CS276003B6 - method of production of (+)-isomer of cloprostenol - Google Patents
method of production of (+)-isomer of cloprostenol Download PDFInfo
- Publication number
- CS276003B6 CS276003B6 CS641088A CS641088A CS276003B6 CS 276003 B6 CS276003 B6 CS 276003B6 CS 641088 A CS641088 A CS 641088A CS 641088 A CS641088 A CS 641088A CS 276003 B6 CS276003 B6 CS 276003B6
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- isomer
- formula
- optically active
- cloprostenol
- deprotection
- Prior art date
Links
- VJGGHXVGBSZVMZ-QIZQQNKQSA-N Cloprostenol Chemical compound C([C@H](O)\C=C\[C@@H]1[C@H]([C@@H](O)C[C@H]1O)C\C=C/CCCC(O)=O)OC1=CC=CC(Cl)=C1 VJGGHXVGBSZVMZ-QIZQQNKQSA-N 0.000 title claims abstract description 15
- 229960004409 cloprostenol Drugs 0.000 title claims abstract description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 14
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- -1 1-methoxybenzyl Chemical group 0.000 claims abstract description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 11
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims abstract description 9
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 125000004187 tetrahydropyran-2-yl group Chemical group [H]C1([H])OC([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims abstract description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 4
- 125000004192 tetrahydrofuran-2-yl group Chemical group [H]C1([H])OC([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims abstract description 4
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 15
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 claims description 5
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N diisobutylaluminium hydride Substances CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 claims description 3
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 3
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 3
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 claims description 3
- WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M sodium bisulfate Chemical compound [Na+].OS([O-])(=O)=O WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 1-butoxybutane Chemical compound CCCCOCCCC DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical group CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AZWXAPCAJCYGIA-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)alumane Chemical compound CC(C)C[AlH]CC(C)C AZWXAPCAJCYGIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 claims description 2
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 claims description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical group [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910000342 sodium bisulfate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical group C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims 1
- ZRLVQFQTCMUIRM-UHFFFAOYSA-N potassium;2-methylbutan-2-olate Chemical compound [K+].CCC(C)(C)[O-] ZRLVQFQTCMUIRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims 1
- CPVNCBJFUQQXSU-UHFFFAOYSA-O 4-carboxybutyl(triphenyl)phosphanium Chemical compound C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(CCCCC(=O)O)C1=CC=CC=C1 CPVNCBJFUQQXSU-UHFFFAOYSA-O 0.000 abstract 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 abstract 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 abstract 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 10
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 4
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 4
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 4
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 4
- MLOSJPZSZWUDSK-UHFFFAOYSA-N 4-carboxybutyl(triphenyl)phosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(CCCCC(=O)O)C1=CC=CC=C1 MLOSJPZSZWUDSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 3
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- 241000894007 species Species 0.000 description 3
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MWJHXMSQNWUHGK-UHFFFAOYSA-N C=1C=CC=CC=1C(C(O)=O)(P(=O)=O)C(CC)C1=CC=CC=C1 Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(O)=O)(P(=O)=O)C(CC)C1=CC=CC=C1 MWJHXMSQNWUHGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- RHDGNLCLDBVESU-UHFFFAOYSA-N but-3-en-4-olide Chemical compound O=C1CC=CO1 RHDGNLCLDBVESU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 2
- PXGPLTODNUVGFL-BRIYLRKRSA-N (E,Z)-(1R,2R,3R,5S)-7-(3,5-Dihydroxy-2-((3S)-(3-hydroxy-1-octenyl))cyclopentyl)-5-heptenoic acid Chemical class CCCCC[C@H](O)C=C[C@H]1[C@H](O)C[C@H](O)[C@@H]1CC=CCCCC(O)=O PXGPLTODNUVGFL-BRIYLRKRSA-N 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical compound OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAHGFYXWSJIGEJ-UHFFFAOYSA-N COCCO[Al](OCC)OCCOC.[Na] Chemical compound COCCO[Al](OCC)OCCOC.[Na] ZAHGFYXWSJIGEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000950847 Homo sapiens Macrophage migration inhibitory factor Proteins 0.000 description 1
