CS268828B2 - Method of 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxyl acid's asymmetric heterocyclic ester's derivative preparation - Google Patents
Method of 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxyl acid's asymmetric heterocyclic ester's derivative preparation Download PDFInfo
- Publication number
- CS268828B2 CS268828B2 CS872292A CS229287A CS268828B2 CS 268828 B2 CS268828 B2 CS 268828B2 CS 872292 A CS872292 A CS 872292A CS 229287 A CS229287 A CS 229287A CS 268828 B2 CS268828 B2 CS 268828B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- formula
- acid
- carbon number
- group
- total carbon
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 29
- -1 heterocyclic ester Chemical class 0.000 title claims description 16
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 20
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 15
- RLKBOGLIOLFMEK-NSCUHMNNSA-N amino (e)-but-2-enoate Chemical compound C\C=C\C(=O)ON RLKBOGLIOLFMEK-NSCUHMNNSA-N 0.000 claims description 12
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 11
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 6
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 4
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 claims description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- VNMMLNVSLPRZDK-UHFFFAOYSA-N 3-oxo-5-phenylpent-4-enoic acid Chemical compound OC(=O)CC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 VNMMLNVSLPRZDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims 2
- 239000001211 (E)-4-phenylbut-3-en-2-one Substances 0.000 claims 1
- 229930008407 benzylideneacetone Natural products 0.000 claims 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 claims 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 claims 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 claims 1
- BWHOZHOGCMHOBV-BQYQJAHWSA-N trans-benzylideneacetone Chemical compound CC(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 BWHOZHOGCMHOBV-BQYQJAHWSA-N 0.000 claims 1
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 95
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical group CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 24
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 24
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 23
- 239000000047 product Substances 0.000 description 23
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 15
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 14
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 13
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 9
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 9
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 7
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 7
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 7
- PYAYHRBYGXEUCT-UHFFFAOYSA-N 4-nitro-3-oxo-5-phenylpent-4-enoic acid Chemical compound OC(=O)CC(=O)C([N+]([O-])=O)=CC1=CC=CC=C1 PYAYHRBYGXEUCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 4
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- ZBBHBTPTTSWHBA-UHFFFAOYSA-N Nicardipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OCCN(C)CC=2C=CC=CC=2)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 ZBBHBTPTTSWHBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 229960001783 nicardipine Drugs 0.000 description 3
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004199 4-trifluoromethylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C(F)(F)F 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 2
- MPFLRYZEEAQMLQ-UHFFFAOYSA-N dinicotinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CN=CC(C(O)=O)=C1 MPFLRYZEEAQMLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940102253 isopropanolamine Drugs 0.000 description 2
