CS332091A3

CS332091A3 - Retarded forms of alpha-/2,5-dimethoxyphenyl/-beta-glycinamido-ethanol and process for preparing thereof

Info

Publication number: CS332091A3
Application number: CS913320A
Authority: CS
Inventors: Werner Dr Korsatko; Brigitta Korsatko-Wabnegg
Original assignee: Cl Pharma
Priority date: 1984-05-11
Filing date: 1991-11-01
Publication date: 1992-04-15
Also published as: EP0164571A3; DE3578372D1; DE3417576A1; EP0164571B1; ATE54049T1; EP0164571A2

Description

>*. > ÍO

Oblast vynálezu

Vvtiáles se týká orálních retardovaných fcrsaalfa- (2,5--isethoxvfenvl)- /3 -gi'rcmamidoethanolu(kidcdrinu) a cpi sobu je jich ”yroby. l"to retardovanépřípravky jsou léková formy získané lisováním, kteréobsahují polv*D/“/-3-hy dromvnáselnou k”selinu s urči-tou molekulovou hmotností a zvolanou velikostí částicjako nosný materiál (matrici) a po orální aplikaciuvolňují řízeným způsobem účinnou látku v žaludeč-ním a střevním traktu.

Dosavadní stav techniky V případě midodrinu /alfa- (2,p-liraethoxvfenyl- —slycinnmidoethanol/ a jeho hydrochloridu se jedná oúčinnou látku známou již nakolik let (Dn-PS 1493917).Terapeutické účinkv hydrochloridu midodrinu u sym.pa-thotonické a esympatothonická hvpotoni® byly klinic-ký mi zkouškami mnohokrát potvrzeny, kidodrin-hydro-chlorid působí na rozdíl od jinoch známých sympato-mimetik, působících na oč - a /3-receptory, selektiv-ně na periferní o( -receptory a nachází oblast využi-tí v léčbě konstitucionalní a sympatomatické hypoto-nie. Oblastí použití jsou například hypotonické stavyu infekcí, v rekonvalescenci, u operací a porodu, dá-le hypotonická labilita při potížích vyvolaných po-časím a fčřhnem nebo ranní obtíže při probuzení. U těch-to chorob trpí pacienti bezprostředně po vstávání vprvních ranních hodinách zvlášt silns hypotonickýmisymptomy jako jsou závratě a slabost, bolesti hlavy,nedostatek aktivity atd. ~ 0_

Proto jsou zvláště výhodné a žádané retardované for-my midodrin-hydrochloridu, které poskytují účinnou látkupo polání léčiva v předvečer tak pravidelně a retardován* ,že terapeutická hladina v krvi bude udržována přes velkýinterval přes noc až do dalšího rána a pacientům je takumožněno vstávání bez obtíží.

Novější výzkumy vedly ke zjišt*ní, že podání midod-rin-hydrochloridu pro pacienty, trpící nejt*žšími for-mami poruch regulace oběhu nebo jeho špatnou regulací, ja-ko je například idiopatické orthostatická hypotonie neboShy-drager’°'v syndrom, představuje v mnoha případech jedi-nou dosud známou účinnou medikální léčbu /viz např. Midodri-ne, a new agent ín the management of idiopathic orthosta-tíc hypotention and Sh,y-Jrager syndrome od Alexandra Schir-nera a spol., Lúayo Clin.Proc.Juli 1981 1981, díl.56,str.429-433). Jelikož tito pacienti s takovými klinickými ob-razy choroby jsou závislí na dlouhodobé léčbě midodrin-hyirochl^ridem, bylo by snížení počtu denního příjmu léči-va pro tyto pacienty zlepšením jejich situace, což jeprávě u dlouhodobé medikace významné.

Na základ* těchto zřejmých předností retardované for-my mi dodrin-hydrochloridu nechybí pokusy o její přípravu.