- 102100037791 Macrophage migration inhibitory factor Human genes 0.000 description 1
- 101100161696 Myxine glutinosa ache gene Proteins 0.000 description 1
- 241000201940 Oena Species 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- ZCHPKWUIAASXPV-UHFFFAOYSA-N acetic acid;methanol Chemical compound OC.CC(O)=O ZCHPKWUIAASXPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012445 acidic reagent Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- KTGKEJCMFZWYGD-UHFFFAOYSA-N chloroform;1,4-dioxan-2-ylmethanol Chemical compound ClC(Cl)Cl.OCC1COCCO1 KTGKEJCMFZWYGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MMFVFNVXXDFELX-UHFFFAOYSA-N chloroform;n,n-diethylethanamine Chemical compound ClC(Cl)Cl.CCN(CC)CC MMFVFNVXXDFELX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000003529 luteolytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001294 luteotrophic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 1
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L sodium sulphate Substances [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 239000010421 standard material Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
( 57) Ano táce :
•Způsob výroby (+)-isomeru cloprostenolu z opticky aktivního (-)-isomeru laktonu obecného vzorce II, kde R značí l-Methoxybenzyl-, 4-methoxytetrahydropyran-2-yl-, tetrahydropyran-2-yl nebo tetrahydrofuran-2-ylovou skupinu, z kterého se regioselektivní redukcí získaný laktol obecného vzorce III, kde R má shora uvedený vyznaní, převede působe,ηíni -ylidu získaného z trifenyl(4-karboxybutyl)fosfonium halogenidu působením silné báze, na chráněný derivát, který po deprotekci poskytne produkt, spočívá v tom, že se redukce opticky aktivního (-)-isomeru laktonu obecného vzorce II provede 1,5 až 2násobným molárním množstvím redukčního činidla v prostředí uhlovodíku obsahujícího 6 až 12 atomů uhlíku, s výhodou hexanu nebo toluenu, při teplotě -55 až -65 °C, načež se po reakci získaný opticky aktivní (-)-isomer laktolu obecného vzorce III převede působením 2,0 až 4 molárního přebytku -ylidu, připraveného in šitu z tri fenyl(4-karboxybuty 1)fosfonium halogenidu působením silné báze, v prostředí etherického rozpouštědla při teplotě -5 až 5 °C, po následujícím rozkladu reakční směsi vodným roztokem hydrogen• síranu sodného na chráněný opticky aktivní (+)-isomer obecného vzorce I, který se z reakční směsi extrahuje výše uvedeným etherickým rozpouštědlem, načež se po odstranění části rozpouštědla provede deprotekce m chránících skupin působením kysele reagujícího iontoměniče v H 4) cyklu a nakonec se izoluje produkt vzorce I.
OH
| (13) | Druh | dokumentu : | B 6 |
| (51) | Int. | Cl.5 : | |
| C 07 | C 405/00 |
CS 276003 B 6
Vynález se týká způsobu výroby ( + )-isonieru cloprostenolu [lR-[l«Z(Z),2/3(lE,3R)3<Z,5Z-J-( + )-7[-2-/4-(3-chlorfenoxy)3-hydroxyl-l-butenyl]-3,5-dihydroxycyk.lopentyl/-5-heptenové kyseliny] vzorce I. Uvedená látka vzorce I ve směsi s (-)-isonierem, tj. racemát, patří mezi významná analoga prostaglandínu F2 a|£a> která nalezla široké uplatnění ve veterinární medicíně (Biologizace a chemizace živočišné výroby, Veterinária-special issue 19BB; Kontakte (Merck, Darmstadt) 50, 1984; Chem. Eng. News 16, 30, 1982; Čs.patentní spis č. 190 545 a 192 456). Zvláštní postavení zaujímá sloučenina s generickým názvem cloprosteno1, která je směsí (-)-isomerů cloprostenolu - fy ICI, používaného ve veterinární praxi pro vyvolání a synchronizaci říje hospodářských zvířat a indukci porodů u prasnic (podle dříve uvedené literatury). Ve všech patentních spisech, které potenciálně chrání způsob přípravy cloprostenolu, např. výše uvedené patentní spisy, britský patentní spis č. 1 350 971, US patentní spis č. 4 070 537, Čs. patentní spis č. 190 344, japonský patentní spis Jpn. Kokai, Tokkyo Koho č. 79 52 730, Prostaglandins 15, 773 (1987) a další, jsou pouze proklamativně v popisné části diskutovány otázky opticky aktivních látek, které je možné získat buď rozštěpením odpovídajícího racemátu, nebo z opticky aktivních intermediátů. Rovněž tak biologická účinnost obou opticky aktivních isomeru je charakterizována pouze v obecné rovině. Na základě našich výzkumů, viz autorské osvědčení č. 265 947, bylo prokázáno, že pouze (+)-isomer cloprostenolu vzorce I vykazuje významné luteolytické účinky, zatímco jeho (-)-isomer je jeho antagonistou s luteotropními účinky. Výhody aplikace pouze (+)-isomeru padle*autorského osvědčení č. 265 947, ve veterinární medicíně při řízení říje hospodářských zvířat a indukce porodů u prasnic jsou významné z hlediska veterinářství, tj. lepší snášenlivost při podávání několikanásobně nižších dávek a zajímavé i z hlediska ekonomického. '
Způsob podle vynálezu řeší průmyslovou výrobu opticky aktivního (+)-isomeru cloprostenolu vzorce I a využívá dřívějších zkušeností (viz autorské osvědčení č.-204 594,
204 595, 230 236, 244 710, 255 172).