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 2
- 230000004873 systolic arterial blood pressure Effects 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- PAWSVPVNIXFKOS-IHWYPQMZSA-N (Z)-2-aminobutenoic acid Chemical class C\C=C(/N)C(O)=O PAWSVPVNIXFKOS-IHWYPQMZSA-N 0.000 description 1
- COLPLFZHPXIFCQ-UHFFFAOYSA-N 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid Chemical class OC(=O)C1=CNC=C(C(O)=O)C1 COLPLFZHPXIFCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSQDPZGEOOCSPE-UHFFFAOYSA-N C1C(C=C(C=N1)C(=O)O)(C2=CC=CC=C2[N+](=O)[O-])C(=O)O Chemical compound C1C(C=C(C=N1)C(=O)O)(C2=CC=CC=C2[N+](=O)[O-])C(=O)O CSQDPZGEOOCSPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000298 Cellophane Polymers 0.000 description 1
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006000 Knoevenagel condensation reaction Methods 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDJHALXBUFZDSR-UHFFFAOYSA-M acetoacetate Chemical compound CC(=O)CC([O-])=O WDJHALXBUFZDSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000003849 aromatic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000000649 benzylidene group Chemical group [H]C(=[*])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 125000005059 halophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- FSECXOMJYVHKJJ-UHFFFAOYSA-N methanol;toluene Chemical compound OC.OC.CC1=CC=CC=C1 FSECXOMJYVHKJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCDOXKMVZZSCQK-ARJAWSKDSA-N methyl (z)-2-aminobut-2-enoate Chemical compound COC(=O)C(\N)=C\C VCDOXKMVZZSCQK-ARJAWSKDSA-N 0.000 description 1
- GKSMNBZFSFFBDM-UHFFFAOYSA-N methyl 5-(3-nitrophenyl)-3-oxopent-4-enoate Chemical compound COC(=O)CC(=O)C=CC1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 GKSMNBZFSFFBDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N monoethyl carbonate Chemical compound CCOC(O)=O CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 238000006053 organic reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010972 statistical evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- 150000003738 xylenes Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/10—Spiro-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/10—Spiro-condensed systems
- C07D491/113—Spiro-condensed systems with two or more oxygen atoms as ring hetero atoms in the oxygen-containing ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Preventing Corrosion Or Incrustation Of Metals (AREA)
- Photoreceptors In Electrophotography (AREA)
- Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
- Coloring (AREA)
- Investigating Or Analyzing Non-Biological Materials By The Use Of Chemical Means (AREA)
- Laminated Bodies (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu přípravy derivátu asymetrického heterocyklického esteru kyseliny 1z4-dihydropyridin-3z5-dikarboxylově.
Ve francouzské patentové přihlášce 85-02412 se popisuji asymetrické heterocyк l ické estery kyselin 1z4-dihydropyridin-3z5-dikarboxylovýchz které odpovídají následujícímu obecnému vzorci
ve kterém zejména Rz znamená alkylovou skupinu s celkovým počtem atomů uhlíku až 4Z n znamená celé číslo 1 nebo 2Z
Xz a Yz každý znamená 0 nebo Sz přičemž alespoň jeden ze substituentu Xz a Yz je odlišný od S a
a každý znamená atom vodíku, methylovou skupinuz fenylovou skupinu nebo halogenfenylovou skupinu anebo společně tvoří spirocyкloa(ifatický zbytek.
Tyto produkty jsou uváděny jako vasodilatátory a od již známých produktů se odlišuji jejich antihypertensnim účinkem a účinkem na srdečniz femórální a koronární krevní oběh.
