CS274213B1 - Method of /2s,3s/-3-acetoxy-5-/2-dimethylaminoethyl/-2-/4-methoxyphenyl/-2,3-dihydro-1, 5-benzothiazepine-4/5h/on hydrochloride production - Google Patents
Method of /2s,3s/-3-acetoxy-5-/2-dimethylaminoethyl/-2-/4-methoxyphenyl/-2,3-dihydro-1, 5-benzothiazepine-4/5h/on hydrochloride production Download PDFInfo
- Publication number
- CS274213B1 CS274213B1 CS602188A CS602188A CS274213B1 CS 274213 B1 CS274213 B1 CS 274213B1 CS 602188 A CS602188 A CS 602188A CS 602188 A CS602188 A CS 602188A CS 274213 B1 CS274213 B1 CS 274213B1
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- suitably
- formula
- toluene
- water
- methoxyphenyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 21
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 28
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 4
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 title description 6
- 125000003006 2-dimethylaminoethyl group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 title description 4
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical class NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims abstract description 27
- 235000019766 L-Lysine Nutrition 0.000 claims abstract description 5
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 claims abstract description 5
- KHQWPNQLSKDWAR-CABCVRRESA-N (2s,3s)-3-(2-aminophenyl)sulfanyl-2-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)propanoic acid Chemical class C1=CC(OC)=CC=C1[C@@H]([C@@H](O)C(O)=O)SC1=CC=CC=C1N KHQWPNQLSKDWAR-CABCVRRESA-N 0.000 claims abstract description 4
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 84
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000008096 xylene Substances 0.000 claims description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 11
- -1 aliphatic chlorinated hydrocarbon Chemical class 0.000 claims description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 claims description 9
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 8
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 8
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 claims description 6
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 5
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 claims description 5
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 claims description 5
- LQLJZSJKRYTKTP-UHFFFAOYSA-N 2-dimethylaminoethyl chloride hydrochloride Chemical compound Cl.CN(C)CCCl LQLJZSJKRYTKTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 4
- HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M benzyl(triethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CC[N+](CC)(CC)CC1=CC=CC=C1 HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- HDRXZJPWHTXQRI-BHDTVMLSSA-N diltiazem hydrochloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(OC)=CC=C1[C@H]1[C@@H](OC(C)=O)C(=O)N(CC[NH+](C)C)C2=CC=CC=C2S1 HDRXZJPWHTXQRI-BHDTVMLSSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229960003646 lysine Drugs 0.000 claims description 4
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 4
- BVHLGVCQOALMSV-JEDNCBNOSA-N L-lysine hydrochloride Chemical compound Cl.NCCCC[C@H](N)C(O)=O BVHLGVCQOALMSV-JEDNCBNOSA-N 0.000 claims description 3
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WQMAANNAZKNUDL-UHFFFAOYSA-N 2-dimethylaminoethyl chloride Chemical compound CN(C)CCCl WQMAANNAZKNUDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 claims description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 2
- KBGBDGQCRFNDLU-UHFFFAOYSA-N benzyl(diethyl)azanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC1=CC=CC=C1 KBGBDGQCRFNDLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 claims description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 2
- LHBHZALHFIQJGJ-CABCVRRESA-N (2s,3s)-3-hydroxy-2-(4-methoxyphenyl)-3,5-dihydro-2h-1,5-benzothiazepin-4-one Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1[C@H]1[C@@H](O)C(=O)NC2=CC=CC=C2S1 LHBHZALHFIQJGJ-CABCVRRESA-N 0.000 claims 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 abstract description 6
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric Acid Chemical compound [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 5
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 abstract description 3
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 abstract description 3
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 abstract description 3
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 abstract description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 abstract description 2
