB jerac /"5R, 6S (R)_7-3 —/77773-karboxylát-l-cyklopropy 1-6-fluor- 1,4-dihydro-4-oxo-7-chinolonyl) -1-piperazinyl _7karbonyl _7oxy _7~methyl_7-6-(1-hydroxyethyl)-7-oxo-l-azabicyklo /* 3.2.0/ hept- 2-en-2-kařboxylát dvoj sodný.

Do rozsahu předloženého vynálezu spadají také sloučeninyobecného vzorce IC

CO2R 12 3 3 kde R, R , R , R a Q mají shora uvedený význam. Přednostními sloučeninami obecného vzorce IC jsou sloučeni-ny, v nichž R představuje vodík, R^ představuje hydroxyalkyl- 2 3 v Zskupinu, R a R nezávisle představuje vždy vodík nebo nizsialkyl a Q představuje skupinu obecného vzorce

Z představuje skupinu obecného vzorce C ; R^^ představujevodík nebo halogen; R31 představuje nižší alkyl, cykloalkyl se3 až 7 atomy uhlíku, halogen-nižší alkyl, mono-, di- nebo tri-halogenfeny1; R32 předsstavuje piperazinyl nebo pyrrolidinyl'skupinu; R33 představuje halogen; R3^ představuje vodík; aT.představuje kyslík nebo síru. 27

Obzvláště vhodnou sloučeninou obecného vzorce IC je rac-Z"4S, 5R,6S(R) J7-3-/·/" 9-cyklopropyl-6-fluor-7-(1-piperazinyl) -2,3,4,9-tetrahydro-3,4-dioxoisothiazolo /* 5,4-bJ chinolin- 2-yl Jmethyl 3“6- (1-hydroxyethyl) -4-methyl-7-oxo-l-azabicyklo-33.2.0 3 hept-2-en-2-karboxylová kyselina.

Pod pojmem snadno hydrolyzovatělrié estery sloučenin obecnéhovzorce I se rozumějí sloučeniny obecného vzorce I, jejichž karbo-xylová skupina nebo karboxylové skupiny (t.j. 2-karboxyskupina)je nebo jsou ve formě snadno hydrolyzovatelných esterových sku-pin. Jako příklady takových esterů, kterými mohou být esterykonvenčního typu, je možno uvést nižší alkanoyloxyalkylestery(např. acetooxymethyl-,. pivaloyloxymethyl-, 1-acetoxyethyl- a 1-pivaloyloxyethylester), nižší alkoxykarbonyloxyalkylestery(např. methoxykarbonyloxymethyl-, 1-ethoxykarbonyloxyethyl- a 1-isopropoxykarbonyloxyethylester) , laktonylestery (např. fta-lidyl- a thioftalidylester) , nižší alkoxymethy.lestery (např.met-hoxymethylěster) a nižší alkanoylaminomethylestery (např. acet-amidomethylester). Je možné použít i jiných esterů (např. benzyl-a kyanomethylesterů).

Jako příklady solí sloučenin obecného vzorce I je možno uvéstsoli alkalických kovů, jako například sodnou sůl, draselnou sůl,amonnou sůl, sůl kovu alkalických zemin, jako vápenatou sůl, so-li s organickými bázemi, jako jsou soli s aminy (např. soli sN-ethylpiperidinem, prokainem, dibenzylaminem, N,N'- dibenzyl-ethylerCxdiaminem, alkylaminy nebo dialkylaminy), jakož i solis aminokyselinami, jako například soli argininu nebo lysinu.

Pod pojmem soli a farmaceuticky vhodné soli, jak se ho pou-žívá v tomto popisu, se rozumějí sloučeniny obecného vzorce Izahrnující rovněž obojetné ionty ("zwitterionty") a jiné typyvnitřních solí, v nichž karboxyskupina nese záporný náboj(t.j. chybí v ní atom vodíku) a je neutralizována doprovázejí-cím kladným nábojem, přítomným v molekule, jako je kladný nábojkvarterního dusíkového atomu. ípíC·'; <)··?,

Pokud obsahují sloučeniny obecného vzorce I zásaditou funkčnískupinu., jako například aminoskupinu, vytvářejí také soli s orga-nickými nebo anorganickými kyselinami. Jako příklady takových so-lí je možno uvést hydrohalogenidy (např. hydrochloridy, hydrobro-midy, a hydrojodidy) a jiné soli s minerálními kyselinami, jakojsou sulfáty, nitráty, fosfáty a pod., alkylsulfonáty a monoaryl-sulfonáty, jako jsou ethansulfonáty, toluensulfonáty, benzensulfo-náty apod. a také soli s jinými organickými kyselinami, jako jsouoctany, vinany, maleáty, citráty, benzoáty., salicyláty, askorbá-ty apod.

Sloučeniny obecného vzorce I, jejichž farmaceuticky vhodné‘soli a estery a hydráty nalézají použití při potlačování bakteriál-ních infekcí (včetně.infekcí močového traktu a dýchacího traktu)u savců, např. psů, koček, koní, atd. a lidí. Tyto sloučeniny vy-kazují účinnost proti širokému spektru jak Gram-negativních, takGram-pozitivních bakterií. Účinnost sloučenin podle vynálezu "in vitro" je možno měřitpomocí minimální inhibiční koncentrace ( MIC ) v ^ug/ml, za použi-tí zředovací metody na agaru (viz Reiner, R. : Ántibiotics, AnIntroduction> stř. 23, F. Hoffman-La Roche Ltd., 1982) protirůzným Gram-pozitivním a Gram-negativním organismům. Hodnotytéto účinnosti pro sloučeninu A jsou uvedeny v následující ta-bulce:

Sloučenina A: monosodná sůl rac- /”5R,6S(R) 7-3-/ZZ775>8-difluor--1- ( 2-f luorethyl) -1,4-dihydro-4-oxo-7- (4-methyl-l-piperazinyl) - 3-chinolonyl 7 karbonyl j oxyJ methyl 7 -6-(1-hydroxyethyl)-7-oxo-l-azabicyklo- £ 3.2.0 7 hept-2-en-2-karboxylové kyseliny

CO2Na ®;W;£ÍÍ1Í

,,ίί'Λν ;'A ;;-:ý :ΐΛ'ί' - 29 -

Tabulka 1

Hodnoty- MIC "in vitro" (mg/ml) získané zředovacímetodou na agaru

kultura sloučenina A E. coli 257 0,125 E. coli ATCC 25922 0,125 E. COlí TEM-1 0,125

Cit. freundii BS-16 0,25 K. pneumoniae A 0,25

Enter. cloacae 5699 0,25

Enter_. cloacae P99 0,125

Ser. marcescens SM 0,25

Ser. marcescens 1071 0,25

Prot . vulgaris ATCC 6380 0,25 { Pr ot . vulgaris 1028 BC 0,25 Prot . mirabilis 90 1,00 Ps . aeruginosa ATCC 27853 8,0 PS. aeruginosa 5712 16,00 Ps . aeruginosa 87 80 4,00 Ps . aeruginosa 765 8 ,00 Ps . aeruginosa 18SH 2,00 Staph. aureus Smith 0,125 Staph. aureus ATCC 29213 0,25 Staph. aureus 67 - 1,00 Staph. aureus 753 1 J 00 Str . pneumoniae 6301 0,0157 Str . pyogenes 4 0,0157 Str . faeca1is ATCC 29212 2,00 - 30 - Při potlačování bakteriálních infekcí u savců se savcůmpodává terapeutický účinná sloučenina obecného vzorce . I vmnožství od asi 5 do asi 500 mg/kg/den, přednostně od asi 10 doasi 100 mg/kg/den a nejvýhodněji od asi 10 do asi 55 mg/kg/den. Při podávání této nové třídy sloučenin obecného vzorce Ipodle vynálezu se může používat všech způsobů podávání, kterýchse používá pro přivádění penicilinů a cefalosporinů na místoinfekce. Tyto způsoby podávání zahrnují intravenosní, intra-mUskulární a enteráíní podávání, např. podávání ve formě čípků.

Sloučeniny obecného vzorce I a jejich estery, soli a hydrátyje možno podle vynálezu.připravovat tak, že a) pro přípravu snadno hydrolyzovatelného esteru karboxylové kyseliny obecného vzorce I, kde Y představuje jednu ze skupin (i) , (ii) , (iv) , (v) a (vi) , se nechá reagovat sloučenina obecné <

ho vzorce X

kde R^, R2 a R3 mají shora uvedený význam, Rb představuje zbyteksnadno hydrolyzovatelného esteru, X představuje vodík, přičemžpřítomné amiňo, hydroxy a kařboxyskupiny jsou popřípadě chráně-ny, se solí karboxylové nebo karbothioové kyseliny vázanou ksubstituované chinolonylové nebo naftyridonylové skupině; s pi-perazinem, který je nesubstituovaný nebo substituovaný jednounebo více nižších alkylskupin a obsahuje atom dusíku přímo vá-zaný k Substituované chinolonylové nebo naftyridonylové skupině;nebo se solí substituovaného isothiazolo- nebo isoxazolochinolonunebo naftyridonu, kde sůl je vytvořena na atomu dusíku isothiazolového nebo isoxazolového jádra; načež se provede odštěpenívšech přítomných chránících skupin, nebo se i 31

b) pro přípravu snadno hydrolyzovatělného esteru karboxylovékyseliny obecného vzorce I, kde Y představuje skupinu (iii) , sesloučenina obecného vzorce XII

(XII) 12 3 b kde Rx, R a R RD a X mají shora uvedený význam a přítomnéamino, hydroxy a karboxyskupiny jsou popřípadě chráněny; necháreagovat s-.piperazinem .nebo pyrrolidinem, který je nesubstituo-vaný nebo substituovaný jednou nebo více nižšími alkylskupinamia obsahuje atom dusíku přímo vázaný k substituované chinolonylo-vé nebo naftyridonylové skupině; načež se odštěpí všechny pří-tomné chránící skupiny; nebo se

c)pro přípravu snadno hydrolyzovatělného esteru karboxylovékyseliny obecného vzorce I, kde Y představuje skupinu (i), (ii)a (iii), sloučenina obecného vzorce XXII

esterovou nebo thioesterovou skupinu vázanou k substituované chinolonylové nebo naftyridonylové skupině nebo karbamátovou skupinu odvozenou od piperazinylu nebo pyrrolidinylu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná jednou nebo více nižších alkylskupin a obsahuje piperazinylové nebo pyrrolidinylové «Μ . -«Mi?» Μ,

32 jádro s atomem dusíku přímo vázaným k substituované chinolonylovénebo naftyridonylové skupině, Rj-θ představuje arylovou nebo alky-lovou skupinu, přičemž přítomné aminoskupiriy, hydroxyskupiny akarboxyskupiny jsou popřípadě chráněny, podrobí thermolýze spo-jené s uzavřením kruhu; načež se odštěpí všechny přítomné chrá-nící skupiny; nebo se

d) pro přípravu karboxylové kyseliny obecného vzorce I pře-vede ester obecného vzorce IE

kde R^", r2 , R^ a Y mají shora uvedený význam a R^ představujechránící skupinu karboxylové kyseliny, na karboxýlovou kyselinuobecného vzorce I, nebo se e) pro přípravu snadno hydrolyzovatelného esteru sloučeninyobecného vzorce I, podrobí karboxylové kyselina obecného vzorce Iodpovídající esterifikaci, nebo se f) pro přípravu solí nebo hydrátů sloučenin obecného vzorce Inebo hydrátů solí, převede sloučenina obecného vzorce I na sůlnebo hydrát nebo hydrát této soli.

Shora uvedený způsob výroby sloučenin obecného vzorce I, je-jich esterů, solí a hydrátů je ilustrován v následujícím reakčnímschématu.

Pokud je ve sloučeninách použitých při následujících reakčníchsekvencích přítomen substituent, který může být v průběhu reakcenapaden, měl by být převeden na chráněnou formu za použití dob-ře známých chránících skupin . - 33 - v 12

Tak například aminoskupiny,-například ve skupinách Q , Q3 nebo Q , mohou být chráněny snadno odstranitelnými chránícímiskupinami, kterých se používá v peptidové chemii, jako je na-příklad alkoxykarbonylskupina, například t-butoxykarbony1, atd.,substituovaná alkoxykarbonylskupina, například trichlorethoxy-karbonylskupina, atd., substituovaná alkylkarbonylskupina, na-příklad monochlormethylkarbonylskupina, subtituovaná aralkyloxy-karbonylskupina, například p-nitrobenzyloxykarbonylskupina nebotriarylalkylová skupina, jako například trifenylmethylskupina. Přednostní chránící skupinou aminoskupiny je terč. butoxy-karbonylskupina (t-BOC) nebo trifenylmethylskupina. ------------- U karboxylovýchkyselin se jako chránící skupiny (označova-— né jako chránící skupina karboxylové kyseliny či karboxylové sku-piny nebo jako esterová chránící skupina)' může používat estero-tvorná skupiny, kterou je možné snadno odštěpit za mírných pod-mínek za vzniku volné karboxylové skupiny. Jako příklady takovýchesterotvorných skupin je možno uvést t-butyl, p-nitrobenzyl,benzhydryl, allyl atd.

Jako chránící skupiny hydroxylové skupiny je možno používatesterotvorné skupiny, kterou lze snadno odštěpit za mírných pod-mínek, za vzniku volné hydroxyskupiny. Jako příklady chránícíchskupin hydroxyskupiny je možno uvést 2-trichlorethyl a trimethyl-silyl.

