CS274422B2 - Method of cephaemderivatives' crystalline addition salt> production with acids - Google Patents
Method of cephaemderivatives' crystalline addition salt> production with acids Download PDFInfo
- Publication number
- CS274422B2 CS274422B2 CS113688A CS113688A CS274422B2 CS 274422 B2 CS274422 B2 CS 274422B2 CS 113688 A CS113688 A CS 113688A CS 113688 A CS113688 A CS 113688A CS 274422 B2 CS274422 B2 CS 274422B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- formula
- acid
- anion
- acids
- water
- Prior art date
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims description 34
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims description 29
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 28
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 title claims description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 4
- -1 tetrafluoroborate Chemical compound 0.000 claims description 12
- 150000001450 anions Chemical group 0.000 claims description 10
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 8
- 229960003237 betaine Drugs 0.000 claims description 8
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 6
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 6
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 claims description 5
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M perchlorate Inorganic materials [O-]Cl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 5
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M Thiocyanate anion Chemical compound [S-]C#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 claims description 2
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 27
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N tetraphosphorus decaoxide Chemical compound O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 18
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 17
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 17
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 11
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 11
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 10
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 10
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N glycine betaine Chemical compound C[N+](C)(C)CC([O-])=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 4
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 2
- FWWOWPGPERBCNJ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-4-(2-hydroxyethoxy)-4-oxobutanoic acid Chemical compound OCCOC(=O)CC(O)C(O)=O FWWOWPGPERBCNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQDGQEKUTLYWJU-UHFFFAOYSA-N 5,6,7,8-tetrahydroquinoline Chemical compound C1=CC=C2CCCCC2=N1 YQDGQEKUTLYWJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 108020004256 Beta-lactamase Proteins 0.000 description 1
- 229930186147 Cephalosporin Chemical class 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101001018064 Homo sapiens Lysosomal-trafficking regulator Proteins 0.000 description 1
- 102100033472 Lysosomal-trafficking regulator Human genes 0.000 description 1
- 235000010703 Modiola caroliniana Nutrition 0.000 description 1
- 244000038561 Modiola caroliniana Species 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- 108010087702 Penicillinase Proteins 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229940126575 aminoglycoside Drugs 0.000 description 1
- 150000001449 anionic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N benethamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCC1=CC=CC=C1 UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFBHFFJDDLITSX-UHFFFAOYSA-N benzyl N-[2-hydroxy-4-(3-oxomorpholin-4-yl)phenyl]carbamate Chemical compound OC1=C(NC(=O)OCC2=CC=CC=C2)C=CC(=C1)N1CCOCC1=O FFBHFFJDDLITSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- YGBFLZPYDUKSPT-MRVPVSSYSA-N cephalosporanic acid Chemical compound S1CC(COC(=O)C)=C(C(O)=O)N2C(=O)C[C@H]21 YGBFLZPYDUKSPT-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 1
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 1
- 150000001782 cephems Chemical class 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 235000013365 dairy product Nutrition 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 229910001412 inorganic anion Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002484 inorganic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910010272 inorganic material Inorganic materials 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-M iodide Chemical compound [I-] XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- ACTNHJDHMQSOGL-UHFFFAOYSA-N n',n'-dibenzylethane-1,2-diamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN(CCN)CC1=CC=CC=C1 ACTNHJDHMQSOGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- 150000002891 organic anions Chemical group 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229950009506 penicillinase Drugs 0.000 description 1
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000010695 polyglycol Substances 0.000 description 1
- 229920000151 polyglycol Polymers 0.000 description 1
- ZNNZYHKDIALBAK-UHFFFAOYSA-M potassium thiocyanate Chemical compound [K+].[S-]C#N ZNNZYHKDIALBAK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N thiocyanic acid Chemical compound SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003628 tricarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl iodide Chemical compound C[Si](C)(C)I CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/38—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof
- C07D501/46—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof with the 7-amino radical acylated by carboxylic acids containing hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu výroby krystalických adičních solí cefemderivátú s kyselinami, které mají cenné farmakologické vlastnosti a mohou se používat jako léčiva.
Předmětem vynálezu je způsob výroby krystalických adičních solí antibiotika s kyselinami obecného vzorce Ia a Ib
2xO(Ia)
Y2O(Ib) *
CO2H (I)
I ve kterém X znamená aniont jednosytné anorganické nebo organické kyseliny, jako nitrátový, chloristanový, tetrafluorborátový , monomaleinátový, jodidový, chloridový, bromidový nebo thiokyanátový aniont, a
Y znamená aniont dvojsytné anorganické nebo organické kyseliny, jako sulfátový aniont, jakož i jejich hydrátů.
2- _ _ _
..·· Jako anorganický aniont znamená X , popřípadě Y , například aniont Cl , Br , J ,
F , NOj , ClO^ , SCN , HSQ^-, zejména fyziologicky snášenlivé anionty, jako například Cl', Br', HS04 a SD^'.
