PT97287A - Processo para a preparacao de compostos carbapenemicos e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

Description

* i

"Processo para a preparação de compostos carbapenémicos e de composições farmacêuticas que os contêm" A presente invenção refere-se a compostos carbapené-micos de formula geral

ch2-y na qual R representa um ãtomo de hidrogénio ou um grupo protector da função acido carboxxlico; R^ representa um ãtomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior, alcoxi inferior ou hidroxial-quilo; R2 e R3 representam, cada um, independentemente, um ãtomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior, alcoxi inferior ou alquil(inferior)-tio; e Y representa vim grupo (i) éster, (ii) tio-ister, (iii) carbamato derivado de um grupo pirrolidinilo ou piperazinilo, (iv) amina derivado de um grupo piperazinilo, (v) aménio quaternário derivado de um grupo piperazinilo ou (vi) um grupo que comporta uma ligação covalente; apresentando-se o grupo tio-éster e o grupo éster -2- c ligados a um grupo guinolonilo ou naftiridonilo sub_s % tituldo; contendo o grupo carbamato derivado de um grupo piperazinilo ou pirrolidinilo, o grupo amina derivado de um grupo piperazinilo e o grupo amónio quaternário derivado de um grupo piperazinilo um nu cleo piperazinilo ou um núcleo pirrolidinilo com um átomo de azoto ligado directamente a um grupo quino lonilo ou naftiridonilo substituído; comportando o núcleo piperazinilo e o núcleo pirrolidinilo, eventualmente, um ou mais substituintes escolhidos entre grupos alquilo inferior; e apresentando-se a li gação covalente do grupo correspondente ligada a um grupo naftiridonilo ou quinolonilo que comporta como substituinte um grupo isotiazol, ou isoxazolo, via um átomo de azoto em um núcleo isotiazolo ou isoxazolo; bem como dos seus ésteres facilmente hidrolisâveis, sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico e hidratos correspondentes «

Os compostos de formula geral I e os correspondentes ésteres, sais e hidratos são úteis como agentes anti-bacteria-nos para espécies de mamíferos. Estes compostos podem adminis-trar-se por via oral ou parentêrica e exibem actividade sobre um grande espectro de bactérias gram-negativas e gram-positi-vas.

Também abrangidos pela presente invenção são os compostos intermédios e os processos utilizados para a preparação dos presentes compostos, assim como as composições farmacêuticas, 0 termo "alquilo" refere-se a grupos hidrocarbonatos

saturados de cadeia linear ou ramificada contendo 1 a 10 átomos de carbono, por exemplo, metilo, etilo, propilo, isopropi lo, butilo terciário e outros. A designação "alquilo inferior" refere-se a um grupo alquilo com 1 a 5 átomos de carbono.

Tal como aqui se utiliza, a designação "cicloalquilo C3_7" refere-se a grupos com 3 a 7 átomos de carbono, tais como ciclopropilo, ciclobutilo e similares, 0 termo "alcenilo" refere-se a grupos alcenilo de cadeia linear ou ramificada com 2 a 10 átomos de carbono, tais como etilenilo, propenilo, etc, A designação "alcenilo inferior" refere-se aos grupos alcenilo anteriormente referidos mas com 2 a 5 átomos de carbono. A designação "grupo alquileno(inferior)-mono-oxi com 1 a 3 átomos de carbono" refere-se a grupos alquileno inferior com um átomo de carbono substituído por um grupo oxigenado. A designação "grupo alquileno(inferior)-dioxi" refere-se a um gru po alquileno inferior com dois átomos de carbono substituídos por dois grupos oxigenados. Os exemplos incluem, entre outros, metileno-oxi, etileno-oxi, metileno-dioxi, etileno-dioxi, etc. 0 termo "alcoxi" refere-se a um grupo alcoxi de cadeia linear ou ramificada contendo 1 a 10 átomos de carbono. A designação "alcoxi inferior" refere-se a um grupo alcoxi, tal como se definiu anteriormente, mas contendo 1 a 5 átomos de car bono, por exemplo, etoxi, propoxi, etc, A designação "grupos protectores de amino" refere-se a grupos protectores que se usam conyencionalmente para substi tuir um protão acídico de um grupo amino. São exemplos destes grupos os descritos em Green, T,, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Inc. 1981, capítulo 7 pp 218-287, que aqui se inclui como referência, A designação "grupo protector da função acido carbo-xílico" refere-se a grupos protectores que se utilizam convencionalmente para substituir o protão acídico do acido carboxí-lico. Exemplos destes grupos são os descritos por Greene, T,, Protective Groups in Organic Synthesis, capitulo 5, pp, 152-192 (John Wiley and Sons, Inc., 1981), aqui incluido como referên cia, 0 termo "halogêneo" ou "halo" refere-se a cloro, flúor, bromo ou iodo. A designação "halogeno-alquilo inferior" refere-se a vim grupo alquilo contendo atê 7 átomos de carbono estando um ou mais dos seus átomos de hidrogénio substituídos por átomos de halogêneo. A designação "mono-, di- ou tri-halogenofenilo" refere-se a um grupo fenilo que comporta como substituintes um, dois ou três átomos de halogêneo, respectivamente. 0 termo "hidroxialquilo" refere-se a um grupo alquilo com um átomo de hidrogénio substituído por um grupo hidro-xi. A designação "quinolonilo substituído" refere—se ge ralmente a um grupo que contêm a estrutura ciclica 0

H cujos aneis comportam como substituintes átomos de hidrogénio ou de halogêneo ou grupos alquilo inferior, alcenilo inferior,

% cicloalquilo C.^, halogeno-alquilo inferior, amino, fenilo, halogenofenilo, um grupo piperazinilo uma ponte metileno-oxi (•CH2o^) no núcleo piperazina para formar um anel hexazonal condensado, um anel heterocíclico pentagonal au hexagonal con tendo um ou dois heteroa,tomos escolhidos no grupo constituído por átomos de azoto, oxigénio e de enxofre ou dois substituin tes que, conjuntamente, formam um anel heterocíclico contendo um ou mais heteroátomos escolhidos no grupo constituído por átomos de azoto, oxigénio e de enxofre.

Os exemplos de grupos quinolonilo utilizados como agentes antibacterianos estão descritos em Wolfson, J. S. et al., Quinolone Antimicrobial Agents, American Society for Mi·^ crobiology, 1989, aqui incluído como referência, A designação "naftiridonilo substituído" refere-se a um grupo com a estrutura cíclica seguinte; 0

H substituída do modo descrito anteriormente para o grupo "quinolonilo substituído".

Os exemplos de grupos naftiridonilo utilizados como agentes antibacterianos estão ilustrados em Wolfson, J, S. et al, Quinolone Antimicrobial Agents, American Society for Micro biology, 1989, aqui incluído como referência, A designação "ésteres facilmente hidrolisãveis" refere-se a grupos carboxilo de formula geral X que estão sob a forma de grupos éster facilmente hidrolisãveis, Os exemplos destes ésteres incluem, entre outros, ésteres de alcanoil(inferior ) "oxialquilo, ésteres de alcoxi (inferior) ^-carboniloxial quilo, ésteres de lactonilo, ésteres de alcoxi (inferior)'meti lo e ésteres de alcanoil(inferior)-aminometilo. A designação "ponte de metileno-oxi(-CH20) para o núcleo piperazina para formar- um anel hexagonal condensado" refere^-se a uma ponte de metileno-oxi ligando um anel do grupo quinolonilo ou naftiridonilo substituídos a um anel pipera zinilo do grupo quinolonilo ou naftiridonilo, A designação "anel heterociclico pentagonal ou hexa gonal contendo um ou mais heteroãtomos escolhidos no grupo constituído por. ãtomos de oxigénio, azoto e de enxofre" refere-se a um anel contendo pelo menos um ãtomo de carbono, 1 a 3 ãtomos de azoto e, eventualmente, um ou mais ãtomos de enxo fre ou de oxigénio fazendo parte dos lados do anel, 0 anel he terocíclico pode comportar eventualmente como substituinte em um dos seus ãtomos de carbono ou no ãtomo de azoto do núcleo um grupo alquilo, etc. Os exemplos destes aneis incluem, entre outros, os grupos piperazinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, piridinilo, pirrolilo, imidazolilo, etc, A designação "núcleos piperazinilo ou pirrolidinilo que comportam eventualmente como substituintes um ou mais grupos alquilo inferior" refere-se a núcleos piperazinilo ou pir rolidinilo tendo um ou mais grupos alquilos ligados a um ou mais ãtomos de carbono ou de azoto em um dos núcleos piperazi^ nilo ou pirrolidinilo dos grupos de ligação representados por Y, tais como, por exemplo, N-metilpiperazina, dimetilpiperazi na, metilpirrolidina, dimetilpirrolidina, etc.

Num aspecto preferido Y representa um éster de for- mula geral 0

II Q-C^ Q1 ou por um tio*-êster de formula geral

« ou um carbamato derivado de um grupo piperazinilo ou pirroli-dinilo de formula geral

ou uma amina derivada de piperazinilo de fórmula geral

/—\ N H—Q. Y_v ‘

ou um grupo amónio quaternário derivado de piperazinilo de fõr mula geral

ou um grupo contendo uma ligação covalente ligada a um grupo representado por Q^, isto é, vim grupo de fórmula geral

em que o núcleo piperazina ou pirrolidina pode comportar even tualmente como substituintes um ou mais grupos alquilo; e em que Q-^, Q2 e representam cada vim, independentemente, vim gru po quinolonilo substituído, isto ê, tendo a estrutura cíclica

o.u um grupo naftiridonilo substituído, isto ê, tendo a estrutu ra cíclica

H comportando o grupo quinolonilo ou naftiridonilo como substituintes um ãtomo de hidrogénio ou de halogêneo ou um grupo alquilo inferior, alcenilo inferior, cicloalquilo hal°9en2. -alquilo inferior, amino, fenilo, mono-, di-, ou tri-halogeno-fenilo, uma ponte metileno-oxi (-CH20-) para o núcleo piperazi na para formar vim anel hexagonal condensado, um anel heterocí-clico pentagonal ou hexagonal contendo um ou dois heteroãtomos escolhidos no grupo constituído por átomos de oxigénio, azoto e de enxofre ou dois substituintes que conjuntamente formam um -9 anel heterocíclico contendo um ou mais heteroãtomos escolhidos no grupo constituído por Etomos de azoto, oxigénio e de enxofre. Q3 representa de preferência um grupo guinolonilo ou naftiridonilo que comporta como substituinte um grupo isotiazo lo ou isoxazolo.

Nas variantes especialmente preferidas Y representa um grupo de formula geral

Qi

ou ou em que Q^, Q3 e têm os significados definidos antes.

Nos compostos de formula geral I os grupos quinolo-nilo ou naftiridonilo substituídos o símbolo representa de preferência um grupo de formula geral

R33 R 32 -10 na qual Z representa um átomo âe azoto ou um grupo de fórmula R-._ | 30 geral C na qual R30 representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo; R31 representa um átomo de hidrogénio, um grupo al quilo inferior, alcenilo inferior, cicloalquilo c3_7/ haloge-no-alquilo inferior, fenilo ou mono-, di- ou tri-halogenofeni lo ou um grupo de fórmula geral N-CEL na qual R representa um átomo de hidrogénio ou Ra e R3q representam, quando considerados conjuntamente, um grupo alquileno (inferior)-mono-oxi com 1 ou 2 átomos de carbono; R3q e R^ representam, quando considerados conjuntamente, um grupo alquileno (inferior)-mono-oxi com 2 ou 3 átomos de carbono; R32 representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo, um grupo alquilo inferior ou um anel heterocíclico pentagonal ou hexagonal comportando um ou dois heteroãtomos escolhidos entre átomos de oxigénio, azo to ou de enxofre; ou R3q representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou uma ponte metileno-oxi (-Cí^O-) para o grupo piperazina representado pelo símbolo R32 para se obter um anel hexagonal condensado, quando R32 representa, um grupo piperazi. na; R33 representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo; R32 e R33 representam, quando considerados conjuntamente, um grupo alquileno (inferior) (C1t_2) -dioxi; R34 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo amino; e R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alcoxi inferior ou alquil (inferior)-tio.

Os grupos quinolonilo ou naftiridinilo preferidos re presentados por são aqueles em que Z representa um grupo de *30 fórmula geral C , na qual R representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo; R^ representa um grupo alquilo inferior, cicloalquilo C.^, halogeno-alquilo inferior, mono-, di- ou tri-halogenofenilo; R.^ representa um grupo piperazinilo ou pirrolidinilo; representa um átomo de halogeneo; R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo amino; e R^ representa um ãtomo de hidrogénio ou um grupo alcoxi inferior ou alquil(inferior)-tio.

Os grupos representados por especialmente preferidos são aqueles em que Z representa um grupo de fórmula ge- 130 ral C , na qual R^q representa um ãtomo de hidrogénio, flúor ou de cloro; R^ representa um grupo etilo, fluoroetilo, ciclo propilo ou fluorofenilo? R^ representa um grupo piperazinilo, N-metil-piperazinilo ou amino-pirrolidinilo; R^ representa um ãtomo de flúor; R^ representa um ãtomo de hidrogénio; e representa um ãtomo de hidrogénio.

Nos compostos de fórmula geral X os grupos quinolo-nilo ou naftiridinilo substituídos representados por Q2 têm a fórmula geral

em que z representa um ãtomo de azoto ou um grupo de fôr-^30 mula geral C na qual R^q representa um ãtomo de hidrogénio ou de halogêneo ou uma ponte metileno--oxi(-CH20-) para o núcleo piperazina representa- -1 do pelo símbolo Y para se obter um núcleo hexago-nal condensado; R3^ representa um ãtomo de hidrogénio, um grupo alqui_ lo inferior, alcenilo inferior, cicloalquilo C3_7, halogeno-alquilo inferior, fenilo ou mono-, di-ou tri-halogenofenilo ou um grupo de formula geral

R

Ia ^•N-CEL na qual R representa um ãtomo de hidrogê--j a nio ou R e R-j, representam, quando considerados conjuntamente, um grupo alquileno (inferior) -mono--oxi com 1 ou 2 ãtomos de carbono; R3O e R^ representam, quando considerados conjuntamen te, um grupo alquilenoíinferior)-mono-oxi com 2 ou 3 ãtomos de carbono; r33 representa um ãtomo de hidrogénio ou de halogêneo? R34 representa um ãtomo de hidrogénio ou um grupo ami- no; R3^ representa um ãtomo de hidrogénio ou um grupo al-coxi inferior ou alquil(inferior)-tio; R40 representa um ãtomo de hidrogénio ou um grupo pro-tector da função acido carboxílico; e T representa um ãtomo de oxigénio ou de enxofre.

Os grupos representados pelo símbolo Ç>2 preferidos incluem aqueles em que Z representa um grupo de fórmula geral R 130 C na qual R3q representa um ãtomo de hidrogénio ou de halogêneo; r31 representa um grupo alquilo inferior, cicloalquilo C3^7, halogeno-alquilo inferior, mono-, di- ou tri-halogenofe nilo; R32 representa um grupo piperazinilo ou pirrolidinilo;

r33 representa um átomo de halogêneo; R34 representa um ãtomo de hidrogénio ou um grupo amino; R33 representa um ãtomo de hidrogénio; R4Q representa um ãtomo de hidrogénio ou um grupo pratector da função ãcido carboxxlico; e T representa um ãto mo de oxigénio ou de enxofre.