- YQHGNESHWVPZPT-BFJHMZIZSA-N (2S,3S)-3-(2-aminophenyl)sulfanyl-2-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)propanoic acid (2S)-2,6-diaminohexanoic acid Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O.COc1ccc(cc1)[C@H](Sc1ccccc1N)[C@@H](O)C(O)=O YQHGNESHWVPZPT-BFJHMZIZSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 5
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 4
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N (-)-ephedrine Chemical compound CN[C@@H](C)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 2
- 239000002351 wastewater Substances 0.000 description 2
- RQEUFEKYXDPUSK-SSDOTTSWSA-N (1R)-1-phenylethanamine Chemical compound C[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- KBDLTYNZHQRMQC-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methoxyphenyl)propanoic acid Chemical compound COC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 KBDLTYNZHQRMQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVABFIZTUSTDDW-UHFFFAOYSA-N 5h-1,2-benzothiazepin-4-one Chemical compound S1N=CC(=O)CC2=CC=CC=C21 BVABFIZTUSTDDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N d-ephedrine Natural products CNC(C)C(O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N diltiazem Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1[C@H]1[C@@H](OC(C)=O)C(=O)N(CCN(C)C)C2=CC=CC=C2S1 HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000011141 high resolution liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000003402 intramolecular cyclocondensation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- WTAGBGKFGMJZNM-UHFFFAOYSA-N n,n-diethyl-3-phenylpropan-1-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CCCC1=CC=CC=C1 WTAGBGKFGMJZNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- WPLOVIFNBMNBPD-ATHMIXSHSA-N subtilin Chemical compound CC1SCC(NC2=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C(C)CC)C(=O)NC(=C)C(=O)NC(CCCCN)C(O)=O)CSC(C)C2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C1NC(=O)C(=C/C)/NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C2NC(=O)CNC(=O)C3CCCN3C(=O)C(NC(=O)C3NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(=C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(CCCCN)NC(=O)C(N)CC=4C5=CC=CC=C5NC=4)CSC3)C(C)SC2)C(C)C)C(C)SC1)CC1=CC=CC=C1 WPLOVIFNBMNBPD-ATHMIXSHSA-N 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 239000012485 toluene extract Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
Description
(54) Způsob výroby (2S,3S)-3-acetoxy-5-(2-dimethylaminoethyl)-2-(4-methoxyfenyl)-2,3-dihydro-l,5-benzothiazepin-4(5H)-on-hydrochloridu (57) Řešení se týká způsobu výroby (2S, 3S)-3-acetoxy-5-(2-dimethylaminoethyl)-2-(4-methoxyfenyl)-2,3-dihydro-l,5-benzothiazepin-4(5H)-on-hydrochloridu vzorce I, který má antihypertensní účinek a působí jako antagonista kalcia. Používá se k léčení zejména anginy pectoris. Dosud velmi složitý postup výroby je zjednodušen tím, že používá jako výchozího materiálu lysinové soli kyseliny (2S,3S)-3-(2-aminofenylthio)-2-hydroxy-3-(4-methoxyfenyl)propionové, získané optickou resolucí příslušné racemické kyseliny ve formě odstředěného a nesušeného koláče. Veškerý L-lysin se vrací do technologického procesu.
CS 274 213 Bl
Vynález se týká způsobu výroby (2S,3S)-3-acetoxy-5-(2-dimethylaminoethyl)-2-(4-methoxyferjD-ž,3-dihydro-l,5-benzothiazepin-4(5H)-on-hydrochloridu vzorce I
Sloučenina vzorce I má antihypertensní účinek a působí jako antagonista kalcia. Používá se k léčení zejména angíny pectoris.
Sloučenina vzorce I se podle známých postupů připravuje reakcí (2S,3S)-3-X-2-(4-methoxyfenyl)-2,3-dihydro-l,5-benzothiazepín-4(5H)-onu vzorce III
kde X znamená OH nebo OCOCHj skupinu, s dimethylaminoethylchlorideni za přítomnosti báze.
Sloučenina vzorce III se připravuje intramolekulární cyklizací kyseliny (2S,3S)-3-(2-aminofenylthio)-2-hydroxy-3-(4-methoxyfenyl)propionové vzorce IV
COOH (IV) varem v xylenu nebo účinkem acetanhydridu v pyridinu. Cyklizací ve vroucím xylenu v důsledku relativně vysoké teploty dochází ke vzniku barevných nečistot, které je nutno od produktu oddělit čištěním. To vše na úkor výtěžku, který nepřesahuje 65 % teorie. Cyklizace v pyridinu účinkem acetanhydridu vyžaduje bezvodé prostředí a látku IV dokonale zbavenou protických bazických rozpouštědel, jako je např. voda, alkoholy. Reprodukcí popsaného způsobu syntézy se i v tomto případě výtěžek produktu III pohybuje do 65 % teorie. Odpadající pyridin a kyselinu octovou je nutno regenerovat. Relativně nízké výtěžky cyklizace svědčí o nevhodnosti obou cyklizačních postupů, zejména proto, že se plýtvá opticky čistým materiálem.