Jako organický aniont znamená X aniont alifatické mono-, di- nebo trikarboxylové kyseliny, například CH^CC^ , CF-jCOj , CCl-jCC^', zejména aniont fyziologicky snášenlivé kyseliny, například monomaleinátový aniont HOOCCH^CHCO^-·
Pro parenterální aplikaci je zcela zvlášt vhodný sulfát, který se vyznačuje velmi nepatrnou tendencí k zabudování organických rozpouštědel do krystalické mřížky. Dihydro jodid je zvláště vhodný k izolaci betainu vzorce II s reakčních směsí.
Způsob výroby krystalických adičních solí s kyselinami obecného vzorce Ia a Ib spočívá v tom, že se na cefem-betain vzorce II
působí jednosytnými kyselinami obecného vzorce lila nebo dvojsytnými kyselinami obecného vzorce Illb,
H+ - X (lila),
2H+ - Y2' (Illb), ve kterých Y a X mají shora uvedené významy, popřípadě připravenými in šitu, a získaná sůl se popřípadě převede na obtížnější rozpustnou sůl.
Podle výhodného provedení se cefem-betain vzorce II uvádí v reakci s kyselinami obecných vzorců lila, popřípadě Illb, vyrobenými in šitu, přičemž se tyto kyseliny získávají z odpovídajících solí obecných vzorců IVa a IVb,
ZX, popřípadě ZX2, (IVa), ; Z2Y, popřípadě ZY, (IVb), ve kterých Z znamená jednomocný nebo dvojmocný kationt kovu, například Na+, K+, Ag+,
Mg2+ nebo amoniový kationt, přidáním silné kyseliny, například minerálních kyselin, jako chlorovodíkové kyseliny nebo sírové kyseliny.
Podle výhodného provedení se nechá reagovat ve vodě rozpustná sůl obecného vzorce I, jako například dihydrochlorid nebo sulfát, vyrobená podle vynálezu, se solemi obecných 2vzorců IVa, popřípadě IVb, ve kterých X a Y znamenají aniont soli, která je obtížněji rozpustná ve vodě, například jodidový aniont.
Výroba betainu vzorce II jako základní složky solí obecného vzorce I, vyráběných podle vynálezu, se popisuje v evropském patentovém spisu č. 0064740, viz příklad 51.
Při postupu podle vynálezu se k roztoku sloučeniny vzorce II ve vodě nebo ve směsi vody a organického rozpouštědla mísitelného s vodou, například methanolu, ethanolu, isopropylalkoholu, acetonu, tetrahydrofuranu nebo acetonitrilu, přidá jednosytná nebo dvojsytná kyselina obecného vzorce lila nebo Illb. Kyseliny obecných vzorců H+X” a 2H+Y2- se mohou přidávat jako takové nebo ve formě roztoku, například ve vodě nebo ve shora uvedených organických rozpouštědlech, která jsou mísitelná s vodou, nebo ve směsích vody a těchto rozpouštědel. Postup podle vynálezu je označován v další části také jako postup 1)
Tvorba solí vzorců Ia a Ib se uskutečňuje při teplotách mezi -20 a +80 °C, výhodně při teplotách mezi -5 a +30 °C. Ke krystalizací solí dochází samovolně stáním, za míchání nebo po naočkování očkovacími krystalý nebo vysrážením rozpouštědlem, jako je aceton nebo ethanol.
Kyselina vzorce III se musí přidávat v alespoň dvojnásobku ekvimolárního množství, může se však používat také v nadbytku.
Po přidání kyseliny vzorce III vznikne nejprve roztok, který se může filtrovat, přičemž v mnoha případech může být výhodné vyčeřit tento roztok před filtrací přidáním aktivního uhlí.
Postup se může provádět také tak, že se kyselina vzorce III předloží ve formě roztoku a k tomuto roztoku se buá přímo, nebo ve formě roztoku ve vodě přidá cefemová báze vzorce II.
Výchozí sloučenina vzorce II se může uvolnit také z některé ze svých solí působením bázického iontoměniče, například pevného iontoměniče Amberlite IRA 93 nebo kapalného iontoměniče Amberlite LA-2, ve vodném roztoku, a potom se - jak je popsáno shora - převede na adiční sůl s kyselinou.
Podle výhodné varianty postupu podle vynálezu se k roztoku sloučeniny vzorce II přidá sůl vzorce IVa nebo IVb v alespoň dvojnásobku ekvimolárního množství až v desetinásobku molárního množství, načež se přidáním silné minerální kyseliny, například chlorovodíkové kyseliny nebo sírové kyseliny uvolní kyselina vzorce H+X~, popřípadě 2H+Y2”, která je základní složkou této soli. Tato varianta je popisována dále jako postup 2).
