CS273180B2 - Method of dihydropyridine derivatives production - Google Patents

Description

Vynález aa týká způsobu výroby nových alkanolaminových derivátů; zejména nových dihydropyridinových derivátů vykazujících antihypertaneivní vlastnosti.

□sou známy četné 2,'6-dialkYl-4-aryl-i;4-dihydropYridin-3;5-dikarboxyláty inhibujíci pohyb vápenatých iontů v kardiovaskulárním systému teplokrevných živočichů a tím vykazující antihypartensivni účinek. Nejpouživanější z těchto látek Je preparát difodipin, tj. domethyl-l;4-dihydro-2;6-dirasthyl-4-o-nitrofenylpyridin-3,5-dikarboxylát,

Známé jaou rovněž četné deriváty l-aryloxy-3-aminopropan-2-olu, které blokuji adrenargní β-raceptory, a které rovněž mají antihypartensivni účinek. Dvěma z najčaetěji používaných látek tohoto typu Jeou propanólol a atenolol, což jsou l-(l-naftyloxy)- a 1-p-karbamoylmethylfanoxy-3-i8opropylaminopropan-2-ol.

Zatím jediný popsaný pokus kombinovat tyto dva typy chemické struktury do jediné molekuly je uveden pracovníky firmy Merck v Dournal of Medicinal Chemistry; 1981; sv. 24, str. 628 až 631, kde se do 4-arylového zbytku 4-aryl-l,4-dihydropyridinového derivátu zavádí 3-amino-2-hydroxypropoxylový substituent. V tomto případě se však snaha autorů o získáni sloučeniny vykazující antihypertensivni účinnost nesetkala s velkým úspěchem.

V poslední době,' již po prioritním datu projednávané přihlášky, byl zveřejněn americký patentový spis č. 4 500 527; který popisuje obdobné sloučeniny, v nichž 3-amino-2-hydroxypropoxylový substituent je navázán na 4-arylový zbytek prostřednictvím seskupení -CHbN-. Tyto sloučeniny jsou chráněny jako látky mající antihypsrtansivni účinnost a blokující adronergní β -receptory.

Nyní bylo zjištšno, ža sloučeniny, která opravdu vykazuji užitečnou antihyperteneivni aktivitu je možno získat vhodným kombinováním 3-aryl-oxy-2-hydroxypropylaminového zbytku se zbytkem 1,4-dihydropyridinovýra.

V souhlase s tim popisuje vynález způsob výroby dihydropyridinových derivátů obecného vzorce I __ ___

HO.

X-r-HHCHgCHOHCHgOAr

IOGR' ,2

Ξ

CH.

vs kterém 1 2

R a R ; které mohou být stejná nebo rozdílné/ znamenají vždy alkylovou skupinu obsahující do 4 atomů uhlíku/

Ar znamená fenýlovou skupinu; která je bučí neeubatltuována nebo nesa jeden nebo dva substituenty vybrané ze skupiny zahrnující atomy halogenů,' hydroxyskupinu,' nitroskupinu, kyanoskuplnu, alkylové; alkanylové; alkoxylové; alkenyloxylovó a alkanoylové ekupiny obsahující vždy do 5 atomů uhlíku;

nebo Ar znamená l;4-banzodioxan-5-ylový/ banzo/b/fur-7-ylový nabo 4-morfolino-l,2,5-thIadiazol-3-ylový zbytek/

CS 273 ISO B2

X znamená skupinu -O- nebo -S- a

Y představuje přimý nebo rozvětvený alkylenový řetězec se 2 až 12 atomy uhliku, popřípadě přerušený jednou nebo dvěma skupinami vybranými z kyslíku -0-, iminoskupiny -NH- a fenylonové skupiny, a Jejich adičnich soli s kyselinami.

Dihydropyridinově deriváty vyráběné způsobem podle vynálezu mohou obsahovat nejméně dva asymetrické atomy uhlíku/ a to uhlíkový atom skupiny -CHOH- v alkanolaminovém řs1 2 tězci a, pokud jsou R a R různé/ uhlíkový atom v poloze 4 dihydropyridinového jádra, a mohou tady existovat v racamické formě nebo ve formách opticky aktivních. 3e třeba zdůraznit, že vynález zahrnuje jak racemickou formu dihydropyridinových derivátů obecného vzorce I, tak i všechny opticky aktivní formy vykazující antihypertaneivni účinnost, přičemž je obecně známo, jak lze racamickou sloučeninu rozštěpit na opticky aktivní formy a jak je možno stanovit antihypsrtsnsivni účinnost těchto forem. Dála Js třeba zdůraznit, že účinnost na blokováni adrenergnich ó-racaptorů obvykla převládá U opticky aktivní formy s absolutní konfiguraci S“ seskupeni -CHOH- v alkanolaminovém řetězci.

2

Vhodnými zbytky ve významu symbolů R a R a vhodnými substituanty fenylového zbytku ve významu symbolu Ar jsou v případě alkylových skupin například skupiny methylová, ethylová, isopropylová nebo isobutylová.

Vhodným alkenylovým substituentem zbytku Ar je například allylová skupina.

Vhodným halogenovým substituentem zbytku Ar je například atom fluoru, chloru nebo bromu.

Vhodným alkoxylovým nebo alkenyloxylovým substituentem zbytku Ar je například metho xyakupina, athoxyskupina, propoxyskupina, isopropoxyskupina nebo allyloxyskupina.

Vhodným alkanoylovým substituentem zbytku Ar je například formylová nebo acetylová skupina.

Vhodným zbytkem ve významu symbolu Y je například přimý alkylenový řetězec vzorce ”(CH₂) -, kde r» Je celé číslo o hodnotě 2 až 12/ nebo zbytek vzorce

-(CH₂)mC(CH₃)₂-,

-(CH₂)_m-N_H-(CH₂)_n-.