Os grupos, representados pelo símbolo Ç>2 especialmen te preferidos incluem aqueles em que Z representa um grupo de ^30 formula geral C na qual R3Q representa um ãtomo de hidrogénio, flúor ou de cloro; R^ representa um grupo etilo, fluo-roetilo, ciclopropilo ou fluorofenilo; R32 representa um grupo piperazinilo, um grupo N-metil-piperazinilo ou um grupo aminopirrolidinilo; R33 representa -um ãtomo de flúor; R34 representa um ãtomo de hidrogénio R33 representa um ãtomo de hidrogénio; R4q representa um ãtomo de hidrogénio; e T representa um ãtomo de oxigénio ou de enxofre.

Nos compostos de formula geral X o símbolo Q3 representa grupos de fórmula geral

R 32 R '31 na qual Z representa um átomo de azoto ou grupo de

fórmula C na qual R3q representa um ãtomo de hidrogénio ou de halogêneo; representa um ãtomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior, alcenilo inferior, cicloalquilo C3_7, halogeno-alquilo inferior. fenilo, mono·»'·, di- ou tri^-halogenofenilo ou um gru-

R po de formula geral ja ? em gue R& e R^g, guando -N~CH3 considerados conjuntamente, representam grupo algui-leno(inferior)^mono-oxi com 1 ou 2 átomos de carbono; R^g e guando considerados conjuntamente, repre sentam um grupo alguileno(inferior)-mono-oxi com 2 ou 3 átomos de carbono, R^ representa um átomo de hidrogénio ou de halogêneo ou um grupo alguilo inferior, um anel heterocíclico pentagonal ou hexagonal contendo 1 ou 2 heteroãtomos escolhidos entre átomos de oxigénio, azoto e de enxofre; guando R32 represen ta um grupo piperazinilo, R^g representa um átomo de hidrogénio ou de halogêneo ou uma ponte metileno-oxi (—CH^O—) para um núcleo piperazinilo de R32 para for mar um anel hexagonal condensado; R^3 representa um átomo de hidrogénio ou de halogêneo; R^2 e R337 guan do considerados conjuntamente, representam um grupo alguileno(inferior)-dioxo com 1 ou 2 átomos de carbo no; R34 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo amino; e T representa um átomo de oxigénio ou de enxofre.

Os grupos preferidos representados por Q3 incluem os grupos em gue Z representa um grupo de fórmula geral ^30 na

C gual R30 representa um átomo de hidrogénio ou de halogêneo; r^^ representa um grupo alguilo inferior, cicloalguilo halogeno-alguilo inferior ou mono-, di- ou tri-halogeno-fenilo; r32 representa um grupo piperazinilo ou pirrolidinilo; R^3 representa um átomo de halogêneo; R.^ representa um átomo de hidrogénio; e T representa um átomo de oxigénio ou de enxofre. -15

Os grupos representados por Q3 especialmente preferidos incluem aqueles em que Z representa um grupo de fórmula ge

ral C na qual R^q representa um ãtomo de hidrogénio, flúor ou de cloro; R^ representa um grupo etilo, fluoroetilo, ciclo-propilo ou fluorofenilo; R^2 representa um grupo piperazinilo, N-metil-piperazinilo ou amino-pirrolidinilo? R^3 representa um ãtomo de flúor; R^ representa um ãtomo de hidrogénio; e T representa um ãtomo de oxigénio ou de enxofre.

Os compostos seguintes, entre outros são incluídos nos grupos quinolonilo ou naftiridonilo representados pelo sim bolo Q1, 0

0

o

-16-Cr Ο

ο

ch3 ο

ο

ο

0 -18-

Ο

ο

-19-

Os compostos seguintes, entre outros, são incluídos nos grupos quinolonilo ou naftiridonilo representados pelo sím bolo Q2. 0

O

ο

ο

-21-

0

ο

Os compostos seguintes, entre outros, são incluídos nos grupos guinolonilo ou naftiridonilo representados pelo sim bolo Q3

-24- -24-

Nos compostos de formula geral I, representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior, alcoxi inferior ou hidroxialquilo; e R2 e ^3 representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior, alcoxi inferior ou alquil (inferior)'-tio.

De preferência, R^ representa um grupo hidroxialquilo ou alquilo inferior? e com maior preferência um grupo hidro xialquilo.

De preferência, R2 e representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior, Com maior preferência, R2 e R3 representam, cada um, um átomo de hidrogénio, ou R2 representa um grupo alquilo inferior e R3 um átomo de hidrogénio.

Os compostos preferidos da presente invenção são os compostos de formula geral Η H r2

0 II CH2-0-C-01

IA na qual R, R^, R2, R3 e têm os significados definidos antes; assim como os ésteres facilmente hidrolisãveis correspondentes, seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico e hidra-tos .

Mais preferencialmente, nos compostos de formula geral IA R representa um átomo de hidrogénio, R^ representa um grupo hidroxialquilo, R2 e R3 representam, cada um, independen -25- temente, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior e Q-^ representa um grupo de formula geral -25-

na qual Z representa um grupo de fórmula geral C na qual R^q representa um átomo de hidrogénio ou de halogêneo; representa um grupo alquilo inferior, cicloalquilo mono-, di- ou tri-halogeno-fenilo ou halogeno-alquilo inferior; R^ repre senta um grupo piperazinilo ou pirrolidinilo; R33 representa um átomo de halogêneo; representa um átomo de hidrogénio ou um grupo amino; e R^,- representa um átomo de hidrogénio.

Um composto especialmente preferido de fórmula geral IA ê; ácido rac-/- 5R, 6S(R) J-3-£ £ £ £ 6,8-difluoro-l-(2-fluoroetil)-t-l, 4-di-hidro-4-oxo-7- (4-metil-l-piperazinil-3-quinolonil _7-car-bonil^7-oxi y-metil J-&-(l-hidroxietil)-7-oxo-l-azabiciclo-£ 3,, 2. 0, ^/hept^-eno^-carboxílico.

Outros compostos preferidos de fórmula geral I incluem os compostos de fórmula geral

-26-, na qual R, R^, R2, R3 e Q2 têm os significados definidos antes São compostos preferidos de formula geral IB aqueles em que R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo protec-tor da função ácido carboxílico; R^ representa um grupo escolhido no grupo constituído por átomos de hidrogénio e grupos alquilo inferior, alcoxi inferior e hidroxialquilo; R£ e R^ re presentam, cada um, independentemente, um ãtomo de hidrogénio, um grupo alquilo inferior, alcoxi inferior ou alquil(inferior)-*-tio e Q2 representa um grupo de formula geral

30 em que Z representa um ãtomo de azoto ou um grupo de fórmula R. geral C na qual R3Q representa um atomo de hidrogénio ou de halogéneo ou uma ponte metileno-oxi (-CH20-) para o núcleo pi-perazina representado pelo símbolo Y para se obter um anel he-xagonal condensado; R^ representa um ãtomo de hidrogénio, um grupo alquilo inferior, alcenilo inferior, cicloalquilo C2-7r halogeno-alquilo inferior, fenilo ou mono-, di- ou tri-haloge- nofenilo ou um grupo de fórmula geral -N-CH- na qual R repre- -j a senta um ãtomo de hidrogénio ou r e r., representam, quando considerados conjuntamente, um grupo alquileno(inferior)-mono- -27-

do considerados conjuntamente , um grupo alquileno(inferior)^mo no^oxi com 2 ou 3 ãtomos de carbono? R33 representa um ãtomo de hidrogénio ou de halogêneo; R.^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo amino? R35 representa um ãtomo de hidrogé nio ou um grupo alcoxi inferior ou alquil(inferior)-tio? R4Q representa um ãtomo de hidrogénio ou um grupo protector da fun ção acido carboxílico; e T representa um ãtomo de oxigénio ou de enxofre.

Um composto de formula geral IB especialmente prefe rido e: sal de dissódio de rac-/* 5R, 6S (R) J-3-£ £ £ £ (3-carboxilato--l-ciclopropil-6-fluoro-l,4-di-hidro-4-oxo-7-quinolonil)-1-pi-perazinil J?-carbonil_7-oxi_7-metil J-6-(1-hidroxietil)-7-oxo--1-azabiciclo/" 3.2.0.^7hept-2-eno-2-carboxilato. São também abrangidos pelo âmbito da presente inven ção os compostos de fórmula geral

co2r (IC) na qual R, Rlf R2, R3 e Q3 têm os significados definidos antes. São compostos preferidos de fórmula geral IC aqueles em que R representa um ãtomo de hidrogénio, R^ representa um grupo hidroxialquilo, R2 e R3 representam, cada um, independentemente, um ãtomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior e

Q3 ê um grupo de fórmula geral

| 30 na qual Z representa um grupo de fórmula geral C na qual representa um ãtomo de hidrogénio ou de halogeneo representa um grupo alquilo inferior, cicloalquilo C3_^, halogeno--alquilo inferior ou mono-, di- ou tri-halogenofenilo; R^ re*· presenta um grupo piperazinilo ou pirrolidinilo; R^3 representa um ãtomo de halogeneo; R^ representa um ãtomo de hidrogénio e T representa um ãtomo de oxigénio ou de enxofre.

Um composto especialmente preferido de fórmula geral IC é: acido rac-/* 4S, 5R, 6S(R)_7-3-/· £ 9-ciclopropil-6-fluoro-7-(1--piperazinil) -2,3,4,9-tetra-hidro-3,4-dioxoiso-tiazolo/* 5,4-b J quinolin-2-il /"-metil ,7-6- (1-hidroxietil) -4-metil—7-oxo-l-aza-biciclo^" 3.2.0 JThept-2-eno-2-carboxilico.

Deve entender-se que os ésteres facilmente hidroli-sãveis dos compostos de fórmula geral I são os compostos de fórmula geral I cujos grupos carboxilo (isto é, os grupos 2--carboxi) , estã/estão, presente(s) sob a forma de grupos éster facilmente hidrolisãveis. São exemplos destes ésteres, que podem ser do tipo convencional, os ésteres de alcanoil(inferior)--oxialquilo (por exemplo, éster de acetoximetilo, éster de pi-valoiloximetilo, éster de 1-acetoxietilo e éster de 1-piva-loiloxietilo), ésteres de alcoxi(inferior)-carbonil-oxi-alqui— -29 lo (por exemplo, éster de metoxicarboniloximetilo, éster de 1—etoxicarboniloxietilo e éster de 1—isopropoxicarboniloxieti-lo), éster de lactonilo (por exemplo, éster de ftalidilo e és-ter de tioftalidilo), ésteres de alcoxi(inferior)-metilo (por exemplo, éster de metoximetilo) e os ésteres de alcanoil(inferior) Taminometilo (por exemplo, éster de acetamidometilo), Podem também utilizar-se outros ésteres (por exemplo, éster de benzilo e éster de cianometilo) . são exemplos dos sais dos compostos de fórmula geral I os sais de metais alcalinos, tais como, por exemplo, o sal de sódio e o sal de potássio, o sal de amónio, os sais de metais alcalino-terrosos, tais como os sais de cãlcio, os sais de bases orgânicas, tais como os sais de aminas, (por exemplo, sais de N-etilpiperidina, procaina, dibenzilamina, Ν,Ν'-diben-ziletilenodiamina, alquilaminas ou dialquilaminas), assim como os sais de aminoãcidos, por exemplo, sais de arginina ou de lisina.

As designações "sais e "sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico" utilizadas nesta descrição referem-se aos compostos de fórmula geral X que também abrangem iões bipo lares e outros tipos de sais internos nos quais o grupo carbo-xi tem carga negativa (isto ê, falta-lhe um átomo de hidrogénio) e que. é neutralizado por uma carga positiva dentro da molécula, tal como a carga positiva do átomo de azoto quaternário ,

Quando os compostos de fórmula geral I contêm um gru po funcional básico, tal como um grupo amina, formam também sais de adição de ácidos orgânicos ou inorgânicos. São exemplos destes sais os sais halogenidratos (por exemplo, cloridratos. -30- -30-

bromidratos e iodidratos) , assim como outros sais de ácidos minerais, como os sulfatos, nitratos, fosfatos, etc,, alquila sulfonatos e monoarilsulfanatos, tais como os etanossulf©natos, toluenossulfonatos, benzenossulfonatos, etc,, e ainda outros sais de ácidos orgânicos como os acetatos, tartaratos, malea-tos, citratos, benzoatos, salicilatos, ascorbatos, etc.

Os compostos de formula geral X e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico e os ésteres e hidra-tos destes compostos podem ser utilizados como agentes para combater as infecções bacterianas, (incluindo infecçÕes dos tratos urinário e respiratório) nos mamíferos, por exemplo, cães, gatos, cavalos etc,, e seres humanos. Estes compostos exibem actividade sobre um largo espectro de bactérias gram-negativas e gram-positivas, A actividade in vitro dos compostos da presente invenção, medida pela concentração inibidora minima (CIM) em mi-crogramas/ml utilizando o Método de Diluição em Agar1 sobre uma grande variedade de organismos gram-positivos e gram-nega-tivos, ê a seguinte:

Composto A: sal de monossõdio do ácido rac-/”5R, 6S (R) J-3-/" £ £ £ 6,8-difluoro-l-(2-fluoroetil)-1,4-di-hidro-4--oxo-7-(4-metil-l-piperazinil)-3-quinolonil j7-carbonil^7-oxi J7--metil^-6-(1-hidroxietil)-7-oxo-l-azabiciclo/13,2,0 _/hept-2--eno-2-carboxílico. 1

Ver Reiner, R,, Antibiotes, An Xntroductlon, F. Hoffman-La

Roche Ltd,, 1982, p, 23, -31-

* + AJ · * + QUADRO 1

Concentração inibidora mínima in vitro, CIM, (mg/ml) pelo Método de Diluição em Ag ar Cultura Composto A E. coli 257 0,125 E. coli ATCC 25922 0,125 E. coli ΤΞΜ-1 0,125 Cit. freundii BS-16 0 ,25 K. pneumoniae A 0 ,25 Enter. cloacae 5699 0 ,25 Enter. cloacae P99 0 ,125 Ser. marcescens SM 0 ,25 Ser. marcescens 1071 0 ,25 Prot. vulgaris ATCC 6380 0 ,25 Prot. vulgaris 1028 BC 0 ,25 Prot. mirabilis 90 1, 00 Ps. aeruginosa ATCC 27853 8,0 PS. aeruginosa 5712 16,00 Ps. aeruginosa 8780 4,00 Ps. aeruginosa 765 8,00 Ps. aeruginosa 18SH 2,00 Staph. aureus Smith 0,125 Staph. aureus ATCC 29213 0 ,25 Staph. aureus 67 1 ,00 Staph. aureus 753 1 ,00 Str. pneumoniae 6301 0 ,0157 Str. pyogenes 4 0 ,0157 Str. faecalis ATCC 29212 2 ,00 -33-

ros, pode administrar-se, a mmanitfero um composto de formula geral I com actividade terapêutica, numa quantidade compreendida entre cerca de 5 mg/kg/dia e cerca de 500 mg/kg/dia, de preferência entre cerca de 10 mg/kg/dia e 100 mg/kg/dia e com especial preferência entre cerca de 10 mg/kg/dia e cerca de 55 mg/kg/dia.

Todos os modos de administração até agora utilizados para as penicilinas e cefalosporinas no sitio da infecção são também válidos para a aplicação desta nova família de compostos de fórmula geral I da presente invenção, Esses modos de administração incluem as vias endovenosa, intramuscular e entérica, por exemplo sob a forma de um supositório.