Farmaceutické retardované formy mohou být například při-pravenv tak, že účinná látka se formuluje s pomocnými lát-kami tak, že bude pomalu uvolňována např. zabudováním v ne-rozpustné nebo pomalu rozpustné matrici. Při použití těch-to metod pro midodrin-hydrochlorid se zjistilo, že se zná-mými matricovými systémv jako s deriváty celulózy, poly-vinylácetátem, polyethylenem, polyvinylchloridem nebo zná-mým polvmethakrvlátem, je sice možno dosáhnout dobré retar-dace účinné látky, ale nevýhodné je, že u těchto retardo-vaných forem midodrin-hydrochloridu je uvolnění počátečnídávkv na počátku medikace příliš pomalé. -3-

Autor Krátko a rool., ťharm.Ind. 1983, 45(5 5, po-psali. že implantátové tablety, složené z póly—HB a účinnélátkv 7-hydroxyethyltheofilánu, vykazují dobré retardač-ní vlastnosti. Při Dokusech vyrobit retardované tablety z η π l 't—' Ή a ~ i' dodřinu o od ueuvolňování účinné látk'r jebodu Iz^ odstranit jon oři . . --or sapříli δ ořovou ka vznikl problém, žeretardované. Tuto nový-ákladr.ýob lékových fo- oo-čéteční dávka ootřebného účinného ství je nanesena n:i retardovanou formu, například postři-kem. Výroba takových směsných lékových forem je ale tech-nicky velmi složitá a pravidelně vede k nežádoucím ztrá-tám účinné látkv.

Podstata vynálezu

Nvní se s překvapením podařilo nalézt retardovanéformy midodrin-hydrochl^ridu, u kterých se uvolňuje dosta-tečná počáteční dávka po podání přímo ze vhodné retardova-né formv a které udržují dlouho rovnoměrnou hladinu midodrinhvdrochloridu v krvi. Současné mají tvto retardované formyještě tu výhodu, že mohou být vyrobeny jednoduchým způ-sobem ve formě běžných orálních lékových forem např. tablet,a při odbourávání lékových forem se nevyskytují výše uve-dené nevýhody známých matricových forem lešení problému podle vynálezu spočívá v tom, že semidedrin-hydrochl'rid mísí v určitém hmotnostním poměru smikrobiálním způsobem vyrobenou kyselinou poly-D(-)-hvd-roxvmáselnou s dostatečně vysokou molekulovou hmotností adefinovanou velikostí částic a zpracuje se lisováním.

Podstatou vvnálezu jsou ted-»- orální retardované for-my oč-Í2,5-dimcthoxvfenvl)-/2 -glycinamidoetbanolu (mi-dodrinu) ve formě pevných, lisováním vvrobenvch lékovvchfor°m, které sestávají z účinné látky, mikrobiálním způ- sobem získané polv-3(-)-3-hydroxymáselné kyseliny (PHB)a popříoadě bažných galenickýcb pomocných látek a přísad,křesá se vyznačuje tím, že retardovaná forma obsahuje najeden hmotnostní díl oí -(9,5-dimethoxyfenyl)-/3 -glvcin-amidoethanolu v« form* hydrochloridu (midodrin-hydrochlorid)1 až 15 hmotnostních dílů polv-D(-)-3-hvdroxvmáselné kyse-linv s molekulovou hmotností nejméně 5000 a velikostíčástic v rozmezí 0,05 až 0.5 mm v homogenní směsi.

