CS273704B1 - Derivatives of trimethoprine - Google Patents
Derivatives of trimethoprine Download PDFInfo
- Publication number
- CS273704B1 CS273704B1 CS521788A CS521788A CS273704B1 CS 273704 B1 CS273704 B1 CS 273704B1 CS 521788 A CS521788 A CS 521788A CS 521788 A CS521788 A CS 521788A CS 273704 B1 CS273704 B1 CS 273704B1
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- group
- substances
- ethanol
- derivatives
- trimethoxybenzyl
- Prior art date
Links
- 125000005806 3,4,5-trimethoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C(OC([H])([H])[H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 3
- 125000006283 4-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Cl)C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims abstract description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims abstract description 3
- IEDVJHCEMCRBQM-UHFFFAOYSA-N trimethoprim Chemical class COC1=C(OC)C(OC)=CC(CC=2C(=NC(N)=NC=2)N)=C1 IEDVJHCEMCRBQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 20
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 11
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 10
- -1 3-anilino-2-substituted acrylonitrile Chemical class 0.000 abstract description 5
- IDCPFAYURAQKDZ-UHFFFAOYSA-N 1-nitroguanidine Chemical compound NC(=N)N[N+]([O-])=O IDCPFAYURAQKDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 abstract description 4
- QGBSISYHAICWAH-UHFFFAOYSA-N dicyandiamide Chemical compound NC(N)=NC#N QGBSISYHAICWAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- 230000000507 anthelmentic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 229940124339 anthelmintic agent Drugs 0.000 abstract 1
- 239000000921 anthelmintic agent Substances 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N Acrylonitrile Chemical compound C=CC#N NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000008360 acrylonitriles Chemical class 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- RJMUSRYZPJIFPJ-UHFFFAOYSA-N niclosamide Chemical compound OC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1Cl RJMUSRYZPJIFPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001920 niclosamide Drugs 0.000 description 2
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- POCJOGNVFHPZNS-ZJUUUORDSA-N (6S,7R)-2-azaspiro[5.5]undecan-7-ol Chemical compound O[C@@H]1CCCC[C@]11CNCCC1 POCJOGNVFHPZNS-ZJUUUORDSA-N 0.000 description 1
- LMGNGGBSQVPQCO-SQFISAMPSA-N (z)-3-anilino-2-[(3,4,5-trimethoxyphenyl)methyl]prop-2-enenitrile Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(C\C(=C\NC=2C=CC=CC=2)C#N)=C1 LMGNGGBSQVPQCO-SQFISAMPSA-N 0.000 description 1
- GVRRXASZZAKBMN-UHFFFAOYSA-N 4-chloroquinazoline Chemical compound C1=CC=C2C(Cl)=NC=NC2=C1 GVRRXASZZAKBMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NKBASRXWGAGQDP-UHFFFAOYSA-N 5-chlorosalicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1O NKBASRXWGAGQDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N Cyanamide Chemical group NC#N XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010034145 Helminth Proteins Proteins 0.000 description 1
- 241001464384 Hymenolepis nana Species 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- BSPUVYFGURDFHE-UHFFFAOYSA-N Nitramine Natural products CC1C(O)CCC2CCCNC12 BSPUVYFGURDFHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MMCPOSDMTGQNKG-UHFFFAOYSA-N anilinium chloride Chemical compound Cl.NC1=CC=CC=C1 MMCPOSDMTGQNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 244000000013 helminth Species 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- POCJOGNVFHPZNS-UHFFFAOYSA-N isonitramine Natural products OC1CCCCC11CNCCC1 POCJOGNVFHPZNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Vynález ee týká derivátů trimethoprimu obecného vzorce srn.
(i), ve kterém
R značí skupinu 3,4,5-trimethoxybenzylovou nebo 4-chlorbenzylskupinu,
X značí nitroskupinu nebo skupinu kyanovou.
Tyto nové dosud nepopsané látky byly zkoušeny na účinnost anthelmlntickou. Zkoušky byly prováděny na modelovém helmlntu Hymenolepis nana a byly porovnány se standardní látkou piperazinovou solí niklosamidu.
Kvantitativní screening byl proveden v dávkách 50 mg, 100 mg, 200 mg a 400 mg/kg živé hmotnosti. Popsané látky vykazují dobrou účinnost a proti standardní látce mají nesporné výhody. Standardní látka piperazinová sůl niklosamidu (4-nitro-2-chloranilidu kyseliny 5-cblorsalicylové) je složitá na přípravu, náročná na zařízení, protože se pracuje s agresivními chemikáliemi. Zhoršuje proto při výrobě životní a pracovní prostředí. Naproti tomu nové látky jsou poměrně snadno dostupné, zařízení není náročné ani na technologii, ani na udržení pracovního prostředí a jsou po celkové stránce ekonomicky výhodnější.