-(C^H2)_mN^HCH2^c(^CH3)₂- nebo -(CH₂)_m-0(CH₂)_nkde man jeou etajnó nebo rozdílné a máji vždy hodnotu 2, 3/ 4 nebo 5, nebo zbytek vzorce

kde man jsou stejné nebo rozdílné a máji vždy hodnotu 1, 2, 3 nebo 4.

Vhodnou adiční soli dihydropyridinového derivátu podle vynálezu s kyselinou/ vyráběnou způsobem podle vynálezu, Je například sůl s anorganickou kyselinou, například hydrochlorid, hydrobromid, fosfát nebo sulfát/ nebo sůl odvozená od organické kyseliny, na3

CS 273 180 B2 přiklad oxalát, laktét, eukcinát, tartrét, acetát, salicylát, citrát, banzoát, ^-naftoát nebo adipát.

Výhodnými dihydropyridlnovými deriváty vyrobenými způsobem podl· vynálezu jsou sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce I, ve kterém i 2

R a R , která jsou stejné nebo rozdílné, znamenají vždy alkylovou skupinu obsahující do 4 atomů uhlíku.

Ar znamená fenylový zbytek, který je buď nesubstituovaný nebo nese Jeden či dva substituenty vybrané ze skupiny zahrnující atomy fluoru, chloru či bromu, hydroxylovou skupinu, nltraskupinu, kyanoekupinu, alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu a alkanoylovou skupinu, které obsahuji vždy do 4 atomů uhlíku, nebo Ar znamená l,4-benzodioxan-5-ylovou skupinu, benzo/h/fur-7-ylovou skupinu nebo 4-morfolino-l,2,5-thladiszol-3-ylovou skupinu,

X · představuje skupinu -O- nebo -S- a

Y znamená přímý nebo rozvětvený alkylenový řetězec obeahujicl do 8 atomů uhlíku, popřípadě přerušený jednou nebo dvěma skupinami, vybranými z kyslíku, iminoskupíny a fenylenové skupiny, t

a Jejich adiěni soli a kyselinami.

Zvlášť vhodnými dihydrtpyridlny vyrobenými způsobem podle vynálezu jsou sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce I, ve kterém i 2

R a R , které mohou být stejné nebo rozdílné/ znamenají vždy methylovou nebo ethylovou skupinu ,* benzenový kruh A nese nitroskupinu v poloze 5 a postranní řetězec je navázán na benzenový kurh A v poloze 2,

Ar znamená fenylový zbytek,' který je buď nesubstituovaný nebo je substituovaný v poloze 2 fluorem, chlorem, bromem/ nitroskupinou, kyanoskupinou, allylovou skupinou, methoxyskupinou, ethoxyekuplnou, propoxyskupinou, isopropoxyskupinou, allyloxyskupinou nebo acetylovou skupinou, nebo Ar znamená l,4-benzodioxan-5-ylovou skupinu,

X představuje skupinu -O- a

Y znamená přímý nebo rozvětvený alkylenový řetězec obeahujicl do 8 atomů uhlíku, popřípadě přerušený kyslíkem,' iminoskupinou,' fenylenovou skupinou nebo fenylenoxyekupinou, a jejich adični soli e kyselinami.

Konkrétní dihydropyridinové deriváty vyráběné způsobem podle vynálezu jsou popsány dále v příkladech provedeni. Z těchto látek jsou výhodné následující sloučeniny:

diethyl-4-/2-j4-(3-o-kyanfenoxy-2-hydroxypropylamino)-butoxy3“5-nitrofenyl/-l,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dika rboxylát, dimethy1-1,4-dihydro-4-/2-[4-{2-hydroxy-3-fenoxypropylamino)butoxyJ-5-nitrofeny1/-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylát a odpovídajíc! (2-hydroxy-3-methoxyfenoxypropylamino)-, (3-o-ethoxyfenoxy-2-hydroxypropylamino)- a (2-hydroxy-3-o-propoxyfenoxypropylamino)-analogy.

dimathyl-l,4-dihydro-4-/2-[3-(2-hydroxY-3-fenoxypropylamino)-3-mathylbutoxyJ-3-nitrofenyl/-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylát, dimathyl-l,4-dihydro-4-(2-/3-j2-hydroxy-3-o-methoxyfanoxypropylamino)ethoxyJbanzyloxy/-5-nitrofanyl)-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylát a ethylmethyl-l,'4-dihydro-4-/2-{4-(2-hydroxy-3-o-methoxyfenoxypropylamino)butoxyJ-5-nitrofenyl/-2,6-dimathylpyridin-3,5-dikarboxylát,

CS 273 180 S2 a zejména pak (S)-anantlomery shora uvedených sloučenin pokud jde o asymetrický uhlíkový atom v poloze 2 (2-hydroxy-3-(popřipadš aubetltuovaná)fenoxypropylamino)-ekupiny.

Vlastním předmětem vynálezu je způsob výroby dihydropyridinových derivátů obecného vzorce Ϊ a jejich adičních soli a kyselinami; vyznačující ee tlm; že se sloučenina obecného vzorce VII

ve kterém 1 2

R , R , X a Y mají shora uvedený význam a Z představuje vyměnitelnou skupinu, nechá reagovat s aminem obecného vzorce VIII

HgNCHgCHOHCHgO-Ar ve kterém

Ar má shora uvedený význam/ a výsledný produkt ss popřípadě převede na adiční eůl s kyselinou.

Vhodným zbytkem ve významu symbolu Z je například atom halogenu,' jako bromu nebo chloru, nebo sulfonyloxyskupina, například methansulfonyloxyskupina nebo p-toluensulfonyloxyskupina.