Podstata způsobu podle vynálezu spočívá v tom, že se z opticky aktivního (-)-isomeru chráněného laktonu (s konfigurací S) obecného vzorce II, kde R značí 1-methoxybenzyl-, 4-methoxytetrahydropyran-2-yl-, tetrahydropyran-2-yl- nebo tetrahydrofuran-2-ylovou skupinu selektivní redukcí natrium bis-(2-methoxyethoxy)ethoxyaluminium hydridem nebo diisobutylaluminium hydridem, připraví laktol obecného vzorce III, kde R má shora uvedený význam, v prostředí uhlovodíku obsahujícího 6 až 12 atomů uhlíku, s výhodou hexanu nebo toluenu při tepote -55 až -65 °C.
Následující reakcí chráněného laktolu obecného vzorce III s -ylidem, připraveným in sítu z (4-karboxybutyl) trifenylfosfoniumbromidu nebo chloridu působením silné báze v prostředí etheru, s výhodu diisopropyletheru, dibutyletheru, tetrahydrofuranu, dioxanu nebo dimethoxyethanu, při teplotě -5 až +5 °C se obvyklým zpracováním reakční směsi získá chráněný produkt obecného vzorce I, kde R má shora uvedený význam.
Nakonec se v prostředí výše uvedeného etheru nebo alkoholu obsahujícího 1 až 4 atomy uhlíku, popřípadě jejich směsí s vodou, působením katalytického množství kysele reagujících činidel odstraní chránící skupiny z hydroxylových funkcí na uhlících 11 a 15 (prostaglandinové číslování), přičemž se jako kyselého činidla s výhodou použije silně kyselého iontoměniče při normální nebo zvýšené teplotě. Po ukončené reakci se katalyzátor odfiltruje a z filtrátu se po odpaření rozpouštědel získá surový produkt, který po přečištění sloupcovou chromatografií poskytne v dobrém výtěžku a čistotě opticky aktivní (+)-isomer cloprostenolu vzorce I.
Výhodou způsobu podle vynálezu je jednoduché provedení reakcí, snadná izolace krystalických meziproduktů, které se snadno získají v analytické čistotě. Dalši výhodou je použití snadno dostupných, levných a manipulačně bezpečných činidel.
Způsob podle vynálezu je popsán pomocí příkladů provedení, které žádným způsobem neomezují rozsah předmětu vynálezu.