Tímto způsobem se dají pomocí kyselin vyrábět například z jodovodíkové kyseliny nebo rhodanovodíkové kyseliny, přičemž kyseliny vznikají in sítu, odpovídající těžko rozpustné soli.
Podle další výhodné varianty postupu podle vynálezu se k roztoku soli vzorce Ia nebo Ib ve vodě přidá taková sůl vzorce IVa nebo IVb, jejíž aniont, který je základem této soli, tvoří se sloučeninou vzorce II obtížněji rozpustnou adiční sůl s kyselinou, například dihydrojodid nebo dihydroperchlorát sloučeniny vzorce II. Provádění reakce a krystalizace je jinak stejné, jako je popsáno výše. Tato varianta je popisována dále také jako postup 3).
Sloučeniny vzorců Ia a Ib získané shora uvedenými postupy se izolují, například filtrací nebo odstředováním, a účelně se suší pomocí činidla odnímajícího vodu, například koncentrované kyseliny sírové nebo oxidu fosforečného, při atmosférickém tlaku nebo za sníženého tlaku. Přitom se sloučenina vzorce I získá v závislosti na podmínkách sušení bud v bezvodé formě, nebo ve formě hydrátu.
Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu vykazují pozoruhodně dobré antibakteriáLní účinky a to jak proti grampozitivním tak i proti gramnegativním bakteriím.
Sloučeniny vzorce I jsou rovněž neočekávaně dobře účinné proti bakteriím produkujícím penicilinázu a cefalosporinázu. Vzhledem k tomu, že uvedené sloučeniny mají navíc příznivé toxikologické a farmakologické vlastnosti, představují cenná chemoterapeutika.
Vynález se týká také farmaceutických přípravků k léčení mikrobiálních infekcí u savců (jak u lidí,.tak u zvířat), které obsahují alespoň jednu sloučeninu vyráběnou postupem podle vynálezu, zejména fyziologicky snášenlivou adiční sůl s kyselinou.
Produkty vyráběné postupem podle vynálezu se mohou používat také v kombinaci s dalšími účinnými látkami, například z řady penicilinů, cefalosporinů nebo aminoglykosidů.
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou aplikovat subkutánně, intramuskulárně, intraarteriálně nebo intravenózně, zvířatům také ještě intratracheálně nebo místně, například do vemene zvířat produkujících mléko.
Farmaceutické přípravky, které obsahují jako účinnou složku alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I, se mohou vyrábět tím, že se sloučeniny vzorce I smísí s alespoň jednou farmakologioky snášenlivou nosnou látkou nebo s farmakologicky snášenlivým ředidlem, například s pufry, načež se směs převede na formu vhodnou pro parenterálni aplikaci.
Jako ředidla lze uvést například polyglykoly, ethanol a vodu. Jako pufry přicházejí v úvahu například organické sloučeniny, například N”, N'-di-benzyl-ethylendiamin, dietha nolamin, ethylendiamin, N-methylglucymin, N-benzylfenethylamin, diethylamin, tris(hydroxymethyl)aminomethan, nebo anorganické sloučeniny, například fosfátový pufr, hydrogenuhličitan sodný, uhličitan sodný. Pro parenterálni aplikaci přicházejí v úvahu výhodně suspenze nebo roztoky ve vodě, popřípadě s přídavkem pufru.
VHodné dávky sloučenin obecného vzorce I se pohybují při aplikaci lidem mezi asi 0,4 až 20 g/den, výhodně mezi asi 0,5 až 4 g/den pro dospělé pacienty o hmotnosti asi 60 kg.
Látky podle vynálezu se mohou aplikovat ve formě jednotlivé dávky nebo v několikanásobných dávkách, přičemž jednotlivá dávka účinné látky může obsahovat účinnou látku v množství od asi 50 do 1 000 mg, výhodně od asi 1 200 do 500 mg.
Při aplikaci zvířatům přicházejí v úvahu prakticky všichni savci, s ohledem na jejich význam, zejména domácí a užitková zvířata. Dávka se.mění u jednotlivých druhů zvířat a může se pohybovat například mezi asi 2,5 a 150, výhodně mezi asi 5 a 50 mg/kg tělesné hmotnosti zvířete.
Oe překvapující, že krystalické adiční produkty s kyselinami získané postupem podle vynálezu mají neočekávaně vysokou stabilitu jak ve srovnání s betainem, tak i ve srovnání s odpovídajícími amorfními solemi. Například u krystalického sulfátu při několikatýdenním vystavení teplotám byla zachována téměř úplná účinnost, zatímco u jiných shora uvedených forem tohoto produktu došlo k silnému poklesu účinnosti. Na základě neočekávaně dobrých vlastností reakčních produktů mají farmaceutické přípravky, které z nich byly vyrobeny, daleko lepší čistotu a vykazují vyšší bezpečnost při terapeutické aplikaci.