- 34 -

Schéma 1

i_ ί 2 3 " 1 kde R , R , Rz , RJ a Qa mají shora uvedený význam; M předsta-vuje sodík, draslík nebo lithium; X představuje halogen, jakobrom, jod, chlor nebo fluor; R^q.představuje arylovou neboalkylovou skupinu.

Jako příklady skupiny obecného vzorce P(R50)^ je možnouvést mj. trifenylfosforyliden, tritolylfosforyliden,trimethylforforyliden, triethylfosforyliden apod. Obvzláštnípřednost se dává trifenylfosforylidenu.

Popis schématu 1 II-» III:

Chinolon nebo odpovídající karboxylátová sůl obecnéhovzorce - 35 - o

se rozpustí v aprotickém organickém rozpouštědle, jako N,N--dimethylformamidu, dimethylsulfoxidu, acetonitrilu nebotetrahydrofuranu, které obsahuje bázi, jako je triethylamin,pyridin nebo diisopropylethylamin. Přidá se alfa-halogenazeti-dinon obecného vzorce II a výsledná směs se míchá pod inertníatmosférou argonu. Reakce se přednostně provádí při teplotěod asi 0’C do 100’C, přičemž přednostně se pracuje při tep-lotě místnosti. Získá se sloučenina obecného vzorce III. III -* IV: Příslušná sloučenina obecného vzorce III se rozpustív inertním organickém rozpouštědle, jako toluenu, benzenunebo cyklohexanu a zahřívá pod inertní argonovou atmosférou.Reakce může probíhat přibližně při teplotě od 50 do 150*C.Přednostní teplota je asi 100’C. Získá se sloučenina obecného 'vzorce IV. IV -» IA:

Sloučenina obecného vzorce IV může obsahovat skupinukarboxylové kyseliny chráněnou ve formě esteru a také alko-holickou skupinu, chráněnou ve formě etheru, silyletheru,karbonátu nebo esteru. Odstraňování chránících skupin se můžeprovádět způsoby známými v tomto oboru, bud postupně nebosoučasně, za vzniku sloučeniny obecného vzorce IA. Η·βΟ····ΙΗΜ //;¥>-«//5/®B&amp;ÉS////íříí

- 36 -

Schéma 2

(II) (V)

kde Rb. R1. R2. R3. Q2. X a r význam. mají shora uvedený 50 - 37 -

Popis schématu 2 II -* V:

Alfa-halogenazetidinon obecného vzorce II se rozpustív aprotickém organickém rozpouštědle, jako N,N-dimethylform- ;amidu, dimethylsulfoxidu, acetonitrilu nebo tetrahydrofuranu,které obsahuje bázi, jako triethylamin, pyridin nebo diisopro-pylethylamin. Přidá se chloracetátová sůl, jako napříkladsodná sůl kyseliny chloroctové a směs se míchá pod inertníargonovou atmosférou. Reakce se provádí při teplotě od asi0 do 100’C, přičemž přednostně se pracuje při teplotě míst-nosti. Získá se produkt obsahující požadovaný ester kyselinychloroctové .______________________________________________________________ __________________________. ________________________________ _______ .Izolovaný ester se rozpustí v rozpouštědle, jako metha-nolu, ethanolu nebo propánolu a roztok se ochladí na asi O až5°C. K tomuto roztoku se přidá vodný roztok hydrogenuhličitanu.Směs se míchá při teplotě od asi 0 do asi 50’c, přičemž před-nostně se pracuje při teplotě od asi 0 do asi 5*C. Získá sealfa-hydrpxyazetidinon obecného vzorce V. V ·» VI:

Roztok fosgenu nebo jeho vhodného ekvivalentu se roz-pustí v aprotickém organickém rozpouštědle, kterým je před-nostně halogenované rozpouštědlo, jako methylenchlorid, chlo-roform nebo dichlorethan. K roztoku se přidá roztok alfa--hydroxyazetidinonu obecného- vzorce V bud současně s organic-kou bází, jako je N,N - diisopropylethylamin, triethylaminnebo pyridin nebo se báze přidá odděleně·. Reakce, se. provádří'pod inertní argonovou atmosférou při teplotě přednostněv rozmezí od 0"C do teploty místnosti. Získaný chlorformiátobecného vzorce VI se může přečistit extrakčními postupy,ale přednostně se ho používá bez dalšího čištění na dalšíreakci. - 38 - ;ť. VI-» VII:

Chlorformiát obecného vzorce VI se přidá k roztokuchinolonu obecného vzorce / \ HN\ ti—Q2 který byl předem zpracován silylačním činidlem v aprotickémorganickém rozpouštědle. Organické rozpouštědlo je přednost-ně halogenované, jako methylenchlorid apod. Silylačním činid-lem je přednostně N-methyl-N-(trimethylsilyl)trifluoracetamid,ale může se použít i jiných silylačnich činidel, jako(N,0) -bis-(trimethylsilyl)acetamidu. Směs se míchá pod inert-ní atmosférou argonu při teplotě v rozmezí od asi 0*C do tep-loty místnosti, za vzniku sloučeniny obecného vzorce VII. VII * VIII: Příslušná sloučenina obecného vzorce VII se rozpustív inertním organickém rozpouštědle, jako toluenu, benzenunebo cyklohexanu a zahřívá pod inertní argonovou atmosférou.Reakce se může provádět při teplotě od asi 50 do asi 150 C,přičemž přednostně se pracuje při teplotě asi 100 C. VIII -♦ IB:

Sloučehiria obecného vzorce VIII může obsahovat skupinukarboxylové kyseliny chráněnou ve formě esteru. Také alkoho-lická skupina může být chráněna, například ve formě etheru,silyletheru, karbonátu, esteru a tak dále. Odstraňování chrá-nících skupin se může provádět způsoby známými v tomto oboru,bud postupně nebo současně, za vzniku sloučeniny obecháhovzorce IB. Chránící skupina alkoholické skupiny se také můžeodstranit ze sloučeniny obecného vzorce VII. -:, 39 -

Schéma 3

kde r\ R1, R2, R2, q\ m a #50 mají shora uvedený význam, X je halogen nebo skuDÍna vzorce 0RT, kde RT zna-mená p-toluensulfonyl, methansulfonyl nebo trifluormethan-sulfonyl 40

Popis schématu 3 IX X:

Karbapenemalkohol obecného vzorce IX se rozpustí v apro-tickém organickém rozpouštědle, jako methylenčhloridu, tetra-hydrofuranu nebo acetonitrilu obsahujícím bázi,, jako triethyl-amin, pyridin, nebo diisopropylethylamin. Přidá se halogenačníčinidlo, jako trimethylsilyljodid nebo bromid fosforitý.Výsledná směs se míchá pod inertní argonovou atmosférou přiteplotě v rozmezí od asi -20 C do asi 100 C, za vzniku odpoví-dajícího halogenovaného karbapenemu obecného vzorce X.

Alternativně se místo halogenačního činidla může prozískání odpovídajícího karbapenemsulfonátu použít sulfonyl-halogenidu. Karbapenemalkohol obecného vzorce IX se tedy roz-pustí v rozpouštědle obsahujícím organickou bázi, popsanouve shora uvedeném odstavci. K reakční směsi se přidá p-toluen-sulfonylchlorid, methansulfonylchlorid nebo trifluormethansul-fonylchlorid a výsledná směs se míchá pod inertní argonovouatmosférou při teplotě od asi -20’do asi 100eC, za vzniku odpo-vídajícího karbapenemsulfonátu obecného vzorce X. X -* IV:

Chinolon nebo odpovídající karboxylátová sůl obecnéhovzorce M+ 0 se rozpustí v aprotickém organickém rozpouštědle obsahujícímorganickou bázi, jako triethylamin, pyridin, nebo diisopropyl-ethylamin. Přidá se halogenovaný karbapenem obecného vzorceX nebo karbapenemsulfonát obecného vzorce X a výsledná směsse míchá pod inertní argonovou atmosférou. Reakce se provádípri teplote od asi 0 do asi 100 C, přičemž přednostně se pra-cuje při teplotě místnosti. Získá se sloučenina obecnéhovzorce IV. Λ\ >ϊ)' ϊί'Λ.ν - 41 - IV -> ΙΑ:

Sloučenina obecného vzorce IV může obsahovat skupinykarboxylové kyseliny, chráněnou ve formě esteru, a/nebo alko-holu, chráněnou ve formě etheru, silyletheru, karbonátu neboesteru. Odštěpování chránících skupin se může provádět způ-soby známými v tomto oboru bud postupně nebo současně, zavzniku sloučeniny obecného vzorce IA.

Schéma 4

X představuje halogen nebo skupinu obecného vzorce OR^, kde

Rl znamená p-toluensulfonyl, methansulfonyl nebo trifluor- methansulfonyl. .?· - 42 -

Popis schématu 4 X -» XI:

Chinolonkarbothioová kyselina nebo odpovídající thio-karboxylátová sůl obecného vzorce

1 se rozpustí v aprotickém organickém rozpouštědle, jako Ν,Ν-dimethylformamidu, dimethvlsulfoxidu, acetonitrilu, tetra-hydrofuranu, které obsahuje bázi, jako triethýlamin, pyridinnebo diisopropylethylamin. Přidá se halogenovaný karbapenemnebo karbapenemsulfonát obecného vzorce X a výsledná směsse míchá pod inertní argonovou atmosférou. Reakce se pro-vádí při teplotě od asi 0 do asi ÍOO^C, přičemž přednostněse pracuje při teplotě místnosti. Získá se sloučenina obec-ného vzorce XI. XI * ID:

Tak jako ve schématech 1-3 může sloučenina obecnéhovzorce XI obsahovat skupinu karboxylové kyseliny chráněnouve formě esteru. Také alkoholická skupina může být popřípaděchráněna ve formě etheru, silyletheru, karbonátu nebo esteru.Odstraňování chránících skupin se může provádět způsobyznámými v tomto .oboru bud postupně nebo současně. Získá sesloučenina obecného vzorce ID. - 43 -

Schéma 5

kde R*5, r\ R^, r\ X a mají shora uvedený vyznám.

Bií - 44 -

Popis schématu 5 IX + XIÍ: ' ' - =- -

Roztok fosgenu nebo vhodného ekvivalentu fosgenu se roz-pustí v aprotickém organickém rozpouštědle, které je přednost-ně halogenované, jako methylenchlorid, chloform nebo dichlor-ethan. Ve shora uvedeném rozpouštědle rozpuštěný karbapenem-alkohol obecného vzorce IX se přidá současně s bází neboodděleně. Jako báze se může použít Ν,Ν-diisopropylaminu, tri-ethylaminu nebo pyridinu. Reakce se provádí pod inertní argo-novou atmosférou, přednostně při teplotě v rozmezí od asi0*C do asi teploty místnosti. Výsledného chlorformiátu obec-ného vzoce XII se bezprostředně použije na následující reakci. XII ·♦ VIII:

Chlorformiát obecného vzorce XII se přidá k roztoku chino-lonu s piperazinovým jádrem vzorce

HN N—Q2 který byl předem zpracován silylačním činidlem v aprotickémorganickém rozpouštědle. Toto rozpouštědlo jě přednostně ha-logenované, jako methylenchlorid apod. Přednostním silylačnímčinidlem je N-methyl-N-(trimethylsilyl) trifluoracetamid, alemůže se použít N,O-bis(trimethylsilyl)acetamidu atd. Směsse míchá pod inertní argonovou atmosférou, přičemž přednostníteplota leží v rozmezí od asi 0*C do teploty místnosti. Získáse sloučenina obecného vzorce VIII. VIII -> IB:

Sloučenina obecného vzorce VIII může obsahovat skupinu karboxylové kyseliny chráněnou ve formě esteru a/nebo alkoho- lickou skupinu chráněnou ve formě etheru, silyletheru, karbo- nátu nebo esteru. Odštěpování chránících skupin se může - 44 - ίνΐϋ'ΐΐ

Popis schématu 5 IX -* XII:

Roztok fosgenu nebo vhodného ekvivalentu fosgenu se roz-pustí v aprotickém organickém rozpouštědle, které je přednost-ně halogenované, jako methylenchlorid, chloform nebo dichlor-ethan. Ve shora uvedeném rozpouštědle rozpuštěný karbapenem-alkohol obecného vzorce IX se přidá současně s bází neboodděleně. Jako báze se může použít N,N-diisopropylaminu, tri-ethylaminu nebo pyridinu. Reakce se provádí pod inertní argo-novou atmosférou, přednostně při teplotě v rozmezí od asio’c do asi teploty místnosti. Výsledného chlorformiátu obec-ného vzoce XII se bezprostředně použije na následující reakci. XII -> VIII:

Chlorformiát obecného vzorce XII se přidá k roztoku chino-lonu s piperazinovým jádrem vzorce Q2 který byl předem zpracován silylačním činidlem v aprotickémorganickém rozpouštědle. Toto rozpouštědlo je přednostně ha-logenované, jako methylenchlorid apod. Přednostním silylačnímčinidlem je N-methyl-N-(trimethylsilyl)trifluoracetamid, alemůže se použít N,O-bis(trimethylsilyl)acetamidu atd. Směsse míchá pod inertní argonovou atmosférou, přičemž přednostníteplota leží v rozmezí od asi 0*C do teploty místnosti. Získáse sloučenina obecného vzorce VIII. VIII + IB:

Sloučenina obecného vzorce VIII může obsahovat skupinu karboxylové kyseliny chráněnou ve formě esteru a/nebo alkoho- lickou skupinu chráněnou ve formě etheru, silyletheru, karbo- nátu nebo esteru. Odštěpování chránících skupin se může - 45 - SOííWíu;. .. / í-·'·-··.-'·:·. ... ··?< provádět způsoby známými v tomto oboru postupně nebo současně.Získá se sloučenina obecného vzorce IB. XII -> XIII:

Alternativně se chlorfórmiát obecného vzorce XII přidák roztoku chinolonu s pyrrolidinovým jádrem obecného vzorce

H2N

který byl předem zpracován silylačním čindlem v aprotickémorganickém rozpouštědle. Toto rozpouštědlo je přednostněhalogenované, jako methylenchlorid apod. Přednostním silylač-ním činidlem je N-methyl-N-(trimethylsilyl) třifluoracetamid,ale může se použít i Ν,Ο-bis (trimethylsilyl) acetamidu atd.Směs se míchá pod inertní argonovou atmosférou, přednostněpři teplotě od asi 0*C do teploty místnosti. Získá se slou-čenina obecného vzorce XIII. XIII -> -· IB' :

Sloučenina obecného vzorce XIII může obsahovat skupinukarboxylové kyseliny chráněnou ve formě esteru a/nebo skupinualkoholu chráněnou ve formě etheru, silyletheru, karbonátu,nebo esteru. Odštěpování chránících skupin se může provádětzpůsoby známými v tomto oboru bud postupně nebo současně.Získá se sloučenina obecného vzorce IB' .

