CS269501B1 - Sposob přípravy kyseliny 3-acetoxymetyl7- [2-/2-amino-4-tiazolyl/-2-metoxyiminoacetamido j-3-cefém-4-karboxylovej - Google Patents

Description

CS 269501 B1 1

Vynález sa týká sposobu přípravy kyseliny 3-acetoxymetyl-7- 2-/2-amino-4-tiazo-lyl/-2-metoxyiminoacetamido -3-cefém-4-karboxylovej, izomér syn, vzorce I

CCONH

/1/ ako aj jej solí s alkalickými kovmi, amoniakom alebo substituovaným amoniakom vzorca12 1 12 1 R H R N, v ktorom R ,R ,R nezávisle na druhom znamená H, C^_g alkyl alebo C^ gcykloalkyl.

Zlúčenina vzorca I sa používá ako medziprodukt pre přípravu širokospektrálnehoantibiotika na baktérie grampozitívne a najma baktérie gramnegatívne. V skorších přihláškách je opísaný sposob přípravy titulných zlúčenín vzorca Ireakciou kyseliny 3-acetoxymetyl-7- [ 2-/2-chloracefemido-4-tiazolyl/-2-metoxyiminoace-tamidoj -3-cefém-4-karboxylovej, izomér syn a jej solí s tiomočovinou.

Nemecký patentový spis č. 271 327 2 uvádza pře výrobu látok vzorca I reakciu ky-seliny 3-acetoxymetyl-7- ^2-/2-chlóracetamido-4-tiazolyl/-2-metoxyiminoacetamidoJ -3--cefém-4-karboxylovej, izomér syn a jej solí s tiomočovinou vo vodě za přítomnostihydrogenuhličitar.u draselného počas 6 hodin s tým, že sa vylučuje gumový produkt,ktorý sa ďalej zdíhavo purifikuje.

Nemecký patentový spis č, 271 538 5 opisuje pre přípravu kyseliny vzorca Ireakciu kyseliny 3-acetoxymetyl-7- £2-/2-chlóracetaraido-4-tiazolyl/-2-metoxyimincace-tamidoj -3-cefém-4-karboxylovej, izomér syn a jej solí s tiomočovinou v dimetylaeeta-mide počas 17 hodin a produkt je nutné izolovat' a purifikovatí chromatografiou naneinonogénnych živiciach a lyofilizovat?. M. Ochiai a spol. J. Antibiotics 34, 171 (1981) uvédzajú, že reakciami opísaný-mi vyššie vznikajúci 2-imino-4-tiazolidinon ako vedl’ajší produkt sposobuje tíažkostipri purifikácii produktu vzorca I a najma pri uskutočnení reakcie vo vačšom rozmerevzhl'adom na vznik produktov pastóznej konzistencie. Uvedené nedostatky obchádzajútito autoři použitím špeciélnych činidiel. V doteraz známých postupoch nebola věnovaná pozorností hodnotě pH reakčnej zme-si, resp._jej zmene a následnéj kontrole. Nakol’ko zmene pH počas reakcie nebol při-čítaný význam, nevýhodou doterajších postupov, okrem už uvedených čalej je, že veduk vzniku produktov, ktoré je nutné zdíhavo a zložito čistil predovšetkým chromatogra-fiou a následné izolovat! z vodného roztoku náročnou lyofilizéciou alebo v niekto-rých prípadoch nutností použití ekonomicky nevýhodné organické rozpúšťadlé pre rozpus-tenie východiskovéj kyseliny 3-acetoxymetyl-7- £2-/2-chlóracetamido-4-tiazolyl/-2--metoxyiminoacetamidoj -3-cefém-4-karboxylovej, izomér syn.

Uvedené nedostatky odstraňuje vynález týkajúci sa přípravy kyseliny 7-£/2-no-4-tiazolyl/-2-metoxyiminoacetanidoJ -3-cefém-4-karboxylovej,izomér syn vzorca I air.i-

NH

CCONH-j—j<S N klí OCR, 0

J CO2H OCOCHj /1/ CS 269501 B1 ako aj jej solí a alkalickými kovmi, amoniakom alebo substituovaným amoniakom vzorcan o 5 12"}