Následující příklady provedení pro adiční sloučeniny vzorce II s kyselinami, tj.
1-ff(6R,7R)(Z)-7-ff2-(2-am ino-4-thiazolyl)(methoxyimino)acetyl]amino]-2-karboxy-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4,2,0lokt-2-en-3-yl]methyl]-5.6,7,8-tetrahydrochinoliniumhydroxid, vnitřní sůl, které lze vyrobit postupem podle vynálezu, slouží k dalšímu objasnění postupu, aniž by vynález omezovaly.
Příklad 1
Sulfát sloučeniny II (postup 1)
Směs 8,2 g (0,01 mol) dihydrojodídové soli sloučeniny vzorce II (srov. příklad 2a), 15 ml Amberlite LA-2 (Serva 40610), 30 ml vody a 50 ml ethylacetátu se míchá 30 minut při teplotě 20 °C. Po 15 minutách se dihydrojodidová sůl rozpustí. Fáze se oddělí a vodná fáze se promyje 50 ml toluenu. Vodná fáze, která obsahuje betain vzorce II, se po přidání 0,6 g živočišného uhlí míchá 15 minut, potom se směs zfiltruje, filtrát se ochladí na 10 °C, načež se okyselí 6 N roztokem kyseliny sírové na pH 1,3. Potom se za míchání přidá 60 ml studeného ethanolu. Po krátké době začne sulfát krystalovat. Suspenze se míchá 4 hodiny při teplotě 5 °C, potom se suspenze zfiltruje, sraženina se dvakrát promyje vždy 15 ml ethanolu a vysuší se za sníženého tlaku nad oxidem fosforečným až do konstantní hmotnosti. Výtěžek: 5,2 g (80,7 %) bezbarvých krystalů. Rozklad 182 °C.
Analýza pro: C^H^NgO^ . H2S04. H20 (644,7) vypočteno 42,8 % C, 4,4 % H, 13,1 % N, 14,9 % S, 2,8 % H20;
nalezeno 41,6 % C, 4,2 % H, 13,0 N, 14,7 % S, 3,1 % H20.
Příklad 2
Dihydrojodid sloučeniny
A) Izolace sloučeniny vzorce II z reakčních směsí
22,6 g (0,17 mol) 5,6,7,8-tetrahydrochinolinu se za míchání přikape k roztoku 28 g (0,14 mol) trimethyljodsilanu ve 200 ml dichlormethanu, ochlazenému na teplotu 5 °C.
Do míchaného roztoku se přidá 9,1 g (0,02 mol) 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl]-2-(Z)-methoxyiminoacetamido]cefalosporanové kyseliny. Směs se zahřívá dvě hodiny k varu pod zpětným chladičem, potom se ochladí na teplotu 5 °C a přikapáním 60 ml směsi 57% jodovodíkové kyseliny, vody a ethanolu v poměru 1 : 4 : 8 se provede hydrolýza. Dihydrojodidová sůl se vyloučí ve formě světležluté sraženiny. Po 4 hodinách při teplotě 0 °C se reakčni směs zfiltruje, sraženina se promyje 100 ml methylenchloridu a 100 ml acetonu a potom se vysuší na vzduchu.
Výtěžek: 13 g (79,2 % teorie) světležlutých krystalů.
| Teplota roz | kladu | π | ta d | 200 | °[ | ||
| Analýza pro | c23h | 24 | N6 | °5S2 | . 2HJ . 2H20 | (820,5) | |
| vypočteno | 33,7 | % | c, | 3,7 | % | H, 10,2 % N | , 7,8 % S |
| nalezeno | 32,5 | % | C, | 3,6 | % | H, 9,8 % N, | 7,3 % S, |
| vypočteno | 30,9 | % | 0, | 4,3 | % | H20; | |
| nalezeno | 30,5 | % | J, | 3,8 | % | h2o. | |
| b) Dihydroj | odid | sl | ou | ceniny | II (postup | D) |
K roztoku 0,01 mol sloučeniny II, připravené podle příkladu 1, se přidá 25 ml 1 N vodného roztoku jodovodíkové kyseliny. Vznikne ihned žlutá sraženina, která se odfiltruje, promyje se vodou a vysuší se. Tato sloučenina je ve všech vlastnostech shodná s vlastnostmi popsanými shora.
c) Dihydrojodid sloučeniny II (postup 3))
6,45 g (0,01 mol) sulfátu, viz příklad 1, se rozpustí ve 200 ml vody a k získanému roztoku se potom přidá roztok 5,5 g (0,035 mol) jodidu draselného v 5 ml vody. Po krátké době začne krystalovat světle žlutá dihydrojodidová sůl. Po 2 hodinách se produkt odfiltruje, promyje. se vodou a vysuší se. Tato sloučenina je ve všech vlastnostech shodná s vlastnostmi shora získaných sloučenin.