CS 276003 0 6
Příklad 1
K suspenzi 14,2 g (42 mniolu) /3a <Z , 4 J3 (, 1E , 3R )-5<Z , 6a <//-(-)-4-/4-( 3-chlor f enoxy )-3-hydroxybuten-l-yl/-5-hydroxy-2H-hexahydrocyklopentan/b/furan-2-onu t. t. 108 až 112 °C, [<ZJg2_i7 0 (g l,CHCl-j) ve 212 ml dichlormethanu bylo přidáno 3,6 ml 0,26 M roztoku p-toluensulfonové kyseliny v dichlormethanu a za vnějšího chlazení směsi na teplotu -1' až +1 °C bylo za intenzivního míchání přidáno po kapkách 10,1 ml (9,4 g, tj. 112 mmol) čerstvě predestilovaného dihydropyranu. Po ukončeném přidávání byla reakční směs ještě 20 minut míchána při výše uvedené teplotě (průběh reakce kontrolován pomocí tenkovrstvé chromatografie - silikagel Merck, eluens 5¾ methanolu v chloroformu) a po vymizení výchozí látky bylo k reakční směsi přidáno 8,3 g hydrogenuhličitanu sodného, 0,8 ml vody a 4,2.g oxidu hlinitého pro chromatografii při teplotě místnosti. Po 15 minutách míchání bylo ke směsi přidáno 4,2 g bezvodého síranu hořečnatého a po vytvoření hrubé sraženiny (cca 15 až 20 minut) byly vyloučené anorganické podíly odsáty, promyty dvakrát 20 ml dichlormethanu a ze spojených organických podílů byla rozpouštědla oddestilována za sníženého tlaku na rotační vakuové odparce (2,6 až 5,4 kPa, t. lázně 30 až 50 °C). Po prekrystalizování destilačního zbytku bylo získáno 20,3 g (-)-lsomeru laktonu obecného vzorce II, kde R značí tetrahydropyran-l-ylovou skupinu. K roztoku výše uvedeného laktonu obecného vzorce II v 550 ml bezvodého toluenu bylo po ochlazení na -55 až -65 °C (dusíková atmosféra-zbavená stop kyslíku) přidáno po kapkách za intenzivního míchání 65 ml 1M roztoku diisobutylaluminiumhydridu v hexanu a nakonec se směs míchá při této teplotě ještě 30 minut. Reakce se ukončí přídavkem 42,1 ml methanolu při výše uvedené teplotě a po pozvolném ohřátí směsi na teplotu místnosti (18 až 23 °C) se přidá 84,2 g oxidu hlinitého pro chromatografii, 18 ml vody a míchá dalších 20 až 50 minut ( vytvoření hrubé sedliny ). Potom byly nerozpustné podíly odsáty, promyty dvakrát 120 ml toluenu a ze spojených podílů byla rozpouštědla odpařena na rotační vakuové odparce (t. lázně 30 až 50 C, tlak 2,6 až 5,4 kPa). Bylo získáno 23,0 g (97 %) bílého tuhého amorfního produktu obecného vzorce III, kde R značí tetrahydropyran-2-yl skupinu, t. t. 75 až 80 °C.
Pro C27H37C107(500,0) vypočteno: 63,70 % C, 7,33 % H, 6,90 % Cl,
63,65 % C, 7,27
9
Optická otáčivost .£o6] nalezeno:
H, 6,98 % Cl.
roform): 3 300 až 3 450 a 3 600 odpovídá 'Ý (OH) cm1 (CH)arom.’ 2 856’ 2 87B'
441, 1 446, 1463 a 1 478 cm“1
-1 9
36,6° (c=l, CHCI,), infračervené spektrum obsahuje pásy (chlo2 945 cm (CH) asoc:
'“>.111. 1 115 cm-1
S (OH) volné’
578 a 1 596 cm
020 a 3 060
9 (C = C) c(“ (0H), 1 020, 1 025, 1 065, arom.
095 cm (C-0)„ acetal. ’ ultrafialové spektrum měřené na přístroji Specord-Zeiss Oena v ethanolu obsahuje pásy / λ niax [nm] / log £ [mol 282/428 (pro c 3,5.105M).
'E/: 220 /3,13 (c 3,5.104M), Í268 /4,22, 274 /4,32,
Příklad 2
K suspenzi 52,0 g (117,2 mmolu) (4-karboxybutyl)trifenylfosfoniumbromidu v 484 ml. bezvodého tetrahydrofuranu (zbaveného stop peroxidů) bylo přidáno za míchání (dusíková atmosféra) a vnějšího chlazení na teplotu 15 až 25 °C po kapkách 170,2 ml 1,465 M roztoku (249,3 mmolu) terč.-butanolátu draselného v tetrahydrofuranu během 20 až 30 minut. Po přidání celého množství alkoholátu byla oranžově zbarvená reakční směs po 20 minutách míchání při výše uvedené teplotě ochlazena na 0 °C a potom byl přidán roztok 23 g (45,2 mmolu) laktolu obecného vzorce III, kde R značí tetrahydropyran-2-yl skupinu, rozpuštěného ve 182 ml výše uvedeného rozpouštědla (cca během 20 až 40 minut) při teplotě 0 až 2 °C a nakonec mícháno při této teplotě ještě 2 hodiny. Potom byla reakční směs rozložena přídavkem 254 ml nasyceného roztoku solanky, 85 ml chladné vody a po přidání 27 ml vodného roztoku hydrogensíranu sodného bylo pH směsi upraveno na hodnotu 2 až 3. Po oddělení organické fáze byla vodná vrstva extrahována 85 ml tetrahydrofuranu, spojené organické podíly promyty dvakrát 85 ml nasycené solanky a získaný roztok byl zahuštěn na rotační vakuové odparce (t. lázně 30 až 50 °C, tlak 2,6 až 3,2 kPa) na objem cca 350 ml. K tomuto odparku bylo přidáno 170 ml demineralizované vady, 54,4 g iontoměniče Oowex v H® cyklu a směs zahří3