Byly hledány produkty s ještě lepšími farnakologickými vlastnostmi, přičemž byly nalezeny nové deriváty kyseliny 1,4-díhydropyridin-3,5-díkarboxy lově, které se odlišuji od produktů popsaných ve výše uvedené francouzské patentové přihlášce zejména jejich strukturou a jejich účinnosti při orální aplikaci. '
Předmětem vynálezu je způsob přípravy derivátu asymetrického heterocyкlického esteru kyseliny 1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylové obecného vzorce I
ve kterém
Rj znamená alkylovou skupinu s celkovým počtem uhlíkových atomů až 4,
R2 znamená alkylovou skupinu s celkovým počtem atomů uhlíku 1 až
4, benzylovou skupinu nebo fenylovou skupinu případně substituovanou jednou nebo dvěma alkoxylovými skupinami s celkovým počtem uhlíkových atomů 1 až 4, alkylovou skupinu s celkovým počtem uhlíkových atomů 1 až 4, kyanovou skupinou, nitroskupinou, hydroskupinou, trifluorqethylovou skupinou nebo jedním nebo dvěma atomy halogenu, a *
Rj а Яд, které jsou totožné nebo odUŽné, znamenají atom vodíku, nitroskupinu nebo atom chloru. ' jakož i Jeho optických isomsrů a diastereolsomerů a Jeho odpovídá Ji clch adlčnlch лпII, jehož podstata spočívá v tom, Že se uvede v reakci benzy l idenae»» t олж Λ ι «»!·«·<»»·'·· ho vzorce XX
ch=c/coch3/co2r1 /II/
CS 268828 82 ve kterém R^, Rj a R^ máji výše uvedený význam s aminokrotonátem obecnéhc vzorce III
HjC/NHg/C = CH-CO2- 0¾
ve kterém Rg má výše uvedený význam, v polárním organickém rozpouštědle, zejména v al-kanolu s celkovým počtem uhlíkových atomů 1 až 4, po dobu 1 až 24 hodin ;ři teplotě mezi teplotou místnosti a teplotou zpětného toku reakční směsi, načež se získaný derivát obecného vzorce I případně převede na ediční sůl působením kyseliny, $ výhodou působením biologicky přijatelné silné kyseliny, jakou je například kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina methansulfonová, kyselina dusičná a kyselina sírová, nebo se ze získaného derivátu obecného vzorce I opticky aktivní isoner nebo diastereoísomer, výhodně trakční krystalizací nebo Štěpením. Jakožto alkylové a alkoxylové skupiny, které přichází v úvahu pro obecné substituenty R^ a Rg' lze zejména uvést skupiny CH3, CH^CH^, CH/CH^/^, C/CH3/3, OCH3,OCH2CH3 OCH/CH3/2 a 0C/CH3/3. '
Jakožto atomy halogenu, které jsou vhodné v rámci způsobu podle vynálezu, lze uvést atomy fluoru, chloru a bromu, přičemž výhodným atomem halogenu je atom chloru.
Výhodnými skupinami, které tvoří &3 a R^ s fenylovým ýádrem, ke kterému jsou připojeny, jsou 3-nitrofenylová skupina a 2,3-dichlorfenylová skupina.
Sloučeniny obecného vzorce II jsou známými sloučeninami, které mohou být připraveny Knoevenagelovou reakci / o tom viz Článek G.Jonese, Organic Reaktíons 15, 204 /1975//.
Sloučeniny obecného vzorce III jsou novými produkty, které mohou být ořipraveny
1/ reakcí alkoholu obecného vzorce IV
vzorce V
CS 268828 82
О v aromatickém .rozpouštědle, zejména v benzenu, toluenu nebo xylenech, při teplotě mezi teplotou místnosti /15 až 20° С/ a teplotou zpětného toku reakčni směsi po dobu 0,2 až 4 hodin za vzniku nového keto-esteru obecného vzorce VI
•>ÍV· ve kterém R2 má výše uvedený význam, a ·
2/ zpracováním takto získaného derivátu obecného vzorce VI pomoci NH^ v chlorovaném rozpouštědle, zejména v CH^Cl^ a CHCl^, po dobu 1 až 24 hodin.
Sloučeniny obecných vzorců III а VI mohou být použity bez předcházejícího přečištěni. $ výhodou se však použiji až po přečištěni bud destilaci /nebo rekrystaLizaci/ nebo přetlakovou chromotograf11 /sloupcová chromotografie pod tlakem/, jejíž methodika je popsána W.C. Stillem et al. v J. Org. Chem. 43 /č. 14/, 2923 /1978/.
V následujících tabulkách I а II jsou uvedeny příklady keto-esterů obecného vzorce VI a aminokrotonátů obecného vzorce III, které byly připraveny výše uvedeným způsobem a které přichází v úvahu při syntéze sloučenin způsobem podle vynálezu.