R B R N, v ktorom R R R nezávisle znamená H, 0^ g alkyl alebo Cj g eykloalkyl reak-ciou 1 molárneho dielu kyseliny 3-acetoxymetyl-7-£2-/2-chlóracetamido-4-tiazolyl/--2-metoxyiminoacetamidoJ -3-cefém-4-karboxylovej, izomér syn vSeobecného vzorca II

Cl-CTjCO-NH

N

C-CONH

•OCOCH, co2u /11/, v ktorom M znamená vodík alebo katión alkalického kovu amóniový alebo substituovanýamóniový katión R^R2R3N, v ktorom r\r2,R3 znamená nezávisle na druhom H, C^ g alkylalebo C^_g eykloalkyl s 1 až 5 molámymi dielmi tiomočoviny v organickom rozpúšťad-le miešatelným s vodou a/alebo vo vodě vyznačujúci sa tým, že reakčné zmes sa udr-žiava při hodnotě pH 5,1 - 2, při teplote -10 až 45 °C a výsledná zlúčenina vzorcaI sa z reakčnej zmesi izoluje před alebo po jej převedení na sol' 8 alkalickými kov-mi amoniakom alebo substituovaným amoniakom vzorca R^R^R^N v ktorom r\r2,R3 nezá-visle na druhom znamená H, C^g alkyl alebo C^_g eykloalkyl.

Výhodou sposobu přípravy podl'a vynálezu je jednoduché spracovanie reakčnějzmesi, vyhnutí sa separačným a ekonomicky náročným operáciém zvláSť v priemyslovomměřítku, náhrada organických rozpúštadiel. Postup podťa vynálezu sa uskutočňujetak, že sa k 1 molárnemu dielu zlúčeniny vzorca I vo vodě alebo jej zmesi s orga-nickým rozpúšťadlom přidá sol* obecného vzorca III MX /111/,

v ktorom X představuje anión kyseliny, ktorej kyslosť je menSia alebo rovná kyslO6-ti kyseliny vzorca II a M představuje katión alkalického kovu alebo amónia. Akosoli organických kyselin je možné uviesť například hydrogenuhličitan sódny aleboterciárny fosforečnan sódny. Ako soli organických kyselin je možné uviesť alkalic-ké soli alifatických lineárnych alebo rozvětvených karboxylových kyselin obsahujú-cich s výhodou 2 až 10 atómov uhlíka, například octan sódny alebo draselný, alebosódnu sol1 kyseliny 2-etyl hexánovej. Rozpustenie zlúčeniny vzorca I možno dosiah-nuť aj pridavkom amoniaku alebo amínov všeobecného vzorca IV RXR2R3N /IV/, 12*} kde R ,R ,R představuje nezávisle H, C^_g alkyl alebo Cj_g eykloalkyl.

Množstvo soli vzorca III alebo aminu vzorca IV sa volí tak, aby ich pridavkomdošlo k rozpusteniu kyseliny obecného vzorca I, čo značí, že sa s výhodou použijeaspoň množstvo stechiometrické. V niektorých prípadoch je výhodné použivať prebytok,kcorý činí od zhruba 10 % do 100 %.

Koncentrácia kyseliny vzorca I sa vo vodě alebo v zmesi vody a organického roz-púšťadla volí tak, aby došlo k vytvoreniu 15 až 65 % roztoku. Poměr medzi vodou aorganickým rozpúšťadlom sa v zmesi v istom rozmedzi mění, ničmenej za účelom výhod-ného priebehu reakcie je možné použiť poměr od 1 diel vody na 0,1 dielov rozpuš-ťadla až po 1 diel vody na 9 dielov rozpúšťadla.

Bolo zistené, že ako rozpúšťadla je možné použiť alkoholy Cj^, ketony mieša-ťelné s vodou, dimetylacetamid, dimetylformamid, tetrahydrofurán alebo dioxán. Al-ternativně je možno rozpustil! zlúčeninu vzorca I.v organickom rozpúšťadle a při-dávat! sol' vzorca III alebo amin vzorca IV v priebehu reakcie. CS 269501 B1 3 Následné sa přidá 1 až 5 molámych dielov tiomočoviny vo vodnotn roztoku alebos výhodou v pevnej formě. Požadovaná hodnota pH reakčněj zmesi v rozmedzí 7,1 až 3,1sa dosiahne prídavkom pufrujúcich činidiel ako je například octan eódny alebo hydro-genuhličitan eódny alebo v případe použitia nadbytku eoli vzorca III alebo amínovvzorca IV ea móže použiť ako pufrujúce činidlo například kyselina octová. 3olo zis-tená, že ako zvlášť výhodné je používať v uvedenom rozmedzí hodnoty pH interval 0,1až 2,0 hodnoty pH. Například od 5,1 - 0,1 hodnoty pH do 5,1 - 2,0 hodnoty pH. Po-žadovaná hodnotu možno doeiahnúť aj použitím pufrov, čo je žalej zvlášť výhodnépre udržiavanie konštantnej hodnoty pH v uvedenom rozmedzí. Je zřejmé, že táto hod-notu možno udržiavať dalším prídavkom soli vzorca III alebo amínov vzorca IV.