Příklad 3
Dihydrothiokyanát sloučeniny II (postup 2))
K roztoku 1,06 g (2 mmol) sloučeniny II a 0,58 g (6 mmol) rhodanidu draselného v 6 ml vody se za protřepávání přidá 6 ml IN roztoku chlorovodíkové kyseliny. Vzniklá krystalická suspenze se míchá 2 hodiny při teplotě 10 °C, sraženina se odfiltruje a dvakrát se promyje vždy 5 ml ledové vody. Po vysušení nad oxidem fosforečným za sníženého tlaku se získá 0,78 g (59 % teorie) bezbarvých krystalů o teplotě rozkladu 166 °C.
Analýza pro: C23H24N6°3S2 ' 2 HSCN . HgO (664,8) vypočteno: 45,2 % C, 4,3 % H, 16,9 % N, 19,3 % S, nalezeno: 45,0 % C, 4,4 % H, 16,5 % N, 18,3 % S, vypočteno 2,7 % H20;
nalezeno 1,5 % H^O.
Příklad 4
Dihydronitrát sloučeniny II (postup 1)
K roztoku 1,06 g (2 mmol) sloučeniny II v 6 ml vody se za protřepávání přidá 5 ml 1 N roztoku kyseliny dusičné. Vzniklá krystalická sraženina se odfiltruje, dvakrát se promyje vždy 3 ml ledové vody a potom se vysuší nad oxidem- fosforečným.
Výtěžek: 0,92 g (67 % teorie) produktu ve formě bezbarvách krystalů
Teplota rozkladu nad 140 °C.
| Analýza pro: C2jH | 24N6°5S2 ' 2 | HNOj . | H2C | ) | (672,7) | |
| vypočteno 41,1 % | C, 4,2 % H, | 16,7 % | N, | 9,5 | % S, 2,7 % | H20; |
| nalezeno 40,9 % | C, 4,1 % H, | 16,6 % | N, | 9,5 | % S, 2,7 % | h2o. |
| Příklad 5 | ||||||
| Dihydroperchlorát | sloučeniny | II (postup | 1) |
K roztoku 1,06 g (2 mmol) sloučeniny II v 6 ml vody se přidá 5 ml 1 N roztoku kyseliny chloristé. Vzniklá sraženina se odfiltruje, třikrát se promyje vždy 3 ml vody a vysuší se za sníženého tlaku nad oxidem fosforečným.
Výtěžek: 1,2 g (80 % teorie) bezbarvých krystalů.
Teplota rozkladu nad 160 °C.
Analýza pro: C23H24N6°5S2 ’ 2 HC104 · H2° <747,6>
vypočteno 37,0 % C, 3,8 % H, 9,5 % Cl, 11,2 % N, nalezeno 36,8 % C, 3,8 % H, 10,1 % Cl, 11,8 % N, vypočteno 8,6 % S, 2,4 % H20;
nalezeno 8,6 % S, 2,8 % H20.
Příklad 6
Dihydrotetrafluoroborát sloučeniny II (postup 1)
K roztoku 1,06 g (2 mmol) sloučeniny II v 6 ml vody se přidá 5 ml 1 N roztoku tetra fluoroborité kyseliny. Vzniklá sraženina se po 1 hodině stání na ledové lázni odfiltruje, promyje se 2 ml ledové vody a vysuší se nad oxidem fosforečným.
Výtěžek : 0,85 g (59 % teorie) bezbarvých krystalů.
| Teplota rozkladu | 178 | °c. | ||||||
| Analýza pro: | : C23l | H24N6 | °5S2 | • | 2 HBF4 | . h2o | ||
| vypočteno: | 38,3 | % C, | 3,9 | % | H, 21,0 | % F, | H: | ,6 % N |
| nalezeno : | 38,5 | % C, | 4,1 | % | H, 20,3 | % F, | 11: | ,4 % N |
| vypočteno: | 8,9 | % s, | 2,5 | % | H20; | |||
| nalezeno : | 8,6 | % s, | 2,8 | % | h2o. |
Příklad 7
Dihydrobromid sloučeniny II (postup 1)
K roztoku 1,06 g (2 mmol) sloučeniny II v 6 ml vody se přidá 1 ml 4 N roztoku bromovodíkové kyseliny. Vzniklá sraženina se po 4 hodinách stání na ledové lázni odfiltruje, promyje se 1 ml ledové vody a vysuší se nad oxidem fosforečným.