12 3 2 kde R , R , R , R a Q mají shora uvedený význam, X znamenáhalogen nebo skupinu obecného vzorce OR^, kde R^ znamenáp-toluensulfonyl, methansulfonyl a trifluormethansulfonyl.

Popis schématu 6 X ·* XIV:

Halogenovanývzorce X se přidá karbapenem nebo karbapenemsulfonát obecnéhok roztoku chinolonu obecného vzorce

! ·;$-Λ>- -'/-·/ - Μ - v který je předem zpracován silylačním činidlem v aprotickémorganickém rozpouštědle. Toto rozpouštědlo je přednostně halo-genované, jako methylenchlorid apod. Přednostním silylačnímčinidlem je N-methyl-N-(trimethylsilyl)trifluoracetamid.

Také se může použít Ν,Ο-bis(trimethylsilyl)acetamidu. Směsse míchá pod inertní argonovou atmosférou, přednostně při tep-

O lote od asi 0 C do teploty místnosti. Získá se sloučeninaobecného vzorce XIV. XIV -» XV:

Sloučenina obecného vzorce XIV může obsahovat skupinukarboxylové kyseliny chráněnou ve formě esteru a/nebo alkoho-lickou skupinu chráněnou ve formě etheru, silyletheru, karbo-nátu nebo esteru atd. Odštěpování chránících skupin se můžeprovádět způsoby známými v tomto oboru postupně nebo současněs přípravou sloučenin obecného vzorce XIV. Získá se sloučeninaobecného vzorce XV.

Schéma 7

b 1 2 3 2 kde R , Rx, R , RJ a Q mají shora uvedený význam a X před- stavuje halogen nebo skupinu OR^, kde RL znamená skupinu coch3. ... ... . ...... ...

!fc 48

Popis schématu 7

Karbapenem obecného vzorce X se přidá k roztoku chino

lonu obecného vzorce

MeN

N—Q2 který je předběžně zpracován silylačním činidlem v aprotic-kém organickém rozpouštědle, přednostně halogenovaném roz-pouštědle, jako methylenchloridu apod. Přednostním silylačnímčinidlem je N-methyl-N-(trimethylsilyl)trifluoracetamid. Můžese také použít Ν,Ο-bis(trimethylsilyl)acetamidu. Směs se míchápod inertní argonovou atmosférou, přednostně při teplotě od.asi 0*C do asi teploty místnosti, přičemž se získá sloučeninaobecného vzorce XVI. XVI -* XVII:

Sloučenina obecného vzorce XVII může obsahovat skupinukarboxylové kyseliny chráněnou ve formě esteru a/nebo alkoho-lickou skupinu chráněnou ve formě etheru, silyletheru,. karbo-nátu nebo esteru. Odštěpování chránících skupin se může pro-vádět způsoby známými v tomto oboru, bud postupně nebo sou-časně, za vzniku sloučenin obecného vzorce XVII.

Vynález je blíže objasněn v následujících příkladechpraktického provedení. Tyto příklady mají výhradně ilustra-tivní charakter a v žádném ohledu neomezují rozsah vynálezu. V příkladech jsou popsány nej lepší alternativy vynálezu, jak se jeví na základě současného poznání, je však třeba chápat, že do rozsahu vynálezu spadají i různé změny a modifikace, pokud.jsou učiněny v duchu vynálezu. ίίβΐ8ββΙΒΒΒ;£; - 49 - Pokud není uvedeno jinak, jsou procentické údaje a údaje vztahující se k poměrům ve směsích rozpouštědel vyjádře- ny objemově. Data vztahující se k čistotě byla stanovena kapa-linovou chromatografií a/nebo spektroskopickými metodamia jsou vyjádřena v procentech plochy. Zbývající procentickéúdaje a poměry jSoú vyjádřeny hmotnostně. Teploty jsou udáványve stupních Celsia, za normální tlak je považován tlak přibliž-ně 0,1 MPa a za teplotu místnosti je považována teplota při-bližně 23°C. Příklady provedení vynálezu - -"vť ;i-BSK? stupeň 1

(XVIIl) stupeň 2 - 50 - S c h e m a 8

R31 (XIX)

(XX)

O SSSBliíiši^^ 51 R2. kde R~, R1, R\ R-’ a R32' R33' R3 4' T a X ma^·^ shora uvedený význam a Mznamená kation, například sodík, draslíknebo lithium.

Stupeň 1: sloučenina obecného vzorce XVIII je známánebo se připravuje analogickými postupy (viz US patentč. 4 767 762) . Na sloučeninu obecného vzorce XVIII se působísolitvorným činidlem, například hydroxidem sodným, hydroxidemlithným, hydroxidem draselným, uhličitanem draselným, natrium-hydridem nebo kaliumhydridem, za vzniku sloučeniny obecnéhovzorce XIX. Reakce se provádí ve vodném nebo organickém roz-pouštědle nebo jejich směsi. Jestliže.se použije sloučeniny obecného vzorce XIX ve formě draselné soli místo ve formě2 sodné soli, zabrání se tím tvorbě nežádoucího isomeru Δ3 a vzniká požadovaný isomer Δ sloučeniny obecného vzorce XX.Jako vhodné báze je možné uvést hydroxid draselný a kalium-hydrid. Přednost se dává polárním organickým rozpouštědlům, na-příklad DMF, THF, DMSO, hexamethylfosforamidu, dimethylacet-amidu, aceto /nitrilu nebo jejich směsím. Stupeň 1 se můžeprovádět při teplotě okolí, například při teplotě asi 23*C.

Stupeň 2: sloučenina obecného vzorce XIX se nechá reago-vat se sloučeninou obecného vzorce X. Reakce se provádí v roz-pouštědle popsaném ve stupni 1 a obvykle se pracuje při teplo-tě okolí nebo při teplotě nižší. Pokud obsahuje výsledná slou-čenina obecného vzorce XX chránící skupiny, mohou se tytoskupiny odstranit konvenčními postupy za vzniku sloučeninyobec ého vzorce XXI. Příklad 1 (2,2-dimethyl-l-oxopropoxy) methylester rac-/"ŽR, 3S (R)J.-2- - (3-brom-2,2-dimethoxypropyl)-3-(1-hydroxyethyl)-4-oxoazetidin -1-(trifenylfosforanyliden)octové kyseliny 52

HG

Br

^=PPh3

CO2'POM POM = CH2O2CC(CH3)3 K roztoku (2,2-dimethyl-l-oxopropoxy)methylesterwrac--/”2R, 3S (R)_7-2- (3-brom-2,2-dimethoxypropyl) -3- (1- ( (2-trichlor-ethoxy) karbony 1)'oxy)'e thy 1)'-4-oxoazetidin-1-trif enylf os forany-liden)octové kyseliny (viz E. Gótschi, Fr. patent, č. 2 499 081,britský patent GB 2 092 147 a kanadský patent 1 117 965) (7,99 g, 8,84 mmol) v 54 ml 90% vodné kyseliny octové se při-dá zinkový prach (18 g) a směs se míchá při teplotě místnostipo dobu 20 minut. Reakční směs se přefiltruje. Filtrát seextrahuje nasyceným roztokem uhličitanu sodného (2 x 270 ml)a vodou (2 x 400 ml) a vodné vrstvy se reextrahují methylen-chloridem (2 x 400 ml). Spojené organické vrstvy se vysušísíranem sodnýma za vakua odpaří. Získá se 6,76 g (100 %) su-rového produktu ve formě bezbarvého oleje. < \ Příklad 2 (2,2-dimethyl-l-oxopropoxy) methylester rac-/^R,3S (R)J--2-(3-brom-2-oxopropyl)-3-(1-hydroxyethyl)-4-oxoazetidin-l--(trifenylfosforanyliden)octové kyseliny

HO

Br

Η H

C02· POM - 53 -

Roztok (2,2-dimethyl-l-Qxopropoxy)methylesteru rac-^R,3S (R)J-2- (3-brom-2,2 ,dimethoxypropy 1) -3- ( 1-hydroxyethyl) 4-oxoaze-tidin-1-(trifenylfosforanýliden)octové kyseliny (6,76 g, 8,84 mmol) v acetonu (230 ml) se ochladí na teplotu -20*C.Zamíchání a chlazení na -20*C se přidává kyselina bromovodíko-vá (74 ml, 48% roztoku ve vodě). V průběhu přidávání teplotavzroste na 12 eC. Směs se ochladí na 0*0 během dvou minut a· mí-chá se při této teplotě dalších 20 minut. Vzniklý bezbarvýroztok se vylije do směsi uhličitanu sodného (52 g), pufruo pH 7 (460 ml, 1M, fosfát) a ledu (400 g). Směs se extra-huje methylenchloridem (2 x 400 ml). Organická fáze se promy-je pufrem o pH 7 (300 ml, 1M ve fosfátu), vysuší síranemsodným a odpaří dosucha. Chromatografováním surového produktuna silikagelu za použití ethýlacetátu jako elučního činidlaa následující krystalizací produktu ze směsi ethylacetát/hexanse získá titulní sloučenina ve formě světležlutých krystalů(3,13 g, 52 %, teplota tání 122 až 123eC, za rozkladu). Příklad 3

Draselná sůl 6,8-difluor-1-(2-fluorethyl)-1,4-dihydro--7-(4-methyl-l-piperazinyl)-4-oxo-3-chiholinkarboxylověkyseliny

Fleroxacin /6,8-difluor-1-(2-fluorethyl(-1,4-dihydro- 7-(4-methyl-l-piperazinyl)-4-oxo-3-čhinolinkarboxylová kyse- liny (10 g, 27 mmol) se suspenduje ve vodě (100 ml). Přidá se hydroxid draselný (27 ml, 1,0 N roztoku, 27 mmol). Větši- na pevné látky se za míchání rozpustí. Po pěti hodinách se

'SK 54 roztok přefiltruje, aby se odstranila nerozpuštěná látkaa filtrát se lyofilizuje za vzniku požadovaného produktuve formě pevné bílé látky (11 g, 100 %) . Příklad 4 ((3-(1-hydroxyethyl)-1-(2- ((2,2-di ethyl-l-oxopropoxy)-methoxy)-2-oxo-l-(trifenylfosforanyliden)ethyl)-4-oxo-2--azetidinyl)acetyl) methylester rac-/”2R, 3S (R)_7~6,8-dif luor-1-- (2-:fluorethyl) -1,4-dihydro-7- (4-methyl-l-piperazinyl) -4-oxo-3-chinolinkarboxylové kyseliny

Roztok draselné soli 6,8-difluor-1-(2-fluoroethyl)--1,4-dihydro-7-(4-methyl-l-piperazinyl)-4-oxo-3 chinolinkarbo-xylové kyseliny (0,115 g, 0,282 mmol) v suchém DMF (4 ml)se míchá pod argonovou atmosférou. Přidá se triethylamin(40/Ul, 0,287 mmol) a potom (2,2 dimethyl-l-oxopropoxy)methyl-ester rac-Z^R,3S(R)J-2-(3-brom-2-oxopropyl)-3-(1-hydroxyethyl)--4-oxoazetidin-l-(trifenylfosforanyliden)octové kyseliny(0,200 g, 0,293 mmol). Směs se míchá při teplotě okolí po do-bu 17 hodin. Po této době se směs zředí 25 ml ethylacetátua promyje vodou (4x5 ml) a potom nasyceným roztokem kuchyň-ské soli (1x5 ml). Každý vodný louh se reextrahuje za po-užití stejných 20 ml ethylacetátu. Spojené organické extraktyse vysuší síranem sodným a zkoncentrují. Zbytek se přečistína zařízení chromatotron model 792.4 s odstředivou akcelerací,což je radiální zařízení pro chromatografii na tenké vrstvě(2 mm silikagelové desky) za použití směsi methylenchloridua methanolu (8 : 1 až 4 : 1) jako elučního činidla. Získá se0,172 g (63 %) titulní sloučeniny ve formě žluté pevné látky. - 55 - -ϊίί Příklad 5 ((3-(1-(trimethylsilyloxy)ethyl)-1-(2-((2,2-dimethyl-l-oxo-propoxy)methoxy)-2-oxo-l-(trifenylfosforenyliden) ethyl)-4-oxo--oxo-2-azetídinyl))acetyl)methylester rac-/2R,3S(R)J -6,8-difluoro- — 1—(2-fluorethyl)-1,4-dihydro-7-(4-methyl-l-piperazinyl)-4-oxo- -3-chinolinkarboxylové kyseliny

