CS269271B1 - Method of selegiline's hydrochloride production - Google Patents
Method of selegiline's hydrochloride production Download PDFInfo
- Publication number
- CS269271B1 CS269271B1 CS883707A CS370788A CS269271B1 CS 269271 B1 CS269271 B1 CS 269271B1 CS 883707 A CS883707 A CS 883707A CS 370788 A CS370788 A CS 370788A CS 269271 B1 CS269271 B1 CS 269271B1
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- hydrochloride
- selegiline
- formula
- mixture
- temperature
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 18
- 229960003678 selegiline hydrochloride Drugs 0.000 title claims abstract description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 3
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 22
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 20
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 18
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims abstract description 13
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- YORCIIVHUBAYBQ-UHFFFAOYSA-N propargyl bromide Chemical compound BrCC#C YORCIIVHUBAYBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims abstract description 6
- IYETZZCWLLUHIJ-UHFFFAOYSA-N methyl-(1-phenylpropan-2-yl)-prop-2-ynylazanium;chloride Chemical compound Cl.C#CCN(C)C(C)CC1=CC=CC=C1 IYETZZCWLLUHIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims abstract description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 9
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 claims description 3
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical group 0.000 claims description 2
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SUAKHGWARZSWIH-UHFFFAOYSA-N N,N‐diethylformamide Chemical compound CCN(CC)C=O SUAKHGWARZSWIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- -1 ethonol or mebanol Chemical compound 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 abstract description 3
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 abstract description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 abstract description 2
- MYWUZJCMWCOHBA-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-phenylpropan-2-amine Chemical compound CNC(C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- 230000000648 anti-parkinson Effects 0.000 abstract 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract 1
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 229960003946 selegiline Drugs 0.000 description 5
- MEZLKOACVSPNER-GFCCVEGCSA-N selegiline Chemical compound C#CCN(C)[C@H](C)CC1=CC=CC=C1 MEZLKOACVSPNER-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 5
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 4
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKWAHIDVXZGPES-UHFFFAOYSA-N 2-chloropropylbenzene Chemical compound CC(Cl)CC1=CC=CC=C1 CKWAHIDVXZGPES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000761 Aluminium amalgam Inorganic materials 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000694408 Isomeris Species 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940035678 anti-parkinson drug Drugs 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000012455 biphasic mixture Substances 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- AFRJJFRNGGLMDW-UHFFFAOYSA-N lithium amide Chemical compound [Li+].[NH2-] AFRJJFRNGGLMDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229960001252 methamphetamine Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 229940072033 potash Drugs 0.000 description 1
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- IJNJLGFTSIAHEA-UHFFFAOYSA-N prop-2-ynal Chemical compound O=CC#C IJNJLGFTSIAHEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C209/00—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
- C07C209/04—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by substitution of functional groups by amino groups
- C07C209/06—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by substitution of functional groups by amino groups by substitution of halogen atoms
- C07C209/08—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by substitution of functional groups by amino groups by substitution of halogen atoms with formation of amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
BRONOVÁ BOHUMILA ing. CSc., PRAHA, FERENC MILAN RNDr., OLOMOUC, KŘEPELKA JIŘÍ ing. CSc., PRAHA, KVAPIL LUBOMÍR RNDr., DRAHANOVICE, POSPÍŠIL JOSEF, OLOMOUC
4» (54)
Způsob výroby hydrochloridu selegilinu (j7) Hydrochlorid selegilinu, zvláště ve formě (R)-(-)-enantiomeru, je vysoce účinným anti-parkinsonikem 3 nízkou toxicitou. Tato sůl se nově vyrábí tak, že se 1-feny1-2-methylaminopropan nechá reagovat se směsí propargyloromidu a ka1ium-karbonátu v množství nejméně 1,1 ekvivalentu, v chloroformu, methylenchloridu, methanolu nebo dimethylformamidu, při teplotě +5 °C až teplota varu směsi, a potom s bhlorovodikem v isopropylalkoholu.
сч o tD M co o
CS 269271 01
Vynález se týká způsobu výroby hydrochloridu se legii inu vzorce I
CAH--CH--CH-N-CHO-C»CH . HC1
5 2 | 2 (1).