Výtěžek: 0,11 g (75 % teorie) bezbarvých krystalů.
| Teplota rozkladu: | 188 | °c. | ||||
| Analýza pro | : C23H | 24N6 | °5S2 ' | . 2 | HBr . H20 | |
| vypočteno: | 39,0 % | c, | 4,0 % | H, | 22,6,% Br, | 11,9 % N |
| nalezeno : | 38,5 % | C, | 3,8 % | H, | 21,8 % Br, | 11,6 % N |
| vypočteno: | 9,1 % | S, | 2,6 % | h2o | 5 | |
| nalezeno : | 8,9 % | S, | 2,9 % | h2o |
Příklad 8
Dihydrochlorid sloučeniny II (postup 1)
Roztok 1,06 g (2 mmol) sloučeniny II v 6 ml vody se okyselí koncentrovanou chlorovodíkovou kyselinou na pH 1,3. Z roztoku se vyloučí po nějaké době sraženina. Po 24 hodinách stání při teplotě 0 °C se sraženina odfiltruje a vysuší se nad oxidem fosforečným.
Výtěžek: 0,2 g (16 % teorie) bezbarvých krystalů. Teplota rozkladu: 190 °C.
K matečnému louhu se přidá 20 ml ethanolu, ve vakuu se směs zahustí a k zahuštěnému roztoku (3 ml) se znovu přidá 6 ml ethanolu. Malé množství pryskyřice se oddělí dekantací. Z roztoku se vyloučí po delším stání druhá frakce krystalů, která se odfiltruje a vysuší se nad oxidem fosforečným.
Výtěžek: 0,3 g (24 % teorie) bezbarvého produktu.
Teplota rozkladu nad 180 °C.
Analýza pro: C23H24Ng°5S2 ' 2 H(l · H2° (619,5)
S 274422 82
| vypočteno: | 44,6 | % | C, 4,6 | % | H, 11,4 | % Cl, | 13,6 | % N |
| nalezeno : | 44,1 | % | C, 4,7 | % | H, 11,6 | % Cl, | 13,4 | % N |
| vypočteno: | 10,3 | % | S, 2,9 | % | H20; | |||
| nalezeno : | 10,0 | % | S, 3,3 | % | h2o. |
Příklad 9 □ihydrogenmaleinát sloučeniny II (postup 1)
K roztoku 1,06 g (2 mmol) sloučeniny II a 0,58 g (5 mmol) maleinové kyseliny v 6 ml vody se přidá 18 ml acetonu. Vznikne nepatrný zákal, který se odstraní filtrací.
Z filtrátu krystaluje po stání pres noc při teplotě 0 °C bezbarvý produkt. Produkt se odfiltruje, třikrát se promyje vždy 10 ml acetonu a vysuší se nad oxidem fosforečným.
Výtěžek: 1,0 g (63 3ž teorie) bezbarvých krystalů.
Teplota rozkladu 135 až 140 °C.
Analýza pro: ^23Η24^6θ5θ2 ’ θ8Η8θ8 ' H2° (796,8) vypočteno: 46,7 % C, 4,3 % H, 10,5 % N, 8,0 % S, 2,3 % H20;
nalezeno : 46.,9 % C, 4,5. % H, 10,8 % N, 8,2 % S, 2,2 % H20.
Claims (3)
1. Způsob výroby krystalických adičních solí oefemderivátu s kyselinami obecného vzorce Ia a Ib ve kterém X znamená aniont jednosytné anorganické nebo organické kyseliny, jako nitrátový, chloristanový, tetrafluoroborátový, monomaleinátový, jodidový, chloridový, bromidový nebo thiokyanátový aniont,
Y znamená aniont dvojsytné anorganické nebo organické kyseliny, jako sulfátový aniont, jakož i jejich hydrátů, vyznačující se tím, že se na cefem-betain vzorce II (II) působí jednosytnými anorganickými nebo organickými kyselinami obecného vzorce lila nebo dvojsytnými anorganickými nebo organickými kyselinami obecného vzorce Illb
H+ - X (lila),
2H+ - YZ (Illb), ve kterých Y a X mají shora uvedené významy, popřípadě připravenými in šitu, a získaná sůl se popřípadě převede na obtížněji rozpustnou sůl.
2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se cefem-betain vzorce II uvádí v reakci s kyselinami obecných vzorců lila a IIIbH vyrobenými in šitu z odpovídajících solí obecných vzorců IV a IVb
ZX, popřípadě ZX2 (IVa),
Z2Y, popřípadě ZY (IVb), ve kterých, Z znamená jednomocný nebo dvojmocný kationt kovu, přidáním silné kyseliny.