Jako láková form'1'· pro retardované formy podle vynále-zu přicházejí v úvahu výlisky každé velikosti a tvaru,kter4 jsou vhodné pro orální aplikaci jako jsou tablety,jádra dražé, tyčinky a podobně. Pro tento účel jsou všakvhodné také jiné lisováním vyrobené lékové formy, např.rozmělněné komprimáty, které se nakonec plní do kapslí,nebo vícevrstvé tabletv nebo dražé, u kterých vedle retar-dační vrstvy mohou být v jiné vrstvě obsaženy neretardo-vvné účinné látky. Zvláště výhodnou lékovou formou proretardované preparáty podle vynálezu jsou tablety, kterémohou být vvrobenv jednoduchým způsobem v jednom pracov-ním stupni a představují pro pacienta známou a tak zvláštědobře přijímanou formu. Tyto tablety mohou být opatřenyjednou nebo více rýhami, které umožňují pacientovi tableturozlomit a preoarát přijímat v dávkávh ordinovaných léka-řem nebo zvolaných podle vlastního uvážení.

Polv-0(-)-3-hydroxymáselná kyselina (PHB) používanájako nosič léčiva a retardační prostředek je látka získa-ná f°rmentační cestou z buněčného materiálu mikroorga-nismů pr^karvotického charakteru, která jsou schopny pro-dukovat PHB jako zásobní látku energie a uhlíku. PHB-pro-dukující mikroorganismy jsou prokázány mezi asi 50 různý-mi druhv bakterií u asi 150 různých kmenů a nacházejí senapř. mezi fototropními bakteriemi, gramnegativními aerob-ními tvčinkami a kokv, gramnegati vními kokv a kokobacil·”·,pp?9 o t ] vní?.] CΊ/Ί °.'MOT5 O ΐ,Ρ O^ní ΠΊ5 PÍ ? "1 O? 3 ri—

?£ 1 1ΓΓΡ b'7 Pk3ΓΓ·Ι Ί ΪΡ V? ί.;^Ρ ~ 'y^ C ’mo h·'ίκ’ον,', ΰ] b^· "' ? . , · 4 V - V '* p- >·-» <p ” ' ζο r} v — η y- «£ ·— η + r j"* η1* V/’ - '"1 i Λ "' ''. ^es-ími bakt··’?? s ..i , pudící: -+ • *· - r - )? pn- + O /-» < 9 Ί zoiací z mikrobiální bur.*čn-ó hiot”1 chemickou struk- Ť Lij?11 r? I -lpi ••'Lt» -» λ *o ·-> + v^. ňV? rj -*V p 2?1 τ’* χΉ Η 7'O2_P2?LI, * "* sož.r.-i nalézt asi bič už 303:) vrakujících ?» j^notek. F:catricp podl^ v-ncálesu jsou vhodné polymery s molekulo-vou hmotností od nejméně 51111' do asi 2000001, oři čemžzvléšt.* vhodné jsou polymery s molekulovou hmotností odalespoň 50000 do asi 1500000. Fermentační výroba PHB aizolace z buněčného materiálu byla popsána např. Laffer-tvm a spol., v Ihem.Rundschau 30(41), 14 až 16 (1577). 'elkou výhodou vynálezu je, že rychlost uvolňování účinné látkv z retardované formv u matricového systémupetic vynálezu během požadované dobv více hodin je možnonastavit prakticky libovolně. Retardační účinek je překva-piv* závislý jednak na velikosti částic PHB a jednak na hhmotnostním poměru FHB-matrice k účinné látce, midodrin-hydrochleridu. Tyto parametry se pro optimální účinnostu lěi*bv hypotonie retardovanými ^ormaioi nidodrin-hydro- chloridu volí tak, že se a) uvolněním dostatečné počáteční dávky během prvních 20-60 minut po podání dosáhne terapeuticky účinné hladinyv krvi a b) pro udržení hladiny v krvi během fyziologicky potřeb-né doby pro průchod preparátů žaludečním a střevnímtraktem, což je asi 4 až 12 hodin s optimem asi 6 -10 hodin, je umožněno úplné uvolňování účinné látkynezávisle na hodnotě pH v žaludečním a střevním trak- tu. -6- -Aetar dováné preparát^ mi doírin-hvdrochlori du, kte-ré v každém směru splňují výše uvedené požadavky je mož-no neočekávaně získat tak, že se pro retardaci jako polv-merní nosný materiál použije poly-D(-)-3-hydroxymáselnákvselina s velikostí částic od 0,05 do 0,6 mm, výhodnáv°likosti Částic od 0,2 do 0,5 mm a připraví se takovésm*si z polvmerní matrice a účinné látky, které obsahujína 1 hmotn. díl 1 až 15 hmotn.dílů, výhodně 2 až 6 hmotn.dílů. zvláště výhodně 3 až 5 hmotn.dílů PHB. Tyto směsise pak slisují do depotních lékových forem podle vynále-zu. S frakce s velikostí částic menší než 0,05 mm, je přistejných hmotnostních poměrech uvolňování účinné látky vefyziologickém intervalu zpožděno. U frakcí s velikostíčástic nad 0.6 mm je v mnoha případech u lisování pozo-rováno dělaní směsi, což zhoršuje možnosti zpracování adávkování. V těžších nebo patologických případech hvpotonie naterapeutických základech je nutná vysoká počáteční dávkaběhem prvních 30 minut a vysoká dávka po 1 až 4 hodiny.