Chlortrimethylsilan (1,4 ml, 11,03 mmol) se přidá k mícha-nému roztoku laktam-chinolinu (příklad 4) (0,713 g, 0,734 mmol) v suchém pyridinu (6,0 ml) pod argonem. Reakční baňka se uzavřea její obsah se míchá 22 hodin při teplotě okolí. Reakční směsse zředí 125 ml ethylacetátu, extrahuje chladným O,25M vodnýmroztokem hydrogenuhličitanu sodného (2 x 20 ml) a potom promyjeroztokem chloridu sodného (1 x) . Organická fáze se vysuší (síra-nem sodným) azkoncentruje zavysokého v kua při 30 C. Tento po-stup se opakuje ještě dvakrát, aby se odstranilo co největšímnožství pyridinu. Výsledné titulní sloučeniny se přímo použijev následujícím stupni. Příklad 6 (2,2-dimethyl-l-oxopropoxy) methylester rac-/"5R, 6S (R)7-3-- ( (((6,8-difluor-1-(2-fluorethyl)-1,4-dihydro-7-(4-methyl-1-pi-peraziny)-4-oxo-chinolonyl)karbonyl) oxy)methyl)-7-OXO-6-(1-tri-methylsilyl) oxy) ethyl) -1-azabicyk lo Z"3.2. 0)!Ťiept-2-en-2-karboxy-lové kyseliny ’ 56

™S° H H h>n

CO2-POM

Surový silylovaný meziprodukt připravený předcházejícímpostupem se vyjme do suchého toluenu (35 ml) a 75 minut zahří-vá na 105*G pod atmosférou argonu. Reakční směs se zkoncentru-·je a zbytek se přečistí na 2mm silikagelové chromatotronovédesce (eluční činidlo methylenchlorid:methanol 9:1). Získáse 0,442 g (80%) požadovaného karbapenemu ve formě bílé pevnélátky. Příklad 7 (2,2-dimethy 1-1-oxopropoxy) methylester rac-/"5R, 6S (R)J-3--((((6,8-difluor-l-(2-fluorethy 1) -1,4-dihydro-7-(4-methyl)--1-piperazinyl)-4-oxo-3-chinolonyl)karbonyl)oxy)methyl)-6--(1-hydroxyethyl)-7-oxo-l-azabicyklof3.2.0jhept-2-en-2-karboxy-

Silylovaný karbapenem (příklad 6) (0,335 g, 0,438 mmol) se rozpustí v suchém methanolu (17 ml) a míchá při teplotě oko-lí pod argonovou atmosférou. Najednou se přidá fluorid amonný(38 mg, 1,026 mmol). Po 75 minutách se přidá další dávka fluo-ridu amonného (5 mg, 0,13 mmol) a roztok se míchá dalších 15 minut. Směs se zředí 125 ml ethylacetátu a promyje roztokemchloridu sodného (2 x 25 ml). Organická fáze se vysuší (síranemsodným) a zkoncentruje. Zbytek se přečistí na 2mm silikagelovýchchromatotronovýčh deskách za použití směsi methylenchloridua methanolu (15 : 2), jako elučního činidla. Získá se 0,204 g(67%) titulní sloučeniny ve formě bílé pevné látky. 57 Příklad 8

Monosodná sůl rac-/5R,6S(RL/-3-{(((6,8-difluor-1-(2-fluor-ethyl) -1,4-dihydro-4-oxo-7-(4-methyl-l-piperazinyl)-3-chinolonyl) -karbonyl) oxy) methyl) -6- (1-hydroxyethyl) -7-oxo-azabicyklo/~3 .2 . 0_/-’ hept-2-en-2-karboxylové kyseliny

Karbapenem (příklad 7) (0,124 g, 0,179 mmol) se rozpustí v dimethylsulfoxidu (8,0 ml) za míchání při teplotě okolí. K tomuto roztoku se přidá fosfátový pufr o pH 7,0 (30 ml, 0,025Mfosfátu), což má za následek vysrážení karbapenemu. Potom se. při-dá esteráza z vepřových jater (150^ul, EC3.1.1.1) a potom dalšídávka pufru o pH 7,0 (10 ml, čímž se pH reakční směsi upraví na7,8. Směs se míchá při teplotě okolí a podle potřeby se přidáváhydroxid sodný (0,lN), aby se pH udržovalo v rozmezí od 7,2do 7,4. V průběhu tohoto období se přidají dvě další dávkyesterázy takto: 100^ul po jedné hodině a 125 ^ul po dalších dvouhodinách. Jak reakce pokračuje, vysrážená látka se rozpouštív roztoku. Po 4 hodinách se téměř homogenní směs extrahuje ethe-rem (2 x 150 ml). Vodná fáze se zkoncentruje za vysokého vakuana polovinu původního objemu. Zbývající vodný roztok se chroma-tografuje na sloupci, obsahujícím 40 g C^g-silikagelu (Waters).Sloupek se eluuje stupňovitým gradientem voda - voda s obsahemacetonitrilu (0 - 20 % acetonitrilu) za tlaku. Příslušné frak-ce se spojí, zkoncentrují lyofilizací, za vzniku 43,5 mg (41 %)produktu. Příklad 9 (2,2-dimethyl-l-oxopropoxy) methylester rac-/"2R, 3S (R)_7-2-^3--) chlorkarbonyloxy) -2-oxopropyl) -3- (1- ( ( (2-trichlorethoxy) kar-bonyl) oxy) ethyl)-4-oxoazetidin-l-(2-(-trifenylfosforyliden)octo-vé kyseliny) 58

Roztok 2,2-dimethyl-l-oxopropoxy)methylesteru rac-Z2Rř3S- (R)^7-2- (3-brom-2-oxopropyl) -3- (1- ( (2-trichlorethoxy) karbonyl)oxy)ethyl)-4-oxoazetidin-l-trifenylfosforanyliden)octové kyseli-ny (E.Gótschi, FR 2 499 081, GB 2' 092 147 a kanadský patent1 117 965) (4,06 g, 4,73 mmol) v suchém dimethylformamidu (67 ml) se míchá pod atmosférou argonu. Přidá se triethylamin (0,70 ml,5,02 mmol) a potom sodná sůl kyseliny chloroctové (0,68 g, 5,84 mmol). Směs se míchá při teplotě okolí po dobu 1,5 hodiny.Po této době se směs zředí 400 ml ethylacetátu a promyje vodou (4 x 80 ml) a potom solankou (1 x 80 ml). Organický extrakt sevysuší (síranem sodným) a zkoncentruje. Zbytek se přečistí flashchromatografií (silikagel, ethylacetát:methylenchlorid:hexan1:1:1, jako eluční činidlo). Získá se 2,725 g (66 %) titul-ní sloučeniny. Přikladlo (2,2-dimethyl-l-oxopropoxy) methylester rac-/2R, 3S (R)_7—2 —-(3-hydroxy-2-oxopropyl)-3-(1-(((2-trichlorethoxy)karbonyl)-oxy) ethyl) -4-oxo.azetidin-l- (2- (1-trifenylfosforyliden) octovékyseliny) CO2CH2CCI3

O

CO2-POM

O

- 59 -

Beta-laktam (příklad 9) (2,587 g, 2,98 mmol) se rozpustív methánolu (100 ml) a výsledný roztok se ochladí na teplotu0 až 5’C. K tomuto roztoku se přidá O,1N hydrogenuhličitan sod- - 4 ný (32 ml, 3,20 mmol) a směs se míchá 45 minut při 0 až 5’c.

Po této době se roztok zředí 500 ml ethylacetátu a promyje vo- ' dou (2 x 200 ml) a nasyceným roztokem kuchyňské soli (lx) .

Organický extrakt se vysuší síranem sodnýma zkoncentruje.

Surový zbytek se přečistí flash chromatografií (silikagel, ethyl-acetát:methylenchlorid:hexan (1:1:1), jako eluční činidlo).Získá se 2,027 g (88 %) titulní sloučeniny. Příklad 11 (2,2-dimethyl-l-oxopropoxy) methylester rac-/2R, 3S (R)_/-2--(3-(( (3-karboxy-l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-crii-nolonyl) -1-piperazinyl)karbonyl)oxy)2-oxo-propyl)-3-((1-((2-tri-chlorethoxy) karbonyl) oxy) ethyl) -4-oxo-azetidin-l- (2- (1-trifenyl-fosforyliden)octové kyseliny)

COOH roztok fosgenu (0,25 ml 20% 1,5 ml methylenchloriduse přidá ochlazený a suchý(0,197 g, 0,248 mmol) v 2,5 ml

Pod argonovou atmosférou seroztoku v toluenu, 0,483 mmol) vochladí na 0°C. K tomuto roztokuroztok azetidinonu z příkladu 10 methylenchloridu, současně s N,N-diisopropylethylaminem (70 ^ul,0,409 mmol) . Směs se míchá 30 minut při 0°C a potom 45 minutpři teplotě okolí. Po této době se reakční směs zředí dalšími10 ml methylenchloridu a zkoncentruje na původní objem při tep-lotě 5°C. Výsledný roztok se přidá k roztoku ciprofloxacinu(0,070 g, 0,211 mmol) v 2,8 ml methylenchloridu, který byl.pře-dem zpracován N-methyl-N-(trimethylsilyl)trifluoracetamidem(78 /Ul, 0,420 mmol), v průběhu 40 minut při teplotě místnostia výsledná směs se ochladí na 0°C. Tato směs se 35 minut míchá ?·7 ·ν.·ϊ 60 při 0°C a potom 75 minut při teplotě okolí. Po této době se směszkoncentruje za vysokého vakua. Filtrát se extrahuje fosfáto-vým pufrem o pH 4 (2 x 3 ml) a potom nasyceným roztokem chlori-du sodného (lx). Spojené organické extrakty se vysuší síranemsodným a zkoncentrují. Surový zbytek se přečistí na dvoumilimetro-vých silikagelových deskách chromátotronového typu, za použitíethylacetátu á potom směsi ethylacetát:aceton:methanol:voda(70 : 10 : 5 : 5) , jako elučního činidla. Získá se 112 mg (46 %)titulní sloučeniny. Příklad 12 (2,2-dimethyl-l-oxopropoxy) methylester rac£2R, 3S (R)_7—2— (3--((((3-karboxy-l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-chino-lonyl)-1-piperazinyl)karbonyl)oxy)-2-oxopropyl)-3-(1-(hydroxy)-ethyl)-4-oxoazetidin-l-(2-(1-trifenylfosforyliden)octové kyseliny)

Azetidinon (0,468 g, 0,406 mmol) připravený v předcháze-jícím stupni, se vyjme do 3 ml 90% kyseliny octové a působíse na něj zinkem (0,95 g) po dobu 45 minut při teplotě okolí.

Po této době se reakční směs zředí 36 ml methylenchloridu a směsse přefiltruje, aby se odstranila nerozpustná látka. Filtrátse extrahuje nasyceným roztokem uhličitanu sodného (2 x 15 ml)a potom solankou (2 x 25 ml). Vodné extrakty se reextrahují2 x methylenchloridem, poněvadž vznikla hustá emulze. Organic-ké extrakty se spojí, vysuší síranem sodným a zkoncentrují.Zbytek se nechá vykrysta.lóvat ze směsi ethylacetátu a etheru,za vzniku 0,236 g (59 %) titulní sloučeniny. Dalších 0,064 g(16 %) titulní sloučeniny se získá přečištěním matečného louhuna lmm chromatotronových deskách, za použití směsi ethylacetát: :aceton:methanol:voda (70 : 10 : 5 : 5), jako elučního činidla. >;ζβ»&amp;ϊ-'γ>κο»^ - 61 Příklad· 13 (2,2-dimethyl-l-oxopropoxy) methylester rac-/"5R, 6S(5)J7—3—((((3 —-karboxy-l-cyklopropyl-6-f luor-1,4-dihydro-4-oxo-7-chinolonyl) --1-piperazinyl) karbonyl) oxy) methyl-6- ( (1-trimethylsilyl) oxy) ethyl--7-oxo-l-azabicyklo /"3.2.0_7hept-2-en-2-karboxylové kyseliny)

Beta-laktam (z příkladu 12) (0,233 g, 0,237 nunol) se roz- pustí ve 2 ml suchého pyridinu a do baňky se uvede argon. Při-dá se trimethylchlorsilan, baňka se uzavře a směs se 5,5 hodinymíchá při teplotě okolí. Potom se reakční směs zředí ethylace-tátem a extrahuje chladným 0,25M roztokem hydrogenuhličitanusodného (2x5 ml) a potom solankou (lx) . Organický extrakt sevysuší (síranem sodným) a zkoncentruje za vysokého vakua. Zbytekse vyjme do ethylacetátu (3x) a vždy zkoncentruje za vysokéhovakua, aby se odstranil zbytek pyridinu. Zbytek se rozpustív toluenu (9 ml a zahřívá jednu hodinu na 1O5°C. Zkoncentrová-ním reakční směsi a chromatografováním surového zbytku na 1 mmchromatotronových deskách (ethylacetát:aceton:methanol:voda(70:10:5:5), jako eluční činidlo) se získá 139 mg (75 %) titulnísloučeniny. (2,2-dimethyl-l-oxopropoxy) methylester rac-Z”5S , 6S (R)J7-3-( ( ( (3-karboxy-l-cyklopropyl-6-f luor-1,4-dihydro-4-oxo-7-chinolony 1-1-piperazinyl) karbonyl) oxy) methyl-6- (1-hydroxyethyl) -7-oxo-l-aza-bicykloZ~3.2.0_?hept-2-en-2-karboxylové kyseliny Příklad 14 - 62

Roztok silylovaného karpabenemu (z příkladu 13) (11Ο mg, 0,143 mmol) v 6,5 ml methanolu se nechá reagovat s fluoridemamonným (38 mg). Přidá se methylenchlorid (2 až 3 ml), aby sezískal čirý roztok. Směs se míchá 80 minut při teplotě okolí.