CH3
Sůl vzorce I je známá a zvláště ve formě (R)-(-)-enantiomeru je selektivním МАО 8 Inhibitorem, používá se při léčbě Parkinsonovy choroby.
Podle známého způsobu z literatury se selegilín vyrábí tak, (Britský patent č. 1031425. Rakouský patent č. 271437), že se matamfetamin zahřívá na 100 °C s dibrompropenem po dobu 7 h, a produkt reakce se působením vroucího roztoku hydroxidu draselného během 16 h dehydrobromuje a isomerisuje. Nevýhodou postupu Je velká pracnost výroby a technologická náročnost. Podle jiného postupu (Neth. Appl. č. 6605956, Rakouský patent č. 251560) se oiethamfetamin a propargylaldehyd podrobí kondensaci a následné redukci hliníkovou amalgamou. V tomto případě je nevýhodou nutnost pracovat se silně dráždivým a nestálým eldehydem. Podle dalšího postupu (Rakouský patent Č. 252901, Neth. Appl· č. 6695956) se methamfetamin podrobí reakci s acetylenem v přítomnosti formaldehydu a chloridu mědného v dioxanu za zvýšené teploty v průběhu 30 h. Nevýhodou je velká Časová náročnost postupu a riziko spojené s použitím acetylenu. Podle dalšího postupu (Britský patent č. 1031425 a NSR Patent č. 1227447) se N-methylpropargy lamin alkylu je 1-feny1-2-chlorpropanem. V tomto případě nevýhoda postupu spočívá v nízkých výtěžcích a vysoké ceně výchozího aminu.
podle dalšího postupu se selegilin vyrábí alkylací memthamfetaminu propargylbromidem za vysokých teplot bud v toluenu (Neth. Appl, č. 6605956, US Patent č. 3496195, Britský patent č. 1031425 a Rakouský patent č. 271437), nebo v toluenu v přítomnosti lithium-amidu (Švýcarský patent č. 393306), nebo v dvoj fázové směsi benzenu a vodného roztoku hydroxidu sodného při teplotě kolem 65 °C (Evropský patent č. 99302, Madarský patent č. 35630). Společnou nevýhodou v těchto postupech je technologická náročnost spojená s prací za vysokých teplot, a zvláště thermické nestálost - polymerisace propargylbromidu, zvláště v přítomnosti silných basí. Selegilin se převádí na sůl vzorce I působením chlorovodíku v ethanolu (Rakouský patent č· 271437) nebo ve směsi benzenu a ethanolu (Evropský patent Č. 99302), nebo etheru (Fowler 3. S.: 3. Org. Cheqi. 42, 2637 (1977) ).
Podstata způsobu výroby podle vynálezu spočívá v tom, že se 1-feny1-2-methylaminopropan vzorce II сбн5-сн2-сн-сн3
NHCH3 (II) nechá reagovat se směsí propargylbromidu a ka1ium-karbonátu v množství minimálně 1,1 ekvivalentu, v inertním organickém rozpouštědle, v rozmezí teplot +5 °C až teplota varu reakční směsi, a potom s chlorovodíkem v isopropylalkoholu.
Při alkylaci se jako inertního org. rozpouštědla používá chlorovaného uhlovodíku, např· chloroformu nebo methylenchloridu nebo dichlorethanu, nebo nižšího alkoholu, jako je «ethanol nebo dimethy1 formanid.
Kal ium-karbonát plni při reakci dvojí roli· Nejenom váže uvolňující ee bromovodík, ale zároveň v kombinaci s inertním org· rozpouštědlem zvyšuje nukleofilitu sloučeniny vzorce II, a tím podstatně usnadňuje alkylaci· Jedinečnost ka1ium-karbonátu vyplývá z toho, že se stejným výsledkem není možno použít příbuzných solí, např. natrium-karbonátu nebo kaleium-karbonátu* stejně tak jako kombinaci např· s aromatickými uhlovodíky působí značné snížení výtěžku·
Při přípravě hydrochloridu má použití isopropylalkobolu tu výhodu, že krystal i sace sloučeniny vzorce I probíhá s vysokou výtěžností, a rozpouštědlo má zároveň vysokou Čistící schopnost· Pro krystalizaci je možno dále s přijatelným výsledkem použít i aceton·
Při alkylační reakci je možno použít se stejným výsledkem racemické sloučeniny vzorce II i obou jejích enantiomerů.