Pak jsou vhodné retardované formy podle vynálezu, kteréna 1 díl hmotnostní midodrin-hydrochloridu obsahují 1-2hcetn.iílv PHB. Kdvž terapie vyžaduje po uvolnění účinnédávky udržování rovnoměrné dávky po více hodin, pak jemožno doporučit d°potní lékově formy, které mohou posky-tovat účinnou dávku trvale v rozmezí δ až 10 hodin, ukterých je hmotnostní poměr midodrin-hvdrochlorid:PHB od1:3 do 1:5. Je-li Dožadován retardovaný účinek po dobudelší než 10 hodin, užívají se lékové formy se 6 až 15 hmotn.díly PHB.

Mdodrin-hydrochlorid je velmi účinné léčivo, které je podáváno pacientům v nižších dávkách. Dávka se pohybuje -7- u retardovaných forem podle vynálezu mezi 3,5 a 20 mg mi-dodrin-hydrochloridu na dávkovou jednotku, výhodně mezi 7,5 a 15 mg· V jednotlivých případech patologických foremchoroby může být pod lékařskou kontrolou výjimečně použitjiný lávkový rozsah na dávkovou jednotku retardované for-my . další podstatou vynálezu je způsob výrcb.y těchto re-tardovaných forem midodrin-hydrochloridu. PH3 získaná fermentací a izolací z biomasy vykazujena rozdíl od polylaktidů nebo jiných, pro galenické úče-ly používaných biologicky odbouratelných polymerů lepšífyziologické vlastnosti jako jsou menší hodnoty elastic-kých vlastností a snížená tendence k nabíjeni se a má ta-ké dobré mazací a pojivové vlastnosti. proto je překva-pivě možno retardované formy podle vynálezu připravit jed-noduchým způsobem z hlediska technického provedení i zhlediska zařízení.

Fermentační produkt se rozmělní mletím a získaný mlá-ty materiál se pro. i je a získá se tas frakc° s požn-4ov·—nou velikostí částic v rozsahu ϋ,05 - 0,06 mm pro výrobuho josenátu.