Po této době se směs zředí ethylacetátem a extrahuje solankou(2x). Organický extrakt se vysuší (síranem sodným) a zkoncen-truje. Surový zbytek se chromatografuje na lmm chromatotronovýchdeskách za použití směsi ethylacetát:acetonimethanol:voda (70::10:5:5), jako elučního činidla. Získá se 70 mg (70 %) titulnísloučeniny. Příklad 15 rac- Z~5R, 6S (R)7-3- ( ( ( (3-karboxylát-l-cyklopropyl-6-f luor- -1,4-dihydro-4-oxo-7-chinolonyl)-1-piperazinyl)karbonyl)oxy)-methyl-6-(1-hydroxyethyl)-7-oxo-l-azabicyklo(3.2.0} hept-2-en-2--karboxylát dvoj sodný

Karbapenem (z příkladu 4) (30 mg, 0,043 mmol) se rozpustí v dimethylsulfoxidu (1 ml). K tomuto roztoku se přidá pufr o pH 7,0 (2 ml, 0,2M fosfát), což má za následek vysrážení karpabenemu. Přidá se esteráza z vepřových jater (95 yul, EC3.1.1.1) , čímž se pH u směsi upraví na 7,70. Směs se míchá při teplotě okolí - 63 - ϊϊ;ν ·;r,.·- ><«:>'..-, . ’./ X ./.v/?/;/ v ří-K-: ž λ ·:λ:'ό a přidává se podle potřeby hydroxid sodný, aby se pH směsi udržo-valo v rozmezí od 7,1 do 7,4 . Během počáteční fáze reakce se při-dají ještě 2 další dávky esterázy: 50 /Ul po 20 minutách a dalších50 /Ul po jedné hodině. Potom se reakční směs míchá dalších18hodin při teplotě okolí. Směs, v níž je stále přítomna pevná látkase extrahuje etherem (2x). Vodný extrakt se chromatografujena sloupci 10 g C1gSÍlikagelu (Waters). Sloupec se eluuje stupňo-vitým gradientem voda - voda s acetonitrilem (0 až 20 % acetoni-trilu). Vhodné frakce se spojí, zkoncentrují a lyofilizují, zavzniku 2 mg finálního produktu.

Způsoby popsanými v příkladech 1 až 8 je možno připravittaké následující sloučeniny: rac-[4S,5R,6S(R)]-3[[[[6.8-dif luor -l-(2-fluor-ethyl)-1.4~dihydro-4-oxo-7-(4-methyl-l-piperaz inyl ) - 3-chinolonyl]-karbony1]oxy]methyl ] -6-(1-hydroxyethyl)-4-methyl-7-oxo-l-azabicyklo- [3.2.O]hept-2-en -2-karboxylová kyselina

rac-[4S»5S,6R]-3-[[[[1-cyklopropy1-6-fluor -l,4-dihydro-4-oxo-7-(l-piperazinyl)-3-chinolonyl]karbonyl.]oxy]methyl]-6-ethyl- 4-thiomethyl-7-oxo-l-azabicyklo[3.2.0]hept-2-en -2-karboxylo-vá kyselina τ - 64

řac-3-[[([7 - (3-a.mino-l-pyrrolidinyl) -l-cyklopropyl-6.8-di-fluor -1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolonyl]karbony1] oxy ]methyl]- 4.4-dimethyl-7-oxo-l-azabicyklo[3.2.O]hept-2-en^—2-karboxylo-vá kyselina

rac-[4S,5R.6R]-3-[[[ [l-cyklopropyl-6.8-difluor— 1,4-dihydro-4-oxo-7-(4-pyr idinyl}-3-chinolonyl]karbony1]oxy]methyl] - 4.6-dimethoxy-7-oxo-l-azabicyklo [ 3.2.0] hept-2-en—2-k ar boxy lo.vákyselina

rac-[4S,5R.6S(R)]-3-[[[[5-amino-7-(3-amino-l-pyrrolidinyl )-l-cykiopropyl-6.8-d i fluor — 1.4-dihydro-4-oxo-3-chinolonyl ]kar-bony1]oxy]methyl]-6-(1-hydroxyethyl)-4-methyl-7-oxo-1-aža-bí cykl o [’3 .2.0] hept-2-en — 2-karboxylová kyselina

COjH NHj -,· - :ν-/·ύ\'' -;··< ; j'.·-?··. ' ·..··? .··.·· ::. . J-?· :,ί··’· ,<Ά ••'•i.-·.’/-·;··''··:?;’'' .·< /' Λ'·’ '<·.-•‘••Α'·'''ί:···'··.: ><·ί?^'·<Λ - Ó5 - rac-[4S.5R.6S(R)]-3-[[[ [ 10-(3-a.mino-l-pyr rol i^dinyl) - 9-f luor - 3,7-dihydro-3-methyl-7-oxo-2H-py'r ido[ 3.2.1- i j ] [4.1,2]benzoxa-diazin-6-yl Jkarbonyl ] oxy] methyl]-6 - (1-hydr oxy ethyl)-4-methyl-7-óxo-l-azabicyklo[ 3.2.0 Jhept-2-en 2-karboxylová kyselina - ·

rac-[4S.5R,6S(R)]-3-[[[[l-cyklopropyl-6-fluor -1.4-dihydro-4-oxo-7-(l-piperazi.nyl)-3-chino1ony1Jkarbonyl ] oxy] methyl ]—6—(l—hydroxy-ethyl) -4-methyl-7-oxo-l-azabicyklo[ 3.2.0]hept-2-en — 2-karboxylová kyselina

rac-[4S.5R,6S(R)]-3-[[[[6-fluor—1-ethyl-l.4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-1,8-naftýr idin-3-yl Jkarbonyl Joxy ]methyl ] -6-(1-hydr oxy ethyl)-4-methyl-7-oxo-l-azabicyklo[ 3.2.0]hept-2-en — 2-karboxylová kyselina

Ϊ ll NH rac-[4S,5R,6S(R)]-3-[[[ [ 9-f luor —10- (4-methyl-l-piperazinyl)- 3,7-d i hydro - 3 -me thy l-7-oxo-2H-pyr ido { 1.2.3-de]-1.4-benzoxazin 6-yl]karbonyl]oxy]methyl]-6-( 1-hydr oxy ethyl )-4-methyl-7-oxo-l azabicyklo [3.2.0] hept-2-en—2-kar boxyl ová kyselina - 66

Způsoby popsanými shora v příkladech 9 až 15 se mohou při-pravit následující sloučeniny: rac-[4S,5S.6R]-3-[[[[[ ( 3-kar boxy-1-cyklopropyl-6-f luor ->—1,4-dihydro-4-oxo-7-Qhinolonyl) - 3-pyrrolidinyl]amino }karbonyl] oxy ]raethyl]-6-ethyl-4-thiomethyl-7-oxo-l-azabicyklo[3.2.0]hept-2-en—2-karboxylová kyselina

O 0 Λ

rac-3-[[[[[(3-karboxy-l-cyklopropyl-6.8-difluor — 1,4-dihydro-4-oxo-7-chinolonyl)-3-pyrrolidinyl]amino ]karbonyl]oxy]methyl]-4-dimethyl-7-oxo-l-azabicyklo[ 3.2 . O]hept-2-en — 2-karboxylová

tac-[4S,5R,6R]- 3 -[[[[(3-karboxy-1-e thy1-6-fluor— 1,4-d ihydro- 4-oxo-l»8- naftyridin-7-yl)-l-piperazinyl]karbonyl]oxy]- methyl]-4,6-dimethoxy-7-oxo-l-azabicyklo[3.2.0]hept-2-en —2- karboxylová kyselina »«)« - 67 -

racr[4S.5R.6S(R)]-3-[[[[ (3-karboxy-1-cyklopropy1-6-fluordihydro-4-oxo-7-chinolonyl )-l-piperazinyl]karbonyl] oxy] -methyl ] - 6- (1-hydroxyethyl )-4-methyl-7-oxo-l-azabicyklo-[3.2.0]hept-2-en-—2-karboxylová kyselina 1,4-

rac-[4S,5R,6S(R)]-3-[[[[ (9-cyklopropyl-6-fluor -2.3.4.9-tetra-hydro-3,4-dioxoisothiazolo[5,4-b]chinolin-7-yl)-1-pipera-zinyl ] kar bonyl ]oxy] methyl ] -6 - (1-hydr oxy ethyl )-4-raethyl-7-oxo- 1-azabicyklo [ 3.2.0] hept-2-en —2-kar boxylová . kyselina

rac-[4S.5R.6S(R)]-3-[[[ [[[9-fluor—3.7-dihydro-3-methyl-7-oxo-2H-pyrido[3,2,l-ij][4,l,2]benzoxadiazin-10-yl]-3-pyrrolidinyl]amino ]kar bony 1 ] oxy ]methyl ] 6- (1-hydroxyethy1)-4-methyl-7-oxo-l-azabicyklo [ 3.2.0 ] hept-2-en —2-kar boxy lová kyselina - 68 -

rac- [4S. 5R, 6S (R) ] - 3-[ [ [ [ [ ( 5-amino-3-kar boxy-1-cyklopropy1-6.8-dif luor —-1.4-dihydro-4-oxo-7-chinolonyl )-3-pyrrolidinyl]amino]karbonyl]oxy]methyl]-6-(1-hydroxyethyl )-4-methyl-7-oxo-l-azabicyklo[3.2.O]hept-2-en—2-karboxylová kyselina

rac-[4S,5R,6S(R)]-3-[[[[[(3-karboxy-1-cyklopropyl-6.8-di-f luor — 1,4-dihydro-4-oxo-7-chinolonyl)-3-pyr rol idinyl Jamino ] - karbonyl]oxy]methyl]- 6-(1-hydroxyethyl)-4-methyl-7-oxo-l-azabicyklo[ 3.2.0]hept-2-en—2-karboxylová kyselina

rac-[4S.5R.6S(R)]-3-[[[[[(3-karboxy-1-(2.4-difluorfenyl)-6- fluor —1,4-dihydro-4-oxo-1.8-naft yridin-7-yl)-3-pyrroli-dinyl]ámino]karbonyl]oxy]methyl j -6 - [ (1-hydroxyethyl)-4-methyl-7-oxo-l-azabicyklo[3.2.O]hept-2-en—2-karboxylová .kyselina

.ΐ." ·;;ΐ - 69 -

Způsoby popsanými shora ve schématech 3. až 8 se mohoupřipravit následující sloučeniny: rac-[4S,5R,6S(R)]-3-[[9-cyklopropyl-6-fluor -7-(l-pipera-zinyl)-2,3.4,9-tetrahydro-3,4-dioxoisothiazolo[5,4-b]ch.inolin- 2-yl) ]methyl]-6-(1-hydroxyethyl)-4-methy1-7-oxo-l-azabicyklo-[3.2.0]hept-2-en —2-karboxylová kyselina

O

<zNH rac- [4S.5R,6S(R)J-3[ [ [ [6,8-difluor~l-(2-fluoroethyl)-1.4-d i hydro-4-oxo-7- (4-methyl-l-piperazinyl )-3-chinolonyl]kar-bonyl]thio]methyl]-6-(1-hydroxyethyl)-4-methyl-7-oxo-l-a za bicykl o [ 3.2.0] hept-2-en—-2-karboxylóvá kyselině

rac-[4S.5R.6S(R)]-3[[ ( 3-kar boxy-1-cyklopropyl-6-fluor — 1,4- dihydro-4-oxo-7 - chino1ony1 )-l-piperazinyl]methyl]-6-(l- hydroxyethyl) -4-methy1-7-oxo-l-azabicyklo[3.2.0]hept-2-en—2- karboxylóvá kyselina ‘.'A.! - 70 -

rac-[4S,5R.6S(R)]-4-[3-karboxy-1-cyklopropyl-6-fluor -1,4-dihydro-4-oxo-7-chinolonyl]-1- [2-karboxy-6-(1-hydroxyethyl)-4-methyl-7-oxo-l-azabicyklo[3.2.0]hept-2-enyl]methyl-l-methyl-piperazinium jodid

rac-[4S]-3-[[[[3-karboxy-1-cyklopropyl-6-fluor — 1,4,8,9,10,11,11a.12-oktahydro-4-oxo-pyrazino[l1 , 21 :4,5] [1,4]oxazino[3,2-h]-chino1in-10-yl]karbony1]oxyJmethyl]-4-methyl-7-oxo-l-azabi-cyklo[3.2.OJhept-2-en—2-karboxylóvá kyselina

O rac-[6R]-3-[[3-karboxy-1-cyklopropy1-6-fluor—Ί ,4,8,9.10,11.11a.12-oktahydro-4-oxo-pyrazino[11.21:4,5J[1.4]oxazino[3,2-h]-chinolin-10-yl]methyl]-7-oxo-4 .4.6-trimethyl-l-azabicyklo-[3.2.0]hept-2-en^2-karboxylová kyselina z

rac-[4S,5R,6S(R)] -10-[2-karboxy-6-(1-hydroxyethyl)-4-methyl-7-oxo-l-azabicyklo[3.2.0]hept-2-en-3-yl]methyl-10-methyl-[3-karboxy-1-cyklopropy1-6-fluor —1.4.8,9,10,11,11a,12-ok tahydro-4-oxo-pyrazino[11,2 ' :4,5 ] [1.4]oxaz ino[3,2-h]chino1inium]j. o d i d