Tabulka I
| R2 | Reakčni doba | Rozpouštědlo Způsob čištěni Výtěžek ·- | ’ NMR-spektrum /Ь/ |
| δ | /h/ | /%/ |
| -сн3 | <: 1 | to luen | přetlaková chromatografie, toluen/isopropanol/triethylamin, | 44 | 1,6-1,85 /4Н,т/ 2,27 /3H,s/ 2,29 /3H,s/ 2,3-2,6/4H,m/ |
| objemově:95:5:5 | 3,5 /2H,s/ 3,6-4,5 /5Н,т/ |
přetlaková . 71 chromatografie toluen /ethylacetát, objemově: 6:4
3.6- 1,9 /4н,сп/
2,25 /3H,m/ 2,3-2,7 /4H,s/
3,5 /2H,s/
3,55 /2H,s/
3.6- 4,4 /5H,tn/
7,2-7,4 /5.H,m/ / 60 MHz/ toluen /а/
100 1,7-2 /4Н,т/
2,27 /3H,s/
3,1-3,3 /4Н,т/
3,5 /2H,s/
3,6-4,5 /5Н,т/
6,8-7 /4Н,т/
CS 268828 82
Tabulka I /pokračováni/
Ro Reakčni doba Rozpouštědlo Způsob Výtěžek NMR-spektrum /Ь/ 4 /h/ čištěni /X/
| JÍ·· ·\ | 3 | toluen | /а/ | 100 | 1z7-2 /4Hzm/ |
| -Z л— осн, | 2Z27 /3Hzs/ | ||||
| \_7 3 | 3z0-3z35 /4Hzn>/ 3Z5 /2Hzs/ 3Z76 /3Hzs/ 4z0-4z5 /5Hzm/ | ||||
| ... . ... . | 6z7-7 /4Hzm/ |
| 'OC!Í3 | 3 | toluen | /а/ | 94 | 1z75-2 /4Hzm/ 2Z27 /3Hzs/ . 3Z1-3Z3 /4Hzm/ 3Z5 /2Hzs/ 3Z83 /3Hzs/ 3Z86 /3Hzs/ 3Z7-4Z5 /5Hzm/ 6Z4-6Z9 /3Hztn/ | |
| 2 | toluen | Přetlaková chro- | 70 | ; 1,8-2,2 /4Н,ш/ | ||
| NCK | matograíiez | 2,3 /3H,s/ | ||||
| >=\ | toluen /ethyl- | . 3,1-3,4./4H,m/ | ||||
| _/ Δ | acetát. | 3,5 /2H,s/ | ||||
| objemově: 9:1 | 3,7-4,6 /5Н,ш/ | |||||
| 6,8-7,6 /4Н,га/ |
/60 MHz/
0,3
benzen ch rotná tografie , 68 hexan /aceton, objemově: 7:3
1Z6-1Z95 /4H,m/ 2Z27 /3Hzs/ 3Z4-3Z7 /т/ a 3Z5 /s//6H/ 3Z75-4Z5 /5Hzm/ 6Z8 /2Hzd/
8,1 /2H,d/
Tabulka I /pokračováni/ R2
Reakčni doba Rozpouštědlo Způsob čištěni Výtěžek NMR-spektrum /Ь/ /X/ /Ь/
3,0 toluen /а/
100 1,6-1,9 /4H,m/
2,25 /3H,s/ 3,3-3,6 /т/ a 3,5 /s//7H/ 3,7-4,6 /5H,m/ 6,85 /2H,d/ 7,45 /2H,d/ /60MHz/ toluen /а/
100 1,5-2 /4Н,п/
2,27 /3H,s/
3,3-4,6 /а/ а
3,5 /s//6H/
4-4,5 /5Н,т/
6,8-6,95 /2H,d/
7,35-7,5 /2H,d/
toluen přetlaková ch rometografi e, he xan/aceton, objemově: 7:3
1,6-1,9/4H,m/
2,26 /3H,s/
3,4-4,4 /т/ a
3,5 /S//11H/
7,2-7,6 /5Н,п/ toluen /а/
1,7-2,05 /4Н,т/
2,28 /3H,s/
3,3-3,45/4H , т/
3,5 /1,8 H,s/
3,7-4,5 /5Н,т/
5,04 /0,1 H,s/
6,9-7,5 /4Н,т/ ’ 11,9 /0,1 H,s/
Poznámky: /а/ bez čištěni; /Ь/ spektrum měřeno pří 80 MHz /pokud neni uvedeno jinak/ v С О С12 v relaci к TMS
Tabulka II