CS 276003 0 6 vána k varu 2 až 6 hodin (průběh deprotekce byl sledován pomocí chromatografie na tenké vrstvě silikagelu, eluens· dioxan-methanol-chloroform v poměru 0,5 : 1 : 8,5). Po ukončené deprotekci byl iontoménič odsát, promyt dvakrát 50 ml tetrahydrofuranu a po ochlazení filtrátu na cca 30 °C bylo jeho pH upraveno pomocí 1M roztoku octanu sodného přesně na hodnotu 5 a na vakuové rotační odparce byla odpařena převážná část rozpouštědel (t. lázně 30 až 55 °C, tlak 2,6 až 3,5 kPa). K odparku bylo přidáno 24 ml ethanolu a 48 ml toluenu a opětovně odpařeno. Po rozpuštění destilačního zbytku ve 180 ml ethylacetátu bylo přidáno několik krystalků kyseliny difenylfosfovalerové, po 24 hodinách stání bylo přidáno 30 ml n-hexanu, opět po 24 hodinách 10 ml téhož rozpouštědla a nakonec byla směs ochlazena na .0 až 5 °C a ponechána 2 až 4 dny v klidu při této teplotě. Vyloučená kyselina difenylfosfovalerová byla odsáta, promytá třikrát 36 ml ethylacetátu, filtrát odpařen k suchu na rotační vakuové odparce a destilační zbytek (49 g), obsahující produkt byl rozpuštěn v chloroformu (100 ml) a chromatografován na sloupci silikagelu (eluens methanol-kys.octová-chloroform v poměru 2 : 0,1 : 97,9 až 5 : 0,1 : 94,9), Frakce obsahující produkt byly spojeny, odpařeny k suchu a po obvyklém zpracování bylo získáno 10,6 g světle nažloutlého olejpvitého (+)-isomeru cloprostenolu vzorce I, který podle analytického hodnocení vysokotlakou kapalinovou chromatografií obsahuje 0,45 % 15-epimeru a 2,5 ¾ 5,6-trans isomeru.
Pro C22H29C1Q6(424,9) vypočteno: 62,19 \ C, 6,88 % H, 8,34 Ss Cl;
nalezeno: 62,41 ¾ C, 6,54 ‘-i H, 8,16 ’-ί Cl.
Optická otáčivost [ο6]θθ + 22,8° (c=l, ethanol).
Spektrální charakteristiky: infračervené spektrum - obr. 1, (měřeno na přístroji Perkin Elmer 325 v substanci), ultrafialově spektrum - obr. 2 (měřeno na přístroji Specord M 40 Zeiss Jena v ethanolu, e = 5.ΙΟ-4), ''H NMR spektrum - obr. 3 (měřeno na přístroji Brucker 400 v deuterochloroformu), a hmotnostní spektrum - obr. 4 (měřeno na přístroji JMS - 0 300 fy Jeol, ionizace elektronovým úderem energie 70 eV).
Příklad 3
100 mg (0,295 mmolu) 3 a <Z, 4/3/1E.3R/, 5 <Z , 6a<č/-(-)-4-/4-/3-chlorfenoxy/-3-hydroxybuten-l-yl/-5-hydroxy-2H-hexahydrocyklopentan/b/furan-2-onu t. t. 108 až 112 0,[<Ζ]θ
-17° (c = 1, CHCl-j) a 76 mg (0,75 mmolu) triethylaminu bylo rozpuštěno v 10 ml 1 ,'2-dichlorethanu a po ochlazení na teplotu 18 až 22 °C bylo za míchání v atmosféře dusíku přidáno 0,475 ml 1,4 M roztoku (0,665 mmolu) cč-methoxybenzylchloridu v 1,2-dichlorethanu během' až 10 minut. Průběh reakce byl sledován pomocí chromatografie na tenké vrstvě. Po 15 až 20 minutách byla reakce přerušena přídavkem 10 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, organická fáze oddělena a vodná extrahována dvakrát 3 ml výše uvedeného rozpouštědla. Spojené podíly byly vysušeny bezvodým síranem hořečnatým, rozpouštědla odpařena za sníženého tlaku a ze žlutohnědého viskózniho destilačního zbytku bylo filtrací na sloupci silikagelu (eluens chloroform-triethylamin v poměru 999 : 1) získáno 160 mg (95 %) olejovitého produktu obecného vzorce II, kde R značí C^H^CHÍOCH-j) skupinu, který podle vysokotlaké kapalinové chromatograf ie obsahuje 97,8 ‘-i produktu).