Claims (33)

1. n,/ ň tΊ řu Ťy (v [ 1 >/ i- - PATENTQVÉ' NÁROKY : λΛΉι'ά s - - ' ;AZ31V--a * av^n__I

   1. Karbapenemové sloučeniny obecného vzorce i---------"" 1

   kde R představuje atom vodíku nebo chránící skupinu karboxy-lové kyseliny; R^ představuje substituent zvolený ze souboruzahrnující vodík, nižší alkylskupinu, nižší alkoxyskupinu „ .. - a hydroxyalkylskupinu;._____________________________________________________________________________ každý ze symbolů2 3 R a R nezávisle představuje atom vodíku, nižší alkylskupinu,nižší a.lkoxyskupinu nebo nižší alkylthioskupinu; a Y představuje (i) esterovou skupinu; (ii) thioesterovou skupinu; (iii) karbamátovou skupinu odvozenou od pipěrazinylového nebó pyrrolidinylového zbytku; (iv) amino skupinu odvozenou od pipěrazinylového zbytku; (v) kvarterní amoniovou skupinu odvozenou od piperazinylo-vého zbytku; nebo (vi) skupinu zahrnující kovalentní vazbu; přičemž esterová a thioestrová skupina je vázána k substituovanéchinolonylové nebo naftyridonylové skupině; karbamátová skupinaodvozená od piperazinylu nebo pyrrolidinylu, aminoskupina odvo-zená od piperazinylu a kvarterní amoniová skupina odvozená odpiperazinylu obsahuje piperaziriylové nebo pyrrolidinylové jádro,jehož atom dusíku je přímo vázán k substituovanému chinolonylo-vému nebo naftyridonylovému zbytku a piperazinylová a pyrrolidi- O - II - nylová jádra jsou popřípadě substituována jednou nebo více nižší-mi alkylskupinami; a kovalentní vazba odpovídající skupiny jepřipojena k substituované isothiazolo nebo isoxazolochinolonylovénebo naftyridonylové skupině prostřednictvím atomu dusíku iso-thiazolového nebo isoxazolového jádra; jakož i jejich snadno hydrolyzovatelriě estery, farmaceutickyvhodné soli a hydráty.
2. 2. Karbapenemové sloučeniny obecného vzorce I podle nároku1, kde Y představuje esterovou skupinu obecného vzorce O r II thioesterovou skupinu obecného vzorce O r II—r-S— karbamátovou skupinu odvozenou od piperazinylu nebo pyrrolidi-nylu obecného vzorce

   j o II. o-c- -N N—G2 • o r 11 -j-o-c-nh(ch2;„ kde n představuje číslo 0, 1 nebo 2 nebo aminoskupinu odvoze-nou od piperazinylu obecného vzorce Γ ' -r-N N—Q2 J \_/ nebo Q2 \ O ΙΊΙ nebo ného kvarterní amoniovou

   skupinu odvozenou od piperazinylu obec- CH, r i/~\ nebo —N+ N—Q2 • 3 nebo skupinu obsahující kovalentní vazbu připojenou ke Q , tj.skupinu obecného vzorce 1 2 kde Q a Q nezávisle představuje vždy substituovanou chinolonylo3 vou nebo naf.tyndonylovou skupinu; a Q představuje substituova-nou isothiazolo- nebo isoxazolochinolonylovou nebo naftyridonylovou skupinu; jakož i jejich snadno hydrolýzovatelné estery,farmaceuticky vhodné soli a hydráty.
3. 3. -Karbapenemové sloučeniny obecného vzorce I podle nároku2, kde Y představuje esterovou skupinu obecného vzorce O r 11 —i—O—C^. . - J ^Q1 .·... ··? nebo aminoskupinu odvozenou od piperazinylu obecného vzorce O ,- -J-ο—C—_^N—Q2 1 2 kde Q a Q představuje vždy substituovanou chinolonylóvounebo naftyridonylovou skupinu; jakož i jejich snadno hydroly-zovatelné estery, farmaceuticky vhodné soli a hydráty.
4. 4. Karbapenemové sloučeniny obecného vzorce I podlenároku 2, kde představuje skupinu obecného vzorce - IV - kde Z

   R3o představuje vodík nebo halogen; představuje vodík, nižší alkyl, nižší alkenyl, cyklo-alkyl se 3 až 7 atomy uhlíku, halogen nižší alkyl, fe-nyl, mono-, di- a trihalogenfenyl nebo skupinu obec- R Ja něho vzorce -N-CH^; R= představuje vodík, nebo společně s R_._ nižší alkylen- • Λ O (J monooxyskupinu s 1 až 2 atomy uhlíku; R3q a R31 dohromady představují nižší alkylenmonooxyskupinu se2 až 3 atomy uhlíku; R32 představuje vodík, halogen, nižší alkyl, pěti nebo šesti- členný heterocyklický kruh obsahující 1 nebo 2 hetero-atomy zvolené ze souboru zahrnujícího atomy kyslíku, du-síku a síry; nebo když R^2 znamená zbytek piperazinu,představuje R3Q vodík, halogen nebo methylenoxy-můstek(-CH2O-) k piperazinu zbytku R32' za vzniku přikondenzo-vaného šestičlenného kruhu; R33 představuje atom vodíku nebo halogenu; R32a Κββ dohromady představují alkylendioxyskupinu s 1 až 2 ato-my uhlíku v alkylenovém zbytku; R34 představuje vodík nebo aminoskupinu; R35 představuje vodík, nižší alkoxyskupinu nebo nižší alkyl- thio skupinu; jakož i jejich snadno hydrolyzovatelné estery, farmaceuticky vhodné soli a hydráty. v
5. 5. Karbapenemové sloučeniny obecného vzorce I podle nárokuR30 4, kde Z představuje R3O představuje R31 představuje uhlíku, hal< fenyl; R32 představuje pinu; R33 představuje R34 představuje R35 představuje thioskupinu »x-x »1 Á -ί o V livjuiic o>uxx tA χχ_χ va j_ «-λ. jakož i jejich snadno hydrolyzovatelné estery, farmaceuticky
6. 6. Karbapenemové sloučeniny obecného vzorce I podle nároku5, kde R-j n j 30 představuje C ; 30 představuje atom vodíku, fluoru nebo chloru; představuje ethyl, fluorethyl, cyklopropyl nebo fluorfenyl; Rg2 představuje pipera.zinyl, N-methylpiperazinyl nebo amino-pyrrolidinylskupinu; R33 přestavuje fluor; R34 představuje vodík; a R35 představujevodík; jakož i jejich snadno hydrolyzovatelné estery, farmaceutickyvhodné soli a hydráty.
7. 7. Karbapenemové sloučeniny obecného vzorce I podle nároku2 2, kde Q představuje skupinu obecného vzorce

   R30 představuje atom vodíku, halogenu nebo methylenoxy-můstek (-CH2O-) k piperazlnovému jádru zbytku Y, za vzniku přikon-denzovaného šestičlenného kruhu; představuje vodík, nižší alkyl, nižší alkenyl, cykloalkylse 3 až 7 atomy uhlíku, halogen-nižší alkyl, fenyl, mono-, ta di- nebo trihalogenfenyl nebo skupinu -N-CH^; Ra představuje atom vodíku nebo R&amp; a R^ dohromady představujínižší alkylenmonooxyskupinu s 1 až 2 atomy uhlíku; R3Qa R^i dohromady představují nižší alkylenmonooxyskupinu se2 až 3 atomy uhlíku; R33 představuje atom vodíku nebo halogenu; R34 představuje atom vodíku nebo aminoskupinu; R^^ představuje atom vodíku, nižší alkoxyskupinu nebo alkyl-thioskupinu; R4q představuje atom vodíku nebo chránící skupinu karboxylovékyseliny; T představuje kyslík nebo síru; % jakož i jejich snadno hydrolyzovatelné estery, farmaceutickyvhodné soli a hydráty.
8. 8. Karbapenemové sloučeniny obecného vzorce I podle náro-ku 7, kde j 30 Z představuje skupinu C ; R3Q představuje atom vodíku nebo ř ........... ' ' ’ ...........- - -...... I VII halogenu; představuje nižší alkyl, cykloalkyl se 3 až 7 atomy uhlíku, halogen-nižší alkyl nebo mono-, di- nebo trihalo-genfenyl; R^ představuje piperazinylovou nebo pyrrolidinylovóuskupinu; R^g představuje halogen; R^^ představuje vodík neboaminoskupinu; R^^ představuje vodík; R^Q představuje vodík ne-bo chránící skupinu karboxylové kyseliny; a T představuje kys-lík nebo síru; jakož i jejich snadno hydrolyzovatelné estery, farmaceutickyvhodné soli a hydráty.
9. 9. Karbapenemové sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 8, kde Z představuje skupinu vzorce 30 R30 představuje vodík, fluor nebo chlor; R^ představuje ethyl,fluorethyl, cyklopropyl nebo fluorfenyl; R^ představuje pipera-zinylskupinu, N-methylpiperazinylskupinu nebo aminopyrrolidinyl-skupinu; R33 představuje fluor, R34 představuje vodík, R35 před-stavuje vodík; R^o představuje vodík; a T znamená kyslík nebosíru; jakož i jejich snadno hydrolyzovatelné estery, farmaceutic-ky vhodné soli a hydráty.
10. 10.Karbapenemové sloučeniny obecného vzorce I podle nároku3 2, kde Q představuje skupinu obecného vzorce

    ?30 kde Z představuje skupinu obecného vzorce C nebo dusík; R3q představuje vodík nebo halogen; R3^ představuje vodík, niž-ší alkyl, nižší alkenyl, cykloalkyl se 3 až 7 atomy uhlíku, ha-logen-nižší alkyl, fenyl, mono-, di- nebo trihalogenfeny1 nebo skupinu obecného vzorce R la -N-CHn .

    VIII

    I až 2 atomy uhlíku; R3Q a R^ dohromady představují nižší alky-lenmonooxyskupinu se 2 až 3 atomy uhlíku; R^ představuje vodík,halogen, nižší alkyl, pětičlenný nebo šestičlenný heterocyklickýkruh obsahující 1 nebo 2 heteroatomy zvolené ze souboru zahrnu-jícího kyslík, dusík a síru; jestliže R^představuje piperazi-nylskupinu, R^q znamená vodík, halogen nebo methylenoxy-můstek(-CI^O-) k piperazinylovému jádru zbytku R33, za vzniku přikon-denzovaného šestičlenného kruhu; R^g představuje vodík a halo-gen; R32 a £33 společně představují nižší alkylendioxyskupinuobsahující 1 až 2 atomy uhlíku; R^^ představuje vodík nebo ami-noskupinu; a T představuje kyslík nebo síru; jakož i jejichsnadno hydrolyzovatelné estery, farmaceuticky vhodné soli a hydrá- ty
11. 11. Karbapenemové sloučeniny obecného vzorce I podle nároku10, kde

    Z představuje skupinu obecného vzorce C ; R^q představuje vodík nebo halogen; R31 představuje nižší alkyl, cykloalkyl se 3 až 7 atomy uhlíku, halogen-nižší alkyl, mono-, di- nebo tri halogenfenyl; R32 představuje piperazinyl- nebo pyrrolidinylskupinu; R33 představuje halogen; R34 představuje vodík; aT představuje kyslík nebo síru, jakož i jejich snadno hydrolyzo-vatelné estery, farmaceuticky vhodné soli a hydráty.
12. 12. Karbapenemové sloučeniny obecného vzorce I podle nároku11, kde