Os compostos de fórmula geral I e os seus correspon- dentes ésteres, sais e hidratos podem preparar-se, de acordo com a presente invenção, por um processo que consiste em: (a) para a preparação de ésteres facilmente hidrolisãveis de um ácido carboxílico de formula geral I na qual Y representa um dos grupos (i), (ii), (iv), (v) e (vi), fazer reagir um com posto de fórmula geral

c°2Rb (X) na qual R1 a têm os significados definidos antes, R^ representa um resto de um éster facilmente hidro lisãvel, X representa um átomo de hidrogénio, e os grupos -34 amino, hidraxi e carboxilo presentes encontram--se eventualmente protegidos, com um sal de um ácido carboxílico ou carbotiõico ligado a um grupo guinolonilo ou naftiridonilo substituído; com uma piperazina que comporta eventualmente como substituin-tes um ou mais grupos alquilo inferior e que tem um átomo de azoto ligado directamente a um grupo quinolonilo ou naftiridonilo substituído; ou com um sal de uma quinolona ou naftiri-dona isoxazolo- ou isotiazolQ-substituída, verificando-se a formação do sal em um átomo de azoto no núcleo isotiazolo ou isoxazolo; e remover seguidamente qualquer grupo protector presente; ou (b) para a preparação de ésteres facilmente hidrolisáyeis de um ácido carboxílico de férmula geral I na qual Y representa iam grupo (iii), fazer reagir um composto de formula geral

(XII) na qual a Rg, R^ e X têm os significados definidos antes e os grupos amino, hidroxi e carboxilo presentes encontram-se eventualmente protegidos, com uma piperazina ou pirrolidina que comporta eventualmente como substituintes, um ou mais grupos alquilo inferior e que tem um átomo de azoto ligado directamente a um grupo quinolonilo ou naftiridonilo substituído; -35 e remover seguidamente qualquer grupo protector presente; ou (c) para a preparaçao. de esteres facilmente hidrolisãveis de um acido carboxilico de formula geral I na qual Y representa um dos grupos (i), (ii) e (iii), submeter um composto de for mula geral

na qual K^, RR3 e têm os significados definidos antes, representa um éster ou um tioêster ligado a um grupo carbamato derivado de um grupo quinolonilo ou naftiridonilo substituído ou a um grupo carba mato derivado de um grupo piperazinilo ou pirro-lidinilo que comporta eventualmente um ou mais grupos alquilo inferior como substituintes e contêm um núcleo piperazinilo ou um núcleo pirroli-dinilo com um átomo de azoto ligado directamente a um grupo quinolonilo ou naftiridonilo substituído, r5Q representa um grupo arilo ou alquilo, e os grupos amino, hidroxi e carboxilo presentes encontram-se eventualmente protegidos, -3 a uma reacçãcs de termélise para se proceder ao fecho do anel; e remover seguidamente qualquer grupo protector presente; ou (d) para a preparaçao de ácidos carboxllicos de fórmula geral I, converter um éster de formula geral

na qual R.^, R2, R3 e Y têm os significados definidos antes e R^ representa um grupo protector da função acido car boxílico, em um acido carboxilico de formula geral I, ou (e) para a preparação de ésteres facilmente hidrolisâveis de um composto de formula geral I, submeter um acido carboxilico de formula geral I â reacção de esterificação correspondente, ou (f) para a preparação de sais ou hidratos de um composto de férmula geral I ou hidratos dos referidos sais, converter um composto de férmula geral I em um sal ou hidrato ou em um hi*· drato do referido sal*

Os esquemas reaccionais seguintes ilustram os proces^ sos indicados anteriormente, para a preparaçao dos compostos de férmula geral I e dos seus correspondentes ésteres, sais e hidratos. -37- -37-

Nas sequências reaccionais seguintes, onde estã presente um grupo suhstituinte que pode ser atacado durante a reacção, este deve estar sob uma forma protegida utilizando grupos protectores bem conhecidos.

Por exemplo, qs grupos amino, por exemplo, os representados por Q^, Q2 ou Ç>3, podem ser protegidos com grupos pro tectores facilmente removíveis utilizados na química dos pép-tidos, tais como um grupo alcoxicarbonilo, por exemplo t-buto-xicarbonilo, etc,, um grupo alcoxicarbonilo substituído, por exemplo, tricloroetoxicarbonilo, etc,, um grupo alquilcarboni-lo substituído, por exemplo, monoclororaetilcarbonilo, um grupo aralquiloxicarbonilo substituído, por exemplo, £-nitrobenzilo-xicarbonilo ou um grupo triarilalquilo, tal como trifenilmeti-lo. 0 grupo protector de amino preferido ê o grupo tert--butiloxicarbonilo (t-Boc) ou trifenilmetilo.

Como grupo protector da função acido carboxílico (no meadamente, grupo protector carboxilo. ou grupo protector éster) pode utilizar-se uma forma éster que possa facilmente converter-se num grupo carboxilo livre sob condições moderadas, sendo exemplo do grupo protector éster, um grupo, t-butilo, p-ni-trobenzilo, benzidrilo, alilo, etc.

Como grupo protector de hidroxi pode utilizar-se uma forma éster que possa ser facilmente convertida num grupo hidroxi livre, sob condições moderadas, sendo exemplos do grupo protector de hidroxi os grupos 2-tricloroetilo e trimetilsili-lo. • *,/·,, -38- ESQUEKA 1 -38-

ili

em que R , R^r R3 e Q-j_ têm os significados definidos antes; M representa um átomo de sódio, potássio ou de lítio; X representa um átomo de halogêneo, como por exemplo, bromo, iodo, cloro ou flúor; e R^q representa um grupo arilo ou alquilo.

Os exemplos de grupos de fÕrmula geral P(R^q)3 incluem, entre outros, os grupos trifenilfosforilideno, trito-luenilfosforilideno, trimetilfosforilideno, trietilfosforili-deno etc. 0 grupo especialmente preferido ê o trifenilfosforilideno. ESQUEMA 1 ΙΤ-ΜΓΙΙ:

Dissolve-se a quinolona ou o carboxilato correspon- dente de fórmula geral f M+ - 0

Q, em um dissolvente orgânico aprÕtico, tal como Ν,Ν-dimetilformamida, dimetilsulfóxido, acetonitrilo ou tetra-hidrofurano, contendo uma base, tal como a trietilamina, piridina ou diisopropiletilamina. Adiciona-se a -halogeno--azetidinona de fórmula geral II e agita-se a mistura resultan te sob atmosfera de ãrgon, De preferência, a reacção realizasse a uma temperatura compreendida entre 0°C e 100°C, aproxi-madamente, sendo particularmente preferida uma temperatura próxima da temperatura ambiente para se obter um composto de fórmula geral III. III—»IV;

Para se obter um composto de fórmula geral IV, dissolve-se vim composto de fórmula geral III apropriado num dissolvente orgânico inerte, como, por exemplo, tolueno, benzeno ou ciclo-hexano, e aquece-se sob atmosfera de ãrgon, A reacção realiza-se a uma temperatura compreendida entre 50°C e 15Q°C, aproximadamente, sendo preferida uma temperatura próxima de 100°C, IV—)IA:

Para se obter um composto de fórmula geral IA, deve partir-se de um composto de fórmula geral IV que contenha um grupo carboxllo protegido sob a forma de éster e também um gru po álcool protegido sob a forma de éter, éter silxlico, carbo- -40- nato ou éster. 0 grupo protector ê removido de acordo com mê- · * todos conhecidos, quer sequencial quer simultaneamente, para a obtenção do composto de formula geral IA.

-41- ESQUEFA

em que R^ P^, R2, R3, Q2, Xe R5Q têm os significados definidos antes. -42- esquema 2

II—^V;

Dissolve-se uma ^-halogeno-azetidinona de formula geral II num dissolvente orgânico aprõtico, tal como N,N-dime tilformamida, dimetilsulfõxido, acetonitrilo ou tetra-hidrofu rano, contendo uma base, tal como trietilamina, piridina ou diisopropiletilamina, Adiciona-se um cloroacetato, tal como, por exemplo, o sal de sódio do acido cloroacético e ágita-se a mistura sob atmosfera de ãrgon. Realiza-se a reacção a uma tem peratura compreendida entre 0°C e 100°C, aproximadamente, preferindo-se uma temperatura próxima da temperatura ambiente para se obter um produto contendo o éster cloroacetato correspon dente.

Dissolve-se o éster isolado num dissolvente, tal como metanol, etanol ou propanol, e arrefece-se até uma temperatura compreendida entre 0°C e 5°C, aproximadamente. A esta solução adiciona-se uma solução aquosa de hidrogenocarbonato, agita-se a mistura a uma temperatura compreendida entre 0°C e 50°C, aproximadamente sendo preferida uma temperatura compreen dida entre 0°C e 5°C, aproximadamente. Obtêm-se uma ¢(-hidroxi--azetidinona de fórmula geral V. V—»vi:

Dissolve-se uma solução de fosgénio ou um equivalente de fosgénio apropriado num dissolvente orgânico aprõtico, sendo preferido um dissolvente halogenado, tal como cloreto de metileno, clorofórmio ou dicloroetano. Adiciona-se uma í/-hidro xi-azetidinona de fórmula geral V, numa solução separada mas em simultâneo com uma base orgânica, tal como N,N-diisopropil- -43 -43

etilamina, trietilamina qu piridina, Realizasse a reacção sob atmosfera de ãrgon, a uma temperatura compreendida, de preferência, aproximadamenbe, entre 0°C e a temperatura ambiente, para se obter um cloroformato de formula geral VI que se pode purificar por processos de extracção ou, de preferência, utiliza-se imediatamente, VI— » VII;

Adiciona-se o cloroformato de fórmula geral VI a uma solução de quinolona de fórmula geral previamente se tratada com um agente de sililação no seio de um dissolvente orgânico aprõtico. 0 dissolvente orgânico ê, de preferência, halogenado, tal como o cloreto de metileno, etc. De preferência, o agente de sililação i a N-metil-N-(tri metilsililo)-trifluoroacetamida mas podem-se utilizar outros agentes de sililação, tais como (N,0)-bis(trimetilsilil)-ace-tamida. Agita-se a mistura sob atmosfera de ãrgon, de preferên cia a uma temperatura compreendida entre 0°C e a temperatura ambiente, aproximadamente, para obter um composto de fórmula geral VII. VII— »VIII;

Dissolve-se um composto de fórmula geral VII apropria do num dissolvente orgânico inerte, tal como tolueno, benzeno ou ciclo-hexano, e aquece-se sob atmosfera de ãrgon. Realiza-se a reacção a uma temperatura compreendida entre cerca de 50°C e cerca de 150°C, preferindo-se uma temperatura próxima de 100°C.

VITI —»ΙΒ;

Um composto de formula geral VIII pode conter um aci_ do carboxilico protegido sob a forma de um éster e ainda um ãl cool protegido sob a forma de um êter, êter sililico, carbona-> to, éster, etc. Os grupos protectores sao removidos de acordo com métodos convencionais, quer sequencial quer simultaneamente, para se obter um composto de formula geral IB. Pode também remover-se o grupo protector de álcool existente no composto de fórmula geral VII. ESQUEMA 3

em que í^, í^, R2, R3, Q1, Me R5Q têm os significados definidos antes; X representa um átomo de halogéneo ou um grupo de fórmula geral OR^ na qual Rj^ representa um grupo p-toluenos s ul

fanilo, metanossulfonilo ou trifluorometanossulfonilo ESQUEMA 3 IX—>X;

Dissolve-se um álcool carbapenémico de formula geral IX num dissolvente orgânico aprótico, tal como cloreto de meti leno, tetra-hidrofurano ou acetonitrilo, contendo uma base, tal como a trietilamina, piridina ou a diisopropiletilamina* Adicio na-se um agente de halogenação, tal como iodeto de trimetilsili lo ou tribrometo fosforoso. Agita-se a mistura resultante sob atmosfera de ãrgon a uma temperatura compreendida entre cerca de -20°C e cerca de 100°C, para se obter o correspondente composto carbapenémico halogenado de fórmula geral X.

Alternativamente, pode utilizar-se um halogeneto de sulfonilo em substituição do agente de halogenação para se obter o correspondente sulfonato carbapenémico de fórmula geral X. Assim, dissolve-se um álcool carbapenémico de fórmula geral IX num dissolvente contendo uma base orgânica, tal como se descre veu no parágrafo anterior. Adiciona-se cloreto de p-toluenossul fonilo, cloreto de metanossulfonilo ou cloreto de trifluorometa nossulfonilo â mistura reaccional e agita-se a mistura resultan te sob atmosfera de ãrgon, a uma temperatura compreendida entre cerca de -20°C e cerca de 100°C, para se obter o correspondente sulfonato carbapenémico de fórmula geral X. X—»IV:

Dissolve-se a quinolona ou o correspondente carboxila to de fórmula geral -46- -46- Μ

Οΐ num dissolvente orgânico aprõtico contendo uma base orgânica, tal como trietilamina, piridina ou diisopropiletilamina, Adi-ciona-se o composto carbapenêmico halogenado de formula geral X ou o sulfonato carbapenêmico de formula geral X e agita-se a mistura resultante sob atmosfera de ârgon. Realizasse a reac ção a uma temperatura compreendida entre cerca de 0°C e cerca de 100°C, sendo preferida a temperatura ambiente, para se obter um composto de fõrmula geral IV. IV —41A;

Um composto de fõrmula geral IV pode conter um acido carboxllico protegido sob a forma de um éster e/ou um álcool protegido sob a forma de um êter, éter silílico, carbonato ou éster. A remoção dos grupos protectores pode realizar-se de acordo com métodos convencionais, em sequência -ou simultaneamente, para se obter um composto de fõrmula geral IA. t Μ/ M » ESQUEMA' 4

em que R^, í^, R2/ R3' Qp' M e Rso ^111 os sl9nif;i-cadQs definidos antes; X representa um ãtomo de halogéneo ou um grupo de fórmula geral OR^ na qual R^ representa um grupo £-toluenossul fonilo, metanossulfonilo ou trifluorometanossulfonilo. ESQUEMA 4 X-»XI:

Dissolve-se o acido quinolonocarbotioico ou tiocarbo xilato correspondente de fórmula geral

Q

num dissolvente orgânico aprõtico, tal como Ν,Ν-dimetilformami-da, dimetilsulfóxido, acetonitrilo, tetra-hidrofurano, contendo * -\s-

uraa base, tal como trietilamina, piridina ou diisopropiletil-amina. Adicionasse o composto carbapenémico halogenado de for mula geral X ou o sulfonato carbapenémico de formula geral X e agitasse a mistura resultante sob atmosfera de argon. Realiza-se a reacção a uma temparatura compreendida entre cerca de 0 C e cerca de 100 C, sendo preferida uma temperatura próxima da temperatura ambiente, para se obterem os compostos de fórmula geral XI XI-»ID;

Como nos Esquemas 1 a 3, anteriormente referidos, um composto de formula geral XI pode conter um ácido carboxi-lico protegido sob a forma de um éster e, possivelmente, também um álcool protegido sob a forma de um éter, éter silílico, carbonato ou éster.. Pode realizar-se a remoção dp grupo protec tor de acordo com métodos convencionais, em sequência ou simul taneamente, para se obterem os compostos de fórmula geral ID. < f « « « -49- ESQUEMA 5

em que R^, R^, R2/ r3, X e Q2 têm os significados definidos an tes. -50 ESQUEMA' 5 IX—>XII;