Sloučenina vzorce IV se získá optickou resolucí racemické kyseliny (-)-threo-2-hydroxy-3-(2-aminofenylthio)-3~(4-methoxyfenyl)propionové. Optická resoluce se provádí pomocí vhodné opticky aktivní báze, jako je např. R(+)-l-fenylethylamin, L-efedrin nebo L-lysin, která reakcí s racemickou kyselinou poskytuje soli s (+) i s (-) antipodem, které
CS 274 21? Bl se od sebe dělí na základě rozdílné rozpustnosti v použitém rozpouštědle. Sloučenina vzorce IV se získá z příslušné soli uvolněním účinkem kyseliny chlorovodíkové. Hydrochlorid opticky aktivní báze odchází do odpadní vody. Vymývání hydrochloridu opticky aktivní báze z filtračního koláče sloučeniny vzorce IV je zdlouhavé a potřebuje neúměrně velké množství deionizované vody. Izolace opticky aktivní báze z odpadní vody je pracná a technologicky náročná, vyžadující další pomocné operace.
Výše uvedené nevýhody odstraňuje způsob výroby (2S,3S)-3-acetoxy-5-(2-dimethylaminoethyl)-2-(4-methoxyfenyl)-2,3-dihydro-l,5-benzothiazepin-4(5H)-on-hydrochloridu podle vynálezu. jeho podstata spočívá v tom, že sůl kyseliny (2S,3S)-3-(2-aminofenylthio)-2-hydroxy-3-(4-methoxyf enyDpropionové s L-lysinem reaguje ve směsi vody a organického rozpouštědla, např. toluenu nebo xylenu, účelně toluenu, za přítomnosti minerální kyseliny, účelně kyseliny chlorovodíkové po dobu 5 až 20 hodin, v průběhu reakce se z reakčni směsi azeotropně oddestilovává voda, po skončení reakce se z reakční směsi odstraní organické rozpouštědlo, přidá se alifatický chlorovaný uhlovodík, například chloroform a/nebo dichlormethan a/nebo 1,2-dichlorethan a nerozpuštěný L-lysin-hydrochlorid se separuje, k roz toku se přidá voda, hydroxid vápenatý, dimethylaminoethylchlorid-hydrochlorid a kvarterní amoniová sůl, nejlépe benzyldiethylamoniumchlorid a reakční směs se udržuje při teplotě 20 °C až při teplotě varu chlorovaného alifatického uhlovodíku,' účelně při teplotě 45 až 50 °C, po dobu 10 až 40 hodin, účelně 20 až 25 hodin, pevný anorganický podíl se oddělí, rozdělí se fáze a organická fáze se zbaví chlorovaného alifatického uhlovodíku, účelně destilací, a ke zbytku se přidá organické rozpouštědlo, jako např. toluen nebo xylen, účelně toluen a roztok se extrahuje zředěnou minerální kyselinou, účelně kyselinou chlorovodíkovou tak, aby vodná fáze měla hodnotu pH menší než 4, účelně 1 až 2, vyloučený nezreagovaný (2S,3S)-3-hydroxy-2-(4-methoxyfenyl)-2,3-dihydro-l,5-benzothiazepin-4(5H)-on se separuje, k vodnému extraktu se přidá toluen nebo xylen, nejlépe toluen a vodným roztokem alkalického hydroxidu, nejlépe hydroxidu sodného nebo draselného se upraví pH vodné fáze na hodnotu 7 až 12, účelně 8 až 9, toluenový roztok se azeotropní destilací zbaví vody, přidá se acetanhydrid v množství 0,1 až 0,4 ml, účelně 0,2 až 0,3 ml na 1 g lysinové soli kyseliny (2S,3S)-3-(2-aminofenylthio)-2-hydroxy-3-(4-methoxyfenyl )propionové a reakční směs se udržuje při teplotě varu 2 až 5 hodin, účelně 3 až 4 hodiny, po odstranění reakcí vzniklé kyseliny octové účelně azeotropní destilací, se chlorovodíkem vyloučí z roz toku (2S,3S)-3-acetoxy-5-(2-dimethylaminoethyl)-2-(4-methoxyfenyl)-2,3-dihydro-l,5-benzothiazepin-4(5H)-on-hydrochlorid, který se čistí krystalizaci z bezvodého ethanolu nebo propanolu nebo lzopropanolu, účelně ethanolu tak, že na 1 g surového produktu se použije 3 až 10 ml alkoholu, účelně 4 až 5 ml bezvodého ethanolu.