    Z představuje skupinu obecného vzorce Č ; R30 představuje vo-dík, fluór nebo chlor; R^^ představuje ethyl, fluorethyl, cyk-lopropyl nebo fluorfenyl; R33 představuje piperazinyl, N-methyl-piperazinyl, nebo aminopyrrolidinylskupinu; R33 představujefluor; R34 představuje vodík; a T představuje kyslík nebo síru;jakož i jejich snadno hydrolyzovatelné estery, farmaceutickyvhodné soli a hydráty. IX
13. 13. Karbapenemové sloučeniny obecného vzorce I podle nároku1, kde r! představuje vodík, nižší alkyl, nižší alkoxyl nebo hydro-xyalkyl; jakož i jejich snadno hydrolyzovatelné estery, farmaceutickyvhodné soli a hydráty.
14. 14. Karbapenemové sloučeniny obecného vzorce I podle nároku13, kde r! představuje hydroxyalkyl; jakož i jejich snadno hydro-lyzovatelné estery, farmaceuticky vhodné soli a hydráty.
15. 15. Karbapenemové sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 2 3 1, kde R a R představuje vždy atom vodíku nebo nižší alkylsku-pinu; jakož i jejich snadno hydrolyzovatelné estery, farmaceutickyvhodné soli a hydráty________ . _ ..... ............ · ............ .................. ........................
16. 16. Karbapenemové sloučeniny obecného vzorce I podle nároku23 15, kde R a R představuje vždy atom vodíku; jakož i jejich snadno hydrolyzovatelné estery, farmaceutickyvhodné soli a hydráty.
17. 17. Karbapenemové sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 2 ' 3 15, kde R představuje nižší alkyl a R představuje vodík;jakož i jejich snadno hydrolyzovatelné estery, farmaceutickyvhodné soli a hydráty.
18. 18. Karbapenemové sloučeniny obecného vzorce IA podle nároku 1,

    kde R představuje atom vodíku nebo chránící skupinu karboxylové kyseliny; R^ představuje substituent zvolený ze souboru zahrnují- cího atom vodíku, nižší alkyl, nižší alkoxyl a hydroxyalkyl; 2 3 R a R představuje vždy nezávisle atom vodíku, nižší alkyl,nižší alkoxyl nebo nižší alkylthioskupinu a Q1 představuje sku-pinu obecného vzorce kde Z 30

    představuje zbytek obecného vzorce představuje vodík nebo halogen; ,30 nebo dusík; 31 představuje vodík, nižší alkyl, nižší alkenyl, cyklo- alkyl se 3 až 7 atomy uhlíku, halogen nižší alkyl, fe- nyl, mono-, di- a trihalogenfenyl nebo skupinu obéc- R la ného vzorce -Ň-CH^; představuje vodík, nebo společné s R^Q nižší alkylen-monooxyskupinu s 1 až 2 atomy uhlíku; R3q a R31 dohromady představují nižší alkylenmonooxyskupinu se2 až 3 atomy uhlíku; 32 představuje vodík, halogen, nižší alkyl, pěti nebo šesti-členný heterocyklický kruh obsahující 1 nebo 2 hetero-atomy zvolené ze souboru zahrnujícího atomy kyslíku, du-síku a síry; nebo když R33 znamená zbytek piperazinu,představuje R3Q vodík, halogen nebo methylenoxy-můstek(-CH2O-) k piperazinu zbytku R^z za vzni^u přikondenzo-vaného šestičlenného kruhu; představuje atom vodíku nebo halogenu; R32a R33 dohromady představují alkylendioxyskupinu s 1 až 2 ato-my uhlíku v alkylenovém zbytku; 33 - XI - R34 představuje vodík nebo aminoskupinu; R35 představuje vodík, nižší alkoxyskupinu nebo nižší alkyl- thio skupinu; jakož i jejich snadno hydrolyzovatelné estery, farmaceutickyvhodné soli a hydráty.
19. 19. Karbapenemové sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 18, kde D pO Z představuje skupinu obecného vzorce C ; R3q představuje vodík nebo halogen; R.J1 představuje nižší alkyl, cykloalkyl se 3 až 7 atomy uhlíku, halogen-nižší alkyl, mono-, di- nebo trihalogen- - ----------- fenyl; ..... -...... - - .....................—------------------ - - ......... -- ---------------- R32 představuje piperazinylovou nebo pyrrolidinylovou sku- pinu; R33 představuje halogen; R34 představuje vodík nebo aminoskupinu; jakož i jejich snadno hydrolyzovatelné estery, farmaceuticky vhodné soli a hydráty.
20. 20. Karbapenemové sloučeniny obecného vzorce IB podle ná-roku 1,

    kde R představuje atom vodíku nebo chránící skupinu karboxylo-vé kyséliny, Rxpředstavuje substituent zvolený ze souboru za-hrnujícího atom vodíku, nižší alkylskupinu, nižší alkoxyskupinu 2 3, a hydroxyalkylskupinu; každý ze symbolů R a R nezávisle před-stavuje atom vodíku, nižší alkylskupinu, nižší alkoxyskupinu 2 nebo nižší alkylthioskupinu a Q představuje skupinu obecného vzorce - XII - '·? Ύ·· \;&amp;Sz.ýí«;ďS:ř?S<-l

    nebo

    Z představuje skupinu obecného vzorce C nebo dusík; R3q představuje atom vodíku, halogenu nebo methylenoxy-můstek (-CH2O-) k piperazinovému jádru zbytku Y, za vzniku přikon-denzovaného šestičlenného kruhu; R31 představuje vodík, nižší alkyl, nižší alkenyl, cykloalkylse 3 až 7 atomy uhlíku, halogen-nižší alkyl, fenyl, mono-, R a di- nebo trihalogenfenyl nebo skupinu -N-CH3; R&amp; představuje atom vodíku nebo Ra a R31 dohromady představují,nižší alkylenmonooxyskupinu s 1 až 2 atomy uhlíku; R3Qa Rgi dohromady představují nižší alkylenmonooxyskupinu se2 až 3 atomy uhlíku; R33 představuje atom vodíku nebo halogenu; R34 představuje atom vodíku nebo aminoskupinu; R35 představuje atom vodíku, nižší alkoxyskupinu nebo alkyl-thioskupinu; R4q představuje atom vodíku nebo chránící skupinu karboxylovékyseliny; T představuje kyslík nebo síru; jakož i jejich snadno hydrolyzovatelné estery, farmaceutickyvhodné soli a hydráty.
21. 21. Karbapenemové sloučeniny obecného vzorce IC podle ná-roku 1 XIII

    kde R představuje atom vodíku nebo chránící skupinu karboxylo-ve kyseliny, R1 představuje substituent zvolený ze souboru za-hrnujícího atom vodíku, nižší alkylskupinu, nižší alkoxyskupinu 2 3 a hydroxyalkylskupinu; každý ze symbolů R a R nezávisle před-stavuje atom vdŮíku, nižší alkylskupinu, nižší alkoxyskupinu 3 nebo nižší alkylthioskupinu a Q představuje skupinu obecnéhovzorce

    vzorce C nebo dusík; R^l představuje vodík, niž-se 3 až 7 atomy uhlíku, h.a-nebo trihalogenfenyl nebo kde Z představuje skupinu obecného R3q představuje vodík nebo halogen; ší alkyl, nižší alkenyl, cykloalkyl logen-nižší alkyl, fenyl, mono-, di- skupinu obecného vzorce RF i a

    -N-CH3 . Ra a R30 dohromady představují nižší alkylenmonooxyskupinu s1 až 2 atomy uhlíku; R3Q a R^ dohromady představují nižší alky-lenmonooxyskupinu se 2 až 3 atomy uhlíku; R^ představuje vodík,halogen, nižší alkyl, pětičlenný nebo šestičlenný heterocyklický kruh obsahující 1 nebo 2 heteroatomy zvolené ze souboru zahrnu- jícího kyslík, dusík a síru; jestliže představuje piperazi- nylskupinu,. R^q znamená vodík, halogen nebo methylenoxy-můstek XIV (-CH2O-) k piperazinylovému jádru.zbytku R32, za vzniku přikon-denzovaného šestičlenného kruhu; R33 představuje vodík a halo-gen; R32 a R33 společně představují nižší alkylendióxyskupinuobsahující 1 až 2 atomy uhlíku; R^ představuje vodík nebo ami-noskupinu; a T představuje kyslík nebo síru; jakož i jejich snadno hydrolyzovatelné estery, farmaceutickyvhodné soli a hydráty.
22. 22. Karbapenemové sloučeniny obecného vzorce IC podle ná-roku 21. kde