□ak již bylo řečeno výše/ vykazuji dihydropyrldinová deriváty vyrobené způsobem podle vynálezu antihyperteneivnl účinnost/ kterou je možno doložit schopnosti těchto sloučenin snižovat krevní tlak spontánně hypsrtensivnlch krys nebo krys/ u nichž byla vyvolána hypertenee působením deoxykortikosteron-acetátu,' nebo psů/ u nichž byla vyvolána hypertenae Goldblattovou technikou spočívající v jednostranná nafrektomli a v přiložení svorky na druhou ledvinu. Toto věechno jsou standardní testy používané v důkazu antihyperteneivnich vlastnosti léčiv.

Některé z dihydropyridlnů vyrobených způsobem podle vynálezu blokuji adrenergni $-receptory/ některé blokuji vápenaté ionty a některé vykazuji oba tyto typy účinku. Výhodné dihydropyrldiny vyrobené způsobem podle vynálezu mají oba tyto druhy účinku. Účinnost na blokováni adrenergnichS-receptorŮ Je možno proliózat in vitro schopnosti příslušná, sloučeniny inhibovat iaoprenalinem vyvolanou tachykardii u krysy nebo kočky, nebo in vitro posunem křivky závislosti odpovědi izolovaná předsíně morčete na isoprenalin doprava. Účinnost na blokováni vápenatých iontů Je možno doložit in vitro schopnosti testované sloučeniny snížit spontánní kontrakci preparátu krysí portélni žíly. Toto jsou opět vesměs standardní testy používané k důkazu shora uvedených účinků.

Vzhledem k tomu,' Že dihydropyrldiny vyrobené způsobem podle vynálezu blokuji adre5

CS 273 ISO B2 nargniβ-receptory nebo/a vápenaté ionty/ jaou rovněž užitečné při léčbě srdečních chorob; jako jaou angina pactoria a srdeční arytnia.

V následující části jsou popsány provedeni a výsledky farmakologických testů dokládajících účinnost sloučenin podle vynálezu.

a) Spontánně hypertansivni krysa (SHR)

Sasice krys (Okomoto - spontánně hypertenaivni kmen) staré zhruba 5 měsíců a vážící 200 až 250 g se rozdělí do ekupin po 4/ 5 nebo 6 zvířatech. Věechny krysy ss aneatetizují halothanem (2%); řezem pod hrdlem ae izoluje jejich krční tepna, do niž se zavede nebotnavý katetr naplněný solným roztokem e hsparinam (50 jednotek/ml), který ee upevni na čiji. Zvířata se necháji po zákroku 24 hodiny zotavovat a pak se umleti do otevřených trubic z plastické hmoty. S katetrem je spojen převaděč tlaku a záznamové zařízení umožňujíc! kontinuální záznam srdeční frekvence a krevního tlaku.

Testovaná sloučenina ee každému zvířeti podává orálně v Jednorázové dávce 10 mg/kg tělesné hmotnosti, rozpuštěná v 1 ml směsi polyethylenglykolu/ solného roztoku a ethanolu v poměru 5 :4 ι 1 (objemově). Krevní tlak se zaznamená před podáním testované látky a za 1; 3 a 5 hodin po podáni.

V průběhu pětihodinového pozorováni aa zjišřuja maximální sníženi (v porovnáni se stavem před podáním testovaná látky) středního arteriálniho tlaku (MAP). Testovaná látka ee pokládá za antihypertensivní činidlo v případě/ že tento pokles činí alespoň Torr (2,666 kPa).

b) Preparát krysy s přerušenou míchou

Samice krys (Wistar - normotenaivni kmen) o hmotnosti cca 250 g aa rozdělí do skupin po 4 zvířatech. Věechny krysy ee anestetizuji halothanem (2%) a po zavedeni tracheální kanyly se rychle usmrtí přerušením míchy ocelovou jehlou skrze očnici podle metody, kterou popsali Gillespie a Mulr (1967). Krysy se pak okamžitě převedou na umělé dýcháni za pomoci Palmarovy pumpy (směs dusíku a kyslíku v objemovém poměru 3 t 2,* dechový objem 3 ml; 53 cyklů za minutu).

Oo pravá hrdelní žíly ea zavede kanyla sloužící k injekční aplikaci testované látky a do levá krkavice se taká zavede kanyla spojená přes převaděč tlaku se záznamovým zařízením umožňujícím kontinuální záznam srdeční frekvence a krevního tlaku. Odděli sa rovněž oba vagy.

Za použiti isoprsnalinu v dávkách 0,003; 0,01, 0,03 a 0/1 ^ug/kg tělesné hmotnosti se sestrojí křivka závislosti srdeční frekvence na dávce ieoprenalinu a pak se během 3 minut intravenoeně aplikuje testovaná sloučenina rozpuštěná v O,'25 ml směsi polyethylenglykolu/ solného roztoku a ethanolu v objemovém poměru 5:4:1. Testovaná látka se aplikuje v dávce 1 mg/kg tělesné hmotnosti. Za 30 minut po ukončeni aplikace se znovu sestrojí křivka závislosti srdeční frekvence na dávce isoprenalinu. Z křivek se pak odečtou dávky Ieoprenalinu potřebné ke zvýšeni srdeční frekvence o 50 tepů za minutu. Pokud má testovaná látka blokující účinnost na adrsnsrgníβ-rsceptory, pak dávka Ieoprenalinu potřebná ke zvýšeni srdeční frekvence o 50 tepů/mln je u zvířat, jimž byla testovaná látka aplikována; vyěěl než u kontrolních zvířat. Vypočítá se poměr průměrných dávek Isoprenalinu potřebných ke zvýšeni srdeční frekvence o 50 tepů/min u ošetřených a neošetřených kontrolnnich zvířat. Testovaná látka se pokládá za účinnou co do blokováni adrenergníchβ-receptářů v případě, že tento poměr činí alespoň 15.