Dissolvesse uma solução âe fosgênio (ou um equivalen te de fosgênio apropriado) num dissolvente orgânico aprõtico, de preferência halogenado, tal como cloreto de metileno, clorofórmio ou dicloroetano. Adicionasse o álcool carbapenêmico de formula geral IX, dissolvido num dos dissolventes mencionados anteriormente, em separado mas em simultâneo com uma base, tal como Ν,Ν-diisopropilamina, trietilamina ou piridina. Realizasse a reacção sob atmosfera de ãrgon a toma temperatura, de preferencia, compreendida entre cerca de 0°C e a temperatura ambiente. Utiliza-se imediatamente o cloroformato resultante de formula geral XII do seguinte modo. XII—4 VIII;

Adiciona-se o cloroformato de fórmula geral XII a uma solução de uma quinolona com um núcleo piperazina de formula ge ral /~\ HN N-Q9 \_y previamente tratada com um agente de sililação no seio de um dissolvente orgânico aprõtico, de preferência halogenado, tal como cloreto de metileno ou similar. O agente de sililação pre ferido ê a N-metil-N-(trimetilsilil)-trifluoroacetamida, mas pode utilizar-se a Ν,Ο-bis(trimetilsilil)-acetamida, etc. Agita-se a mistura sob atmosfera de ãrgon a uma temperatura com-preendida, de preferência, entre cerca de 0 C e uma temperatu- -51- £ ra próxima da temperatura ambiente,, obtendo-se, deste modo, ,·'"**-* os compostos de fórmula geral VIU, VIII-»IB;

Um composto de formula geral VIII pode conter um acrl do carfooxílico protegido sob a forma de um éster e/ou um álcool protegido sob a forma de um éter, eter silxlico, carbonato ou éster. Pode realizar-se a remoção dos grupos protectores de acordo com métodos convencionais, quer em sequência quer em simultâneo, para se obterem os compostos de fórmula geral IB. XII—»>XIII;

Alternativamente, adiciona-se um cloroformato de fórmula geral XII a uma solução de uma quinolona com um núcleo pir rolidina de fórmula geral h2n

N-Q 2 previamente tratada com um agente de sililação num dissolvente orgânico aprõtico de preferência halogenado, tal como o cloreto de metileno, etc. 0 agente de sililação ê de preferência N--metil-N- (trimetilsilil) -trifluoroacetamida mas pode utilizar--se a (N,0)- bis (trimetilsilil)-acetamida, etc. Agita-se a mistura sob atmosfera de ãrgon sendo preferidas as temperaturas compreendidas entre cerca de 0°C e a temperatura ambiente para se obterem compostos de fórmula geral XIII. XIII —>IB':

Os compostos de fórmula geral XIII podem conter uma -52- -52-

função ácido carboxllico protegido sob a forma de um éster e/ou um álcool protegido sob a forma de um éter, éter silílico, carbonato ou éster. Pode remover-se o grupo protector de acordo com métodos convencionais,· quer sequencialmente quer em simultâ

I neo, para se obter um composto de fórmula geral IB . ESQUEMA 6

em que R, , R^, R2 , e Q2 têm os significados definidos antes; X representa um átomo de halogêneo ou um grupo de fórmula geral OR^ na qual R^ representa um grupo jo-toluenossulfonilo, me-tanossulfonilo ou trifluorometanossulfonilo. « ♦ * * * -53 ESQUEMA. 6 X—)XIV;

Adiciona-se um composto carbapenêmico halogenado de formula geral X ou um sulfonato carbapenêmico de formula geral X a iima solução de uma quinolona de formula geral

/“~λ HN

previamente tratada com um agente de sililação num dissolvente orgânico aprético, de preferência halogenado, tal como cloreto de metileno ou similar. Q agente de sililação preferido de escolha ê N-metil-N-(trimetilsilil)-trifluoroacetamida, podendo utilizar-se também (N,0)-bis(trimetilsilil)-acetamida. Agi-ta-se a mistura sob atmosfera de ârgon, de preferência a uma temperatura compreendida entre cerca de 0°C e a temperatura ambiente, obtendo-se, deste modo, um composto de formula geral XIV, XIV XV;

Um composto de formula geral XIV pode conter uma função acido carboxilico protegido sob a forma de um éster e/ou uma função álcool protegida sob a forma de éter, éter silílico, carbonato ou éster, etc. Pode realizar-se a remoção do grupo protector de acordo com métodos convencionais, em sequência ou simultaneamente com o processo de obtenção dos compostos de formula geral XIV, para se obterem os compostos de formula geral XV.

ESQUEMA. 7

em que R^, R^, R^, R^ e têm os significados definidos antes; e X representa um átomo de halogêneo ou um grupo de fórmula geral OR^ na qual R^ representa um grupo COCHg. -55 ESQUEMA 7 X—»XVI; de formula ge-geral

Adiciona-se um composto carbapenêmico ral X a uma solução de uma quinolona de fórmula

n_q2 previamente tratada com um agente de sililação num dissolvente orgânico aprõtico, de preferência um dissolvente halogenado, tal como cloreto de metileno ou similar. 0 agente de sililação preferido é N-metil-N-(trimetilsilil)-trifluoroacetamida, mas pode utilizar-se também (N,0)-bis(trimetilsilil)-acetamida. Agita-se a mistura sob atmosfera de ãrgon, sendo preferida uma temperatura compreendida entre 0°C e a temperatura ambiente, aproximadamente, obtendo-se um composto de formula geral XVI. XVI—MCVXI:

Um composto de formula geral XVII pode conter uma função acido, carboxilico protegida/ sob a forma de um éster e/ou um álcool protegido sob a forma de um éter, éter silili-co, carbonato ou éster. Pode realizar-se a remoção do grupo protector de acordo com métodos conhecidos, quer em sequência quer simultaneamente, para se obterem os compostos de fórmula geral XVII.

Qs Exemplos seguintes ilustram a presente invenção mas não são considerados como limitando a sua extensão em qual quer sentido, Btibora os Exemplos descrevem os aspectos actual- -56 mente considerados os aspectos preferidos da presente invenção, ê óbvio para os técnicos nesta matéria que se podem realizar varias alterações e modificações sem afastamento desta invenção e que esta ê portanto considerada como abrangendo essas alterações ou modificações que estão dentro do verdadeiro espirito e âmbito da invenção. A menos que especificado de outro modo, as percentagens e proporções referentes a misturas de dissolventes estio expressas em volume, os dados de pureza são determinados por métodos de cromatografia líquida e/ou espectroscópicos e são expressos em percentagem da ãrea e as percentagens restantes e proporções são expressas em peso. As temperaturas são em graus Celsius (°C), a pressão normal é cerca de 1 atmosfera e a tem-peratura ambiente i cerca de 23 C. -57 ESQUEMA 8

XX

em que J^, R2, R3, R31, R32, R33, R34, T e X têm os significados definidos antes e M representa um catião, por exemplo, de sódio, potássio ou de litio. -58- ✓ *

Passo 1: Os compostos de formula geral XVIII são preparados por método análogo ao descrito na patente de inven ção norte-americana nÇ 4 767 762, Tratasse um composto de for mula geral XVIII com uma entidade formadora de sal, por exemplo hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de lítio, carbonato de potássio, hidreto de sódio ou hidreto de potássio, para se obter, deste modo, um composto de fórmula ge ral XIX, Realiza-se este tratamento num dissolvente aquoso ou orgânico ou numa sua mistura, 0 uso de um composto de fórmula geral XIX sob a forma do correspondente sal de potássio, em vez do sal de sódio, evita a formação indesejável do isômero Δ e forma-se o isômero pretendido Λ do composto de fórmula geral XX. As bases apropriadas incluem o hidróxido de potássio e o hidreto de potássio.

Os dissolventes orgânicos polares preferidos são, por exemplo, dimetilformamida, tetra-hidrofurano, dimetilsul-fóxido, hexametilfosforamida, dimetilacetamida, acetonitrilo ou suas misturas. O passo 1 pode realizar-se â temperatura ambiente (isto é, cerca de 23°C),

Passo 2; Faz-se reagir o composto de fórmula geral XIX com um composto de fórmula geral X. A reacção realiza-se num dissolvente, como se descreveu no passo 1, e processa-se facilmente â temperatura ambiente ou abaixo desta. Se o compos to de fórmula geral XX resultante, contiver grupos protectores, pode ser desprotegido mediante a aplicação de técnicas convencionais, para obter um composto de fórmula geral XXI, EXEMPLO 1 Éster de (2,2-dimetil-l-oxopropoxi)-metilico do ácido rac-/* 2R, 3S(R) .7-2-(3-bromo-2,2-dimetoxipropil)-3-(1-hidroxietil)-4-oxo- -59 azetidina-'-Ι- (trifenilfosforanilideno) -acético.

POM = CH202CC(CH3)3 A uma solução do éster (2,2-dimetil-l-oxopropQxi)-metilico do acido rac-/ 2R, 3S (R) /-2- (3-bromo-2, 2-dimetoxi-propil)-3-/ 1 -// (2-tricloroetoxi)-carbonil /-oxi /-etil J-τ-4-roxoazetidina^l-trifenilfosforanilideno) -acético (7,99g, 8,84 mmoles) em 54 ml de acido acético aquoso a 90%, adicionaram--'-se 18g de zinco em pó e agitou-se a mistura à temperatura am biente durante 20 minutos. Em seguida, filtrou-se a mistura reaccional, extraiu-se o filtrado com 2 x 270 ml de solução saturada de carbonato de sódio e com 2 x 400 ml de água e ex-trairam-se novamente as camadas aquosas com 2 x 400 ml de cio reto de metileno. Reuniram-se as fases orgânicas, secaram-se sobre sulfato de sódio e evaporaram-se sob vazio, para se obterem 6,76g (rendimento de 100%) do produto não purificado sob a forma de um óleo incolor. * - E. Gotschi, patente de invenção francesa n9 2 499 081, patente de invenção britânica n9 2 092 147 e patente de invenção canadiana 1 117 965. EXEMPLO 2 éster (2,2-dimetil-l-oxopropoxi)-metílico do ácido rac-/ 2R, 3S(R) /-2-(3-bromo-2-oxopropil)-3-(1-hidroxietil)-4-oxoazetidi na-1-(trifenilfosforanilideno)-acético. -60-

Arrefeceu-se uma solução de 6,76g (8,84 mmoles) de o éster (2,2-dimetil-l-oxopropoxi)-metílico do acido rac-/*2R, 3S (R) ^2-(3-bromo-2,2-dimetoxipropil) -3- (1-hidroxietil) -4-oxo azetidina-l-trifenilfosforanilideno)-acético em 230 ml de acetona até a temperatura de -20°C, agitou-se a essa temperatura e adicionou-se-lhe 74 ml de uma solução a 48% de acido bromí-drico em água. Durante a adição a temperatura aumentou até 12°C, arrefecendo-se, em seguida, a mistura até 0°C em 2 minutos e agitando-se a essa temperatura durante mais 20 minutos.

Em seguida, verteu-se a solução incolor numa mistura de 52g de carbonato de sódio, 460 ml de tampão de pH 7 ( em fosfato 1M) e 400g de gelo. Extraiu-se a mistura com 2 x 400 ml de cloreto de metileno. Lavou-se a fase orgânica com tampão de pH 7 (300 ml, fosfato 1M), secaram-se sobre sulfato de sódio e concentrou -se totalmente. A cromatografia do produto não purificado, sobre gel de sílica utilizando como eluente acetato de etilo, seguida de cristalização do produto com acetato de etilo/hexano deu o composto em título sob a forma de cristais amarelo pálido (3,13g, rendimento de 52%) £ P.F. 122°-123°C (com decomposição) J. EXEMPLO 3 6,8-difluoro-l-(2-fluoroetil)-1,4-di-hidro-7-(4-metil-l-pipera-zinil)-4-oxo-3-guinolinocarboxilato de potássio -/ ΤΓ

F

Suspenderam^·se 10g (27 mmoles) de fleroxacina f acido 6,8-difluoro-l-(2-fluoroetil)-1,4-di-hidro-7-(4-metil-l-pi- perazinil)-4-oxo-3-quinolinocarboxílico J em 100 ml de água.

Adicionaram^-se 27 ml de uma solução 1,0N, de hidróxido de potássio (27 mmoles). Dissolveu-se a maior parte da matéria sõli da sob agitação. Apôs 5 horas, filtrou-se a solução, retirou- -se a matéria insolúvel e liofilizou-se o filtrado para se obter o produto desejado, (llg, rendimento de 100%), sob a forma de um sólido branco. EXEMPLO 4 éster £ £ 3-(1-hidroxietil)-1-jf 2-/" 2,2-dimetil-l-oxopropoxi)--metoxi J^-2-oxo-1-(trifenilfosforanilideno)-etil _7-4-oxo-2-aze tidinil ./-acetil ./-metilico do ácido rac-/" 2R, 3S(R) y-6,8-di-fluoro-1-(2-fluoroetil)-l,4-di-hidro-7-(4-metil-l-piperazinil)--4-oxo-3-quinolinocarboxxlico.

-62- -62-

Agitou-se sob atmosfera de argon tuna solução de 0,115g (0,282 mmole) de 6,8-difluQrQ-l-(2-fluQraetil)-l,4-di-hidro-7--(4vmetil-l-piperazinil)-4-oxo-3-quinolino-carboxilatQ de potássio em 4 ml de dimetilformamida anidra. Adicionou-se, em se guida, 40 jil (0,287 mmole) de trietilamina e depois 0,200g (0,293 mmole) do éster (2,2-dimetil-l-oxopropoxi)-metílico do ácido rac ·*£ 2R, 3S (R) J-2- (3-bromo-2-oxopropil) -3- (1-hidroxietil) -4-oxo-azetidina-1-(trifenilfosforanilideno)-acético. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 17 horas. Decorrido este período, diluiu-se a mistura com 25 ml de acetato de etilo e lavou •^se com 4 x 5 ml de Hgua e em seguida (lx) com 5 ml de solução concentrada de cloreto de sõdio. Cada uma das fases aquosas de lavagem foi de novo extraída com os mesmos 20 ml do acetato de etilo. Reuniram-se os extractos orgânicos que se secaram com sul fato de sõdio e concentraram. Purificou-se o resíduo num aparelho de cromatografia em camada fina radial, cromatotron model 7924 de acelerado por centrifugação (placa de gel de sílica de 2 mm), utilizando como eluente uma mistura de cloreto de metile-no-metanol (desde 8:1 até 4:1) para se obter 0,172g (rendimento de 63%) do composto em título sob a forma de um solido amarelo. EXEMPLO 5 éster / £ 3-(l-(trimetilsililoxi) -etil) -\-£ 2-/* (2,2-dimetil-l--oxopropoxi) -metoxi ^/-2-oxo-l-(trifenilfosforanilideno)-etil J--4-oxo-2-azetidinil j7-acetil j7-metílico do ácido rac-/" 2R, 3S(R)_/--6,8-difluoro-l-(2-fluoroetil)-1,4-di-hidro-7-(4-metil-l-pipera-zinil)-4-oxo-3-quinolino-carboxílico, -63-

2 F 3

Adicionaram-se 1,4 ml (11,03 mmoles) de clorotrime- tilsilano a uma solução agitada da quinolono-lactama (Exemplo 4)(0,713g, 0,734 mmole) em 6,0 ml de piridina anidra sob atmos fera de ãrgon. Fechou-se o balão da reacção e agitou-se ã temperatura ambiente durante 22 horas. Diluiu-se a mistura reac-cional com 125 ml de acetato de etilo e extraiu-se com 2 x 20 ml de solução aquosa de hidrogenocarbonato de sõdio 0,25M e em seguida lavou-se 1 vez com solução concentrada de cloreto de sõdio. Secou-se a fase orgânica com sulfato de sõdio e concentrou-se sob alto vácuo â temperatura de 30°C. Dissolveu-se o resíduo em acetato de etilo e concentrou-se de novo sob alto vãcuo à temperatura de 30°C. Repetiu-se este procedimento mais duas vezes para remover o máximo de piridina possível. Utilizou -se o composto em título resultante directamente na fase seguin te. EXEMPLO 6 éster (2,2-dimetil-l-oxopropoxi)-metílico do ácido rac-/"5R, 6S(R) J-3-/* £ / /·6,8-άϊί1ηοηο-1-(2-ί1ηοηοθ^1)-1,4-άί-ΜάΓθ--7-(4-metil-l-piperazinil)-4-oxo-3-quinolonil ^-carbonil J--oxi J^-metil 7-oxo-6-/" 1-/' (trimetilsilil) -oxi .7-etil „7-1--azabiciclo/' 3.2.0. 7hept-2-eno-2-carboxílico. -64- -64-

Retomou-se o composto intermédio sililado não purificado, preparado pelo procedimento descrito anteriormente, em 35 ml de tolueno anidro e aqueceu-se â temperatura de 105°C durante 75 minutos sob atmosfera de argon. Concentrou-se a mis tura reaccional e purificou-se o resíduo numa placa cromatogrã fica de gel de sílica, de 2 mm, utilizando como eluente uma mistura de cloreto de metileno : metanol a 9:1 para se obter 0,442g (rendimento de 80%) do composto carbapenémico pretendido sob a forma de um sólido branco. EXEMPLO 7 ester (2,2-dimetil-l-oxopropoxi)-metílico do ácido rac-/*5R, 6S(R) J^^£ £ £ £ 6,8-difluoro-l-(2-fluoroetil)-1,4-di-hidro-*-7-(4^metil) -l-piperazinil-4-oxo-3-quinolonil _7~carbonil J-^oxi J-metil >6 - (1-hidroxietil) -7-oxo-l-azabiciclo/'" 3.2.0. J hept-2-eno-2-carboxílico.