Zvlášť je výhodné používať sol* alebo amin s katiónom ako bola použitá na rozpuste-nie kyseliny vzorca II. Na doreagovanie je potřebná doba 0,5 až 6 hodin a reakciamóže byť uskutočnená pri teplotách -10 až 45 °C. Ničmenej snaha neporušit hl'adanúlátku a zabrániť předčasnému vylúčeniu z reakčného proetredia vedie k tomu, že saprevádza s výhodou pri teplote 10 až 30 °C. Zlúčeninu vzorca I možno izolovat’v dostatočnej čistotě tak, že pH reakčnej zmesi sa upraví na hodnotu 1,2 až 3. Hod-notu pH možno upraviť použitím akéhokoťvek vhodného činidla, napr. minerélnej ky-seliny ako kyselina sírová alebo kyselina chlorovodíková. Zlúčeninu vzorca I možnoizolovat odstředěním alebo filtráciou alebo alternativně extrakciou. fialšiu mož-nost izolácie zlúčeniny I představuje vysolenie alebo vyzrážanie prídavkom organic-kého rozpúšťadla, v ktorom je zlúčenina vzorca I nerozpustná napr. dioxan, tetra-hydrofurán. Podl'a posledného sposobu je tento případ vhodný najma pri použití jejsoli ako sódna, draselná a pod. V dalšom je predmet vynálezu popísaný v príkladoch. Tieto příklady bližšiepopisujú niektoré možnosti přípravy zlúčeniny vzorca I a jej soli bez toho, abyrozsah vynálezu akokolvek obmedzovali.

-cefalosporénovej sa přidá do 40 ml vody a 5,7 ml koncentrovaného roztoku amoniaku.K vzniknutému roztoku sa přidá 6 g tiomočoviny. Reakčná zmes sa mieša pri labora-torně j teplote počas 3,5 hodiny s tým, že sa prídavkom amoniaku udržuje hodnota pHpři 5,1 - 0,5. Po 1,5 hodin sa vylúči krystalický 2-imino-4-tiazolidinon. Reakčnázmes sa ochladí na 5 °C, mieša ešte 0,5 hodiny a přefiltruje. Filtrát sa odfarbíaktívnym uhlím a okyslí prídavkom kyseliny sírovéj. Vylúčená zrazenina sa odfiltru-je, premyje vodou, etanolom a vysuší za vákua. Získá sa 8,7 g kyseliny 7- ^2-/2-amino-4-tiazolyl/-2-metoxyiminoacetamidoJ -cefa-losporánovej, syn izomér. Čistota potvrdená kvapalinovou chromatografiou. Příklad 2

-cefaloeporánovej sa rozpustí v 15 ml vody a 5 ml metanolu prídavkom 0,55 g diizo-propylamínu. Hodnota pH sa upraví na 4,5 prídavkom kyseliny octovéj a následné při-dá 1,5 g tiomočoviny. Reakčná zmes sa mieša počas 3,5 hodiny za udržiavania zvrchu uvedenej hodnoty pH prídavkom diizopropylamínu. Následná sa ochladl na 0 °C a

Claims (3)