Ve zoůsobu po-1ná látka smísí mechanickým způsobem s PHB v požadovanémhmotnostním poměru a smks se zhomogenizuje. Při malém množ-ství materiálu se homogenizace provádí pomocí třecí miskya tloučku nebo hmoždíře, ^elká množství se homogenizujípomocí rotačních bubnů, kubusových mísičů, lopatkových mí-sičů, talířových mísičů, mísících šneků, žebrových mísi-čů, kuželových mísičů, dvojkuželových mísičů, V-mísičů -8- /ϊν;ίη hell-blendon) a podobných zařízení. Tímto způsobem získané homoger.áty se slisují vhod-ným způsobem zpracování přímo bez dalších přísad na tab-lety, jádra dražé, tyčinky nebo jiné konprimáty. účinnálátka m°žo byt také zpracována s PHB a popřípadě dalšímipřímo tabletovanými pomocnými látkami, mazivy atd. na pří-mo tabletovatelnou směs. Výroba lékových forem podle v;/nálezu se může pro-vádět ručním nebo automatickým lisováním. Lisovací tlak -2 může být v rozsahu od 9,81 do 982 H.m a volí se podle dru-hu a formy výlisků. Hychlost uvolňování účinné látky nevy-kazuje v tomto rozsahu změn tlaku žádnou významnou závis-lost na jeho hodnotě. Přirozeně je možno homogenát z účinné látky a PHBnejprve zpracovat vlhkou nebo suchou granulací obvyklým způsobem na granulát a tento granulát popřípadě po smísení sgalenicky běžnými pomocnými látkami slisovat na lékové for-my. Le také možno účinnou látku popřípadě s bažnými pomoc-nými látkami nejprve převést vlhkou nebo suchou granulacína granulát, k* kterému se přidá PHB a pak se hmota slisu-je na lékovou formu. Použití tohoto granulačníno způsobuvyžaduje přídavný stupeň a proti přímému lisování homoge-nátu nemá žádné výhody.

Jednoduchost, kterou je možno podle vynálezu připra-vit optimální, orální, pevné retardované formy midodrin-hydrochloridu, nebylo možno předvídat. Vzhledem k obtížím,které dosud vyvstávaly při retardaci midodrin-hydrochloridua byly spojen;/ s dosud známými biologicky odbouratelnýmimatricovými formami při přípravě lékových forem, je to proodborníka neočekávatelný výsledek. Je možno vyrobit v mat- -ϊ- ricovem systému podle vynálezu jednoduchým míšením s sli-sováním pevné retardované formy midodrin-hydrochloridus téměř libovoln8 měnitelnými rychlostmi uvolňování. Jalšíneocekávatelná výhoda retardovaných forem podle vynálezuspočívá v tom, že se během prvních 20 až 60 minut po po-dání uvolní potřebná počáteční dávka účinné látky potřebnápro vznik terapeuticky účinná hladiny v krvi přímo z mat-ricového systému, -^roto může být u preparátů podle vyná-lezu na rozdíl od většiny retardovaných lékových forem pro-vedeno i další opatření, která zaručují uvolňování počá-teční dávky, jako například postřikování, povrstvovánínebo potahování retardované formy s účinnou látkou v in-stantní formě. Tímto způsobem mohou být těmito opatřenímisníženy obvyklé ztráty účinné látky a být zjednodušena vý-roba.

Rovnoměrné a retardované uvolňování účinné látka zretardovaných forem podle vynálezu může být prokázáno v mo-delových pokusech na zvířatech a také in vitro. Tak napří-klad retardovaná tableta midodrin-hydrochloridu podle vy-nálezu, která obsahuje 7,5 mg Gutronu a 22,5 mg PHB s ve-likostí Částic od 0,2 do 0,315 mm a s molekolovou hmotnos- r tí 1,06.10J v homogenní směsi, v pokusech in vitro pojedné hodině má rychlost uvolňování 47,33 %, což odpovídá 3,5 mg midodrin-hydrochloridu, zatímco po 7 hodinách je účinna. látka uvolněna z retardované formy ze 1 00 u. Při noku- sec1' on vivoroce Ίο?' ca caoř úklad ččn: η o V:

) ú λ Ί Ί*-3 L . U - *

LiVhjr.ovj;; po podání 57,55 0 odá- S ho din oo ní ρβ,1Ρ a, množství přítomné účinné látky v retardované Íčko v :rr o-i,, - ví iy oíoazi n i_ustrnceípa ’·* nepředstavují jeho omezení. vynálezu a v < '. -1 ·,< -1 Příkls pr?v°1-ní wnálezu Příklad 1

Složení 1 ku s oro 5000 kusů midodri n-hydroc^lorid 15,0 mg 75 g polv-D(-)-3-hvdrox”ná- s p 1 ná ky s e 1 i n a íPHB) 15,0 mg 75 g mol.hrnotn. 1,06.10^ velikost částic: 0,2 - 0,315 se

Zpracování:

Složky byl'”· rozw*ln*nv na sítu a honogeni zovány v kubu-sovám ní sici.