V následujících tabulkách jsou uvedeny výsledky dosažené při shora uvedených testech s širokou paletou alkanolaminových derivátů podle vynálezu. Všechny sloučeniny byly testovány na spontánně hypsrtensivnich krysách (SHR). Na preparátu krysy s přerušenou míchou byly testovány jen některé z těchto sloučenin. Pokud tedy v daném sloupci tabulky není uveCS 273 180 82 dona žádná hodnota, nebyla v tomto případě sloučenina testována.

Tabulka 1

H

R	Y	Ar	SHR max. pokles MAP (Torr/kPa)	krysa a přeruše nou míchou (poměr)
et	(CHgJg	fenyl	25; 2/3 *36
Et	(ch2)4	fenyl	52,3/6/97	35
isobutyl	(CH2)4	fenyl	23/3/3/11
Me	W*	2-fluorfenyl	27,5/3/67
Me.	. <ch2)4	2-chlorfenyl	54/5/7/27	103
Me	(CH2)4	2-bromfenyl	24/4/3/25
Me	(°η2)4	2 ,‘4-dichlor f eny 1	20,4/2/72
Me	(θΗ2)4	4-hydroxýfenyl	20/1/2/68
Me	(ch2)4	2-nitrofenyl	32,1/4/28	112
Et	(ch2)4	2-kyanfenyl	42/7/5/69	96
Me	<ch2)4	3-tolyl	20,8/2/77
Me	(™2>4	2-allylfenyl	24/6/3/28
Me	<ch2)4	2-methoxyfenyl	81,5/10/87	79
Me	(C”2>4	4-methoxyfenyl	37/6/5/01
Me	(ch2)4	2-ethoxyfenyl	45/6/6/08	95/2
Me	(ch2)4	2-propoxyfenyl	91/4/12,19	62/7
Me	(ch2)4	2-ieopropoxyfenyl	25/2/3/36	75/1
Ms	(ch2)4	2-allyloxyfenyl	34/7/4,63	53/4
Me	(ch2)4	2-acetylfenyl	22,3/2/97

CS 273 180 B2

R	Y	Ar	SHR max· pokles MAP (Torr/kPa)	krysa s přsr rušenou míchou (poměr)
Me	CCH2>4	1,4-benzodioxan-5-yl	28 ,'8/3 ,'84	23/2
Me	(CH2>4	4-Borfolino-l,‘2/5- -thiadiazol-3-yl	23/5/3,13
Ms	(ch2)4	benzofuran-7-yl	40/0/5/33	7,9
Et	(ch2>	fenyl	37*1/4-/95	12/4
Ma	ích2)5	2-chlorfenyl	24,6/3,28
Me	(ch2)5	2-kyanfenyl	24,8/3,31
Me	(“2)5	2-methoxyfenyl	20,5/2,73
Me	(ch2)6	fenyl	23/6/3/15
Me	(CHgJg	2-kyanfenyl	45,3/6/04	4,7
Me	(ch2)6	2-raethoxyfsnyl	26/7/3,56
Me	(ch2)6	1/4-benzodioxan-5-yl	20/7/2/76
Me	(CH2)7	fenyl	54/3/7/24	3/3
Me	(^2)7	2-chlorfenyl	45/6/6/08	1/8
Et	(CH2)7	2-kyanfenyl	31/5/4/20
Me	(ch2)7	2-Bethoxyfenyl	32/9/4,39	3/9
Me	«*2>4	fenyl (S-isomer)	30/0/4/00	160
Me	(ch2)4	fenyl (R-isomer)	20,0/2,67	3

Tabulka 2

H

CS 273 180 B2

R	Υ	Ar	SHR max. pokles MAP (Torr/kPa)	krysa s přerušenou míchou (poměr)
Μβ	-0Η2(1'4-ίβηγ1βη)- och2ch2-	2-kyanfenyl	82/1/10,94	3/5
Me	-CH2(l/3-fenylsn)- och2ch2-	fenyl	61,3/8 ,'17	3/3
Μθ	-CH2(1/3-fenylenoch2ch2-	2-kyanfenyl	80/1/10,68	10,2
Me	-CH2(1;3-fenylenoch2ch2-	2-methoxyfenyl	44/5/5,93	11/9
Me	-CH2(l;3-fenylen- och2ch2ch2-	2-kyanfenyl	57/1/7/61	2/1
Μβ	-CH2(l,4-fenylen- ch2ch2-	fenyl	33,3/4,44	12
Μβ	-CH2(l/4-fenylen- ch2ch2-	2-kyanfenyl	32,1/4,28
Μβ	-CH2( 1 ,’4-f enylench2ch2-	2-methoxyfenyl	28,6/3,81	*
Μθ	-CH2(l/3-fonylen- CH2CH2-	2-kyanfenyl	70/3/9/37	12,9
Μθ	-CH2(l;2-fenylen- ch2ch2-	fenyl	22/5/3/00
Μθ	ch2conhch2conhch2ch2	2-kyanfenyl	31/3/4/17
Et	ch2ch2ch2conhch2ch2	1,'4-benzodioxan-5-yl	20,6/2/75
Μβ	(ch2)40(ch2)4	fenyl	23/4/3/12
Μβ	(ch2)40(ch2)4	2-methoxyfenyl	22,0/2/93

