CS258295B1 - Způsob přípravy kyseliny 2-(tetrahydrofurfuryl)-3-(1-naftyl)propionové - Google Patents

Abstract

Řešení, spadá do oboru syntézy léčiv. Jeho předmětem je způsob přípravy kyseliny 2-(tetrahydrofurfuryl)-3-(1-naftyl)propionové vzorce I která je meziproduktem výroby léčiv, zvláště látek s oerebrálně vasodilatační aktivitou. Způsob přípravy látky vzorce I podle řešení spočívá v termické dekarboxylaci krystalické kyseliny 1-(tetrahydro-2-furyl)-3-11-naftyl)propan-2,2-dikarboxylové postupným zahříváním na 140 až 160 °C. Získaná prakticky čistá směs racemátů A a B kyseliny I se bud použije k další práci jako taková nebo se dále přečistí převedením na vodný roztok draselné soli, zpětným uvolněním kyseliny pomocí zředěné minerální kyseliny, extrakcí éterem a krystalizací odparku, což vede k téměř čistému a krystalickému racemátu B kyseliny vzorce I. Přečištěni je možno provést také neutralizací surové kyseliny vzorce I suspenzí hydroxidu vápenatého ve vodě, odsátím nerozpustné vápenaté solí kyseliny vzorce I, promytím vodou a zpětným uvolněním volné kyseliny vzorce I okyselením zředěnou kyselinou chlorovodíkovou.

Description

Vynález vzorce I se týká způsobu přípravy kyseliny 2-(tetrahydrofurfuryl)-3-(1-naftyl)propionové

O θ— ^ch2 <(°y~ ^ch2^z

CHCOOH (I)

Látka vzorce I je meziproduktem výroby léčiv, zvláště látek s vasodilatační, spasmolytickou a lokálně anestetickou účinností. Představitelem této skupiny léčiv je preparát naftydrofuryl, tj. 2-dietylaminoetylester kyseliny 2-(tetrahydrofurfuryl)-3-(1-naftyl)propionové, užívaný ve formě hydrogenoxalátu jako cerebrální vasodilat.ans v gerontologii, zvláště gerontopsychiatrii.

Příprava látky vzorce I ve formě stereoisomerní směsi byla popsána termickou dekarboxylací surové, olejovité kyseliny 1-(tetrahydro-2-furyl)-3-(1-naftyl)propan-2,2-dikarboxylové vzorce II

(Mndžojan A. L. , Baladajan C. E. : Armjan. Chim. Žurnál 22, 8ΊΊ, 1969) . Dále byla popsána příprava látky vzorce I (rovněž ve formě stereoisomerní směsi) současným zmýdelněním a dekarboxylací dietylesteru kyseliny vzorce II varem s l,lnásobným přebytkem hydroxidu draselného v benzylalkoholu (Szarvasi E. et al.: Bull. Soc. Chim. Fr. 1963, 1 181; Belg. pat. 613 547). Těmito postupy získaná kyselina vzorce I je použitelná pro další zpracování jedině po přečištění velmi náročnou destilací, je uváděna t.v. 212 až 214 °C/133 Pa.

Tato teplota je velmi blízká teplotě rozkladu kyseliny vzorce I, který nastává při 220 až 230 °C. Z hlediska přípravy větších kvant kyseliny vzorce I tímto způsobem se postup jeví technologicky jako velmi obtížný. Konečně jeden homogenní racemát kyseliny vzorce I (označovaný jako racemát B) byl získán v krystalické formě (t.t. 90 °C) separací stereoisomerní směsi 2-dietylaminoetylesterů kyseliny 2-(tetrahydrofurfuryl)-3-(1-naftyl)propionové bud preparativní vysokotlakou kapalinovou chromatografií nebo frakciovanou krystalizací solí (oxalátu, nitrátu, citrátu nebo metansulfonátu) a následujícím zmýdelněním převažujícího racemátu B vodně-metanolickým roztokem hydroxidu sodného (Evr. pat. přihl. 69 013).

Tento poslední způsob je z hlediska preparativního bez významu. Nevýhodou prvních dvou postupů je tedy kromě nutnosti destilace produktu též nutnost destilace výchozího esteru vzorce II a konečně též destilace látek z takto získané kyseliny vzorce I připravených. Všechny tyto destilace jsou pro relativně velkou molekulu látek této řady velmi náročné technologicky a vyžadují vysokých teplot a vysokého vakua.

Nyní bylo zjištěno, že použije-li se jako výchozí látky v literatuře dosud nepopsané krystalické kyseliny vzorce lí, získá se termickou dekarboxylací stereoisomerní směs kyselin vzorce I takové čistoty, že pro její další zpracování není destilace zapotřebí. Příprava krystalické kyseliny vzorce II je popsána v příkladu a je předmětem čs. A.O. 258 294.

Kromě toho takto získaná kyselina vzorce I poskytuje jednoduchými operacemi další látky (metylester, 2-dietylaminoetylester), které rovněž není nutno destilovat. Další významnou skutečností je, že kyselina vzorce I je tak. čistá, že po jednoduchém přečištění převedením do vodného roztoku draselné soli a zpětným uvolněním kyselinou při delším stání krystaluje a poskytuje téměř čistý racemát B (t.t. 84 až 87 °C). Předmětem tohoto vynálezu je tedy termická dekarboxylace krystalické kyseliny vzorce II a způsob přečištění získané kyseliny vzorce I, který vede ke krystalizaci racemátu B této kyseliny.