Zjistili jsme, Že sloučeniny vzorce I Je možno vyrábět s vysokou výtěžností a ve vysoké Čistotě za mírných podmínek bez použití silných basí, které působí rozklad alkylačního činidla· .
Následující příklady pouze ilustrují, avšak nikterak neomezují obecnost způsobu výroby podle vynálezu·
Příklad 1 _
К rozkladu 20,0 g (0,108 mol) hydrochloridu(R)-(-)-desoxyefedrinu (II.HCl)v, 70 ml vody se přidá za chlazení 24 ml 5N roztoku hydroxidu sodného a 80 ml chloroformu. Po protřepání se organická fáze oddělí a vodná fáze se extrahuje Ю ml chloroformu. Spojené chloroformové výtřepy se vysuší a z filtrují do reakční nádoby s předloženou bezvodou potaši, (24,5 g* 1,65 ekvivalentu), a sušidlo se promyje ю až /о «1 chloroformu, к heterogenní míchané směsi se přidá 10,2 ml (1,25 ekvivalentu) propargylbromidu (najednou nebo během 5 minut)· Směs se míchá celkem 3 h, přičemž zpočátku se podle potřeby chladí studenou vodou tak, aby teplota reakční směsi nepřestoupila 30 až 35 °C.
Po přidání benzenu (50 ml), chloroformu (10 ml) a vody (125 ml) a po promíchání se organická fáze oddělí, promyje vodou (2 x 50 ml) a extrahuje 2 x 6 až 7% kyselinou chlorovodíkovou (130 a 45 ml)·
Spojené kyselé výtřepy se promyjí benzenem (30 ml), alkalizují se 30 ml koncentrovaného vodného amoniaku, a vyloučený olej se vyjme do benzenu nebo toluenu (100 a 30 ml). Spojené organické fáze*se promyjí vodou (40 a 30 ml), vysuší se a odpaří se ve vakuu. Odparek se rozpustí v isopropylalkoholu (30 ml) a za chlazení a míchání se uvádí plynný chlorovodík do pH cca 3. Roztok se naočkuje a ponechá krystalovat nejprve 3 h při 20 °C a potom 5 h při >5 °C. Vyloučené krystaly se odsají, promyjí isopropylalkoholem (cca 10 ml), a eventuelně vysuší, produkt se rozpustí ve 40 ml horkého isopropylalkohoku, přidá se 0,2 g karborafinu a po pověření se směs zfiltruje. Filtrát se zahustí na objem 35 až 40 ml, a krystalizace a ísolace krystalů se provede za shora uvedených podmínek. Získá se 13,7 g, tjz 56,6 % hydrochloridu (R)-(-)-selegi1 inu (I) s t.t. 140,5 až
141,5 °C, specifickou otáčivosti ( -11,97° (c 6.5Z voda), a čistotou 99,9 % podle HPCC.
Příklad 2
К roztoku 14,9 g (0,10 mol) (S)-(*)-desoxyefedrinu vzorce II v 85 ml methanolu se přidá 15,2 g (1,1 ekvivalentu) bezvodého uhličitanu draselného β za míchání při teplotě 5 °C se přikape během 5 minut 13,1 g (1,1 ekvivalentu) propargylbromidu. Směs se při téže teplotě míchá dále 24 h. к reakční směsi se potom přidá 150 ml toluenu nebo
CS 269271 81 benzenu a 125 ml vody, po promíchání a oddělení fází se toluenová vrstva promyje 2x 75 ml vody, vysuší se síranem sodným a odpaří se na rotační vakuové odparce· Odparek se předestiluje ve vakuu vodní vývěvyí jímá se frakce vroucí v rozmezí 126 až 129 °C. Získá se 12*23 g base, která se převede na hydrochlorid pomocí chlorovodíku v isopropylalkoholu, postupem podle příkladu 1· Připraví se 11,5 g (51,4 % ) hydrochloridu (S)-(+)-selegilinu (I) s t.t, 139,5 až 141 °C, specifickou otáčivostí ♦ 11,95° (c 6.3Í voda) a čistotou 99,9 % dle HPLC.
