CS270360B1 - Způsob výroby racemické 2-/4-isobutylfsnyl/- propionové kyseliny - Google Patents

Abstract

Způsob výroby racemlcké 2-/4-isobutylfenyl/proplonové kyseliny vzorce I alkalickou hydrolýzou 2-/4-isobutylfenyl/- propionitrilu, vyznačující ee tim, že se 1 hmotnostní dil nitrilu vzorce II zahřívá při teplotě 80 až 120 OC za mícháni s 0,2 až 0,4 hmotnostních dílů hydroxidu alkalického kovu rozpuštěného v 1,5 až 2,5 hmotnostních dílech vody a 3 až 5 hmotnostních dílech alkoholu, obsahujícího 2 až 4 atomy uhlíku, po dobu 3 až 6 hodin, načež se po této době k reakčni směsi přidá po částech 0,8 až 1,6 hmotnostních dilů hydroxidu alkalického kovu rozpuštěného ve stejnóm hmotnostním dilu vody a po dalších 5 až 10 hodinách zahříváni, za výše uvedených podminek, se ze směsi oddestiluje převážná čáet alkoholu a k destilačnimu zbytku se přidá 0,7 až 1 hmotnostní dil aromatického uhlovodíku obsahujícího 6 až 8 atomů uhlíku a směs se ponechá samovolně zchladnout na teplotu 10 až 40 °C, vyloučená alkalická sůl se odsaje nebo odcentrifuguje, promyje výše uvedeným aromatickým uhlovodíkem a potom se z ni po eventuálním usušeni uvolni působením anorganické kyseliny kyselina vzorce I.

Description

Vynález se týká způsobu výroby racemické 2-/4-isobutylfenyl/-propionové kyseliny vzorce I.

Kyselina 2-/4-isobutylfenyl/propionová nalezla široké použiti v humánní medicíně jako protizánětlivá látka s výraznými analgentickými a antipyretickými účinky a v klinické praxi je využívaná jako známé léčivo s generickým názvem ibuprofen. /Chronicles of Drug Discovery, New York 1931, 3.Wiley; Cs. Farmacie 29, 309 /1980//. V současné době je popsána řada syntetických postupů přípravy 2-arylpropibnových kyselin (Tetrahedron 42, 4095 až 4132 /1986/; O.Pharm.Sci. 73, 579 /1984//, které se využivaji jako protizánětlivé látky. Oednu z nejrozšiřenějších představuje ibuprofen. Z řady syntetických postupů připravy kyseliny vzorce I zaujímá významné postavení tzv. nitrilová ₃ syntéza, v níž poslednim stupněm je hydrolýza racemického 2-/4-isobutylfenyl/propionitrilu vzorce II. Tato hydrolýza se ve většině případů provádi pomoci silných anorganických kyselin popřípadě jejich eměsi e kyselinou octovou (Rozc.Chem. 49, 297 /1975/; * autorské osvědčení č. 219752/. Nevýhodou tohoto poetupu je vysoká spotřeba anorganické kyseliny, často obtížná izolace produktu a jeho relativně nákladné čištěni. Alkalická hydrolýza nitrilu vzorce II působením hydroxidu sodného v ethylenglykolu je chráněna v Oap. kapt. spise 76 122 036. Nevýhodou tohoto postupu je značná toxicita ethylenglykolu spojená s vyššími náklady na čištění odpadních vod. Další způsob chrání polský pat. spis 127 221, kdy se na nitril vzorce II působí přebytkem hydroxidu sodného v prostředí methanol-voda /1:1/ a po ukončené reakci se mathanol oddestiluje, vodná váze se extrahuje etherem, okyselí kyselinou chlorovodíkovou a kyselina 2-/4-isobutylfenyl/propionová se extrahuje z vodné eměsi chloroformem. Tento způsob je zdlouhavý, vyžaduje práci s vysoce hořlavými rozpouštědly, přičemž kyselinu je nutné dodatečně čistit několikanásobnou krystalizací.

Uvedené nevýhody odstraňuje způsob podle vynálezu, jehož podstata alkalické hydrolýzy 2-/4-isobutylfenyl/propionitrilu vzorce II spočívá v tom, že se 1 hmotnostní díl nitrilu vzorce II za míchání při teplotě 80 až 120 °C zahřívá s 0,2 až 0,4 hmotnostních dílů hydroxidu alkalického kovu rozpuštěného v 1,5 až 2,5 hmotnostních dílech vody a v 3 až 5 hmotnostních dílech alkoholu obsahujícího 2 až 4 atomy uhlíku po dobu 3 až 6 hodin. Po této době se k reakční směsi přidá.po částech 0,8 až 1,6 hmotnostních dílů hydroxidu alkalického kovu rozpuštěného ve etejném množství vody a za mícháni se v zahřívání pokračuje. Po tomto přidáni roztoku hydroxidu se z reakční směsi začne uvolňovat amoniak, který se jímá ve vodě a využije při neutralizaci kyselých vod vznikajících po uvolněni kyseliny vzorce I ze sodné soli. Po dalších 5 až 10 hodinách zahříváni je hydrolýza ukončena /prakticky se zaeťaví vývoj amoniaku/ a z reakční směsi se oddestiluje převážná část alkoholu. Potom se k reakční směsi přidá pozvolna 0,7 až 1 hmotnostní díl aromatického uhlovodíku obsahujícího 6 až 8 atomů uhlíku a reakčni směs se ponechá samovolně chladnout. Vyloučená alkalická sůl kyseliny vzorce I se odsaje nebo odecentrifuguje a promyje výše uvedeným aromatickým uhlovodíkem. Ze sodné soli se potom běžně známým postupem působením anorganické kyseliny, s výhodou kyseliny sirové nebo chlorovodíkové uvolni kyselina vzorce I. Při reakci ae jako hydro- , xid alkalického kovu s výhodou použije hydroxid sodný nsbo draselný a jako alkohol s 2 až 4 atomy uhlíku ethanol nebo isopropylalkohol. Regenerovaný alkohol je možné použít do další násady. Oako aromatický uhlovodík s 6 až 8 atomy uhlíku se výhodně použije toluen, ethylbenzen nebo xylen, které jsou z toxikologického hlediska mnohem méně nebezpečné než benzen. Po oddělení sodné soli kyseliny vzorce I se z matečných louhů oddělí organická vretva, z které se jednoduchou destilaci regeneruje 80 až 90 % aromatického uhlovodíku.