-65-

Dissolveu-se 0,335g (0,438 mmole) do composto carba-penêmico silllado (Exemplo 6) em 17 ml de metanol anidro e agi_ tou-se ã temperatura ambiente sob atmosfera de ãrgon. Adiciona ram-*-se 38 mg (1,026 mmole) de fluoreto de amõnio, de uma sõ vez. Apôs 75 minutos adicionou-se mais uma porção de 5 mg (0,13 mmole) de fluoreto de amõnio e agitou-se a solução durante mais 15 minutos. Diluiu-se a mistura com 125 ml de acetato de etilo e lavou-se com 2 x 25 ml de solução concentrada de cloreto de sõdio. Secou-se a fase orgânica com sulfato de sõdio e concentrou-se, Purificou-se o resíduo numa placa cromatogrãfica de gel de sílica, de 2 mm, utilizando como eluente cloreto de me-tileno : metanol (15:2) para se obter 0,204g (rendimento de 67%) do composto em título sob a forma de um sólido branco. EXEMPLO 8 sal de monossõdio do acido rac-/-5R, 6S(R) .7-3-/-/ / /" 6,8-di-fluoro-1-(2-fluoroetil)-1,4-di-hidro-4-oxo-7-(4-metil-l-pipera-zinil)-3-quinolonil 7“carkonil /-oxi 7~metil J7-6-(1-hidroxietil) -7-oxo-l-azabiciclo/’3.2.0. 7hept-2-eno-2-carboxílico.

F

Dissolveu-se 0,124g (0,179 mmole) do composto carbape nêmico obtido no Exemplo 7 em 8,0 ml de dimetilsulfoxido, sob agitação â temperatura ambiente, A esta solução adicionaram-se -66- 30 ml de tampão de fosfato de pH 7,0 (0,025M em fosfato) veri, ficando-se a precipitação do composto carbapenémico, Neste mo mento, adicionaram-se 150 jil (EC3.1.1) de esterase hepática porcina, seguido de uma outra porção de tampão de fosfato de pH 7,0 (10 ml) que levou o pH da mistura reaccional para o va. lor de 7,8, Agitou-se a mistura â temperatura ambiente e adicionou-se hidróxido de sódio (0,1N) na quantidade necessária para manter o pH da mistura num valor compreendido entre 7,2 e 7,4, Adicionaram-se duas porçóes de esterase durante este período do seguinte modo: 100 jal após 1 hora e 125 jul após 2 horas. Ã medida que a reacção progrediu o material precipitado dissolveu-se na solução. Após 4 horas, extraiu-se a mistura reaccional quase homogénea com 2 x 150 ml de éter dietíli-co. Concentrou-se a fase aquosa sob alto vácuo até metade do seu volume inicial. Submeteu-se a solução aquosa restante a cromatografia numa coluna contendo 40g de sílica C^g (Waters). Eluiu-se a coluna com um gradiente de fases desde água até água-acetonitrilo desde 0 até 20% de acetonitrilo, sob pressão reduzida. Reuniram-se as fracções apropriadas, concentraram-se e liofilizaram-se para se obterem 43,5 mg do produto (rendimen to de 41%), EXEMPLO 9 éster (2,2-dimetil-l-oxopropoxi)-metllico do acido rac-/2R, 3S(R) /-2-/ 3-(clorocarboniloxi)-2-oxopropil 7-3-/ 1-/ / (2--tricloroetoxi)-carbonil /-oxi /-etil /-4-oxoazetidina-l-/2--(1-trifenilfosforilideno)-acético^

C0oCELCCl_ /22 3 Ο Ο

^PPh3

C02-P0M

Agitou-se sob atmosfera de ârgon uma solução do éster (2,2-dimetil-l-oxopropoxi)-metílico do ácido rac-/" 2R, 3S(R) J-l—(3-bromo-2-oxopropil)-3-£1-/* £ 2-tricloroetoxi)-car bonil £-οχί £-etil_7-4-oxoazetidina-l-trifenilfosforanilideno)- * -acético (4,060g, 4,73 mmoles) em 67 ml de dimetilformamida anidra.. Adicionou-se 0,70 ml (5,02 mmoles) de trietilamina seguido da adição do sal de sódio do ácido cloroacético (0,68g, 5,84 mmoles). Agitou-se a mistura â temperatura ambiente durante 1 hora e 30 minutos e, em seguida, diluiu-se com 400 ml de acetato de etilo e lavou-se por 4 vezes com 80 ml de água de ca da vez e depois com 80 ml de solução concentrada de cloreto de sódio. Extraiu-se a fase orgânica que se secou com sulfato de sódio e concentrou. Purificou-se o resíduo por cromatografia rã pida em gel de sílica, utilizando como eluente uma mistura de acetato de etilo-cloreto de metileno-hexano (1:1:1), obtendo-se 2,725g (rendimento de 66%) do composto em título. * - E. Gotschi, patente de invenção francesa n? 2 499 081, patente de invenção britânica n9 2 092 147 e patente de inven ção canadiana n? 1 117 965. «. t */ « « « -6

EXEMPLO 10 éster (2,2-dimetil-l-oxopropoxi)-metílico do acido rac-/" 2R, 3S(R) ^/-2-/* 3-hidroxi--2-oxopropil J-3^£ 1~££ (2-tricloroeto-xi)-carbonil J?-oxi J^-etil >7-'-4-oxoazetidina~l’-/’ 2-(l^trifenil-fosforilideno) -acêticojl

Dissolveram-se 2,587a (2,98 mmoles) da beta-lactama obtida no Exemplo 9 em 100 ml de metanol e arrefeceu-se a solução resultante até uma temperatura compreendida entre 0o e 5°C. A esta solução adicionaram-se 32 ml (3,20 mmoles) de hi-drogenocarbonato de sódio 0,10N e agitou-se a mistura durante 45 minutos a uma temperatura compreendida entre 0o e 5°C. Após este período, diluiu-se a solução com 500 ml de acetato de etl lo e lavou-se (2 x 200 ml) com agua e em seguida (lx) com solu ção concentrada de cloreto de sódio. Extraiu-se a fase orgânica, secou-se com sulfato de sódio e concentrou-se, Purificou-'-se o resíduo por cromatogrãfia rápida em gel de sílica utilizando como eluente uma mistura de acetato de etilo-cloreto de metileno-hexano (1:1:1), para se obterem 2,027g do composto em título, (rendimento de 88%). EXEMPLO 11 éster (2,2-dimetil^l-oxopropoxi)-metílico do acido rac-/" 2R, 3S(R) Jf 3-/* £ £ 3"-carboxi-l-cicloprQpil-6-fluoro-l,4-di- -/9- -hidrO'-4^oxo^7^quinolonil) -1-piperazinil .7-carbonil J7-oxi J--2-oxopropil / l-/~ (2-tricloroetoxi) -carbonil J7-oxi J- -etil „/-4-oxoazetidina-l-/' 2- (l-trifenilfosforllideno) -acêti cq7.

Sob atmosfera de ãrgon, arrefeceu-se atê â temperatura de 0°C uma solução de fosgénio (0,25 ml de solução a 20% em tolueno, 0,483 mmole) em 1,5 ml de cloreto de metileno. Em seguida, adicionou-se 0,197g (0,248 mmole) de uma solução ani dra e arrefecida da azetidinona obtida no Exemplo 10 em 2,5 ml de cloreto de metileno e simultaneamente adicionaram-se 70 jil (0,409 mmole) de Ν,Ν-diisopropiletilamina à solução de fos génio. Agitou-se a mistura â temperatura de 0°C durante 30 mi nutos e, em seguida, â temperatura ambiente durante 45 minutos. Apés este período, diluiu-se a mistura reaccional com mais 10 ml de cloreto de metileno e depois concentrou-se até ao volume inicial â temperatura de 5°C. Em seguida, adicionou-se a solução resultante a uma solução de ciprofloxacina (0,070g, 0,211 mmole) em 2,8 ml de cloreto de metileno previamente tratada com N-metil-N-(trimetilsilil)-trifluoroacetamida (78 jil, 0,420 mmole) durante 40 minutos â temperatura ambiente, e em seguida arrefeceu-se até à temperatura de 0°C. Agitou-se esta mistura a essa temperatura durante 35 minutos e, em seguida, durante 75 minutos ã temperatura ambiente, apés o que se concentrou a

mistura sob alto vácuo. Extraiu-se o filtrado com tampão de fosfato, pH 4, (2x3 ml) e, em seguida, com solução concentra da de cloreto de sódio (lx). Secou-se o extracto orgânico reunido com sulfato de sódio e concentrou-se. Purificou-se o resí duo impuro numa placa chromatotron de gel de sílica, de 2 mm, utilizando acetato de etilo seguido por uma mistura de acetato de etilo-acetona-metanol-água (7Q:10;5;5) como eluente, para se obterem 112 mg do composto em título (rendimento de 46%)« EXEMPLO 12 éster (2,2-dimetil-l-oxopropoxi)-metílico do acido rac-/" 2R, 3S(R) 3-f /£ £ (3-carboxi-l-ciclopropil-6-fluoro-l,4-di- -hidro-4-oxo-7-guinolonil)-1-piperazinil ./-carbonil ,/-oxi J--2-oxopropil 1-(hidroxi)-etil ji7-4-oxoazetidina-l-/-’2-(1- -trifenilfosforilideno) J^-acético.

0

Retomaram-se 0,468g (0,406 mmole) da azetidinona, pre parada no passo anterior, com 3 ml de ácido acético a 90% e tra tou-se com 0,95g de zinco em pó, durante 45 minutos ã temperatu ra ambiente. Decorrido este período, diluiu-se a mistura reac-cional com 36 ml de cloreto de metileno e filtrou-se para retirar a matéria insolúvel. Extraiu-se o filtrado com solução satu rada de carbonato de sódio (2 x 15 ml) e com solução concentra- da de cloreto de sodio (2 x 25 ml), Os extractos aquosos foram de novo extraídos com cloreto de metileno por duas vezes devido às emulsões espessas que se formaram. Reuniram-se os extrac tos orgânicos, secaram-se com sulfato de sodio e concentraram--se. Cristalizou-se o resíduo com acetato de etilo-êter dietí-lico para se obter 0,236g (rendimento de 59%) do composto em título. Obteve-se mais 0,064g do composto em título (rendimento de 16%) purificando-se o líquido-mãe numa placa chromatotron de 1 mm, utilizando como eluente uma mistura de acetato de eti-lo-acetona-metanol-ãgua (70:10:5:5). EXEMPLO 13 éster (2,2-dimetil-l-oxopropoxi)-metílico do ácido rac-/"5R, 6S(R) £ C (3-carboxi-l-ciclopropil—6-fluoro-l,4-di-hidro -4-oxo-7-quinolonil)-1-piperazinil J^-carbonil ^/-oxi J^-metil-6--/* (1-trimetilsilil)-oxi ^-etil^-oxo-l-azabiciclo/"’3.2.0« J-hept-2-eno-2-carboxílico.

TMSO

O

Dissolveu-se Q,233g (0,237 mmole) da beta-lactama, ob tida no Exemplo 12, em 2 ml de piridina anidra e introduziu-se ãrgon no recipiente. Em seguida, adicionou-se trimetilcloros-silano e fechou-se o recipiente, agitando-se a mistura â tempera tura ambiente durante 5 horas e 30 minutos. Diluiu-se depois a mistura reaccional com acetato de etilo e extraiu-se com solução -72- arrefecida de hidrogenocarbonato de sodio 0,25η, (2x5 ml) e, em seguida, com uma solução concentrada de cloreto de sodio, (lx). Secou-se o extracto orgânico com sulfato de sódio e con centrou-se sob alto vácuo. Retomou-se o resíduo com acetato de etilo por três vezes e concentrou-se sob alto vácuo, de ca da vez, para eliminar a piridina residual. Dissolveu-se depois o resíduo em 9 ml de tolueno e aqueceu-se durante 1 hora â tem peratura de 1Q5 C. A concentração da mistura reaccional e a cromatografia do resíduo não purificado numa placa chromato-tron, de 1 mm, utilizando acetato de etilo-acetona-metanol--ãgua /"70;10;5:5 J como eluente deu 139 mg do composto em titulo (rendimento 75%),

Exemplo 14 ester (2,2-dimetil-l-oxopropoxi)-metílico do ácido rac-Z^R^S (R) >3-/// (3 -carboxi-l-ciclopropil-6-fluoro-l,4-di-hidro--4-oxo-7-quinolonil)-1-piperazinilZ"carbonil^7-oxi -6-/" 1-hidroxietil _.7~7-oxo-l-azafoicicloZ 3.2.0 _7hept-2-eno-2--carboxllico.

HO

Tratou-se uma solução do composto carbapenémico sili-lado obtido no Exemplo 13 (110 mg, 0,143 mmole) em 6,5 ml de me tanol, com 38 mg de fluoreto de amónio. Adicionaram-se 2 a 3 ml de cloreto de metileno para se obter uma solução límpida. Agi-

tou-se a mistura â temperatura ambiente durante 80 minutos.