Kromě toho zavedení nitraminové a kyanaminové skupiny do polohy 2 pyrimidinového kruhu dovoluje připravit řadu derivátů, lrteré nelze jiným způsobem připravit.
Proto mají tyto látky značný význam 1 jako poloprodukty pro syntézu rozmanitých heterocyklických sloučenin.
Látky podle vynálezu se připravují reakcí nitroguanidinu a nebo dikyandiamidu s odpovídajícím 3-anilino-2-substituovaným akrylonitrilem obecného vzorce
NH-CH=C-R
I
CN (II), ve kterém R značí totéž oo ve vzorci (I), působením methylátu sodného v přebytečném ethanolu. Potřebné substituované akrylonitrily byly připraveny známými reakcemi z morfolinu a odpovídajícího aubstitutovaného benzaldehydu. Morfolinová skupina byla v dalším stupni vytěsněna anilinoskupinou rovněž obecně známou reakcí s hydrochloridem anilinu v prostředí methanolu.
Látky podle vynálezu se vyrobí tak, že se nejprve připraví methylát sodný rozpouštěním sodíku v přebytečném methanolu. Po odpaření methanolu se přidá ethanol, nitroguanidin, případně dikyandiamid a příslušný substituovaný akrylonitril. Směs se vaří za refluxe 24 hodiny. Průběh reakce se sleduje ohromatografioky. Po ochlazení se vyloučená látka odsaje, promyje ethanolem a suší při SO °C do konstantní váhy. Látky ae podle potřeby krystalují z ethanolu nebo dimethylformamidu, případně z jejich směsí.
CS 273704 Bl
Následující příklady provedení látky podle vynálezu pouze dokládají, ale nijak neomezují.
Příklad 1
K roztoku 50 ml ethanolu se přidá methylát sodný (2,7 g; 0,05 mol), nitroguanidin (5,15 g; 0,049 mol) a 3-anilio-2-(3,4,5-trimsthoxybsnzyl)akrylonitril (9,5 g; 0,029 mol). Vaří se za refluxu 24 hodiny. Po ochlazení na 20 °C se produkt odsaje a promyje ethanolem (30 ml). Čietí se rozpouštěním ve vodě (300 ml) za přídavku roztoku hydroxidu sodného, filtrací s aktivním uhlím a okyselením kyselinou octovou na pH 5 (15 ml). Produkt se odsaje, promyje vodou a vysuší při 60 °C.
Získá se 6,5 g látky (66,8 %), jejíž elementární analýza odpovídá 4-amino-2-nitramino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)pyrimidinu o teplotě tání 241 až 245 °C.
Analogickým postupem jako u přikladu 1 se připraví z odpovídajícího akrylonitrilu 4-amino-2-nitramino~5-(4-ohlorbenzyl)pyrimidin (82,9 %) o teplotě tání 236 až 239 °0.
Příklad 2
K roztoku 50 ml ethanolu se přidá methylát sodný (2,7 g; 0,05 mol), dikyandiamid (8 g; 0,095 mol) a 3-anilino-2-(3,4,5-trimethoxybenzyl)akrylonitril (9,5 gj 0,029 mol). Vaří se za refluxu 27 hodin. Vylouěený produkt se odsaje a promyje vychlazeným ethanolem. Produkt se přečistí rozpouštěním ve vodě při 50 °C (100 ml) za přídavku roztoku hydroxidu sodného a po filtraci s aktivním uhlím se vysráží kyselinou octovou na pH 5. Vyloučená látka se odsaje a promyje vodou. Suší se při 60 °C.
Získá ss 7,5 g (82,0 %) 4~amino-2-kyanamino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)pyrimidinu, který po krystalizaci z dimethylformamidu má teplotu tání 295 až 298 °C.
Stejným způsobem jako v příkladu 2 se připraví 4-amino-2-kysnamino-5-(4-chlorbanzyUpyrimidin (95,28 %), který po krystalizaci ze směsi dimethylformamid a ethanol (3 : 2; 200 ml) má teplotu tání 282 až 286 °C.