Množství vody a toluenu nebo xylenu pro reakci lysinové soli kyseliny (2S,3S)-3-(2-aminofenylthio)-2-hydroxy-3-(4-methoxyfenyl)propionové je 0,5 až 3 ml, účelně 1 až 2 ml vody, na 1 g lysinové soli a 1 až 6 ml, účelně 3 ml toluenu nebo xylenu na 1 g lysinové soli.
Množství kyseliny chlorovodíkové pro reakci lysinové soli kyseliny (2S,3S)-3-(2-aminofenylthio)-2-hydroxy-3-(4-methoxyfenyl)propionové ve směsi voda a organické rozpouštědlo, např. toluen nebo xylen, je určeno hodnotou pH vodné fáze, která je 2,5 až 5, účelně
3,4 až 3,5.
Množství vody a chlorovaného alifatického uhlovodíku je 0,5 až 3 ml, účelně 1 až 2 ml vody na 1 g lysinové soli kyseliny (2S,3S)-3-(2-aminofenylthio)-2-hydroxy-3-(4-methoxyfenyDpropionové a 5 až 10 ml, účelně 7 až B ml chlorovaného alifatického uhlovodíku na 1 g lysinové soli.
Množství dimethylaminoethylchlorid-hydrochloridu je 0,4 až 0,7 g účelně 0,5 až 0,55 g na 1 g lysinové soli kyseliny (2S,3S)-3-(2-aminofenylthio)-2-hydroxy-3-(4-methoxyfenyl)-propionové. Množství hydroxidu vápenatého je 0,1 až 0,4 g, účelně 0,2 až 0,3 g na 1 g lysinové soli kyseliny (2S,3S)-3-(2-aminofenylthio)-2-hydroxy-3-(4-methoxyfenyl)propionové.
CS 274 213 Bl
Množství kvarterní amoniové soli, účelně benzyltriethylamoniumchloridu, je 1 až 8 %, účelně 2 až 4 % na hmotnost lysinové soli kyseliny (2S,3S)-3-(2-aminofenylthio)-2-hydroxy-3-(4-methoxyfenyl)propi onové.
Výhodou způsobu výroby (2S,3S)-3-acetoxy-5-(2-dimethylaminoethyl)-2-(4-methoxyfenyl)-2,3-dihydro-l,5-benzothiazepin-4(5H)-on-hydrochloridu podle vynálezu je, že odstraňuje operace (odstřeďování, promýváni, sušení) spojené s izolací meziproduktů, umožňuje použít jako výchozí materiál lysinovou sůl kyseliny (2S,3S)-3-(2-aminofenylthio)-2-hydroxy_3-(4-niethoxyfenyl)propionové, získanou optickou resolucí příslušné racemické kyseliny ve formě odstředěného a nesušeného koláče.
Další velkou předností způsobu je, že jednoduchým postupem bez nároků na zpracování odpadů se získá veškerý L-lysin, původně obsažený v lysinové soli kyseliny (2S,3S)-3-(2-aminofenylthio)-2-hydroxy-3-(4-methoxyfenyl)propionové, ve formě krystalického hydrochloridu a že se vrací do technologického procesu.