3. Způsob podle bodu 1 a 2 k výrobě krystalických adičních solí obecného vzorce Ia nebo Ib, ve kterých X znamená jodidový nebo chloristanový aniont, vyznačující se tím, že se ve vodě rozpustná sůl získaná podle bodu 1, převede přidáním jodidu nebo chloristanu na obtížněji rozpustný jodid nebo chloristan sloučeniny vzorce II.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19873706020 DE3706020A1 (de) | 1987-02-25 | 1987-02-25 | Kristallisierte cephem-saeureadditionssalze und verfahren zu ihrer herstellung |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS113688A2 CS113688A2 (en) | 1990-08-14 |
| CS274422B2 true CS274422B2 (en) | 1991-04-11 |
Family
ID=6321729
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS113688A CS274422B2 (en) | 1987-02-25 | 1988-02-23 | Method of cephaemderivatives' crystalline addition salt> production with acids |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4845087A (cs) |
| EP (1) | EP0280157B1 (cs) |
| JP (1) | JP2635078B2 (cs) |
| KR (1) | KR960003617B1 (cs) |
| AR (1) | AR243193A1 (cs) |
| AT (1) | ATE128469T1 (cs) |
| AU (1) | AU621040B2 (cs) |
| CA (1) | CA1297473C (cs) |
| CS (1) | CS274422B2 (cs) |
| CY (1) | CY2023A (cs) |
| DD (1) | DD287505A5 (cs) |
| DE (2) | DE3706020A1 (cs) |
| DK (1) | DK174331B1 (cs) |
| ES (1) | ES2079349T3 (cs) |
| FI (1) | FI91530C (cs) |
| GR (1) | GR3017917T3 (cs) |
| HU (1) | HU200186B (cs) |
| IE (1) | IE69040B1 (cs) |
| IL (1) | IL85521A0 (cs) |
| MA (1) | MA21193A1 (cs) |
| MX (1) | MX10537A (cs) |
| NO (1) | NO880811L (cs) |
| NZ (1) | NZ223594A (cs) |
| PH (1) | PH26857A (cs) |
| PT (1) | PT86826B (cs) |
| TN (1) | TNSN88018A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA881282B (cs) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3118732A1 (de) * | 1981-05-12 | 1982-12-02 | Hoechst Ag, 6000 Frankfurt | Cephalosporinderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
| US4921851A (en) * | 1986-06-09 | 1990-05-01 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Cephem compounds, their production and use |
| IE61679B1 (en) * | 1987-08-10 | 1994-11-16 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Water-soluble antibiotic composition and water-soluble salts of new cephem compounds |
| EP0997466A1 (en) * | 1988-10-24 | 2000-05-03 | PROCTER & GAMBLE PHARMACEUTICALS, INC. | Novel antimicrobial lactam-quinolones |
| DE4440141A1 (de) * | 1994-11-10 | 1996-05-15 | Hoechst Ag | Neue kristalline Cephem-Säureadditionssalze und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| KR100389284B1 (ko) * | 1999-09-30 | 2003-06-27 | (주)정인종합건축사사무소 | 경첩 |
| EP1945223B1 (en) * | 2005-10-29 | 2010-07-07 | Intervet International BV | Cefquinome compositions and methods of their use |
| AR077320A1 (es) * | 2009-07-20 | 2011-08-17 | Intervet Int Bv | Metodo para la preparacion de particulas de cefquinoma y formulaciones farmaceuticas que las comprenden. |
| CN102002058B (zh) * | 2010-11-05 | 2012-04-04 | 山东鲁抗立科药物化学有限公司 | 硫酸头孢喹肟的合成方法 |
| WO2012095438A1 (en) | 2011-01-12 | 2012-07-19 | Intervet International B.V. | Particles and suspensions of cephalosporin antibiotics |
| CN104031069B (zh) * | 2014-05-19 | 2016-05-18 | 浙江工业大学 | 一种硫酸头孢喹肟的制备方法 |
| CN111072686B (zh) * | 2019-12-30 | 2021-02-12 | 济宁市化工研究院(淮海化工研究院) | 一种硫酸头孢喹肟的制备方法 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2466469A1 (fr) * | 1979-10-02 | 1981-04-10 | Glaxo Group Ltd | Bischlorhydrate de cephalosporine, son procede de preparation et ses applications, notamment en therapeutique |
| DE3118732A1 (de) * | 1981-05-12 | 1982-12-02 | Hoechst Ag, 6000 Frankfurt | Cephalosporinderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
| DE3248281A1 (de) * | 1982-12-28 | 1984-06-28 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Kristalisierte cephem-saeureadditionssalze und verfahren zu ihrer herstellung |
| DE3316798A1 (de) * | 1983-05-07 | 1984-11-08 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verfahren zur herstellung von cephemverbindungen |
| US4537959A (en) * | 1984-03-26 | 1985-08-27 | Eli Lilly And Company | Crystalline cephalosporin antibiotic salt |
| DE3419015A1 (de) * | 1984-05-22 | 1985-11-28 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Verfahren zur herstellung von cephalosporinen |
-
1987
- 1987-02-25 DE DE19873706020 patent/DE3706020A1/de not_active Ceased