Η

CS 273 180 B2

R	A	Y1	Ar	SHR max· poklea MAP (Torr/kPa)	krysa s přerušenou míchou (poměr)
Ma	no2	(ch2)3	2-methoxyfanyl	33/4/40	507
Ha	no2	(ch2)3	2-ethoxyfanyl	22/2/93	928
Ka	no2	(CH2)3	2-allyloxyfanyl	32/4,27	547/5
Ma	no2	(ch2)3	2-chIorfanyl	41/5,47	1416/6
Ma	no2	{CH2)3	2-kyanfanyl	30/4/00	p-3000
Et	no2	(CH2>3	22-kyanfenyl	23/3/10
Ma	N02	(CH2)3	2-nitrofenyl	21/2/80	846
Ma	CN	ích2)3	fenyl	29/3,87
Ma	CN	(ch2)3	2-raathoxyfanyl	42/5 /60
Ma	CN	CCH2>3	2-kyanfanyl	20/2/67
Ma	no2	-CH2(l,3-fe- nylanJOCHg-	fenyl	44/5 ,'87	21
Ma	no2	-CH2(l,'3-fa- nylan)OCH2-	2-mathoxyfenyl	25/3/33
Me	no2	-CH2(l,3-fa- nylen)0CH2-	2-kyanfanyl	33/4/40

Poznámka: všechny sloučeniny v této tabulce máji na označená skupině -CHOH- konfiguraci (S)

Tabulka 4

X-Y-KHCH₂CHOHCU₂OAr

CH₃0₂-

.co₂ch₃

H

CS 273 ISO 62

substituce kruhu A a poloha postranního řetězce	X	Y	Ar	SHR mac. pokles MAP (Torr/kPa)	krysa s přerušenou míchou (poměr)
3-nitro-4-	0	(ch2)3	2-methoxyfenyl	20,6/2;75
3-nitro-4-	0	(ch2)4	2-raethoxyfonyl	22,6/3,’01
5-nitro-2-	s	(ch2)4	2-chlorfenyl	26 ,*8/3,67

Ve ehora uvedených tabulkách mají používané zkratky následující významy:

Me methyl Et ethyl

Dihydropyridinové deriváty vyrobené způsobem podle vynálezu v dávkách; v nichž u krysy nebo pse vyvolávají účinnou antihyperteneivnl odpověď,’ nevykazuji žádné zřetelné známky toxicity.

Oihydropyrldinové deriváty vyrobené způsobem podle vynálezu Je možno teplokrevným živočichům, včetně člověka, j podávat ve formě farmaceutických prostředků obsahujících jako účinnou složku alespoň Jeden dihydropyridinový derivát podle vynálezu; nebo Jeho adičnl sůl s kyselinou; v kombinaci β farmaceuticky upotřebitelným ředidlem nebo nosičem.

Vhodným prostředkem Je například tableta; kapele, vodný nebo olejový roztok či suspenze; dispergovatalný prášek; sprej nebo aerosolový preparát.

Farmaceutické prostředky mohou kromě dihydropyridinového derivátu vyrobeného způsobem podle vynálezu obsahovat jedno nebo několik dalěich léčiv vybraných za skupiny zahrnující sedativa, například fenobarbiton,' maprobamat,* chlorpromazin a sedativa bonzodiazeplnového typu, jako chlordiazepoxld a diazapam,’ vaaodilatačni činidla, například glycarol-trinitrét, pantaarythritol-tatranltrát,' isoaorbld-dinitrát a hydralazin,' diuretika, jako například chlorthalidon,' bendrofuazid,' hydrochlorothiazid a chlorothiazid; Jiná antihypartanalvní činidla, například reserpini bethanidln a guanathidin, činidla stabilizující srdeční membránu; například chlnidin,' činidla používaná k léčbě Parkinsonovy nemoci a jiných třasů; například banzhaxol, kardlotonika, jako například digltalisové preparáty, a činidla blokující adrenergnioc-receptory, například fentolamin.

Předpokládá se,¹ že při léčbě srdečních chorob,* například angíny pactoric a srdečních arytmii; nebo při léčbě hypartenae v humánní medicíně budou dihydropyridinové deriváty vyrobené způsobem podle vynálezu aplikovány při orálním podáni v celkové denni dávce pohybující ae mezi 20 mg a 600 mg,’ a při lntravenoanlm podáni v celkové denni dávce mezi 1 mg a 20 mg.

Výhodnými lékovými formami pro orální podáni jsou tablety nebo kapala obsahující mezi 10 a 100 mg; a výhodou 10 mg nebo 50 mg účinné látky. Výhodnými lékovými formami pro intravenosní podáni Jaou sterilní roztoky dihydropyridlnových derivátů vyrobených způsobem podle vynálezu nsbo jejich netoxických adičnich soli s kyselinami.; obsahující mezi 0,“05 % a 1 % (hmotnoet/objam) účinné složky,' zejména pak obsahující 0;l % (Hmotnost/objem) účinná složky.

Vynález ilustruji následující příklady provedeni. Jimiž ee však rozsah vynálezu V žádném směru neomezuje.

CS 273 180 B2

Přiklad 1

Roztavená směa 6/68 g l-amino-3-fanoxypropan-2-olu a 9,'O5 g dimathyl-4-[2-(4-cblorbutoxy)-5-nitrofenylJ-l/4-dihydro-2;'6-dimathylpyridin-3,5-dikarboxylátu aa 30 minut míchá při teplotě 125 až 135 °Q,' pek ee ochladí a rozpustí se va 100 ml teplého methylenchloridu. Směs se zf litru Je,' filtrát ee postupně promyje dvakrát vždy 50 ml 10% vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a Jednou 50 ml vody,' vysuěi se a odpaří as k suchu. Zbytek se vyčisti velmi rychlou chromatografii na sloupci 800 g silikagelu, za použiti směsi othylacstátu/ methanolu a vodného roztoku amoniaku (hustota O,*38) v poměru 90 : 10 : 3 (objemově) jako alučního činidla. Produkt poskytne po krystalizscl ze směsi athylacstátu a petroletharu (teplota varu 60 až 80 °C) dimathyl-l/4-dihydro-4-/2-|4-(2-hydroxy-3-fenoxypropylamíno)butoxy]-5-nitrofanyl/-2;6-dimathylpyridln-3;5-dikarboxylét o teplotě táni 122 až 124 °C.