Hoirogonát byl slisován za lisovacího tlaku 313,92 N.mm-na tabletv.

Hmotnost tablety: 30 mg

Velikost tabletv: průměr 4,0 mm, výška 2,0 mm

Mez pevnosti: 9,8 kp ttv olňování midodrin-hvdrochloridu in vitro:

Podmínky: U.S.P.XX - metoda s míchadlem, 100 otáček.min37 °C. fyziol. roztok HaOl

Analytické stanovení: přímé spektrofotometrička přilambda = 279 nm

Uvolňování in vitro bylo v nssledu.iících příkladechprovádxno za těchto podmínek: 32iina________ ___________0x5_____t_________j______3__4 midodrin-hvdrochlorid 33,66 55,88 91,92 99,42 100 +/- 0,30 1,29 0,95 1,84 n=1 0 -1 1 - Příklad 2

Složení ___ 1__kus___P£°_12.000 kusí _ miΙ-Ίη:n-hvdrochlorid 7,5 mg 75 g PHB 22,5 mg L5 g mol.hmotn. 1,06.10^ velikost částic: 0,315 - 0,4 mm

Zpracování na tabletv b^lo orovedeno analogicky příkladu 1, _ o

Lisovací tlak: 313,92 N.mm

Hmotnost tablety: 30 mg

Velikost tablety: průměr 4,0 mm, výška 2,00 mm

Mez pevnosti: 10,4 kp

Uvolňování midodrin-hydrochloridu ir. vi.tro:

Hodina 1 2 3 4 5 6 h0L07 mi dodrin- hvdrocblorid 47,33 75,30 81,40 91 ,30 95,60 97,33 1 00 +/- 4,10 9 C 1 0,46 0,65 0,81 0,13 - n=1 0

Uvolňování midodrin-bvdrochlori du in vi.vo:

Podmínky:

Tablety bylv aplikovánv krysám pomocí speciální sondya zkoušeno spotřebovaná množství midodrin-hydrochloriduve stanevenám řase (2.4,6,8 hodin) stanovením zbylého množ-ství. Proto bvla zvířata usmrcena ranou do vazu a tabletybylv vvnat,r z gastrointestinálního traktu. Po čištění awsušení bvly tablety mechanicky rozdrceny, rozloženy vo-dou a zpracovány v ultrazvukové lázni pro úplné uvolněnímidodrin-hydrochloridu. Po odstředění byl stanoven midod-rin-hvdrochlorid přímo z roztoku. -12-

Hodina y 4 6 8 midodrin-hydrochlorid 67,65 86,48 91, 22 96,18 +/- 0,93 1,46 1, 73 1,03 n=6 Příklad 3 Složení 1 kus pro 10000 kusá midodrin-hydrochlorid 7,5 mg 75 g PHB 52,5 mg 525 g mol.hmotn. 2,6.10^ velikost částic: 0,2 - 0,5 mm Zpracování tablet se provádí analogie <y příkladu 1 za rozdílných lisovacích tlaků. Lisovací tlak: 49,05 N.mm 98,1;147,15 ; 196,2 N.mm”'

Velikost tablet: průměr 6,0 mm, výška 2,2 mm, rýha 1,45 mm

Uvolňování midodrin-hydrochloridu in vitro:

Hodina_______1 2_3___4__5_____6__7___8__ midodrin- 20,6 29,28 39,08 47,99 54,35 67,37 68,53 72,06hvdrochlorid +/- 1,77 1,78 2,04 1,86 2,09 2,45 2,65 3,12