Optická otáčivost [oč]g2 -21,9° (c = 0,9, chloroform).
Pro C33H;55C1O7 (581,1) vypočteno: 68,45 % C, 6,09 % H, 6,12 ‘i Cl;
nalezeno: 68,32 !ó C, 6,18 H, 6,41 % Cl.
Infračervené spektrum měřené v substanci na přístroji Perkin Elmer 325 obsahuje absorpční pásy: 3 020, 3 065, 3 095 cm'1 9 (Cfl)aron| , 2 938 cm'1 'í (CH)glif > 2 835 θ1 1 (CH) v OCHj skupině, 1 765 cm'1 'J (CO) v laktonu, 1 578 a 1 592 cni’1 9(0=0, 1 450, 1 465,
492 cm'1 (CH)alif , 1 030, 1 070, 1 105 cm1 9 (c-°)ace1:al Ultrafialové spektrum měřené v ethanolu (c 3,94.10ZlM) na přístroji Specord Zeiss Jena obsahuje pásy /xA [nm]/ log £ [ηιοί'^πι1] /: 251/2,87; 257/2,99; 263/3,09; 267/3,16; 274/3,26; 282/3,21. Hmotnostní spektrum měřené na přístroji Jeol DX 300, technikou přímého vypařování do iontového zdroje, ionizace elektrickým úderem 70 eV obsahovalo charakteristické iontové druhy
CS 276003 Q 6 (m/z(% rel. int.): 121(100); 105(35); 106(20); 77(38); 441(>1)-odpovídá M-137; 336 (>1) odpovídá M-2x 121; 320(> 1) odpovídá M-137-121; 304( >1) odpovídá M-2x 137.
Příklad 4
K roztoku 400 mg (0,69 mmolu) bis-acetalu obecného vzorce II, kde R značí C^H^CHÍOCH-j) -skupinu ve 21 ml toluenu (dusíková atmosféra) bylo po ochlazení na tepltou -60 až -65 UC za intenzivního míchání přidáno během 15 minut, 1,1 ml 1,2 M roztoku (1,32 mmolu) diisobutylaluminiumhydridu v toluenu. Po 30 minutách míchání při výše uvedené teplotě (průběh reakce sledován pomocí chromatografie na tenké vrstvě) byl přebytek hydridu rozložen 1 ml methanolu a po pozvolném zahřátí směsi na teplotu místnosti (cca 18 °C) bylo přidáno 1,8 g oxidu hlinitého pro chromatografií, 0,4 ml vody, po dalších 30 minutách míchání 1,8 g bezvodého síranu hořečnatého. Sěhem dalších cca 20 až 30 minut míchání se utvořila hrudkovitá sraženina, která byla odsáta, promyta dvakrát 3 ml toluenu a ze spojených filtrátů bylo po odpaření rozpouštědel získáno 399 mg produktu obecného vzorce III, kde R má shora uvedený význam, jako viskozní olej, který podle vysokotlaké kapalinové chromatografie obsahuje 98,5 A produktu·.
Optická otáčivost -29,1° (c = 0,5, chloroform).
Pro C33H37C107(581,l) vypočteno: 68,21 A C, 6,42 A H, 6,10 A Cl, nalezeno: 68,44 A C, 6,70 A H, 6,13 A Cl.
Infračervené spektrum měřené v substanci obsahuje charakteristické pásy: 3 300 až 3 510 cm (0H)asoc.’ 3 035> 3 °62’ 3 095 9 (CH)arom.’ 2 940 cn'_1 9 (CH)alif.’ 2 835 cm_1
3? (CH) v CH30 skupině, 1 578 a 1 592 cm'1 *7 (C=C), 1 450, 1 465, 1 493 cm-1 cT (CH) a 1 028, 1 065, 1 100 cm'1 Ψ (C'0)aCetal·
Ultrafialové spektrum v ethanolu (c 4.104 M) obsahuje pásy /Amax[nm]/ log £'Cmol1cm13 : 251/2,89; 257/3,01; 263/3,10; 267/3,16; 274/3,25; 282/3,21; hmotnostní spektrum obsahuje charakteristické iontové druhy m/z (A rel. int.): 121(100), 105(34), 106(22), 77(60), 443 Ol) - odpovídá M-137, 338 (>1) - odpovídá M-2x 121, 322 Ol) - odpovídá -137-121,
306 (>1) - odpovídá M-2x 137.