Claims (1)
- PŘEDMĚT VYNÁLEZUDeriváty trimethoprimu obecného vzoroe ve kterémR značí skupinu 3,4,5-trimethoxybenzylovou nsbo 4-ohlorbenzylovou X značí nitroskupinu nebo kyanovou skupinu.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS521788A CS273704B1 (en) | 1988-07-20 | 1988-07-20 | Derivatives of trimethoprine |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS521788A CS273704B1 (en) | 1988-07-20 | 1988-07-20 | Derivatives of trimethoprine |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS521788A1 CS521788A1 (en) | 1990-08-14 |
| CS273704B1 true CS273704B1 (en) | 1991-04-11 |
Family
ID=5396642
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS521788A CS273704B1 (en) | 1988-07-20 | 1988-07-20 | Derivatives of trimethoprine |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (1) | CS273704B1 (cs) |
-
1988
- 1988-07-20 CS CS521788A patent/CS273704B1/cs unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CS521788A1 (en) | 1990-08-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SU1333234A3 (ru) | Способ получени производных N-фенилбензамида или их солей | |
| PL164547B1 (pl) | Sposób wytwarzania nowych halogenków kwasu 0-/3-amlno-2-hydroksypropylo/-hydroksymowego PL PL PL PL PL PL PL | |
| AU2010299483B2 (en) | Process for the preparation of sorafenib tosylate | |
| JP3101677B2 (ja) | ジフェニルピペラジン誘導体及びこれを含有する循環器用薬 | |
| CN113372276B (zh) | 吲唑类衍生物及其应用 | |
| CN106674128A (zh) | 一类具抗肿瘤活性的甘草查尔酮a硫脲嘧啶类衍生物及其合成方法 | |
| JPS6019789A (ja) | イミダゾ〔１，５−ａ〕ピリミジン誘導体 | |
| SU1340585A3 (ru) | Способ получени производных тетразола | |
| CN104557764B (zh) | 3,5‑二取代绕丹宁类抗凋亡蛋白Bcl‑2抑制剂及制备方法和应用 | |
| US4318915A (en) | Substituted guandines and methods of preparation thereof | |
| CS273704B1 (en) | Derivatives of trimethoprine | |
| DE3213027A1 (de) | 2,3-disubstituiertes 5,6-dihydroimidazo (2,1-b) thiazol, dessen salze, verfahren zu dessen bzw. deren herstellung und dieses bzw. diese enthaltendes entzuendungshemmendes mittel | |
| Katakami et al. | Synthesis and pharmacological studies of N-substituted 6-[(2-aminoethyl) amino]-1, 3-dimethyl-2, 4 (1H, 3H)-pyrimidinediones, novel class III antiarrhythmic agents | |
| US3231574A (en) | Piperazine derivatives | |
| JP3018185B1 (ja) | キナゾリン誘導体又はその塩の製造方法 | |
| FI58125C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 6,7-dimetoxi-4-amino-2-(4-(2-furoyl)-1-piperazinyl)kinazolin med blodtryckssaenkande vekan | |
| US3988371A (en) | Meta-[2-(benzylamino)-ethyl] benzoic acid amides | |
| US2535971A (en) | 1-carbalkoxy-4-substituted piperazines | |
| GB1596376A (en) | 4,5-disubstituted imidazole-2-thiones processes for their preparation and their use as intermediates | |
| CA1138868A (en) | Quinoxaline-di-n-oxide derivatives | |
| US5185341A (en) | Substituted 5-(phenoxyalkanoylamino)-uracil compounds, methods for making same and pharmaceutical compositions based on same | |
| FI89918B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av ett terapeutiskt anvaendbart kristallint 2-(1-pentyl-3-guanidino)-4-(2-metyl-4-imidazolyl)tiazoldihydrokloridtrihydrat | |
| RU1794941C (ru) | N(3-Нитро-4-хлорфенилсульфонил)-5-хлор-антранилова кислота в качестве промежуточного продукта дл получени N-(4-хлорфенил)-2(3-нитро-4-хлор-фенилсульфонил)амино-5-хлорбензамида, обладающего противотрихоцефалезной активностью | |
| CN114890952B (zh) | 一种5-卤代-2-氨基苯并氮杂环类化合物的制备方法 | |
| SU1587050A1 (ru) | Производные (7-бромбензо-2,1,3-тиадиазол-4-сульфонил)амина в качестве промежуточных продуктов в синтезе 2-[(7-бромбензо-2,1,3-тиадиазол-4-сульфонил)амино]-5-бром-N-(4-хлорфенил)бензамида, обладающего антигельминтной активностью |