    vodík nebo halogen; R^^ představuje nižší alkyl, cykloalkyl se3 až 7 atomy· uhlíku, halogen-nižší alkyl, mono-, di- nebo tri-halogenfenyl; R.^ představuje piperazinyl- nebo pyrrolidinylskupinu; R33 představuje halogen; R^ představuje vodík; aT představuje kyslík nebo síru; jakož i jejich snadno hydrolyzovatelné estery, farmaceutickyvhodné soli a hydráty.
23. 23. Karbapenemová sloučenina podle nároku 22, kterou jerac-/4S,5R,6S(R)^-3-((9-cyklopropyl-6-fluor-7-(1-piperazinyl)--2,3,4,9-tetrahydro-3,4-dioxoisothiazoIo £5,4-b) chinolin-2-yl) ) -methyl) -6- (1-hydroxyethyl) -4-methyl-7-oxo-l-azabicyklo/3.2.07-hept-2-en-2-karboxylová kyselina, jakož i její snadno hydrolyzo-vatelné estery, farmaceuticky vhodné soli a hydráty .
24. 24. Karbapenemová sloučenina podle nároku 1, kterou jerac-/5R,6S (R)_ý-3- ((( (6,8-difluor-1-(2-fluorethyl) -1,4-dihydro--4-OXO-7- (4-methyl-l-piperazinyl) -3-chinolonyl) karbonyl) oxy) -methyl}-6- (1-hydroxyethyl) -7-oxo-l-azabicyklo-/”3.2 . Ojhept-2-en--2-karboxylová kyselina, jakož i její snadno hydrolyzovatelné estery, farmaceuticky vhodné soli a hydráty. ΙΛλ^-- - XV
25. 25. Karbapenemová sloučenina podle nároku 1, kterou jerac-ZBR,6S(R)J-3-(((((3-karboxy-l-cyklopropyl-6-fluoro-1,4-di-hydro-4-oxo-7-chinolonyl)-1-piperazinyl)karbonyl)oxy)methyl)--6-(1-hydroxyethyl)-7-oxo-l-azabicyklo/"3.2. 07hept-2-en-2-karbo-xylová kyselina, jakož i její snadno hydrolyzovatelné estery,farmaceuticky vhodné soli a hydráty.
26. 26. Karbapenemová sloučenina podle nároku 1, zvolenáze souboru zahrnujícího - - ..... ......... _____ /“"a »-« ir <-« r r. *7 -i í í / ( i 1. i _ i T ., Λ Λ i Λ Λ 4 Kw» «4 4 xv-.r JL O f DO 9 os\j “O“ i, v \ v x~uy Muyi x — υ — x xuuiu”x r uxu_yuikj=i -7-(l-piperazinyl)-3-chinolonyl)karbonyl)oxy)methyl)-6-ethyl--4-thiomethyl-7-oxo-l-azabicykló^'3.2.07hept-2-en-2-karboxylo-vou kyselinu^ « StS SíSJift - XVI - rac-3-[[[[7-(3-amino-l-pyrrolidinyl)-l-cyklopropyl-6,8-di-f luor —1.4-dihydro-4-oxo-3-chinolonyl]karbonyl]oxy]methyl]- 4,4-dimethyl-7-oxo-l-azabicyklo[3.2.0]hept-2-en -2-karboxylo-vou kyselinu r .......... ...... rac-[4S,5R,6R]-3-[[[[ l-cyklopropyl-6,8-difluor —1,4-dihydro-4-oxo-7-(4-pyr idinyr)-3-chinolonyl]karbonyl]oxy]méthyl ]-4,6-dimethoxy-7-oxo-l-azabicyklo[ 3.2.0 ]hept-2-en — 2-kar boxy lo-vou kyselinu , rac-:[4S.5R,6S(R)]-3-[[[[5-amino-7 - (3-amino-l-pyrrolidinyl )-l-cyklopropyl-6.8-difluor—1,4-dihydro-4-oxo-3-chino1ony1]kar-bony 1 J oxy ] methyl ]-6-(1-hydroxyethyl)-4-methyl-7-oxo-l-aza-bicyklo[3.2.0]hept-2-en—2-karboxylovou kyselinu, rac-[4S,5R,6S(R)]-3-[[([ 10- (3-amino-l-pyr r o 1 i^diny 1) -9-fluor - 3.7- dihydro-3-methyl-7-oxo-2H-pyrido [3.2,l-ij][4,l,2] benzoxa-diaz in-6-yl ] kar bony 1 ] oxy] methyl]-6-(1-hydr oxye thyl)-4-methyl-7-oxo-l-azabicyklo [ 3.2.0] hept-2-en—2-kar boxylovou kyselinu, rac-[4S,5R,6S(R)]-3- [ [ [ [6-fluor —1-ethy1-1,4-dihydro-4-oxo-7-(l-piperazinyl)-1,8- naf tyridin-3-yl]karbonyl]oxy)methy1]-6-(1-hydr oxy ethyl)-4-methyl-7-oxo-l-azabicyklo[ 3.2.0]hept-2-en - 2-karboxylovou kyselinu, rac-[4S.5R,6S(R)]-3-[[[[ 9-f luor —10-(4-methyl-l-piperazinyl)- 3.7- dihydro-3-methyl-7-oxo-2H-pyrido[l,2,3-de]-l,4-benzoxazin-6-yl]karbonyl]oxy ] methy l]-6-(1-hydroxyethyl)-4-methyl-7-oxo-l-azabicyklo[ 3.2.0] hept-2-en — 2-kar boxylovou kyselinu, rac-[4S.5S,6R]-3-[[ [ [ [ (3-karbůxy-l-cyklopropyl-6-fluor — 1,4-dihydro-4-oxo-7-chinolony 1 )-3-pyrrolidinyl]amino]karbony1]oxy)methyl ] -6-ethy 1-4-thioraethyl-7-oxo-l-azabicyklo [3.2.0]hept-2-en—2-karboxylovou kyselinu, XVII rac-3-[[[[[(3-karboxy-l-cyklopropyl-6.8-difluor —1.4-dihydro-4-oxo-7- chinolonyl) - 3-pyrrolidinyl]amino]karbony1]oxy]methyl ] -4-dimethyl-7-oxo-l-azabicyklo[3.2.0]hept-2-en —2-karboxylovoukyselinu, rac-[4S,5R,6R]-3-[[[[(3-karboxy-l-ethyl-6-fluor— 1.4-dihydro-4-οχο-Ι,δ-naft .yridin-7-yl)-Í-piperazinyl]karbonyl]oxy]-methyl]-4,6-dimethoxy-7-oxo-l-azabicyklo[3.2.0]hept-2-en — 2-karboxylovou kyselinu, rac-[4S.5R,6S(R)]-3-[[[[(3-karboxy-1-cyklopropy1-6-fluor — 1.4-dihydro-4-oxo-7-chinolonyl)-1-piperazinyl]karbony1]oxy]-methyl ] - 6-.( 1-hydroxy ethyl) -4-methy1-7-oxo-l-azabicyklo-[3.2.0]hepť-2-en—2-karboxylovou kyselinu, rac-[4S.5R,6S(R)]-3-[[[[(9-cyklopropyl-6-fluor — 2.3,4.9-tětra-hydro-3.4-dioxoisothiazolo[5,4-b]chinolin-7-yl)-l-pipera-z inyi]karbony1]oxy]methyl] - 6- (1-hydroxyethyl)-4-methy1-7-oxo-1-azabicyklo[3.2 . O ] hept-2-en —2-kar boxy lovou kyselinu, rac-[4S.5R,6S(R)]-3-[[[[[ [ 9 —f luor — 3.7-dihydro-3-methyl-7-oxo-2H-pyrido[ 3,2,1-ij ] [4,1,2]benzoxadiazin-10-yl] - 3-pyrrolidinyl]amino ]karbony!]oxy]methyl ] 6 - (1-hydroxyethyl) -4-methy1-7-oxo-l-azabicyklo [ 3.2.0] hept-2-en — 2-karboxylovou kyselinu, rac-[4S,5R,6S(R)]-3-[[[[[ (5-amino- 3-kar boxy-l-cyklopropyl-6.8-difluor —1.4-dihydro-4-oxo-7-chinolonyl)-3-pyrrolidinyl ]amino]karbony1]oxy]methyl ] - 6-(1-hydroxyethyl)-4-methyl-7-oxo-l-azabicyklo[3.2.0]hept-2-en-—2-karboxylovou kyselinu, rac-[4S.5R,6S(R)]-3-[[[[[(3-karboxy-1-(2,4-difluorfenyl)-6-f luor—-l. 4-dihydro-4-oxo-1.8-- n a f t yr idin-7-yl) - 3-pyrroli-dinyl ] amino ] kar bony 1 ] oxy ] methy l ] - 6 — [ (1-hydroxyethyl )-4-methy1-7-oxo-l-azabicyklo[3.2.O]hept-2-en·—2-karboxylovou kyselinu, ,Λ'.'Κ < - . XVIII - rač-[4S.5R,6S(R)]-3[[[[6. 8-difluor—l-(2-fluor^ethyl)-1.4-dihydro-4-oxo-7- (4-methyl-l-piperazinyl) - 3- chinolonyl ]kar-bony 1 ]thio]methyl]-6-(1-hydroxyethyl)-4-methyl-7-oxo-l- ·azabicyklo[3.2. OJhept-2-en—2-karbpxylovou kyselinu, rac-[4S.5R.6S(R)]-3[[(3-karboxy-1-cyklopropyl-6-fluor — 1,4-dihydro-4-oxo-7-chinolonyl)-l-piperazinyl]methyl]-6-(1-hydroxyethyl)-4-methyl-7-oxo-l-azabicykio[3.2.0]hept-2-en—2-karboxylovou kyselinu, 1 rac-[4S,5R.6S(R)]-4-[3-karboxy-l-cyklopropyl-6-fluor—1,4-d ihyd ro-4-oxo-7-chinolonyl]-1-[2-karboxy-6-(1-hydroxyethyl)-4-methyl-7-oxo-l-azabicyklo[3.2.0]hept-2-enyl]methyl-1-methyl-piperazinium jodid,--- rac-[4S]-3-[[[[3-karboxy-l-cyklopropyl-6-fluor — 1,4,8/9.10.11.11a, 12-oktahydro-4-oxo-pyrazino[1',2':4,5][1.4]oxazino[3,2-h]-chinolin-10-yl ] karbonyl]oxy]methyl ] -4-methyl-7-oxo-l-azabi-cy klo[ 3.2.0]hept-2-en—2-karboxylovou kyselinu, rac-[6R]-3-[ [ 3-kar boxy-1-cyklopropy1-6-f luor — 1.4,8,9.10,11,11a . 12-o ktahydro-4-oxo-pyrazino[11. 2 1 : 4.5 ] [ 1.4 ]oxazino[3,2-h]-chinolin-10-yl]methyl]-7-oxo-4.4,6-trimethyl-l-azabicyklo-[3.2.0]hept-2-en —2-karboxylovou-kyšelinu, rac-[4S,5R,6S(R)]-10-[2-karboxy-6-(1-hydroxyethyl)-4-methyl-7-oxo-l-azabicyklo[3.2. O] hept-2-en-3-yl ] methyl-10-methyl- [ 3-karboxy-1-cyklopropy1-6-fluor —1.4,8,9,10,11.11a,12-oktahydro-4-oxo-pyrazino[l',2' :4.5][1,4]oxazino[3,2-h]chinolinium]jodid,: a jejich soli a hydráty.
27. 27. Karbapenemové sloučeniny podle nároku 1, zvolené zesouboru zahrnujícího XXX rac-[4S.5R.6S(R)]-3[[[[6.8-difluor—l-(2-fluor_ethyl)-1.4- dihydro-4-oxo-7-(4-methyl-l-piperazinyl)-3-chinolonyl]- karbonyl]oxy]methyl]-6-(1-hydroxyethyl)-4-methyl-7-oxo-l- azabicyklo- [3.2.O]hept-2-en -2-karboxylovou kyselinu, rac-[4S . 5R. 6S(R) ]-3- [ [ [ [l-cyklopropyl-6-f luor — 1.4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-3-chinolonyl]karbonyl]oxy]methyl]-6 - (1-hydroxy-ethyl)-4-methyl-7-oxo-l-azabicyklo[3.2. 0]hept-2-en —2-karboxylovou kyselinu, rac-[4S , 5R. 6S (R) ]-3- [ [ [ [ (3-karboxy-l-cyklopropyl-6-fluor—l,4-dihydro-4-oxo-7-chinolonyl)-l-piperazinyl]karbonyl]oxy]~methyl]-6-(l-hydroxyethyl)-4-methyl-7-oxo-l-azabicyklo-[3.2.0]hept-2-en—2-karboxylovou.kyselinu, rac-[4S.5R.6S(R)3-3-C[[[[(3-karboxy-l-cyklopropyl-6,8-di-fluor —-1,4-dihydro-4-oxo-7-chinolonyl)-3-pyrrolidinyl]amino ] -karbony1]oxy]methyl]-6-(1-hydroxyethyl)-4-methyl-7-oxo-l-azabicyklo[3.2.0]hept-2-en—2-karboxylóvou kyselinu,
28. 28. Karbapenemová sloučenina, kterou je (2,2,-dimethyl-l-oxo-propoxy) methylester rac-/.5R, 6S (R)V-3- ( (((6 ,8-dif luor-1- (2-fluor-ethyl) -1,4-dihydro-7- (4-methyl) -l-piperazinyl-4-oxo-3-chinolonyl-karbonyl) oxy) methyl) -6- (1-hydroxyethyl) -7-oxo-l-azabicyklo/3.2.0/-hept-2-en-2-karboxylové kyseliny.
29. 29. Karbapenemová sloučenina, kterou je (2,2-dimethyl-l-oxo-propoxy) methylester rac-/5R, 6S (R)J7-3- ( ( ( (3-karboxy-l-cyklopro-pyl-6-fluor τ-l,4-dihydro-4-oxo-7-chinolonyl(-1-piperazinyl) -karbonyl)oxy)methyl-6-(1-hydroxyethyl)-7-oxo-l-azabicyklo- /”3.2.07hept-2-en-2-karboxylově kyseliny. XX
30. 30. Způsobvzorce I přípravy karbapenemových sloučenin obecného

    kde R představuje atom vodíku nebo chránící skupinu karboxylo-vé kyseliny, R představuje substituent zvolený ze souboru za-hrnujícího atom vodíku, nižší alkylskupinu, nižší alkoxyskupinu 2 3 a hydroxyalkylskupinu; každý ze symbolů R a R nezávisle před-stavuje atom vodíku, nižší alkylskupinu, nižší alkoxyskupinunebo nižší alkylthioskupinu; a Y představuje (i) esterovou skupinu; (ii) thioesterovou skupinu; (iii) karbamátovou skupinu odvozenou od piperazinylového nebo pyrrolidinylového zbytku; (iv) amino skupinu odvozenou od piperazinylového zbytku; (v) kvarterní amoniovou skupinu odvozenou od piperazinylo-vého zbytku; nebo (vi) skupinu zahrnující kovalentní vazbu; přičemž esterová a thioesterová skupina je vázána k substituovanéchinolonylové nebo naftyridonylové skupině; karbamátová skupinaodvozená od piperazinylu nebo pyrrolidinylu, aminoskupina odvo-zená od piperazinylu a kvarterní amoniová skupina odvozená odpiperazinylu obsahuje piperazinylové nebo pyrrolidinylové jádro,jehož atom dusíku je přímo vázán k substituovanému chinolonylo-vému nebo naftyridonylovému zbytku a piperazinylové a pyrrolidi-nylová jádra jsou popřípadě substituována jednou nebo více nižší-mi alkylskupinami; a kovalentní vazba odpovídající skupiny je

    XXI

    připojena k substituované isothiazolo nebo isoxazolochinolonylovénebo naftyridonylové skupině prostřednictvím atomu dusíku iso-thiazolového nebo isoxazolového jádra; jakož i jejich snadno hydrolyzovatelných esterů, farmaceutickyvhodných soli a hydrátů, vyznačující se tím, ze a) pro přípravu snadno hydrolyzovatelného esteru karboxylovékyseliny obecného vzorce I, kde Y představuje jednu ze skupin(i), (ii), (iv), (v) a (vi), se nechá reagovat sloučenina obec- ného vzorce X

    X CO2Rb (X) 12 3 b kde Rx, R a R mají shora uvedený význam, R představuje zbytek snadno hydrolyzovatelného esteru, X představuje vodík, přičemžpřítomné amino, hydroxy a karboxyskupiny jsou popřípadě chráně-ny, se. solí karboxylové nebo karbothioové kyseliny vázanou ·k substituované chinolonylové nebo naftyridonylové skupině;s piperazinem, který je nesubstituovaný nebo substituovanýjednou nebo více nižších alkylskupin a obsahuje atom dusíkupřímo vázaný k substituované chinolonylové nebo naftyridonylovéskupině; nebo se solí substituovaného isothiazolo neboisoxazolochinolonu nebo naftyridonu, kde sůl je vytvořena naatomu dusíku isothiazolového nebo isoxazolového jádra; načežse provede odštěpení všech přítomných chránících skupin, nebose b) pro přípravu snadno hydrolyzovatelného esteru karboxylové ®kyseliny obecného vzorce I,. kde Y představuje skupinu (iii) sesloučenina obecného vzorce XII -

    > f )»

    Ό (XII) 1 2 3 b kde R , R a R , R a X mají shora uvedený význam a přítomnéamino, hydroxy a karboxyskupiny jsou popřípadě chráněny; necháreagovat s piperazinem nebo pyrrolidinem, který je nesubstituo-vaný nebo substituovaný jednou nebo více nižšími alkylskupinamia obsahuje atom dusíku přímo vázaný k substituované chinolonylo-vé nebo naftyridonylové skupině; načež se odštěpí všechny pří-tomné chránící skupiny; nebo se c)pro přípravu snadno hydrolyzovatelného esteru karboxylovékyseliny obecného vzorce I, kde Y představuje skupinu (i), (ii)a (iii), sloučenina obecného vzorce XXII

    (XXII) kde r! , R^, R^ a R^ mají shora uvedený význam, představujeesterovou nebo thioesterovou skupinu vázanou k substituovanéchinolonylové nebo naftyridonylové skupině nebo karbamátovouskupinu odvozenou od piperazinylu nebo pyrrolidinylu, která jenesubstituovaná nebo substituovaná jednou nebo více nižšíchalkylskupin a obsahuje piperazinylové nebo pyrrolidinylovéjádro s atomem dusíku přímo vázaným k substituované chinolonylovénebo naftyridonylové skupině, R^Q představuje arylovou nebo alky-lovou skupinu, přičemž přítomné aminoskupiny, hydroxyskupiny a XXIII karboxyskupiny jsou popřípadě chráněny, podrobí thermolýze spo-jené s uzavřením kruhu; načež se odštěpí všechny přítomné chrá-nící skupiny; nebo se ' ” í d) pro přípravu karboxylové kyseliny obecného vzorce I pře- *vede ester obecného vzorce IE

    12 3 k) kde R , R ,· R a Y mají shora uvedený význam a R° představujechránící skupinu karboxylové kyseliny, na karboxýlovou kyselinuobecného vzorce I, nebo se e) pro přípravu snadno hydrolyzovatelného esteru sloučeninyobecného vzorce I, podrobí karboxylové kyselina obecného vzorce Iodpovídající esterifikaci, nebo se f) pro přípravu solí nebo hydrátů sloučenin obecného vzorce I.nebo hydrátů solí, převede sloučenina obecného vzorce I na sůlnebo hydrát nebo hydrát této soli.
31. 31. Použití konečných produktů definovaných v kterémkolivz nároků 1 až 29 pro léčení nebo profylaxi nemocí.
32. 32. Použití konečných produktů definovaných v kterémkoliv i z nároků 1 až 29 pro léčení nebo profylaxi infekčních chorob. >íj^
33. 33. Použití konečných produktů definovaných v kterémkolivz nároků 1 až 29 pro výrobu léčiv určených pro léčení neboprofylaxi infekčních chorob. MP-340-91-HO