Dimsthyl-pyridin-3/5-dikarboxylát o teplotě tání 204 až 206 °C; používaný jako výchi zí materiál, sa připraví za použiti 16,'7 g 5-nitroaallcylaldehydui 13,'8 g uhličitanu draselného/ 25/4 g 1,‘4-dichlorbutanu a 300 ml dimethylformamidu Jako počátečních výchozích látek/ a následujících reakcí 3,0 g získaného 2-(4-ohlorbutoxy)-5-nitrobenzaldehydu (tep?, ta táni 51 až 52 °C) s 2/7 g acetoctanu mathylnatého,” 1,'O g octanu amonného a 30 ml ethanolu (octan amonný a část acetoctanu «ethylnatého jsou ekvivalentní mathyl-3-aminokrotonátu).

Postup popsaný výěa ee opakuje vždy za použití příslušného satsru pyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny a l-amíno-3-aryloxypropan-2-olu jako výchozích látek. Získají sa sloučeniny shrnuté do náslsdujici tabulky,' odpovídající obecnému vzorci

H

R1	R2	Y	Ar	teplota tání (°C)	poznámka
methyl	methyl	<ch2>4	fenyl	168-163	1
methyl	methyl	<ch2)4	fenyl	162-165	2
methyl	methyl	(ch2)4	2-raethoxy- fenyl	130-132,5
methyl	ethyl	(Cn2)4	fenyl	olej	3
methyl	ethyl	(ch2)4	2-chlorfenyl	111-112	3

CS 273 180 B2

R* 1	R2 3 4	Y	Ar	teplota tání (°C)	poznámka
methyl	ethyl	(CH2>4	2-kyanfsnyl	160-163	3
methyl	ethyl	(ch2)4	2-methoxyfenyl	olej	3
isobutyl	Isobutyl	(ch2)4	fsnyl	122-125
allyl	allyl	Cch2)4	fenyl	142-143
allyl	allyl	(CH2)4	2-kyanfsnyl	141-145
allyl	allyl	(CH2)4	2-msthoxyfenyl	116-118
methyl	methyl	(chž)20(ch2)2	fenyl	olej	4
methyl	methyl	(ch2)40(ch2)4	fenyl	olej	5
methyl	methyl	(ch2)40(ch2)4	2-methoxyfenyl	olej	6
methyl	methyl	(ch2)4nh(ch2)2	fenyl	olej	6

Poznámka:

(-)-ispmer/ /«ό/θ^{5 6} -8/3 ⁰ (2% roztok hydrochloridu v methanolu » $ · 25 (+)-isomer, //í/q +9/6 (2% roztok hydrochloridu v methanolu, (-)-ieomar ea zieká za použiti (+)-l-amino-3-fanoxypropan-2-olu jako výchozího materiálu;

(+)-i8oraer se ziská za použiti (-)-l-amlno-3-fenoxypropan-2-olu jako výchozího materiálu ethyl-4-₍/2-(4-chlorbutoxy)-5-nitrofenylZ-l/4-dihydro-5-methoxykarbonyl-2;6-dimethylpyridin-3-karboxylát (teplota táni 157 až 158 °C), používaný Jako výchozí materiál; se připraví z 0,6 g 2-(4-chlorbutoxy)-5-nitrobanzaldahydu,’ 0/3 g acetoctanu .ethylnatého; 0;27 g raathyl-3-aminokrotonátu a 40 ml ethanolu, reakce se provádí v dimethylformamldovém roztoku 3 hodiny při teplotě 100 °c; přičemž Jako výchozí pyridinový derivát ee používá dimathyl-l/4-dihydro-2/6-diniethyl-4-/5-nitro-2-/’(2-toxyloxyethoxy)ethoxy7fenyl/pyridin-3/5-dikarboxylát/ který sa připraví z 0,83 g 5-nitroeallcylaldehydu,* 1/1 g uhličitanu draselného, 2/28 g bis-2-tosyloxyethyletharu a 20 ml dimethylformamidu; a následující reakci 0/56 g takto vzniklého aldehydu β 3,5 g acetoctanu methylnatého, 0/12 g octanu amonného a 10 ml ieopropanolu;

výchozí dimethyl-4-/2-^l-(4-chlorbutoxy|7-5-nitrofenyl/-l/4-dihydro-2,6-dimathylpyridln-3;5-dikarboxylát tající po kryatalizaci z ethanolu při 143 až 144 °C ea připraví postupem podle druhého odstavce přikladu 1 a tím, ža se namísto l/4-dichlorbutanu použije bis-4-chlorbutylsthsr,

Jako výchozí derivát propanolu sa používá l-(2-aminosthylamino)-3-fenoxypropan-2-ol.

Ostatní výchozí pyridinové deriváty se připravuji postupem popsaným ve druhém odstavci přikladu 1 za použiti vždy příslušného esteru acetoctové kyseliny namísto acstoctanu methylnatého.

Analogickým postupem jako v přikladu 1 se rovněž připravuji sloučeniny uvedené v následujících tabulkách. Pokud byly získány nskrystallcké sloučeniny jež nebylo možno charakterizovat teplotou táni/ byly Jejich struktury potvrzeny elementární analýzou, hmotnostní spektroskopii a protonovou magnetickou resoňančni spektroskopii·