Após este período, diluiu-se a mistura com acetato de etilo e extraiu-se (2x) com solução concentrada de cloreto de sodio. Secou-se o extracto orgânico com sulfato de sõdio e concentrou -se. Submeteu-se o resíduo não purificado a uma cromatografia numa placa chromatotron, de 1 mm, utilizando acetato de etilo--acetona-metanol-âgua (70:10:5:5) como eluente, obtendo-se 70 mg do composto em título (rendimento de 70%).

Exemplo 15 rac-/1 5R, 6S(R) J-3-/"£ £ (3-carboxilato-l-ciclopropil-6-fluo-ro-l,4-di-hidro-4-oxo-7-quinolonil)-1-piperazinil_/-carbonilJ--oxi ^-metil-6-/"1-hidroxietil _7-7-oxo-l-azabiciclo £ 3.2.0_7-hept—2-eno-2-carboxilato de dissõdio.

O

Dissolveu-se o composto carbapenêmico obtido no Exem pio 4 (30 mg, 0,043 mmole) em 1 ml de dimetilsulfóxido e juntou-se a esta solução tampão de pH 7,0 (2 ml, 0,2M em fosfato) dando-se a precipitação do composto carbapenêmico. Adicionaram--se 95 jil (EC3.1,1,1) de esterase de fígado porcino e ajustou--se o pH da mistura para 7,70. A.gitou-se a mistura â tempera tu ra ambiente e adicionou-se a quantidade de hidróxido de sõdio necessária para manter o pH da mistura num valor compreendido entre 7,1 e 7,4. Adicionaram-se roais duas porções de esterase -74 durante a parte inicial da reacção; 50 pl apôs 2Q minutos e mais 50 pl apôs 1 hora» Agitou-se a mistura reaccional, em seguida, â temperatura ambiente durante mais 18 horas, A mistura (com substância sólida ainda presente) foi em seguida extraída (2x) com êter dietílico. Submeteu-se a cromatografia o extrac-to aquoso numa coluna contendo lOg de sílica C^g (Waters). Eluiu-se a coluna com um gradiente de fases constituído por agua até ãgua-acetonitrilo (de 0 a 20% de acetonitrilo), Reuniram-se as fracções apropriadas, concentraram-se e liofiliza ram-se para se obter 2 mg do produto final.

Seguindo os processos descritos anteriormente, nos

Exemplos 1 a 8, podem preparar-se os compostos que seguem:

Acido rac-^ 4S, 5R, 6S (R) /* 6,8-difluoro-1-(2-fluoroetil)- -1,4-di-hidro-4-oxo-7-(4-metil-l-piperazinil)-3-quinolonilJ-carbonil ^oxi ^metil J-6-(1-hidroxietil)-4-metil-7-oxo-l-aza-biciclo-/* 3,2,0 „/hept-2-eno-2-carboxílico

Ãcido rac-/’ 4S,5S,6R /" /* /* l-ciclopropil-6-fluoro-l,4-di- -hidro-4-oxo-7-(l^iperazinil) -3-quinolcnil/carbonij7oxi ^/xnetil J-6--etil-4-tiometil-7-oxo-l-azabicicloZ* 3,2,0 ^7hept-2-eno-2-car~ boxílico ./

Ácido rac-3~£ £ /'/”7-. (3-amino-l-pirrolidinil)-l-ciclopropil-^6,8^difluoro-í-l,4^<j^];i^(jro^^oxo_3_qU^no^onj_-L jfcarbonil _7oxi J metil^-4, ^-dittetil-j-oxo^l-azabicicloif 3,2,0 -7hept’-2-eno-2-^carboxílico

Ácido rac-/” 4S,5R,6R ^/-3-/- £ £ £l-ciclopropil-6,8-difluoro-'-l/4-dihidro~4-oxo-7- (4-piridinil) -3-quinolonil J^carbonil J οχΐ Jftnetil „7-4,6-dimetoxi-7-Qxo-l-azabiciclo/' 3,2,0 ^hept-2--eno-2-carboxllico.

Ácido rac-/' 4S,5R,6$(R) J'-2-£ £ £ £ 5-amino-7-(3-amino-l-pir-rolidinil) ^l^ciclopropil-S ,8^difluoro-l,4-dihidro-~4-oxo-3-qui nolonil ^carbonil £oxi Jw.etil ^7-6-(1-hidroxietil)-4-metil-7-^oxo-^l-razabiciclo/’ 3,2, Q J^hept-2~eno*-2-carboxilicQ

Ãcido rac-/* 4S,5R,6S(R) J7-3’-££’£ /" 10”O^amino^l^pirrolidi-nil) -9-fluoro-3,7-dihidro-3-inetil-7-oxo-2H-pirid<3/’ 3,2,1-ij J7 / 4,1,2 ^/benzoxadiazin-e-il /'carbonil /oxiJ^metilJ7-6-(1-hidro xietil)-4-metil-7-oxo-l-azabiciclo/’ 3,2,0_7hept~2-eno-2-carbo-xílico

Ãcido-/* 4S,5R,6S(R) J- /*// / l-ciclopropil-6-fluoro-l,4-dihi dro-4-oxo-7-(l-piperazinil)-3-quinolonil J^carbonil Jo^x ,/metil J--6-(l-^hidroxi-etil)-4-:iiietil-7-oxo-l-azabiciclo,/’ 3,2,0 ^/hept-2--eno-2-carboxílico

Acido-/* 4S,5R,6S(R) /7-3-/ / /*/* 6^fluoro-l-etil-l,4-dihidro--4-oxo-7-(l-piperazinil)-l,8-naftac:idin-3-il /carbonil /oxi _/ metil /-6-(l-hidroxietil)-4-metil-7-oxQ-l-azabiciclo/*3,2,0 J hept-2-eno-2-carboxílico -77-

Ácido rac-/' 4S,5R,6S(R) £~3~£ £ £ £ 9-fluoro-10-(4-metil-l-pi-perazinil)-3,7-dihidro-3-metil-7-oxo-2H-pirido/’”' 1,2,3-de J--1,4-benzoxazin-6-il ^carbonil ,/oxi J^metil £/-§-(1-hidroxietil) --4-metil-7-oxo-l-azabiciclo/· 3,2,0 Thept-2-eno-2-carboxílico

Podem preparar-se os compostos seguintes aplicando os processos descritos nos Exemplos 9-15: Ãcido rac-/’ 4S, 5S, 6R J-3-/* £ £ £ £ (3-carboxi-l-ciclopropil--6-fluoro-1,4-dihidro-4-oxo-7-quinolonil)-3-pirrolidinil J^ami-no ,/carbonil Joxi. J7metil -/-6-etil-4-tiometil-7-oxo-l-azabici-clo£3.2.0. J7hept-2-eno-2r.carboxilico,

Ãcido rac-3-/* £ £ £ £ (3-carboxi-l-cicloprQpil-6,8-difluoro-^l,4^dihidro^4-oxo^7-quinolonil)-3-pirrolidinil J^amino 7carbo-nil /oxi J^metil 7-4-dimetil-7 -oxo-l-azabiciclo/· 3.2.0. Jhept-^2-eno^2-carboxíiiCO

Ãcido rac-/- 4S,5R,6R ,7-3-/* £ £ / (3-carboxi-l-etil-6-fluoro--1, 4-dihidro-4-oxo-l,8-naftiridin-7-il) -1-piperazinil _7carbo nil^oxi ./-metil ./-4 ,6-dinietQxi-7-Qxo-l-azabiciclo/‘ 3,2,0 y hep t- 2 -eno- 2 -carboxí 1 i co

COOH Ácido-/"* 4S,5R,6S(R) _7-3-/" £ £ £ (3-carboxi-l-ciclopropil-6--fluora-l,4-dlhidro-4-oxo-7-quinolonil)-1-piperazinil^carbo-nil /oxi .7-met.il J7-6-(1-hidroxietil)-4-metil-7-oxo-l-azabici-clo·^/'’ 3,2,0 -7hept-2-eno-2-carboxilico

COOH Ãcido rac-/” 4S,5R,6S(R) J7-3-/"£ £ £ (9-ciclQpropil-6-fluoro--2,3,4,9-tetrahidrQ-3,4-diQXQisatiazQ.lQ/* 5,4-b,7quinQlin-7-^il) -1-piperazinil ^carbonil Joxi ^metil ,7-6- (1-hidroxietil) ^-metil^-oxo-l-azabiciclo/"3,2,0 _7hept-2-enQ-2-carbQxílico -79-

ΝΗ 0 Ο Ácido rac-/’ 4S,5R,6S(R) J-Z ~C C P C C C 9-fluoro-3,7-dihidro-'-3-metil-7-oxo-2H-pirido2T3,2,1-ij J £ 4,1,2 J^benzoxadiazin--10-il J^-s-pirrolodinil jTamino ^carbonil j7oxi „7metil „/6-(l-hi droxietil)-4-metil-7-oxo-l-azabiciclo/r 3,2,0 _7hept-2-eno-2--carboxílico

HO Η H

O

COOH Ãciâo rac-/" 4S,5R,6S(R) J-Z-f £ £ £ £ (5-amino-3-carboxil-l--ciclopropil-6,8-difluoro-1,4-dihidro-4-oxo-7-quinolonol)-3--pirrolidinil J^amino ,/carbonil J^oxi J7metil J-6- (1-hidroxietil) --4-metil-7-Qxa-l-azabiciclo/* 3.2.0 _7hept-2-eno-2-carboxilico

Acido rac-/* 4S,5R,6S(R) J^Z^£ £ £ £ £ (3-carboxi-l-ciclopropil-^6,8-difluQra-l,4-dihidrQ-4-QXQ-7-quinolanil) -3-pirrolidinil £ amino ^carbonil Joxi _7metil ^7-6-(l-hidroxietil) -4-metil-7-oxo-l-azabiciclo/' 3,2,0 j7h.ept-2-eno-2-carboxxlico

COOH O Ácido rac-/* 4S-5R,6S(R) J-^£ £ £ £ £ (3-carboxi-l- (2,4-difluo rofenil)-6^fluoro-l,4-dihidro-4-oxo-l,8-naftiridin-7-il)-3-pir rolidinil JTamino J^carbonil Jfaxi Jmetil (1-hidroxietil) - •r4^metil-7’‘Oxo^l-azabiciclo/' 3,2.0 J7hept-2-eno-2-carboxílico

HO Η H

O

COOH

Podem preparar-se os compostos seguintes aplicando os processos descritos anteriormente nos Esquemas 3-8. Ácido rac-/"4 S,5Rf6S (R) 7~^£ £ 9-ciclopropil-6-fluoro-7-(1-^piperazinil)-2,3,4,9-tetrahidro-3,4-dioxoisotiazolo/*5,4-b J quinolin-2-il) J^metil ^7-6-(1-hidroxietil)-4-metil-7-oxo-l-aza~ biciclo/ 3,2.0 7hept-2-eno~2-carboxílico -¾ -¾

acido rac-/ 4S,5R,6S(R) /-3/£ £ £ 618-difluoro—1- (2-£luoro-etil)1,4-dihidro-4-oxo-7-(4-metil-l-piperazinil)-3-quinolanil /-carbonil /tio/metil /-6-(1-hidroxietil)-4-metil-7-oxo-l-azabi ciclo/ 3.2.0 /hept-2-eno-2—carboxí,lico

Ãcido rac-/ 4S,5R,6S(R) /-3-/ / (3-carboxi-l-ciclopropil-6-; -fluoro-l,4-dihidro-4-oxo-7-quinolonil)-1-piperazinil/metil J--6-(1-hidroxietil)-4-metil-7-oxo-l-azabiciclo/3.2.0 /hept-2--eno-2-carboxílico

Iodeto de rac-/4S,5R,6S(R) /-4-/3-carboxi-l-ciclopropil-6--fluoro-l,4^dihidro-4-oxo-7-quinQlonil /-1-/ 2-carboxi-6- (l-hi_ droxietil)-4-itietil-7-oxo-l-azabiciclo/3.2.0 /hept-2-enil /me-til-1-metil-piperazíniQ -82-

acido rac~£4S/-3-/ £ £ £ 3-carboxi-l-ciclopropil-6-fluoro-l,4f 8,9,10,11,11a f 12-octahidro-4-oxo-pirazino/ l',2':4,5 //1,4 J-oxazino/ 3,2-h /-quinolin-lO-il /carbonil /oxi /rnetil J-4-me-til-7-oxo-l-azabiciclo/ 3,2.0 /hept~2-eno-2-carboxílico

Acido rac-/ 6R /-3-/£ 3-carboxi-l-ciclopropil-6-fluoro-l,4,8, 9,10,11,11a, 12-octahidro-4-oxo-pirazino/ 11,2 1 ; 4,5 // 1,4 /oxa-zino/ 3,2-h /-quinolin-lO-il /hetil /-7-oxo-4,4,6-trimetil-l--azabiciclo-/ 3.2.0 /hept-2-eno-2-carboxílicQ

COOH

Iode to de rac-/ 4S,5R,6S (R) /-10-/ 2-carboxi-6-(,1-hidroxietil) -^4-metil-7-oxo-l-azabiciclo/3,2.0 /hept-2-en~3-i:i/inetil-10-me-til-/ 3^carboxi~l-ciclopropil-6-fluoro-1,4,8,9,10,11,11a,12-octa -8 íiidro-4^oxo-p±razino/" 1J f 2 1; 4,5 1 r 4 Jaxazino/' 3,2-h. _7quino^

línioJ

Claims (30)

1 um tioéster de fórmula geral 0

um grupo carbamato derivado de um grupo piperazinilo ou pirroli-dinilo de fórmula geral

ou ou

2 em que e Q2 representam, cada um, independentemente, um grupo naftiridonilo ou quinolonilo substituído, caracterizado pelo fac to de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos .

2 ou um grupo que comporta uma ligação covalente ligada a um grupo representado pelo símbolo R^, isto é, a um grupo de fórmula geral 3 Q em que e Q2 representam, cada um, independentemente, um grupo quinolonilo ou naftiridonilo substituído; e representa um grupo naftiridonilo ou isoxazolo-quinolonilo ou isotiazolo subs tituído, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.

2 Γ ii 1 /**. /"V l l»J//**·_· \ *2;

em que n representa zero ou o número inteiro 1 ou 2, ou uma ami na derivada de um grupo piperazinilo de fórmula geral Γ /-1\zr\ /n"q2 ou /

ou um grupo amónio quaternário derivado de um grupo piperazini-lo de fórmula geral

/ \

ou Γ- Wl l ·}

2.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual Y representa um éster de fórmula geral 0

3.- Processo de acordo com a reivindicação 2, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual Y representa um éster de fórmula geral -92- · Ο Γ ι Q 1 ou um grupo amina derivado de um grupo piperazinilo

4.- Processo de acordo com a reivindicação 2, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual representa um grupo de fórmula geral

na qual Z representa um átomo de azoto ou um grupo de fórmula *30 geral C na qual R^g representa um átomo de hidrogénio ou de

halogéneo; R31 representa um átomo de hidrogénio, um grupo alqui lo inferior, alcenilo inferior, cicloalquilo , halogeno-al-guilo inferior, fenilo ou mono-, di- e tri-halogenofenilo ou um grupo de fórmula geral -N-CH3 na qual R& representa um átomo de hidrogénio ou Ra e R3Q representam, quando considerados conjunta mente, um grupo alquileno(inferior)-mono-oxi com 1 a 2 átomos de carbono; R3Q e R3l representam, quando considerados conjuntamente um grupo alquileno(inferior)-mono-oxi com 2 a 3 átomos de car bono; R32 representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo, um grupo alquilo inferior ou um núcleo heterocíclico penta- ou hexa gonal comportando um ou dois heteroátomos escolhidos entre átomos de oxigénio, azoto ou enxofre; ou R3q representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou uma ponte metileno-oxi (-CE^O) para o grupo piperazina representado pelo símbolo R^ para se obter um núcleo condensado com 6 membros quando, evidentemente, R^ re presenta um grupo piperazina; R33 representa um átomo de hidrogé nio ou de halogéneo; R33 e R33 representam, quando considerados conjuntamente, um grupo alquileno (inferior) C^_2-dioxi; **34 re” presenta um átomo de hidrogénio ou um grupo amino; e R35 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alcoxi inferior ou alquil(inferior)-tio, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.