Příklad 1
Do kotle se předloží 220 1 vody, přidá se 62,5 kg lysinové soli kyseliny (2S,3S)-3-(2-aminofenylthio)-2-hydroxy-3-(4-methoxyfenyl)propionové. Směs se vyhřeje na 60 C, přidá se 200 1 toluenu a 12,5 1 kyseliny chlorovodíkové. Azeotropní destilací se odstraní voda a pokračuje se v zahřívání ještě 7 hodin. Směs se ochladí na 65 až 60 °C, přidá se 90 1 ethanolu, vyhřeje se k varu a ochladí na 30 až 25 °C. Od krystalické hmoty se oddělí kapalina, přidá se 690 1 chloroformu a refluxuje se 1 hodinu. Pomocí tlakové nuče se odfiltruje L-lysin-hydrochlorid. Z filtrátu se oddestiluje 110 1 chloroformu. K destilačnímu zbytku se přidá 110 1 vody, 41,1 kg dimethylaminoethylchlorid-hydrochloridu, 21,4 kg hydroxidu vápenatého a 2,3 kg benzyltriethylaminiumchloridu. Reakčni směs se intenzívně míchá při teplotě 45 až 50 °C po dobu 24 hodin. Z reakčni směsi se odfiltruje nerozpuštěný podíl, z filtrátu se oddělí vodná fáze a z chloroformové fáze se oddestiluje chloroform. K destilačnímu zbytku se přidá 33 1 toluenu a směs 9,4 1 koncentrované kyseliny chlorovodíkové a 133 1 vody. Vyloučená látka se oddělí filtrací. Toluenová vrstva se vede k regeneraci toluenu. K vodné fázi se přidá 143 1 toluenu a roztok 4,6 kg hydroxidu sodného v 19 1 vody. Vodná fáze se oddělí a toluenová fáze se extrahuje vodou do neutrální reakce a'do negativní reakce na chloridy. Toluenový extrakt se odvodní azeotropní destilací, přidá se 17 1 acetanhydridu a zahřívá se k varu 4,5 hodiny. Potom se oddestiluje 115 1 destilátu. K destilačnímu zbytku se přidá 65 1 toluenu, ochladí se na 25 °C, vyčistí aktivním uhlím a k tomuto roztoku se zavede 2,8 kg plynného chlorovodíku. Vyloučený krystalický (2S,3S)-3-acetoxy-5-(2-dimethylaminoethyl)-2-(4-methoxyfenyl)-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on-hydrochlorid se odfiltruje. Filtrační koláč se vyvaří v 60 1 toluenu a znovu se odfiltruje. Surový produkt se krystalizuje z 220 1 bezvodého ethanolu tak, že ethanolický roztok se při teplotě 70 Výtěžek je 30 až 31 kg.
C podrobí filtraci přes ultrafiltr.
Obsah účinné látky je vyšší než 98 % (podle kapalinové chromatografie s vysokým rozlišením) .
Měrná otáčivost [ Λ]θθ = + 115° (c = 1, 1^0).
Příklad 2
Do kotle se předloží 300 1 vody a nesušený filtrační koláč lysinové soli kyseliny (2S,3S)-3-(2-aminofenylthio)-2-hydroxy-3-(4-methoxyfenyl)propionové z optické resoluce racemické kyseliny, který obsahuje průměrně 62,4 kg účinné látky a 120 kg methanolu. Oddestiluje se 200 kg destilátu, který obsahuje 120 kg methanolu a 80 1 vody. K destilačnímu zbytku se přidá 200 1 toluenu a 12,5 1 koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Dále se postupuje podle příkladu 1. Výtěžek produktu je 30 až 31 kg.