Dále uvedený příklad je pouze ilustrací možností vynálezu a není jeho účelem všechny možnosti vynálezu vyčerpávajícím způsobem popisovat.

Příklad

Krystalická 1-(tetrahydro-2-furyl)-3-(1-naftyl)propan-2,2-díkarboxylová kyselina (60,4 g) se zahřívá po dobu 1 h na teplotu 140 °C a další 1 h na 160 °C. Dekarboxyláce se projevuje unikáním kysličníku uhličitého a při 160 °C je skončena. Voskovitý zbytek (50,2 g, 96 %) je velmi čistá směs obou racemátů žádané kyseliny vzorce I, která podle vysokotlaké kapalinové chromatografie obsahuje 38 % racemátů A a 62 i racemátů Β. V této formě je použitelná k dalšímu zpracování, tj. např. k transformaci na metylester nebo 2-dietylaminoetylester.

Za účelem dalšího přečištění se 12,0 g této stereoisomerní směsi kyselin vzorce I rozpustí ve 450 ml toluenu, z tohoto roztoku se kyselina vzorce I extrahuje třikrát 100 ml 10% vodného roztoku uhličitanu draselného, spojené vodné roztoky se okyselí za míchání 60 ml 6M-HC1 (konečné pH 1) a produkt se extrahuje chloroformem. Odpařením rozpouštědla získaný zbytek krystaluje po delším stání při teplotě -10 °C. Směs krystalů a oleje se rozmíchá ve směsi benzenu a hexanu a odsaje. Krystalizací z uvedené směsi se získá krystalický racemát B kyseliny vzorce I, t.t. 84 až 87 °C. Podle vysokotlaké kapalinové chromatografie obsahuje tato látka 10 % racemátů A a 90 % racemátů B.

Neutralizací stereoisomerní směsi kyselin vzorce I suspenzí hydroxidu vápenatého ve vodě se vyloučí pevná vápenatá sůl kyseliny vzorce I, která je prakticky nerozpustná ve vodě a která taje při 190 až 220 °C za rozkladu. Rozkladem odsáté a vodou promyté vápenaté soli zředěnou kyselinou solnou a extrakcí chloroformem se získá dále přečištěná stereoisomerní směs kyselin vzorce I.

Výchozí, v literatuře dosud nepopsaná krystalická kyselina l-(tetrahydro-2-furyl)-3-(l-naftyl)propan-2,2-dikarboxylová vzorce (II) se získá např. tímto postupem:

Směs 22,0 g dietylesteru kyseliny 1-(tetrahydro-2-furyl)-3-(1-naftyl)propan-2,2-dikarboxylové (Szarvasi E. , Neuvy L. : Bull. Soc. Chim. Fr. 1962, 1 343; Belg. pat. 613 547), 80 ml etanolu, 40 g 85% hydroxidu draselného a 40 ml vody se míchá a vaří 3 h pod zpětným chladičem. Etanol se odpaří, zbytek se zředí 120 ml vody a vzniklý roztok se promyje éterem. Potom se zneutralizuje 5M-HC1 na pH 1, zfiltruje se.s aktivním uhlím a filtrát se okyselí 5M-HC1 na pH 1. Polopevný produkt se isoluje extrakcí 50 ml benzenu a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Získá se 11,7 g (63 %) surové krystalické kyseliny vzorce II, která po rekrystalizaci ze směsi acetonu a hexanu taje při 142 až 143 °C.

Claims (3)

1. PŘEDMĚT VYNÁLEZU

   1. Způsob přípravy kyseliny 2-(tetrahydrofurfuryl)-3-(1-naftyl)propionové vzorce I <^_^ch2/'

   CHCOOH (i) termickou dekarboxylací kyseliny vzorce II

   1-(tetrahydro-2-furyl)-3-(1-naftyl)propan-2,2-dikarboxylově ^ch2^ /COOH c

   CH₂ ^zZ ^cooh (II) vyznačující se tím, že jako výchozí látka se použije krystalická kyselina vzorce II a dekarboxylace se provede postupně v jednohodinových intervalech zahříváním ha 140 °C a potom 160 °C, a získaná směs racemickýoh kyselin vzorce X se popřípadě ještě dále přečistí.
2. 2. Způsob podle bodu 1 vyznačující se tím, že se primární produkt rozpustí v toluenu, odtud se kyselina vzorce I extrahuje vodným roztokem uhličitanu draselného, vodný roztok se okyselí, přečištěná kyselina vzorce I se extrahuje chloroformem a po odpaření chloroformu se získaný zbytek rozdělí krystalizací při -10 °C a potom ze směsi benzenu a hexanu na převážející krystalický racemát B a na olejovitou směs racemátů A a B.
3. 3. Způsob podle bodu 1 vyznačující se tím, že se primární produkt neutralizuje suspenzí hydroxidu vápenatého ve vodě, vyloučená nerozpustná vápenatá sůl kyseliny vzorce I se odsaje a promyje vodou, potom se rozloží zředěnou kyselinou solnou a přečištěná kyselina vzorce I se isoluje extrakcí chloroformem.