Příklad 5
K ylidu připraveném z 2,6 g (5,86 mmolu) (4-karboxybutyl)trifenylfosfoniumbromidu ve 24,2 ml tetrahydrofuranu podle příkladu 2 bylo přidáno 1,36 g (2,34 mmolu) laktolu obecného vzorce II, kde R = C^HjCHlOCHj) rozpuštěného v 10 ml výše uvedeného rozpouštědla při teplotě -1 až +1 °C během 15 minut a nakonec mícháno ještě 2 hodiny. Po analogickém zpracováni reakčni směsi jako v příkladu 2 bylo získáno 0,679 mg světle nažloutlého (+)-isomeru cloprostenolu vzorce I, jehož fyz.-chemické charakteristiky jsou shodné se standardní látkou.
Claims (4)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Způsob výroby (+)-isomeru cloprostenolu vzorce I z opticky aktivního (-)-isomeru laktonu obecného vzorce II, kde R značí <=£ -methoxybenzyl-, 4-methoxytetrahydropyran-2-yl-, tetrahydropyran-2-yl, nebo tetrahydrofuran-2-ylovou skupinu, z kterého se regioselektivní redukcí získaný laktol obecného vzorce III, kde R má shora uvedený význam, převede působením -ylidu získaného z trifenyl(4-karboxybutyl)fosfonium halogenidu působením silné báze, na chráněný derivát, který po deprotekci poskytne produkt, vyznačený tím, že se redukce opticky aktivního (-)-isomeru laktonu obecného vzorce II provede 1,5 až 2násobným molárním množstvím redukčního činidla v prostředí uhlovodíku obsahujícího 6 až 12 atomů uhlíku, s výhodou hexanu nebo toluenu, při teplotě -55 až 65 °C, načež se po reakci získaný opticky aktivní (-)-isomer laktolu obecného vzorceCS 276003 Β 6III převede působenďm 2,0 až 4 molárního přebytku -ylidu, připraveného in sítu z trifenyl(4-karboxybutyl)fosfonium halogenidu působením silné báze, v prostředí etherického rozpouštědla při teplotě -5 až 5 °C po následujícím rozkladu reakční směsi vodným roztokem hydrogensíranu sodného na chráněný opticky aktivní (+)-isomer obecného vzorce I, který se z reakční směsi extrahuje výše uvedeným etherickým rozpouštědlem!, načež se po odstranění části rozpouštědla provede deprotekce chránících skupin působením kysele reagujícího iontoměniče v H® cyklu a nakonec se izoluje produkt vzorce I.
- 2. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že se jako redukční činidlo použije natrium bis-(2-methoxyethoxyTethoxyaluminiumhydrid nebo diisobutylaluminiumhydrid.
- 3. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že se jako etherické rozpouštědlo použije diisopropylether, dibutylether, tetrahydrofuran, dioxan nebo 1,2-dimethoxyethan popřípadě jejich směs.
- 4. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že se jako silné báze použije terč.-butylát nebo terc.amylát draselný.