-
1988
- 1988-02-16 DE DE3854507T patent/DE3854507D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-02-16 EP EP88102230A patent/EP0280157B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-02-16 ES ES88102230T patent/ES2079349T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-02-16 AT AT88102230T patent/ATE128469T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-02-23 CS CS113688A patent/CS274422B2/cs not_active IP Right Cessation
- 1988-02-23 DD DD88313117A patent/DD287505A5/de unknown
- 1988-02-23 PH PH36546A patent/PH26857A/en unknown
- 1988-02-23 MA MA21432A patent/MA21193A1/fr unknown
- 1988-02-23 FI FI880842A patent/FI91530C/fi active IP Right Grant
- 1988-02-23 US US07/159,395 patent/US4845087A/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-02-23 IL IL85521A patent/IL85521A0/xx unknown
- 1988-02-23 AR AR88310143A patent/AR243193A1/es active
- 1988-02-23 NZ NZ223594A patent/NZ223594A/xx unknown
- 1988-02-24 KR KR88001897A patent/KR960003617B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1988-02-24 AU AU12106/88A patent/AU621040B2/en not_active Expired
- 1988-02-24 NO NO880811A patent/NO880811L/no unknown
- 1988-02-24 CA CA000559732A patent/CA1297473C/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-02-24 DK DK198800957A patent/DK174331B1/da not_active IP Right Cessation
- 1988-02-24 IE IE50388A patent/IE69040B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-02-24 JP JP63041778A patent/JP2635078B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1988-02-24 MX MX1053788A patent/MX10537A/es unknown
- 1988-02-24 HU HU88890A patent/HU200186B/hu unknown
- 1988-02-24 PT PT86826A patent/PT86826B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-02-24 ZA ZA881282A patent/ZA881282B/xx unknown
- 1988-02-25 TN TNTNSN88018A patent/TNSN88018A1/fr unknown
-
1995
- 1995-10-30 GR GR950403022T patent/GR3017917T3/el unknown
-
1998
- 1998-02-20 CY CY202398A patent/CY2023A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI76094C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara kristallina 7-(2-(2-aminotiazol-4-yl)-2- syn-metoxiiminoacetamido)-3-((2,3-cyklopenteno-1-pyridino)-metyl)- cef-3-em-4-karboxylat-syraadditionssalter. | |
| PL172835B1 (pl) | Chlorowodorek kwasu 7- ß -[(Z)-2-(2-amino-4-tiazolilo)-2-hydroksyiminoacetamido]-3-(1,2,3-triazol-4-ilo)-tiometylotio-3 -cefemo-4-karboksylowego oraz sposób jego wytwarzania, krystaliczny wodzian chlorowodorku kwasu 7- ß -(Z)-2-(2-amino-4-tiazolilo)-2-hydroksyiminoacetamido]-3-(1,2,3-triazol-4-ilo)-tiometylotio-3-ce- femo-4-karboksylowego oraz sposób jego wytwarzania PL PL PL PL PL | |
| US4910301A (en) | Cefepime cephalosporin salts | |
| CS274422B2 (en) | Method of cephaemderivatives' crystalline addition salt> production with acids | |
| US4692443A (en) | 3-bicyclicpyridinium-methyl cephalosporins | |
| DE3233377A1 (de) | Cephalosporinisochinoliniumbetaine und sie enthaltende pharmazeutische mittel | |
| CS207646B2 (en) | Method of making the crystallic hydrated form of the sodium salt of the oximine derivative of the 7-aminothiazolylacetamidocephalosporan acid | |
| HU195512B (en) | Process for production of derivatives of cef-3-em-4-carbonic acid substituated in 3 positions by dicyclic piridium-methil group | |
| DE3236066A1 (de) | Pyraziniumcephalosporine | |
| PL177317B1 (pl) | Nowe kompleksy beta-laktamów i sposób wytwarzania beta-laktamów | |
| DE2527291C2 (cs) | ||
| KR100696422B1 (ko) | 항생물질로서 사이클릭 아미노구아니딘 치환체를 가진세팔로스포린 | |
| US5244891A (en) | Injectable compositions of cefepime dihydrochloride hydrate | |
| US4311842A (en) | Cephalosporin compounds | |
| US4668782A (en) | Anhydrous crystalline or crystalline hemihydrate monohydrate or trihydrate of cephalosporin derivative | |
| US4219477A (en) | Penicillin derivatives | |
| CA1339419C (en) | Crystalline dihydrochloride of cephalosporin derivative and a method forpreparation thereof | |
| EP0159011B1 (en) | Cephalosporin derivatives, process for preparing them and pharmaceutical compositions containing them | |
| JP2000514832A (ja) | 抗菌性の置換７−アシルアミノ−３−（メチルヒドラゾノ）メチルセファロスポリンおよび中間体 | |
| JPH0324477B2 (cs) | ||
| DE69011702T2 (de) | Derivate von Aminocarboxylsäure. | |
| JPH06247974A (ja) | セファロスポリン塩及びその製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20080223 |