5.- Processo de acordo com a reivindicação 4, para a -94

preparação de compostos de fórmula geral I na qual Z represen to ta um grupo de fórmula geral C na qual R3Q representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo; R^ representa um grupo alquilo inferior, cicloalquilo inferior ou mono-, di- ou tri-halogenofenil? R^ representa um grupo pipe-razinilo ou pirrolidinilo; representa um átomo de halogé neo; R34 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo amino? e R3j representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alcoxi inferior ou alquil(inferior)-tio, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.

-/4- REIVINDICAÇOES 1.- Processo para a preparação de compostos de fõrmu

la geral na qual R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo pro tector da função ácido carboxílico; representa um átomo de hidrogénio ou um grupo al

quilo inferior, alcoxi inferior ou hidroxialqui-lo; 1*2 e R2' representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior, alcoxi inferior ou alquil(inferior)-tio; e Y representa um grupo (i) éster, (ii) tioéster, (iii) carbamato derivado de um grupo pirrolidini-lo ou piperazinilo, (iv) amina derivado de um grupo piperazinilo, (v) amónio quaternário derivado de um grupo piperazinilo ou (vi) um grupo que comporta uma ligação covalente; apresentando-se o grupo tioéster e o grupo éster ligados a um grupo quinolonilo ou naftiridonilo substituído; contendo o grupo carbamato derivado de um grupo piperazinilo ou pirrolidinilo, o grupo amina derivado de um grupo piperazinilo e o grupo amónio quaternário derivado de um grupo piperazinilo um núcleo piperazinilo ou um núcleo pirrolidinilo com um átomo de azoto ligado directamente a um grupo quinolonilo ou naftiridonilo substituído; comportando o núcleo piperazinilo e o núcleo pirrolidinilo, eventualmente, um ou mais substituintes escolhidos entre grupos alquilo inferior; e apresentando-se a ligação covalente do grupo correspondente ligada a um grupo naftirido-

nilo ou isoxazolo-quinolonilo ou isotiazolo substituído via um átomo de azoto em um núcleo isoxazolo ou isotiazolo? bem como dos seus ésteres facilmente hidrolisáveis, sais aceita veis sob o ponto de vista farmacêutico e hidratos correspondentes, caracterizado pelo facto: (a) para a preparação de ésteres facilmente hidrolisáveis de um ácido carboxílico de fórmula geral I na qual Y repre senta um dos grupos (i), (ii), (iv), (v) ou (vi), de se fazer reagir um composto de fórmula geral

na qual R^ a R^ tem os significados definidos antes; R^ representa um resto de um éster facilmente hi-drolisável; X representa um átomo de hidrogénio, e os grupos amino, hidroxi e carboxilo presentes en-contram-se, eventualmente, protegidos; com um sal de um ácido carboxílico ou carbotiõico ligado a um grupo naftiridonilo ou quinolonilo substituído; -87-

com uma piperazina que comporta eventualmente um ou mais grupos alquilo inferior como substituintes e que apresenta um átomo de azoto ligado directamente a um grupo naftiridonilo ou quinoloni lo substituído; ou com um sal de um grupo naftiridona ou quinolona ou isoxazolo ou isotiazolo substituído em que a formação do sal ocorre em um átomo de azoto no núcleo isoxazolo ou isotiazolo; e de se separar seguidamente qualquer grupo protector presente; ou (b) para a preparação de ésteres facilmente hidroli- sáveis de um ácido carboxílico de fórmula geral I na qual Y re· presenta um grupo (iii), de se fazer reagir um composto de fõr mula geral R.

(XII) na qual a R3, e X têm os significados definidos antes e os grupos amino, hidroxi e carboxilo presentes en contram-se, eventualmente, protegidos; com uma piperazina ou pirrolidina que comporta eventualmente, um ou mais grupos alquilo inferior como substituintes e que apre Ôg-

senta um átomo de azoto ligado directamente a um grupo quinolo-nilo ou naftiridonilo substituído; e de se separar seguidamente qualquer grupo protector presente; ou (c) para a preparação de ésteres facilmente hidrolisá-veis de um ácido carboxílico de fórmula geral I na qual Y repre senta um dos grupos (i), (ii) ou (iii), de se submeter um composto de fórmula geral

(XXII) na qual a e têm os significados definidos antes, representa um éster ou um tioéster ligado a um grupo carbamato derivado de um grupo pirrolidinilo ou piperazinilo ou naftiridonilo ou quinolonilo substituído que comporta eventualmente um ou mais grupos alquilo inferior como substituintes e apresenta um núcleo piperazinilo ou um núcleo pirrolidi nilo com um átomo de azoto ligado directamente a um grupo naftiridonilo ou quinolonilo substituído; R50 representa um grupo arilo ou alquilo, e os gru- pos ami.no, hidroxi e carboxilo presentes encontram--se, eventualmente, protegidos; a uma reacção de termólise para se proceder ao fecho do núcleo; e de se separar seguidamente qualquer grupo protector presente; ou (d) para a preparação de ácidos carboxílicos de fórmula geral I de se converter um éster de fórmula geral

(IE) na qual a Rj e Y têm os significados definidos antes, e representa um grupo protector da função ácido carboxílico; em um ácido carboxílico de fórmula geral I, ou (e) para a preparação de ésteres facilmente hidrolisá-veis de um composto de fórmula geral I, de se submeter um ácido carboxílico de fórmula geral I à reacção de esterificação corres^ pondente, ou (f) para a preparação de sais ou hidratos de um composto de fórmula geral I ou hidratos dos sais citados antes de se converter um composto de fórmula geral I em um sal ou hidrato ou em um hidrato do sal citado antes

6. - Processo de acordo com a reivindicação 5, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R^q represen ta um átomo de hidrogénio, fluor ou cloro; R^ representa um grupo etilo, fluoroetilo, ciclopropilo ou fluorofenilo; R^ re” presenta um grupo piperazinilo, N-metil-piperazinilo ou ami-nopirrolidinilo; R^^ representa um átomo de fluor; e R^ e R^ representam, cada um, um átomo de hidrogénio, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.

7. - Processo de acordo com a reivindicação 2, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual Q2 representa um grupo de fórmula geral

em que Z representa um átomo de azoto ou um grupo de fórmula ge j 30 ral C na qual R^o reP^esenta um átomo de hidrogénio ou de halo-géneo ou uma ponte metileno-oxi (-CI^O-) para o núcleo piperazjL na representado pelo símbolo Y para se obter um núcleo condensa do com 6 membros; R^ representa um átomo de hidrogénio, um gru po alquilo inferior, alcenilo inferior, cicloalquilo ^a-^£ geno-alquilo inferior, fenilo ou mono-, di- ou tri-halogenofeni lo ou um grupo de fórmula geral -N-CH- na qual R= representa um átomo de hidrogénio ou Ra e R^ representam, quando considerados conjuntamente, um grupo alquileno (inferior)-mono-oxi com 1 a 2 átomos de carbono; R^g e R^ representam, quando considerados conjuntamente, um grupo alquileno(inferior)-mono-oxi com 2 a 3 átomos de carbono; R^ representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo; R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo amino; R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alcoxi inferior ou alquil(inferior)-tio; R4Q representa um átomo de hi drogénio ou um grupo protector da função ácido carboxílico; e T representa um átomo de oxigénio ou de enxofre, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.

8. - Processo de acordo com a reivindicação 7, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual Z represen- *30 ta um grupo de fórmula geral C na qual R^g representa um átomo de hidrogénio ou de halogineo; R^ representa um grupo alquilo inferior, cicloalquilo C3_7, halogeno-alquilo inferior ou mono-, di- ou tri-halogenofenilo; R32 representa um grupo pipe razinilo ou pirrolidinilo; R33 representa um átomo de halogé-neo; R34 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo amino; R35 representa um átomo de hidrogénio; R4Q representa um átomo de hidrogénio ou um grupo protector da função ácido carboxíli-co; e T representa um átomo de oxigénio ou de enxofre, caracte rizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspon dentemente substituídos.

9. - Processo de acordo com a reivindicação 8, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual Z representa

um grupo de fórmula geral C na qual R3Q representa um átomo de hidrogénio, fluor ou cloro; R^ representa um grupo etilo, fluoroetilo, ciclopropilo ou fluorofenilo; R32 representa um

grupo piperazinilo, N-metil-piperazinilo ou aminopirrolidini-lo; representa uni átomo de fluor; R^, R35 ® R^g represen tam, cada um, um átomo de hidrogénio e T representa um átomo de oxigénio ou de enxofre, caracterizado pelo facto de se uti lizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.

10.- Processo de acordo com a reivindicação 2, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual represen ta um grupo de fórmula geral

na qual Z representa um. átomo de azoto ou um grupo de fórmula *30 geral C na qual R^g representa um átomo de hidrogénio ou de ha logéneo; R^ representa um átomo de hidrogénio, um grupo alqui lo inferior, alcenilo inferior, cicloalquilo ^^-1' halogeno-al quilo inferior, fenilo ou mono-, di- ou tri-halogenofenilo ou Ia um grupo de fórmula geral -N-CH^; Ra e R3g representam, quando considerados conjuntamente, um grupo alquileno (inferior)-mo-no-oxi com 1 a 2 átomos de carbono; R^g e R^ representam, quando considerados conjuntamente, um grupo alquileno

inferior-mono-oxi com 2 a 3 átomos de carbono; representa um átomo de hidrogénio ou de halogêneo, um grupo alquilo infe rior ou um núcleo heterocíclico com 5 ou β membros que compor ta um ou dois heteroátomos escolhidos entre átomos de oxigénio, azoto ou enxofre; ou R^q representa um átomo de hidrogénio ou de halogêneo ou uma ponte metileno-oxi (-Cí^-O-) para o núcleo piperazinilo representado pelo símbolo para se obter um núcleo condensado com 6 membros quando R^ representa, eviden temente, um grupo piperazinilo? R^3 representa um átomo de hidrogénio ou de halogêneo? ou R^ e R33 representam, quando con siderados conjuntamente, um grupo alquileno inferior-dioxi com 1 a 2 átomos de carbono; R34 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo amino; e T representa um átomo de oxigénio ou de enxofre, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.

11.- Processo de acordo com a reivindicação 10, para a preparação de compostos de formula geral I na qual Z repre- *30 senta um grupo de fórmula geral C, R^q representa um átomo de hidrogénio ou de halogêneo; R31 representa um grupo alquilo inferior, cicloalquilo 7, halogeno-alquilo inferior ou mono-, di- ou tri-fenilo; R.^ representa um grupo piperazinilo ou pirrolidinilo; R33 representa um átomo de halogêneo; R34 re presenta um átomo de hidrogénio; e T representa um átomo âe

oxigénio ou de enxofre, caracterizado pelo facto de se utiliza rem compostos iniciais correspondentemente substituídos.

12. - Processo de acordo com a reivindicação 11, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R^q repre senta um átomo de hidrogénio, fluor ou cloro; R^ representa um grupo etilo, fluoroetilo, ciclopropilo ou fluorofenilo; R32 representa um grupo piperazinilo, N-metil-piperazinilo ou aminopirrolidinilo; R^ representa um átomo de fluor; R^ representa um átomo de hidrogénio e T representa um átomo de oxigénio ou de enxofre, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.

13. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior, al-coxi inferior ou hidroxialquilo, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituí dos.

14.- Processo de acordo com a reivindicação 13, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R^ representa um grupo hidroxialquilo, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos. -1Ò0- C

15.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R2 e R3 representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos .

16. - Processo de acordo com a reivindicação 15, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R2 e Rg representam, cada um, um átomo de hidrogénio, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.

17. - Processo de acordo com a reivindicação 15, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R2 representa um grupo alquilo inferior e R^ representa um átomo de hi drogénio, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.

18. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral

'-101-

na qual R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo protec-tor do ácido carboxílico; R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior, alcoxi inferior ou hidroxialquilo; R2 e R^ representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior, alcoxi inferior ou alquil(inferior)-tio e representa um grupo de fórmula geral

na qual Z representa um átomo de azoto ou um grupo de fórmula geral C na qual R^g representa um átomo de hidrogénio ou de halogêneo; R^ representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo inferior, alcenilo inferior, cicloalquilo halogeno- -alquilo inferior, fenilo ou mono-, di- ou tri-halogenofenilo Ra i ou um grupo de formula geral -N-CH, na qual R representa um átomo de hidrogénio ou R& e R^g representam, quando considerados conjuntamente, um grupo alquileno(inferior)-mono-oxi com 1 a 2 átomos de carbono? R^g e R^ representam, quando conside rados conjuntamente, um grupo alquileno(inferior)-mono-oxi com 2 a 3 átomos de carbono; R^ representa um átomo de hidrogénio ou de halogêneo, um grupo alquilo inferior ou um núcleo hetero .-102-

cíclico com 5 ou 6 membros comportando um ou dois heteroátomos escolhidos entre átomos de oxigénio, azoto ou enxofre; ou R^q representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou uma ponte metileno-oxi (-CH20-) para o grupo piperazina representado pelo símbolo R^2 para se obter um núcleo condensado com 6 membros quando R^ representa, evidentemente, um grupo piperazina; R^ representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo; R32 e R33 representam, quando considerados conjuntamente, um grupo alquileno (inferior) C^2~^ox^·' **34 representa um átomo de hi droginio ou um grupo amino; e representa um átomo de hidro génio ou um grupo alcoxi inferior ou alquil (inferior)-tio, ca-racterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais cor respondentemente substituídos.

19.- Processo de acordo com a reivindicação 18, para a preparação de compostos de fórmula geral IA na qual Z repre

senta um grupo de fórmula geral C na qual R3Q representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo, R^ representa um grupo alquilo inferior, cicloalquil(C3_y)-halogeno-alquilo inferior ou halogenofenilo; R^ representa um grupo piperazinilo ou pirrolidinilo; R^3 representa um átomo de halogéneo; e R^ representa um átomo de hidrogénio, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituí· dos.

20.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral

Oi!

(IB) na qual R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo protec-tor do ácido carboxílico? representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior, alcoxi inferior ou hidroxialquilo; R2 e R^ representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior, alcoxi inferior ou alquil (inferior)-tio e representa um grupo de fórmula geral

na qual Z representa um átomo de azoto ou um grupo de fórmula

geral C na qual R^g representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou uma ponte metileno-oxi (-CH20-) para o núcleo pi perazínico representado pelo símbolo Y para se obter um núcleo condensado com 6 membros; R^ representa um átomo de hidrogénio, um grupo

alquilo inferior, alcenilo inferior, cicloalquilo C3_7, haloge-no-alquilo inferior, fenilo ou mono-, di- ou tri-halogenofenilo Rs Ia ou um grupo de fórmula geral -N-CH_ na qual R representa um 3 O, átomo de hidrogénio ou R e R,, representam, quando considera-dos conjuntamente, um grupo alquileno(inferior)-mono-oxi com 1 a 2 átomos de carbono; R^q e R^ representam, quando considera dos conjuntamente, um grupo alquileno (inferior)-mono-oxi com 2 a 3 átomos de carbono; R33 representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo; R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo amino; representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alcoxi inferior ou alquil(inferior)-tio; R4Q representa um átomo de hidrogénio ou um grupo protector do ácido carboxíli-co; e T representa um átomo de oxigénio ou de enxofre, carac-terizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.