CS 273 180 B2

R	Y	Ar	teplota táni (
ethyl	(ch2)3	fenyl	117-20
ethyl	(ch2)4	fenyl	122-126
methyl	(ch2)4	2-fluorfenyl	129-132
methyl	(CH2>4	2-chlorfenyl	144-146
ethyl	(CH2>4	2-chlorfenyl	128-131
methyl	(ch2)4	2-bromfenyl	127-130
methyl	(ch2)4	2,4-dichlorfenyl	olej
methyl	(ch2)4	4-hydroxyfenyl	162-163 ,
methyl	(ch2)4	2-nitrofenyl	74-77
ethyl	(ch2)4	2-nitrofenyl	163-166
methyl	(CH2>4	2-kyanfenyl	olej
ethyl	«*2>4	2-kyanfanyl	185-188
methyl	(ch2)4	3-tolyl	142-144
methyl	(CH2>4	2-allylfenyl	olej
methyl	(ch2)4	2smethoxyfanyl	130-132,5
ethyl	(ch2)4	2-methoxyfenyl	135-138
methyl	(CH2>4	4-methoxyfenyl	153,5-156
methyl	(ch2)4	2-ethoxyfenyl	116-119
methyl	(ch2)4	2-propoxyfenyl	121-122
methyl	(ch2)4	2-ieopropoxyfenyl	81-83
methyl	(ch2)4	2-allyloxyfenyl	132-134Í5
ethyl	(ch2)4	2-allyloxyfenyl	109-112
methyl	(CH2)4	2-benzyloxyfenyl	149-150,5
methyl	(ch2)4	2-acetylfenyl	olej
methyl	(ch2)4	l,'4-benzodioxan-5-yl	144-147

CS 273 180 B2

R	Y	Ar	teplota táni
ethyl	(CH2>4	l,4-benzodioxan-5-yl	148-151
methyl	«*2>4	4-morfolino-l,2,5- -thiadiazol-3-yl	olej
methyl	(CH2)4	benzofuran-7-yl	161-162,5
methyl	(CH2>5	fenyl	olej
ethyl	(ch2)5	fenyl	olej
methyl	(CH2^5	2-chlorfanyl	olej
methyl	(CH2^5	2-kyanfenyl	olej
ethyl	(¾	2-kyanfanyl	175-178,5
methyl	(ch2)s	2-methoxyfenyl	107-110
ethyl	(ch2)5	2-methoxyfenyl	olej
methyl	(ch2)6	fenyl	101-104
methyl	(CH2^6	2-kyanfenyl	104-107
ethyl	^CH2^6	2-kyanfenyl	152-156
methyl	(CH2)e	2-methoxyfenyl	olej
methyl	(CH2^6	1,4-benzodioxan-5-yl	olej
methyl	(ch2)7	fenyl	113-117
methyl	(ch2)7	2-chlorfenyl	121-124
methyl	(ch2)7	2-kyanfenyl	118-122
ethyl	(ch2)7	2-kyanfenyl	161-164
methyl	(ch2)7	2-methoxyfenyl	olej
methyl	-CH2CH2C(CH3_2-	fenyl	olej
methyl	-(ch2)3c(ch3)2-	2-methoxyfenyl	124-127
methyl	-CH2)l,4-fenylen) -CHgCHg-	fenyl	114-118
methyl	-CHg)1,4-fenylen) -CH2CH2-	2-kyanfenyl	156-157
methyl	-CH2 (1 ,'4-f eny len) -ch2ch2-	2-methoxyfenyl	119-121
methyl	-CH2)l,'3-fenylen) -CH2CH2-	2-kyanfenyl	olej
methyl	-CH2)1,2-fenylen) -ch2ch2-	fenyl	olej
methyl	-CH2)l,4-fenylen) -0CH2CH2-	2-kyanfenyl	olej
methyl	-CH2)1^3-fenylen) -0CH2CH2-	fenyl	olej
methyl	-CHg) 1 ,'3-f enylen)	2-kyanfenyl	olej

-OCHgCHg15

CS 273 180 82

R	Y	Ar	teplota tání (°C)
methyl	-CH2(l,3-fenylen) -och2ch2-	2-methoxyfenyl	olej
methyl	-CH2( 1 ,’3-f eny len) -oxh2ch2ch2-	3-kyanfenyl	olej
methyl	-{ch2)3nhch2-	fenyl	olej

c(ch₃,₂Tabulka 2

AA

--X-Y-KHCEgCHflHCIÍgOAi

		CH3°2\/	H / CO2CK3
		HgC/A	xCcH,
			II
subetituent kruhu A a poloha postranního řetězce '	X	Y	Ar	teplota táni Í°C)

3-nítro-4-	0		2-methoxyfenyl	olej
3-nitro-4-	0	<CH2>4	2-methoxyfenyl	77-82
5-nitro-2	S	(ch2)3	2-chlorfenyl	149-152
5-nitro-2-	S	(ch2)3	2-methoxyfenyl	126-130

Přiklad 2

Do kolony pro kapalinovou chromatografii a vysokou rozliěovecí schopnosti (25 cm x x 2;I2 cm); obsahující silikagal (Zorbax“),' která byla předem ekvilibrována směsí isopropanolu a hexanu (58 : 42 objemově); v niž byla rozpuštěna kyselina vinná (0,01 mol) a pyridin (0,05 % objemových),’ se naatřikne 0,01 g (+)-dimethyl-l;4-dihydro-4-/2-£“4-(2-hydroxy-3-fenoxypropylamino)butoxy17-5-nitrofenyl/-2,'6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylátu rozpuštěných v 1 ml methanolu. Kolona se vymývá araěsi rozpouštědel používanou k skvilibraci, přičemž detekce produktu se provádi absorpcí v UV oblasti při 300 nm. Dva oddělené produkty ze dvou takovýchto elucí ee individuálně spoji a roztřepou ea mezi 15 ml ethylacetátu a 20 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Organická

CS 273 180 B2 vrstva ββ oddělí, promyja se dvakrát nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a po vysušeni se odpař! k suchu* Získají se následující olejovité produkty:

a) prvně vymytý méně polární ieomer,' jimž je (-)-dimathyl-l,'4-dihydro-4-/2-/3-(2-hydroxy-3-fenoxypropylamino)butoxy7-5-nitrofenyl/-2,6-dimethylpyridin-3,5-dikarboxylét o optické rotaci /<=C/g° -11/1° (c 0,87 % v 0/26N roztoku kyseliny chlorovodíkové v methanolu, a

b) polárnější iaomer, vymytý Jako druhý; Jimž Ja odpovídající (+)-isomar o optické rotaci /oC/^O m +11,'6° (c 0/47 % v 0/26N roztoku kyseliny chlorovodíkové v methanolu).