Rychlosti uvolňování jsou nezávislé na tlaku, který bvl v _2 rozsahu 49,05 až 196,2 N.mm použit v příkladu 3 k liso-vání tablet. -13- Příklad 4Složení ___1 kus ono 5000 kusů midodrin-hydrochlorid 15,0 no 75 g PHS 45 mg 225 g mol.hmotn. 6,2.10^ velikost částic: 0,1 - 0,4 mm

Zoreccvání ne tablotv b'ňo o?ov*i'to oLisovací tlak: 1 - 194,2 U.mm

Hmotnost tablet;’·; 60 mgVelikost tablet;.’·: orům^r 6,0 sr.:, výškaLez pevnosti: větší než 20 kp

Uvolňování

Hodina midodrin- eidoírin-hydroehloridu in vitrc: 0,50 1_______2___3__£_.....—.5 „ 30,0 39,55 53,16 65,58 72,60 30,72 xklsdu 1. 1,45 .6„.„7 8 87,87 94,40 100 hydrochlorid +/- 1,27 2,36 1,95 3,34 3,35 3,00 1,34 1,87 - n=1 0 Příklad 5

Složení 1 kus pro midodrin-hydrochlorid 15,0 Hle? 150 gPHB 75,0 mg 750 gmol.hmotn. 1,46.10^ velikost částic: 0,2 - 0,315 mm

Zpracování na tablety bylo analogické příkladu 1.Lisovací tlak: 98,1 - 196,2 N.mm”“

Hmotnost tablety: 90 mg

Velikost tablety: průměr 8,0 mm, výška 1,6 mmlez pevnosti: větší než 20 kp -14-

Uvolňování m i d o dr i n-hy dr o ch 1 or iduHodina 0,5 12 4 midcdrin- 21,28 32,22 46,26 64,43hydrochlorid +/- 0,56 0,37 0,28 0,26 n=1 0 vítrο: 6 8 10 12► — w_—, .- 1 — . | ' - - Τ-1 78,33 86,34 91,52 95,02 1,50 0,80 0,16 0,27 Příklad 6

Složení 1 kus pro 10000 kusů midodrin-hydrochlorid 15,0 mg 150 g PHB 105 mg 1050 g mol.hmotn. 6,2.10^ velikost částic: 0,05 - 0,2 mm

Zpracování na tablety bylo analogické přikladu 1.

Lisovací tlak: 40,05 N.mm“^

Hmotnost tablety: 120 mg

Velikost tablety: průměr 8,0 mm, výška 1,6 mm

Kez pevnosti: 13,0 kp v

Uvolňování midodrin-hydrochloridu in vitro: _J________2____________6_______8 10 12 23,73 32,39 45,57 53,71 61,93 69,7777,87 1,17 1,03 1,58 1,79 2,38 2,83 3,56

Hodina_0,5 Tíidodrin- 18,02hydrochlorid+/- 0,85 n=1 0 -15- Příklad 7

Složení __________1 kus____pro 500 0 kusů mádodrin-hydrochlcrid 7,5 cg 375 g

PdB 52,5 mg 2 65 g 5 mol. hraotn. 2,6t10 velikost částic: 0,2 - 0,315 mm

Zpracování na tablety bylo analogické příkladu 1. τ. -2 lisovací tlak: £8,1 N.mm

Velikost tablety: průměr 6,0 mm, výška, 2,1 mm, rýha 1,6 mmMez pevnosti: 15,8 kp

Uvolňování midodrin-hydrochloridu in vitro:

Hodina 0,5 . 1 - 2 .3 4 5 6 midodrin- 30,32 40,85 54,74 64,27 71,05 78,76 82 ,06 hydrochlorid +/- 1 ,06 0,41 0,06 0,82 0,39 0,45 0 ,63 flndlna 7 8 84,06 90,89 0,26 0,34 n= 10 Příklad 8 Složení 1 kus pro 20000 kusů midodrin-hydrochlorid 3,75 mg 75 g FHB 56,25 mg 1 125 g mol.hmotn. 2,6.10^ velikost částic: 0,4 - 0,6 mm