Priority Applications (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS641088A CS276003B6 (en) | 1988-09-28 | 1988-09-28 | method of production of (+)-isomer of cloprostenol |
| CA 613186 CA1338188C (en) | 1988-09-28 | 1989-09-26 | Method of preparing the (+)-isomer of cloprostenol |
| JP24937989A JPH02152959A (ja) | 1988-09-28 | 1989-09-27 | クロルプロステノールの（＋）ー異性体の調整方法 |
| EP19890117908 EP0362686B1 (en) | 1988-09-28 | 1989-09-28 | Method for preparing the (+)-isomer of cloprostenol |
| DE1989605562 DE68905562T2 (de) | 1988-09-28 | 1989-09-28 | Verfahren zur Herstellung des (+)-Isomers von Cloprostenol. |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS641088A CS276003B6 (en) | 1988-09-28 | 1988-09-28 | method of production of (+)-isomer of cloprostenol |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS8806410A1 CS8806410A1 (en) | 1991-01-15 |
| CS276003B6 true CS276003B6 (en) | 1992-03-18 |
Family
ID=5411072
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS641088A CS276003B6 (en) | 1988-09-28 | 1988-09-28 | method of production of (+)-isomer of cloprostenol |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0362686B1 (cs) |
| JP (1) | JPH02152959A (cs) |
| CA (1) | CA1338188C (cs) |
| CS (1) | CS276003B6 (cs) |
| DE (1) | DE68905562T2 (cs) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1810967B1 (en) | 2006-01-18 | 2014-07-30 | Chirogate International Inc. | Processes and intermediates for the preparations of prostaglandins |
| US7642370B2 (en) | 2006-08-07 | 2010-01-05 | Daiichi Fine Chemical Co., Ltd. | Method for preparing prostaglandin derivative |
| CN104513186B (zh) * | 2015-01-13 | 2016-10-05 | 宁波第二激素厂 | 一种光学纯的右旋氯前列醇钠的制备方法 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IE37602B1 (en) * | 1971-05-11 | 1977-08-31 | Ici Ltd | Cyclopentane derivatives |
-
1988
- 1988-09-28 CS CS641088A patent/CS276003B6/cs not_active IP Right Cessation
-
1989
- 1989-09-26 CA CA 613186 patent/CA1338188C/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-09-27 JP JP24937989A patent/JPH02152959A/ja active Pending
- 1989-09-28 DE DE1989605562 patent/DE68905562T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1989-09-28 EP EP19890117908 patent/EP0362686B1/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH02152959A (ja) | 1990-06-12 |
| EP0362686B1 (en) | 1993-03-24 |
| CS8806410A1 (en) | 1991-01-15 |
| EP0362686A2 (en) | 1990-04-11 |
| DE68905562T2 (de) | 1993-10-14 |
| DE68905562D1 (de) | 1993-04-29 |
| EP0362686A3 (en) | 1990-08-29 |
| CA1338188C (en) | 1996-03-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA1237718A (en) | Ester and amide derivatives of 13,14-didehydro- prostaglandins | |
| US4055602A (en) | 2-Decarboxy-2-hydroxy-methyl-5-oxa-17-phenyl-18,19,20-trinor-PGF-analogs | |
| Yuen et al. | On the absolute structure of optically active neolignans containing a dihydrobenzo [b] furan skeleton | |
| EP0402151B1 (en) | New 2, 5-diaryl tetrahydrofurans and analogs thereof as paf antagonists | |
| US4033989A (en) | 9-Deoxy-PGF2 Analogs | |
| SU1561826A3 (ru) | Способ получени карбоциклических пуриновых нуклеозидов | |
| DE2641823A1 (de) | Neue prostaglandin-analoga | |
| US4122282A (en) | 2-Decarboxy-2-carboxyamino-methyl-PGFα compounds | |
| CS276003B6 (en) | method of production of (+)-isomer of cloprostenol | |
| US4028419A (en) | 2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-cis-4,5-didehydro-PGE, compounds | |
| JP2670521B2 (ja) | プロスタグランジン誘導体の合成方法 | |
| FI70009C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya 1,5-disubstituerad-2-pyrrolidonfoereningar vilka har prostaglandinliknande biologiska egenskaper | |
| US4320143A (en) | Fluoro-prostaglandins and process for their preparation | |
| DE2719901A1 (de) | Pge- und 11-deoxy-pge-verbindungen mit einer methylengruppe am c-9 | |
| US4018804A (en) | Intermediate for synthesis of Thromboxane B2 | |
| FI58116B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva parabifenylestrar av prostaglandinserierna e och f | |
| US4107427A (en) | Process and intermediates for preparing Thromboxane B1 | |
| FR2515642A1 (fr) | Nouvelles (11r)-11-deoxy-11-alkyl-6-oxo-prostaglandines et compositions pharmaceutiques les contenant | |
| EP0295576B1 (en) | Process for the production of the derivatives of 1,3,2-oxazaphosphorinane | |
| SU1291587A1 (ru) | Способ получени простагландина @ 2 @ или его аналогов | |
| SU668598A3 (ru) | Способ получени оптически активных производных простагландинов,или их оптических антиподов,или их рацематов | |
| US4292444A (en) | Sulfonyl prostaglandin carboxamide derivatives | |
| JP2991774B2 (ja) | プロパルギルアルコールの新規合成法および該アルコールのプロスタグランジン前駆物質を製造するための使用 | |
| FI70885C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 16-amino-18,19,20-trinor-prostaglandinderivat och framstaellning av deras syraadditionssalter | |
| EP0022443B1 (en) | N-alkanesulfonyl 16,16-dimethyl-17-oxaprostaglandin carboxamides |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20070928 |