Příklad 3
Postupem podle příkladu 2t s tím rozdílen, že se místo methanolu použije dimethylformamidu a reakce se provádí při teplotě 30 °C po dobu 2,5 h, se připraví z (*)-(-)-desoxyefedrinu vzorce II hydrochlorid (R)-(-)-selegilinu vzorce I ve výtěžku 51,7 jeho vlastnosti jsou shodné se solí vzorce I z příkladu 1.
Příklad 4
Postupem podle příkladu 1, s tím rozdílem, že se místo chloroformu použije methylenchloridu a reakce 3 propargylbromidem se provede při teplotě varu směsi, зе z hydrochloridu racemického desoxyefedrinu vzorce II.HC1 připraví hydrochlorid (£)-selegi línu vzorce I ve výtěžku 52,6 %. Teplota tání leží v rozmezí 130 až 131,5 °C·
Příklad 5
Provedením reakce postupem podle příkladu 1 a zpracováním reakční směsí podle příkladu 2, 3 tím rozdílem. Že зе místo chloroformu použije dichlorethanu nebo ethanolu, зе připraví z (R)-(-)-desoxyefedrinu (II) hydrochlorid (R)-(-)-зеlegi 1 inu (I) ve' výtěžku 47,8, resp. 49,2 %, jehož vlastnosti Jsou plně srovnatelné se solí vzorce I z příkladu 1«
PŘEDMĚT VYnAlEZU
Claims (2)
1. Způsob výroby hydrochloridu selegilínu vzorce I
CHQ o 5 2 I 2
CH3 (I).
vyznačující ae tím, že ae 1-fenyl-2-methylaminopropan vzorce II C6H5-CH2-pCH3
HNCH3 nechá reagovat зе směsí propargylbromidu a ka1ium-karbonátu v množství minimálně
1,1 ekvivalentu, v inertním organickém rozpouštědle, v rozmezí teplot +5 °C až teplota varu reakční směsi, a potom s chlorovodíkem v isopropylalkoholu.
2· Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se Jako inertního organického rozpouštědla používá chlorovaného uhlovodíku, například chloroformu nebo nethylenchloridu nebo dichlorethanu, nebo nižšího*alkoholu, jako Je ethonol nebo mebhanol, nebo dinethy1 formámidu*
Priority Applications (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS883707A CS269271B1 (en) | 1988-05-30 | 1988-05-30 | Method of selegiline's hydrochloride production |
| DE68908477T DE68908477T3 (de) | 1988-05-30 | 1989-05-29 | "Verfahren zur Herstellung von Selegilin-hydrochlorid" |
| AT89109635T ATE93227T1 (de) | 1988-05-30 | 1989-05-29 | Verfahren zur herstellung von selegilinhydrochlorid. |
| EP89109635A EP0344675B2 (en) | 1988-05-30 | 1989-05-29 | Method for the production of selegiline hydrochloride |
| JP1132947A JPH0219348A (ja) | 1988-05-30 | 1989-05-29 | セレジリン塩酸塩の製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS883707A CS269271B1 (en) | 1988-05-30 | 1988-05-30 | Method of selegiline's hydrochloride production |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS370788A1 CS370788A1 (en) | 1989-09-12 |
| CS269271B1 true CS269271B1 (en) | 1990-04-11 |
Family
ID=5377914
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS883707A CS269271B1 (en) | 1988-05-30 | 1988-05-30 | Method of selegiline's hydrochloride production |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0344675B2 (cs) |
| JP (1) | JPH0219348A (cs) |
| AT (1) | ATE93227T1 (cs) |
| CS (1) | CS269271B1 (cs) |
| DE (1) | DE68908477T3 (cs) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4432610C1 (de) * | 1994-09-13 | 1996-02-01 | Knoll Ag | Verfahren zur Herstellung von Selegilin-Hydrochlorid |
| CA2812006C (en) | 2008-06-02 | 2016-07-26 | Generics [Uk] Limited | A process for the preparation of enantiomerically pure amines |
| CA2723870C (en) * | 2008-06-02 | 2015-04-21 | Generics [Uk] Limited | An improved process for the preparation of amines |