Claims (7)
1. Způsob výroby (2S,3S)-3-acetoxy-5-(2-dimethylaminoethyl)-2-(4-methoxyfenyl)-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on-hydrochlorídu vzorce I vyznačený tím, že sůl kyseliny (2S,3S)-3-(2-aminofenylthio)-2-hydroxy-3-(4-methoxyfenyljpropionové s L-lysinem vzorce II reaguje ve směsi vody a organického rozpouštědla, např. toluenu nebo xylenu, účelně toluenu, za přítomnosti minerální kyseliny, účelně kyseliny chlorovodíkové po dobu 5 až 20 hodin, v průběhu reakce se z reakční směsi azeotropně oddestilovává voda, po skončení reakce se z reakční směsi odstraní organické rozpouštědlo, přidá se alifatický chlorovaný uhlovodík, např. chloroform a/nebo dichlormethan a/nebo 1,2-dichlorethan a nerozpuštěný L-lysin-hydrochlorid se separuje, k roztoku se přidá voda, hydroxid vápenatý, dimethylaminoethylchlorid-hydrochlorid a kvarterní amoniová sůl, účelně benzyldiethylamoniumchlorid a reakční směs se udržuje při teplotě 20 °C až při teplotě varu chlorovaného alifatického uhlovodíku, účelně při teplotě 45 až 50 °C po dobu 10 až 40 hodin, účelně 20 až 25 hodin, pevný anorganický podíl se oddělí, rozdělí se fáze a organická fáze se zbaví chlorovaného alifatického uhlovodíku, účelně destilací a ke zbytku se přidá organické rozpouštědlo, např. toluen nebo xylen, účelně toluen a roztok se extrahuje zředěnou minerální kyselinou, účelně kyselinou chlorovodíkovou tak, aby vodná fáze měla hodnotu pH menší než 4, účelně 1 až 2, vyloučený nezreagovaný (2S,3S)-3-hydroxy-2-(4-methoxyfenyl)-2,3-dihydro-l,5-benzothiazepin-4(5H)-on se separuje, k vodnému extraktu se přidá toluen nebo xylen, účelně toluen a vodným roztokem alkalického hydroxidu, úěelně hydroxidem sodným nebo draselným se upraví pH vodné fáze na hodnotu 7 až 12, účelně B až ?, roztok se azeotropní destilací zbaví vody, přidá se acetanhydrid v množství 0,1 až 0,4 ml, účelně 0,2 až 0,3 ml na 1 g lysinové soli vzorce II, reakční směs se udržuje při teplotě varu 2 až 5 hodin, účelně 3 až 4 hodiny, po odstranění reakcí vzniklé kyseliny octové, účelně azeotropní destilací, se chlorovodíkem vyloučí z roztoku sloučenina vzorce I, která se čistí krystalizací z bezvodého ethanolu nebo propanolu nebo izopropanolu, účelně ethanolu tak, že na 1 g surové sloučeniny vzorce I se použije 3 až 10 ml alkoholu, účelně 4 až 5 ml bezvodého ethanolu.
2. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že množství vody a toluenu nebo xylenu pro reakci lysinové soli vzorce II je 0,5 až 3 ml, účelně 1 až 2 ml vody na 1 g lysinové soli vzorce II a 1 až 6 ml, účelně 3 ml, toluenu nebo xylenu na 1 g lysinové soli vzorce II.
CS 274 213 Bl
3. Způsob podle bodů 1 a 2, vyznačený tím, že množství kyseliny chlorovodíkové pro reakci lysinové soli vzorce II ve směsi voda a organické rozpouštědlo, např. toluen nebo xylen, je určeno hodnotou pH vodné fáze, která je 2,5 až 5, účelně 3,4 až 3,5.
4. Způsob podle bodů 1 až 3, vyznačený tím, že množství vody a chlorovaného alifatického uhlovodíku je 0,5 až 3 ml, účelně 1 až 2 ml vody na 1 g lysinové soli vzorce II a 5 až 10 ml, účelně 7 až 8 ml chlorovaného alifatického uhlovodíku na 1 g lysinové soli vzorce II.
5. Způsob podle bodů 1 až 4, chloridu je 0,4 až 0,7 g,
6. Způsob podle bodů 1 až 5, g, účelně 0,2 až 0,3 g na vyznačený tím, že množství dimethylaminoethylchlorid-hydroúčelně 0,5 až 0,55 g na 1 g lysinové soli vzorce II.
vyznačený tím, že množství hydroxidu vápenatého je 0,1 až 0,4 1 g lysinové soli vzorce II.