Shora popsaný postup as opakuje k odděleni individuálních isomarů (_+)-dimethyl-l/4-dlhydro-4-/2-^X-(2-hydroxy-3-o-methoxyfenoxypropylamino)butoxy7-5-nitrofenyl/-2,S-dimathylpyridin-3/5-dikarboxylótu. Získaný (-)-ieomer má optickou rotaci /<3Υ/θ° -7/2° (c » 0/6 % v 0,26N roztoku kyseliny chlorovodíkové v methanolu) a (+)-isomer má optic90 o kou rotaci /oc/q *6/1 (c 0/35 v tomtéž roztoku).

Claims (4)

pRedmSt VYNÁLEZU

1 O

R a R ; které mohou být stejné nebo rozdílné/ znamenají vždy methylovou nsbo ethylovou skupinu/ benzenový kruh A nese nitroskuplnu v poloze 5 a postranní řetězec je navázán na benzenový kruh A v poloze 2/ r*

CS 273 180 B2 18

Ar znamená fenylový zbytek/ který Je bu3 neeubetituovaný nabo Je substituovaný v poloze 2 fluorem, chlorem, bromem, nitroskupinou; kyanoskupinou, allylovou skupinou,' methoxyskupinou; ethoxyskupinou/ propoxyskupinou; isopropoxyskupinou, allyloxyskupinou nebo acetylovou skupinou; nebo Ar znamená l;4-benzodioxan-5-ylovou skupinu,

X představuje skupinu -O- a

Y znamená přimý nebo rozvětvený alkylenový řetězec obsahující do 8 atomů uhliku; popřípadě přerušený kyslíkem, iminoskupinou, fenylenovou skupinou nsbo fenylenoxyakupinou, a jejich adičnich soli s kyselinami.

1 2

R a R i které jsou stejné nebo rozdílné/ znamenají vždy alkylovou skupinu obsahující do 4 atomů uhlíku/

Ar znamená fenylový zbytek/ který je buč! nesubstituovaný nebo nese jeden či dva substituenty vybrané za skupiny zahrnující atomy fluoru; chloru či bromu, hydroxylovou skupinu, nitroskuplnu/ kyanoskupinu, alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu a alkanoylovou skupinu/ které obsahuji vždy do 4 atomů uhlíku/ nebo Ar znamená l/4-benzodioxan-5-ylovou akupinu, benzo/b-fur-7-ylovou skupinu nsbo 4-morfolino-l,2;5-thiadiazol-3-ylovou skupinu /

X představuje skupinu -O- nsbo -S- a

Y znamená přímý nebo rozvětvený alkylsnový řetězec obsahující do 8 atomů uhlíku, popřípadě přerušený jednou nebo dvěma skupinami vybranými z kyslíku; iminoskupiny a fenylenové skupiny/ a jejich adičních solí a kyselinami.

1. Způsob výroby dihydropyridinových derivátů obecného vzorce X

H ve kterém 1 2

R a R , které mohou být stejné nebo rozdílné; znamenají vždy alkylovou skupinu obsahující do 4 atomů uhlíku/

Ar znamená fenylovou skupinu/ která je bu3 neeubstituovaná nebo nese jeden nebo dva eub8tituenty vybrané ze skupiny zahrnující atomy halogenů, hydroxyakupinu, nitroskupinu, kyanoekupinu/ alkylové/ alkenylové/ alkoxylové, alkenyloxylové a alkanoylové skupiny obsahující vždy do 6 atomů uhlíku; nebo Ar znamená 1,4-benzodioxan-5-ylový-, benzo/b/fur-7-ylový nebo 4-morfolino-l/2/5-thiadiazol-3-ylový zbytek;

X znamená skupinu -O- nebo -S- a

Y představuje přímý nebo rozvětvený alkylenový řetězec ae 2 až 12 atomy uhlíku/ popřípadě přerušený Jednou nebo dvěma skupinami vybranými z kyslíku -0-, lminoskupiny -NH- a fsnylsnové skupiny;

a Jejich adlčnlch soli s kyselinami/ vyznačující se tlm/ že se sloučenina obecného vzorce VII

CS 273 180 B2 ve kterém 1 2R ,' R ; X a Y mají shora uvedený význam a.

Z představuje vyměnitelný zbytek vybraný ze skupiny zahrnující atomy halogenů, a sulfonyloxyskupiny, nechá reagovat a aminem obecného vzorce VIII

HjNOHgCHOHCH^-Ar (VII) ve kterém

Ar mé shora uvedený význam, a výsledný produkt ee popřípadě převede na adični sůl β kyselinou·

2. Způsob podle bodu 1, vyznačující ea tím, že se použijí odpovídající výchozí látky; za vzniku sloučenin shora uvedeného obecného vzorce X/ ve kterém

3. Způsob podle bodu 1/ vyznačující se tím/ ža se použiji odpovídající výchozí látky, za vzniku sloučenin shora uvedeného obecného vzorce 1/ ve kterém

4. Způsob podle bodu 1/ vyznačující as tím,’ že se použiji odpovídající výchozí látky, za vzniku sloučenin shora uvedeného obecného vzorce 1/ ve kterém

Y znamená zbytek vzorce ”(^CH2^m^C(^CH3^2^-’ ^kd® — 3^Θ člalo o hodnotě 2; 3/ 4 nebo 5 a zbývajíc! obecné symboly mají význam jako v bodu 1/ a jejich adičnich solí e kyselinami.