Zpracování na tablety b;rlo analogické příkladu 1 . -16-

Liscvaoí tlak: >8,1 N.sa”"'

Hmotnost tablety: 60 mg

Velikost tablety: průměr 6,0 mis, výška 2,2 mm, rýha 1,6 mmkles pevnosti: 15,8 kp v Uv oln ovsní mi .1 o dri n- •hydrochlori du in vitro: 5 Hodina _0^5 _ 1 9 3 4 midodrin- 22,42 29,35 41,15 50,85 51 ,20 68,23 hydrochlorid +/- 0,31 0,09 0,84 0,16 0,25 0,00 Hodina 6 7 8 midodrin- 74,85 81,04 87,07 hydrochlorid +/- 0,50 0,23 0,46 AA. JUDr. Zdeňka K0REJZ07Áadvokátka

Claims

* Tu I -1 7- • cί -< PATENTOVÉ Ν 'á R Ο 7 Υ

1. Způsob přípravy retardovaných forem alfa-/2,5-dimethoxyfenyl/-beta-glycinamidoethanolu - midodrinu-ve formě pevných tvarovaných farmaceutických výrobků,připravovaných lisováním a obsahujících účinnou slou-čeninu, polvmerní nosičovy materiál a, je-li to vhod-né pomocné látky a přísady obvyklé ve farmaceutickýchpřípravcích, vyznačující se t í m, že se účinná sloučenina alfa-/2,5-dimethoxyfenyl/-beta-glycin-amidoethanol ve formě hydrochloridu - midodrin hydro-chloriď - mechanicky smísí v hmotnostním poměru 1 :1až 1:15 s poly-D-/r/-3-hydroxymáselnou kyselinou, mají-cí molekulovou hmotnost nejméně 50000, která byla získá-na z fermentačního produktu, která má velikost částic vrozmezí od 0,05 do 0,6 mm, ve frakci získané mletím asítovou analýzou a směs se homogenizuje a slisuje natvarované farmaceutické výrobky, je-li to vhodné zapřídavku pomocných látek a přísad obvyklých ve farma- —2 ceutických ^přípravcích, ze tlaku od 9,81 do 981 N.mm
2. Způsob podle nároku 1,vyznačující set í m, že se použije poly-D/-/-3-hydroxyméselná kyseli-na, mající molekulovou hmotnost od 50000 do 1500000.
3. Způsob podle nároků 1 a2,vyznačujícíse t í m, že se použije poly-D/-/-3-hydroxymáselná ky-selina o velikosti částic v rozmezí od 0,2 do 0,5 mm.
4. Způsob podle nároků 1 až 3, vyznačujícíse t í m, že se zpracuje 1 hmotnostní díl midodrin-hydrochloridu se 3 až 5 hmotnostními díly poly-D/-/-3-h.ydroxymáselné kyseliny na homogenní směs. -18- 5. způsob podle nároků 1 sž 4, vyznačující se t í m, že se vyrobí retardované formy s celkovýmobsahem účinné látky od /,5 do 15 mg midodrin-hydrochlo-ridu na dávkovou jednotku.
6. Způsob podle nároků 1 až 5, v yznačujícíse t í m, že se homogenní směs midodrin-hydrochloridua poly-D/-/-3-h.ydroxymáselné kyseliny přímo slisuje natvarované lékové výrobky.
7. Způsob podle nároků 1 až 5,vyznačujícíse t í m, že se homogenní směs midodrin-hydrochloridu8 pol.y-D/-/-3-hydroxymáselné kyseliny slisuje na table-ty, které mohou popřípadě obsahovat jednu nebo vícelomících drážek. JUDr. Zdeňka KOREJ;advokátka