| IT201700008702A1 (it) * | 2017-01-26 | 2018-07-26 | Dipharma Francis Srl | Metodo di sintesi di selegilina base |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1227447B (de) * | 1962-03-30 | 1966-10-27 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Verfahren zur Herstellung von Phenylisopropylaminen |
| HU187775B (en) * | 1982-07-14 | 1986-02-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszeti Termekek Gyara Rt,Hu | New process for producing propargile-amines of pharmaceutical activity |
| HU197510B (en) * | 1986-12-19 | 1989-04-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for producing pharmaceutical composition containing phenyl-alkyl-amine derivatives, against motion-sick |
-
1988
- 1988-05-30 CS CS883707A patent/CS269271B1/cs unknown
-
1989
- 1989-05-29 AT AT89109635T patent/ATE93227T1/de not_active IP Right Cessation
- 1989-05-29 JP JP1132947A patent/JPH0219348A/ja active Pending
- 1989-05-29 DE DE68908477T patent/DE68908477T3/de not_active Expired - Fee Related
- 1989-05-29 EP EP89109635A patent/EP0344675B2/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0219348A (ja) | 1990-01-23 |
| CS370788A1 (en) | 1989-09-12 |
| DE68908477T2 (de) | 1994-01-13 |
| EP0344675B1 (en) | 1993-08-18 |
| EP0344675A2 (en) | 1989-12-06 |
| EP0344675B2 (en) | 1998-11-11 |
| DE68908477D1 (de) | 1993-09-23 |
| ATE93227T1 (de) | 1993-09-15 |
| DE68908477T3 (de) | 1999-04-01 |
| EP0344675A3 (en) | 1991-01-09 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SU1005655A3 (ru) | Способ получени 3-арилокси-3-фенилпропиламинов или их солей | |
| IE930475A1 (en) | Process for the preparation of¹N-methyl-3-phenyl-3-[4-(trifluoromethyl)phenoxy]propylamine¹and acid addition salts thereof | |
| EP3386945A1 (en) | Solid forms of (2r,4s)-5-(biphenyl-4-yl)-4-[(3-carboxypropionyl)amino]-2- -methylpentanoic acid ethyl ester, its salts and a preparation method | |
| JP3662925B2 (ja) | アミノアルキルグアニジンの製造法 | |
| HU198009B (en) | Process for producing n-substituted-4-amino-3-hydroxy-butironitriles | |
| US4791210A (en) | Process for the production of 5-methyltetrazole | |
| CS269271B1 (en) | Method of selegiline's hydrochloride production | |
| CZ20013658A3 (cs) | Syntéza a krystalizace sloučenin obsahujících piperazinový kruh | |
| JP7311520B2 (ja) | スルフェントラゾンの合成のための方法 | |
| Pyman | CCCXCVII.—The tautomerism of amidines. Part III. The alkylation of open-chain amidines (continued) | |
| KR102622061B1 (ko) | 에피나코나졸의 제조 방법 | |
| EP0165682B1 (en) | The preparation of 1-(3,4-dimethoxyphenethyl amino)-3-(substituted phenoxy)-2-propanols | |
| FI88292B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av n-(sulfonylmetyl)formamider | |
| KR102441327B1 (ko) | 다이아미노피리미딘 유도체 또는 이의 산부가염의 신규의 제조방법 | |
| KR20010102956A (ko) | 폴리할로겐화 파라트리플루오로메틸아닐린의 제조 방법 | |
| JP2664450B2 (ja) | Ｎ―（２―クロロベンジル）―２―（２―チエニル）エチルアミンの製法 | |
| US3450709A (en) | Process for the preparation of ring-substituted 2-aminoimidazoles | |
| Avendano et al. | 2, 4, 4‐trisubstituted 5‐amino‐4h‐imidazoles. A new synthetic approach and reactivity | |
| CZ77597A3 (cs) | Způsob výroby selegilinu | |
| SU437294A1 (ru) | Способ получени производных 2-амино-дигидро-бензодиазепинона | |
| US4189444A (en) | Process for the preparation of N,N'-disubstituted 2-naphthaleneethanimidamide and intermediates used therein | |
| SU670217A3 (ru) | Способ получени 2,2,6,6-тетраметил4-оксопиперидина | |
| HU213097B (en) | Process for producing phenylpiperazines | |
| US5550288A (en) | Process for the preparation of α-aminoacylanilides | |
| KR100393744B1 (ko) | 1,2,3,9-테트라하이드로-9-메틸-3-[(2-메틸-1ｈ-이미다졸-1-일)메틸]-4ｈ-카바졸-4-온의 제조방법 |