Při způsobu provedeni podle vynálezu se získá velmi čistá kyselina vzorce I ve vysokých výtěžcich. Způsob technologie je jednoduchý, používá levných chemikálií, které se z převážné míry vraci zpět do reakčniho cyklu. Tím se podstatně snižuji náklady na čištění odpadních vod. Způsob podle vynálezu je výrazně efektivnější a poskytuje produkt

CS 270 360 Bl ve vysokých výtěžcích a čistotě.

Způsob js ilustrován na několika konkrétních případech provedeni, které žádným způsobem neomezuji rozsah předmětu vynálezu.

Přiklad 1

K 1 kg nitrilu vzorce II byl za micháni přidán roztok 0,25 kg hydroxidu sodného ve 2 1 vody a 5 1 ethanolu a reakční směs byla zahřívána pří teplotě 80 až 100 °C za mícháni 4 h. Potom bylo po částech přidáno 2 kg 50% roztoku hydroxidu sodného a po 6 h zahříváni za výše uvedených podminek /unikajici amoniak byl jimán do vody/ byla převážná část ethanolu /cca 80 %/ oddestilována. Pak bylo přidáno 0,7 kg toluenu a po samovolném ochlazeni nateplotu 20 až 30 °C byla vyloučená eodná eůl kyeeliny vzorce I odsáta a promyta 2x 500 ml toluenu. Po vyeušeni bylo ziekáno 0,962 kg aodné soli, která poskytla 0,860 kg kyseliny vzorce I, teploty tání 72 až 73 °C.

Příklad 2 '

Směs 10 kg nitrilu vzorce II a hydroxidu draselného /roztok připraven z 3,36 kg hydroxidu, 20 kg vody a 40 kg isopropylalkoholu/ byla zahřívána na teplotu 90 až 110 °C po dobu 5 h. Potom bylo přidáno 14 kg hydroxidu draselného rozpouštěného ve stejném množství vody a po dalších 6 h zahřívání byla reakční směs zpracována jako v přikladu 1. Bylo získáno 8,56 kg draselné soli, která poskytla 7,15 kg kyseliny vzorce I s teplotou tání 70,5 až 72 °C.

Claims (5)

1. Způsob výroby racsmické 2-/4-isobutylfenyl/propionové kyseliny vzorce I alkalickou hydrolýzou 2-/4-isobutylfenyl/propionitrilu vzorce II, vyznačující se tím, že se 1 hmotnostní díl nitrilu vzorce II zahřívá při teplotě 80 až 120 °C za micháni s 0,2 až 0,4 hmotnostních dílů hydroxidu alkalického kovu rozpuštěného v 1,5 až 2,5 hmotnostních dílech vody a 3 až 5 hmotnostních dílech alkoholu, obsahujícího 2 až 4 atomy uhlíku, po dobu 3 až 6 hodin, načež ss po této době k reakční směsi přidá po částech 0,8 až 1,6 hmotnostních dílů hydroxidu alkalického kovu rozpuštěného vs stejném hmotnostním dílu vody a po dalších 5 až 10 hodinách zahříváni, za výše uvedených podmínek se ze eměsi oddestiluje převážná část alkoholu a k destilačnímu zbytku ss přidá 0,7 až 1 hmotnostní díl aromatického uhlovodíku obsahujícího 6 až 8 atomů uhlíku a směs se ponechá samovolně zchladnout na teplotu 10 až 40 °C, vyloučená alkalická sůl ss odsaje nebo odcentrifuguje, promyje výše uvedeným aromatickým uhlovodíkem a potom se z ní po eventuálním ueušsni uvolní půeobenim anorganické kyseliny kyselina vzorce I.

2. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že ae jako hydroxid alkalického kovu použije hydroxid draselný nebo eodný.

3. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že se jako alkohol obsahující 2 až 4 atomy uhlíku použije ethanol nebo isopropylakohol.

4. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že se jako aromatický uhlovodík obsahující 6 až 8 atomů uhlíku použije toluen, ethylbenzen nebo xylen.

5. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že se jako anorganická kyselina použije kyselina sírová nebo chlorovodíková.