7. Způsob podle bodů 1 až 6, vyznačený tím, že množství kvarterní amoniové soli, účelně benzyltriethylamoniumchloridu je 1 až 8 %, účelně 2 až 4 % na hmotnost lysinové soli vzorce II.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS602188A CS274213B1 (en) | 1988-09-08 | 1988-09-08 | Method of /2s,3s/-3-acetoxy-5-/2-dimethylaminoethyl/-2-/4-methoxyphenyl/-2,3-dihydro-1, 5-benzothiazepine-4/5h/on hydrochloride production |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS602188A CS274213B1 (en) | 1988-09-08 | 1988-09-08 | Method of /2s,3s/-3-acetoxy-5-/2-dimethylaminoethyl/-2-/4-methoxyphenyl/-2,3-dihydro-1, 5-benzothiazepine-4/5h/on hydrochloride production |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS602188A1 CS602188A1 (en) | 1990-09-12 |
| CS274213B1 true CS274213B1 (en) | 1991-04-11 |
Family
ID=5406333
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS602188A CS274213B1 (en) | 1988-09-08 | 1988-09-08 | Method of /2s,3s/-3-acetoxy-5-/2-dimethylaminoethyl/-2-/4-methoxyphenyl/-2,3-dihydro-1, 5-benzothiazepine-4/5h/on hydrochloride production |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (1) | CS274213B1 (cs) |
-
1988
- 1988-09-08 CS CS602188A patent/CS274213B1/cs unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CS602188A1 (en) | 1990-09-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0325965B1 (en) | A process for the optical resolution of a racemic acid | |
| JPS6317832B2 (cs) | ||
| EP0252823B1 (fr) | Nouveaux dérivés du 1H, 3H-pyrrolo [1,2-c] thiazole, leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| CS274213B1 (en) | Method of /2s,3s/-3-acetoxy-5-/2-dimethylaminoethyl/-2-/4-methoxyphenyl/-2,3-dihydro-1, 5-benzothiazepine-4/5h/on hydrochloride production | |
| US3978085A (en) | Process for benz[f]-2,5-oxazocines | |
| JPH0278656A (ja) | ２―ヒドロキシ―３―（２―アミノフェニルチオ）―３―（４―メトキシフェニル）―プロピオン酸ラセミ混合物からの（２ｓ，３ｓ）―トレオ型光学的対象体の分割方法 | |
| JPH03115273A (ja) | １，５―ベンゾチアゼピン類合成中間体の分割方法 | |
| JP2712114B2 (ja) | 新規な２−アミノナフチリジン誘導体、それの製造および使用 | |
| CA1040205A (en) | Process for the racemate splitting of d,l-penicillamine | |
| EP0174358A1 (en) | Novel diastereomer salts of phenylalanine and n-acyl derivatives thereof and process for the separation of optically active phenylalanine and n-acyl derivatives thereof | |
| EP0251904B1 (fr) | Procédé de préparation du maléate acide de lévomépromazine | |
| HUT56050A (en) | Process for resolving 2-amino-4phenyl-butane | |
| CS274214B1 (en) | Method of /2s,3s/-3-hydroxy-2-/4-methoxyphenyl/-2,3-dihydro-1, 5-benzothiazepine-4/5h/-on production | |
| CN109280050B (zh) | 一种医药化合物阿伐那非的制备方法 | |
| KR910002879B1 (ko) | 1,5-벤조티아제핀 유도체의 제조방법 | |
| EP0320532A1 (en) | Novel optically active carboxylic acid derivative l-lysine salt and process for production thereof | |
| US5644054A (en) | Process for preparing diltiazem | |
| JP2001064275A (ja) | イソクマリン誘導体の光学分割方法 | |
| EP0522971A1 (fr) | Un isomère dextrogyre d'un dérivé de amino-2 naphtyridine et son procédé pour son préparation | |
| SU239343A1 (ru) | Способ получения замещенных 3,10-алкил- или диалкиламиноалкил-2-кего-2,3-дигидро- -3,4-диазафеноксазина3,10- | |
| WO1993011125A1 (fr) | Procede de preparation d'un derive de l'amino-2 naphtyridine racemique | |
| JPH01180867A (ja) | 光学分割法 | |
| IE58920B1 (en) | Process for the resolution of (+) 2-(2'-(p-fluorophenyl)-5'-benzoxazolyl)-propionic acid | |
| JPS59231065A (ja) | プロピオン酸誘導体の光学分割方法 | |
| FR2678934A1 (fr) | Procede de preparation de l'isomere dextrogyre d'un derive de l'isoindolinone. |