21.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral

(ic)

na qual R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo protec tor do ácido carboxílico; R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior, alcoxi inferior ou hidroxialqui-lo; R2 e R^ representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou grupo alquilo inferior, alcoxi inferior ou alquil(inferior)-tio e representa um grupo de fórmula geral

R. 31 na qual Z representa um átomo de azoto ou um grupo de fórmula

geral C na qual R^g representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo; r31 representa um átomo de hidrogénio, um grupo al quilo inferior, alcenilo inferior, cicloalquilo C3_7, haloge-no-alquilo inferior, fenilo ou mono-, di- ou tri-halogenofeni Ia lo ou um grupo de formula geral -N-CH3; Ra e R3Q representam, quando considerados conjuntamente, um grupo alquileno(inferior) -mono-oxi com 1 a 2 átomos; R3q e R^ representam, quando considerados conjuntamente, um grupo alquileno(inferior)-mono--oxi com 2 a 3 átomos de carbono; representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo, um grupo alquilo inferior ou um núcleo heterocíclico com 5 ou 6 membros comportando um ou dois heteroátomos escolhidos entre átomos de oxigénio, azoto ou en xofre; R^g representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou uma ponte metileno-oxi (-Cí^O-) para o núcleo piperaziní-lico representado pelo símbolo para se obter ura núcleo condensado com 6 membros quando R^2 representa, evidentemente, um grupo piperazinilo; R^g representa um átomo de hidrogénio; R^2 e representam, considerados conjuntamente, um grupo alquileno(inferior)-dioxi com 1 a 2 átomos de carbono; R^4 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo amino; e T representa um átomo de oxigénio ou de enxofre, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.

22.- Processo de acordo com a reivindicação 21, pa ra a preparação de compostos de fórmula geral IC na qual Z re *30 presenta um grupo de fórmula geral C na qual R^g representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo; R^ representa um gru po alquilo inferior, cicloalquilo C2_y, halogeno-alquilo(inferior) ou mono-, di- ou tri-halogeno-fenilo; R^2 representa um grupo piperazinilo ou pirrolidinilo; R^ representa um átomo de halogenêo; R^ representa um átomo de hidrogénio e T representa um átomo de oxigénio ou de enxofre, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais corresponden temente substituídos.

23. - Processo de acordo com a reivindicação 22, para a preparação de ácido [4S,5R,6S(R)]-3-[[9-ciclopropil-6-fluo-ro-7-(1-piperazinil)-2,3,4,9-tetra«Jiidro-3,4-dioxoisotiazolo-— [5,4 —b]quinolin-2-il)metil]-6-(l-hidroxietil)-4-metil-7-oxo--1-azabiciclo[3.2.0]hept-2-eno-2-carboxílico racémico e dos seus sais e hidratos, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.

24. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de ácido [5R,6S(R)]-3-[[[[6,8-difluoro-l-(2-fluo rietil)-1,4-di-hidro-4-oxo-7-(4-metil-l-piperazinil)-3-quino-lonil]carbonil]oxi]metil]-6-(1-hidroxietil)-7-oxo-l-azabici-clo-[3.2.0]hept-2-eno-2-carboxílico racémico e dos seus sais e hidratos, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.

25. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de ácido [5R,6S(R)]-3-[[[t(3-carboxi-l-ciclopro-pil-6-fluoro-l,4-di-hidro-4-oxo-7-quinolonil)-1-piperazinil] carbonil]oxi]metil]-6-(1-hidroxietil)-7-oxo-l-azabici-clo[3.2.0]hept-2-eno-2-carboxílico racémico e dos seus sais e hidratos, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.

26.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para -1

a preparação de ácido[4S,5S,6R]-3-[[[[l-ciclopropil-6-fluoro-l,4-di-hidro-4--oxo-7-{l-piperazinil)-3-quinolonil]carbonil]oxi]metil]-6--etil-4-tiometil-7-oxo-l-azabiciclo[3.2.0]hept-2-eno-2-carbo xílico racémico; ãd.do-3-[[[ [7- (3-amino-l-pirrolidinil) -l-ciclopropil-6,8-dif luo ro-l,4-di-hidro-4-oxo-3-quinolonil]carbonil]oxi]metil]-4,4--dimetil-7-oxo-l-azabiciclo[3.2.0]hept-2-eno-2-carboxxlico ra cémico; ácido[4S,5Rr6R]-3-[[[[l-ciclopropil-6,8-difluoro-l,4-di-hi-dro-4-oxo-7- (4-piridinil)-3-quinolonil]carbonil]oxi]metxl]--4,6-dimetoxi-7-oxo-l-azabiciclo[3.2.0]hept-2-eno-2-carboxxli co racémico; ácido[4S,5R,6S (R) ]-3-[[[[5-amino-7-(3-amino-l-pirrolidinil)--l-ciclopropil-6,8-difluoro-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quinolo-nil]carbonil]oxi]metil]-6-(1-hxdroxietil)-4-metil-7-oxo-l--azabicilo[3.2.0]hept-2-eno-2-carboxxlico racémico; ácido[4S,5R,6S (R) ]-3-[[[[10-(3-amino-l-pirrolidinil)-9--fluoro-3,7-di-hidro-3-metil-7-oxo-2H-pirido[3,2,1--ij] [4,1,2]benzoxadiazin-6-il]carbonil]oxi] metil]-6-(1-hidro-xietil)-4-metil-7-oxo-l-azabiciclo[3.2.0]hept-2-eno-2-carbo-xxlico racémico; ácido[4S,5R,6S (R) ]—3—[[[[6-fluoro-l-etil-l,4-di-hidro-4-oxo--7- (l-piperazinil)-l,8-naftiridin-3-il]carbonil] oxi]metil] -6--(1-hidroxietil)-4-metil-7-oxo-l-azabiciclo[3.2.0]hept-2- -/09- -eno-2-carboxílico racêmico; ácido[4S,5R,6S(R)]-3-[[[[9-fluoro-10- (4-metil-l-piperazinil)--3,7-di-hidro-3-metil-7-oxo-2H-pirido [1,2,3-de] -1,4-benzo-xazin-6-il]carbonil] oxi]metil] -6- (1-hidroxietil) -4-metil-7--oxo-l-azabiciclo[3.2.0] hept-2-eno-2-carboxílico racêmico; ácido[4S, 5R, 6R]-3-[[[[[3-carboxi-l-ciclopropil-6-fluoro-l,4--di-hidro-4-oxo-7-quinolonil) -3-pirrolidinil] amino] carbo-nil]oxi]metil]-6-etil74-tiometil-7-oxo-l-azabici-clo[3.2.0]hept-2-eno-2-carboxílico racêmico; ácido-3-[ [,[[[(3-carboxi-l-ciclopropil-6,8-dif luoro-l,4-di-hidro--4-oxo-7-quinolonil) -3-pirrolidinil] amino] carbonil] oxi]me-til] -4-dimetil-7-oxo-l-azabiciclo [3.2.0] hept-2-eno-2-carboxí lico racêmico; ácido[4S,5R,6R]-3-[ [ [ [ (3-carboxi-l-etil-6-fluoro-l,4-di-hi-dro-4-oxo-l, 8-naftiridin-7-il) -1-piperazinil] carbonil] oxi] metil] -4,6-dimetoxi-7-oxo-l-azabiciclo [3.2.0] hept-2--eno-2-carboxIlico racêmico; ácido [4S,5R,6S (R) ]-3- [ [ [ [ (3-carboxi-l-ciclopropil-6-fluoro--l/4-di-hidro-4-oxo-7-quinolonil) -1-piperazinil] carbonil] oxi]metil] -6- (1-hidroxietil) -4-metil-7-oxo-l-azabici-clo [3.2.0] hept-2-eno-2-carboxílico racêmico; ácido [4S, 5R,6S (R) ]-3- [ [ [ [9-ciclopropil-6-fluoro-2,3,4,9-te-tra-hidro-3,4-dioxoisotiazolo [5,4-b] quinolin-7-il) -1-pipera-zinil] carbonil] oxi] metil] -6- (1-hidroxieti 1) -4-metil-7-οχο--1-azabiciclo[3.2.0]hept-2-eno-2-carboxílico racêmico;

ácido[4S,5R,6S(R)]-3-[[[[[[9-fluoro-3,7-di-hidro-3-metil-7--oxo-2H-pirido[3,2,1-i j ][4,1,2]benzoxadiazin-10-il]-3-pirro-lidinil]amino]carbonil]oxi]metil]6- (1-hidroxietil)-4-meti1--7-oxo-l-azabiciclo[3.2.0]hept-2-eno-2-carboxílico racémico; ácido[4S,5R,6S(R)]-3-[[[[ [ (5-amino-3-carboxi-l-ciclopropil--6,8-difluoro-1,4-di-hidro-4-oxo-7-quinolonil)-3-pirrolidi-nil]amino]carbonil]oxi]metil]-6-(1-hidroxietil)-4-metil-7--oxo-l-azabiciclo[3.2.0]hept-2-eno-2-carboxílico racémico; ácido[4S,5R,6S(R)]-3-[[[[[(3-carboxil-l-(2,4-difluorofenil)--6-fluoro-1,4-di-hidro-4-oxo-l,8-naftiridin-7-il)-3-pirrolidi nil]amino]carbonil]oxi]metil]-6-[(1-hidroxietil)-4-metil-7--oxo-l-azabiciclo[3.2.0]hept-2-eno-2-carboxílico racémico; ácido[4S,5R,6S (R)]-3-[ [ [ [6,8-difluoro-1-(2-fluoroetil)-1,4--di-hidro-4-oxo-7- (4-metil-l-pipera2inil) -3-quinolonil] carbonil] tio]metil]-6-(1-hidroxietil)-4-metil-7-oxo-l-azabici-clo[3.2.0]hept-2-eno-2-carboxílico racémico ; ácido[4S,5R,6S(R)]-3-[[(3-carboxi-l-ciclopropil-6-fluoro--l,4-di-hidro-4-oxo-7-quinolonil)-1-piperazinil]metil]-6-(1--hidroxietil) -4-metil.-7-oxo-l-azabiciclo [3.2.0] hept-2-eno--2-carboxílico racémico; iodeto de [4S,5R,6S(R)]-4-[3-carboxi-l-ciclopropil-6-fluoro--1,4-di-hidro-4-oxo-7-quinolonil]-1-[2-carboxi-6- (1-hidroxietil )-4-metil-7-oxo-l-azabiciclo[3.2.0]hept-2-enil]metil--1-metil-piperazínio racémico; ácido[4S]-3-[[[[3-carboxi-l-ciclopropil-6-fluoro- -111- C--1,4,8,9,10,11,lla,12-octa-hidro-4-oxo-pirazi- no [1', 2' :4,5][1,4]oxazino[3,2-h] quinolin-10-ilJ carbo- nil]oxi]metil]-4-metil-7-oxo-l-azabiciclo [3.2.0]hept-2-eno-2- -carboxílico racémico; ácido[6R]-3-[[3-carboxi-l-ciclopropil-6-fluoro-1,4,8/9,10,11, lla,12-octa-hidro-4-oxo-pirazino[l',2':4,5] [1,4]oxazino [3, 2-h] quinolin-10-il] metil] -7-oxo-4,4,6-trimetil-l-azabi-ciclo[3.2.0]hept-2-eno-2-carboxílico racémico; iodeto de [4S,5R,6S (R) ]-10-[2-carboxi-6- (1-hidroxietil)-4--metil-7-oxo-l-azabiciclo [3.2.0] hept.2-en-3-il] metil-10-me-til-[3-carboxi-l-ciclopropil-6-fluoro-1,4,8,9,10,11,11a,12--octa-hidro-4-oxo-pirazino[1',2':4,5] [1,4]oxazino[3,2-h]qui-nolíneo racémico, e dos seus sais e hidratos, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.

27,- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de ácido [4S, 5R, 6S (R) ] -3- [ [ [ [6,8-dif luoro-1- (2—f luoroetil) -1,4--di-hidro-4-oxo-7-(4-metil-l-piperazinil)-3-quinolonil]carbo-nil]oxi]metil]-6-(1-hidroxietil) -4-metil-7-oxo-l-azabici-clo[3.2.0]hept-2-eno-2-carboxílico racémico; ácido[4S,5R,6S(R)]-3-[[[[l-ciclopropil-6-fluoro-1,4-di-hidro--4-OXO-7-(1-piperazinil)-3-quinolonil] carbonil]oxi]metil]-6- ->12 -(1-hidroxi-etil)-4-metil-7-oxo~l-azabiciclo [3.2.0]hept-2--eno-2-carboxílico racémico; ácido[4S,5R,6S(R)]-3-[[[[(3-carboxi-l-ciclopropil-6-f luoro--1,4-di-hidro-4-oxo-7-quinolonil)-1-piperazinil]carbo-nil] oxi] -metil] -6- (1-hidroxietil)-4-metil-7-oxo-l-azabici-cio[3.2.0]hept-2-eno-2-carboxílico racémico; ácido [4S,5R,6S (R) ] -3- [ [ [ [ [ (3-carboxi-l-ciclopropil-6,8-dif luo ro-l,4-di-hidro-4-oxo-7-quinolonil)-3-pirrolidinil] amino]car-bonil] oxi]metil]-6- (1-hidroxietil)-4-metil-7-oxo-l-azabici-clo [3.2.0]hept-2-eno-2-carboxílico racémico, e dos seus sais e hidratos, caracterizado pelo facto de se uti lizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.

28. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de éster (2,2-dimetil-l-oxopropoxi)metílico do ácido [5R,6S (R) ]-3-[ [ [ [6,8-dif luoro-1- (2-fluoroetil)-l,4-di-hi dro-7-(4-metil)-l-piperazinil)-4-oxo-3-quinolonil]carbo- nil] oxi]metil] -6- (1-hidroxieti.l) -7-oxo-l-azabiciclo [3.2.0] hept--2-eno-2-carboxílico racémico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.

29. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de éster (2,2-dimetil-l-oxopropoxi)metílico do ácido [5R,6S(R)]-3-[[[(3-carboxi-l-ciclopropil-6-fluoro-l,4--di-hidro-4-oxo-7-quinolonil)-1-piperazinil]carbonil]-oxi]me- 113 ) 4

til-6- [1-hidroxietil]-7-oxo-l-azabiciclo [3.2.0]hept-2-eno-2--carboxílixo racimico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.

30.- Processo para a preparação de composições far macêuticas apropriadas para o tratamento ou a profilaxia de doenças infecciosas caracterizado pelo facto de se misturar, como ingrediente activo, uma quantidade eficaz de um composto de formula geral I preparado pelo processo de acordo com a reivindicação 1 ou de um seu sal ou éster facilmente hidro lisável ou de um hidrato desse composto ou de um sal ou éster desse hidrato, com um ou mais excipiente (s) e/ou veículo (s) líquidos ou sólidos compatíveis sob o ponto de vista te rapêutico e aceitáveis em farmácia.