1. 4 CS 269501 B1 přefiltruje. K filtrátu aa přidá do naeýtenia síran amonný a zmes sa odstaví ku kryštalizácii. Vylúčený produkt sa odfiltruje, premyje acetónom a suší za vákua. Získása 1,1 g diizopropylamóniová sol* kyseliny 7- ^2-/amino-4-tiazolyl/-2-metoxyiminoace-tamido J-cefalosporánovej, syn izomér, ktorej čistota bola potvrdené chrooatografÍč-ky. Příklad 3 Kyselina 7-^2-/2-amino-4-tiazolyl/-2-metoxyiminoacetamido3 -cef alísporánová, synizomér. 10,57 g kyseliny 7- [ 2-/2-chlóracetamido-4-tiazolyl/-2-metoxyiminoacetamido3--cefalosporónovej a 3,03 g uhličitanu draselného sa přidá do 160 ml fosfátovéhopufru /pH = 6,4/. Následné sa přidá 4,2 g tiomočoviny a reakčná 2mes sa mieša 2,5 hodiny. Vylúčený krystalický 2-imino-4-tiazolidinon sa odfiltruje. Filtrát saokyslí prídavkom kyseliny sírovej na hodnotu pH 2,85. VylúSená zrazenina sa odfil-truje, premyje vodou, izopropylalkoholom a vysuší za vákua. Získá sa 8,12 g kyse-liny 7- ^2-/2-amino-4-tiazolyl/-2-metoxyiminoacetamidoJ -cefalosporánovej, synizomér. Příklad 4 Kyselina 7- £2-/2-amino-4-tiazolyl/-2-metoxyiminoacetamidoJ -cefalosporánová, synizomér. 0,53 g kyseliny 7- 2-/2-chlóracetamido-4-tiazolyl/-2-metoxyiminoacetamido--cefalosporánovej sa přidá do 5 ml vody a 0,2 ml koncentrovaného roztoku amoniaku.Následné sa přidá 0,15 g tiomočoviny a zmes sa mieša pri udržiavanej hodnotě pH6,2 až 5,8, poklať nedojde k vylúčeniu krystalického 2-imino-4-tiazolidinonu, čotrvá 1,5 hodiny. Následné sa Sálej mieša ešte 2 hodiny a reakčná zmes sa přefiltru-je. Spracovaním ako v příklade 1 sa získá 0,38 g kyseliny 7-£2-/2-aoino-4-tiazo-lyl/-2-metoxyiminoacetamidoj -cefalosporánovej, syn izomér. PREDMET VYNÁLEZU

   1. Sposob přípravy kyseliny 7-£ 2-/2-amino-4-tiazolyl/-2-metoxyiminoacetamidoJ -3--cefém-4-karboxylovej, eyn izomér vzorce I NH„ Ό00ΝΗ- /·> N VOCH, -r J—Νχ^^χΟΟΟΟΗ^ /1/ CO?H ako aj jej soli s alkalickými kovmi, amoniakom alebo substituovaným amoniakom vzor-ca R^R2R^N, v ktorom R^,R2,R·^ nezávisle znamená H, alkyl alebo Cj g cykloal- kyl reakciou 1 molárneho dielu kyselily 7-^2-/2-amino-4-tiazolyl/-2-metoxyiminoacet-araidoj -3-cefém-4-karboxylovej, syn izomér všeobecného vzorca II CS 269501 B1 Cl-CHjCO-NH-C

   OCOCH, /11/, v ktorom M znamená vodík alebo katión alkalického kovu amóniový alebo substituovanýamóniový katión typu v ktorom R^,R^,R^ nezávisle na druhom znamená H, Cj._g alkyl alebo C^_g cykloalkyl s 1 až 5 molérnymi dielmi tiomočoviny v organickomrozpú5t?adle miešatel'ným s vodou a/alebo vo vodě vyznačujúci sa tým, že reakčnázmes sa udržiava pri hodnotě pH 5,1 - 2 pri teplote -10 až 45 °C a výsledná zlúče- nina vzorca I sa z reakčnej zmesi izoluje před alebo po jej převedení na sol’ s al- - 12 3 kalicky»1 kovmi, amoniakom alebo substituovaným amoniakom vzorca R R RN a v kto- 12 3 rom R ,R ,R nezávisle na druhom znamená H, C^_g alkyl alebo g cykloalkyl.
2. 2. Sposob podl'a bodu 1 vyznačený tým, že hodnota pH reakčnej zmesi sa udržiavapufrujúcimi činidlami pri 5,1.
3. 3. Spósob podťa bodu 1 vyznačený tým, že sa zlúčenina vzorca I izoluje z reakčnejzmesi neutralizáciou anorganickými alebo organickými kyslými činidlami a následnouextrakciou inertnými rozpúSťadlami alebo vyzrážaním hoře uvedenej zlúčeniny vzor-ca I okyslením.