Reakční doba Rozpouštědlo Způsob čistění Výtěžek NMR-sре кtrum /h/ /%/ CH3 methanol přetlaková chromatografie, to luen/isopropanoI/trí e thy lamí n/ ob jemově: 95:5:5
1,6-1,95 /т/ a
1,9 /s//7H/
2,3 /3H,s/
2,3-2,48 /4H,m/
3,6-4,4 /5H,m/
4,55 /1H,s/
methylenchlorid /а/
1,65-2/m/ a
1,9 /s//7H/
2,4-2,75 /4H,m/
3,55 /2H,s/
3,6-4,5 /5H,m/
4,6 /1H,s/
7,25-7,4 /5H,m/
ch loroform /а/
100
CS 268828 82
Tabulka II /pokračováni/
Reakční doba Rozpouštědlo Způsob čistění Výtěžek NMR-spektrun /h/ chloroform /а/
100 1,7-2 /т/ a
1,9 /s//7H/ 3,1-3,4 /4Н,ш/ 3,76 /3H,s/
3,9-4,5 /5H,mZ
4,54 /1H,s/
6,7-7 /4H,m/
chloroform /а/
100 1,75-2 /т/ a
1,9 /s//7H/
3,3,3 /4H,m/
3,82 /3H,S/
3,86 /3H,s/ . 3,6-4,5 /5H,m/
4^55 /1H,s/
6,4-6,8/3H,m/
methylenchlorid /а/
100 1,8-2,1 /т/ a
1,9/s//7H/ 3,1-3,4 /4H,mZ
3.7- 4,45/5H,m/ 4,55 Z5H,mZ 4,55 /1H,s/
6.8- 7,6 /4H,m/ /60 MHz/ methylen- /а/ /Ь/ chlorid
1,6-1,95/m/ a
1,9 /s/ /7Н/
3,4-3,7 /m,4HZ
3,8-4,55 /tn,5H/
4,55 /1H,sZ
6,8 /2H,d/
8,1 /2H,d/
CS 268828 В2
Tabulka II /pokračováni /
Reakčni doba Rozpouštědlo Způsob čistění Výtěžek NHR-spektrum /h/ /%/
methylen- /а/ /Ь/ chlorid
1,6-1,9/m/ a
1,9 /s//7H/ 3,3-3,6 /4H,m/ 3,7-4,5/5H,m/ 4,55 /1H,s/ 6,85 /2H,d/ 7,45 /2H,d/ /60 MHz/
Chloroform /а/
100 1,7-2/m/ a
1,9 /s//7H/
3,25-3,6/4H,m/
3.7- 4,4 /5H,m/
4,56 /1H,s/
6.8- 6,95 /2H,d/
7,35-7,5 /2H,d/
methylench lorid /а/
100 /surový produkt/
1,55-1,95 /т/ a
1,9 /Š//7H/ 3,4-4,4/9H,m/ 4,5 /1H,s/
7,2-7,6 /5H,m/
chloroform /а/
100 /surový produkt/
1,7-2/m/ a
1,9 /s//7H
3,2-3,5 /4H,m/
3,7-4,5 /6H,m/
4,56 /1H,s/
6,9-7,5 /4H,m/
| poznámky: /а/ /Ь/ | bez čistění teplota táni 176OC |
| /с/ | teplota tíni 170-1?5°C |
| /d/ | spektrum měřeno při 80 M /pokud není uvedeno jinak/ v CDCl^ ve vztahu к TMS |
Sloučeniny obecného vzorce I mohou být rovněž konvertovány na jejich soli o sobě známými methodami. Výhodné jsou zejména ediční soli ziskané konverzi biologicky přijatelnými si Inýod . kyselinami, jakými jsou například kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodiková, kyselina methansuIfonová, kyselina dusičná a kyselina sírová.
V následující části popisu je způsob podle vynálezu blíže objasněn formou konkrétních přikladu provedeni, které rozsah vynálezu nikterak neomezují a.které mají jen ilustrativní charakter. V těchto pří kladech .jsou konfigurace R a S voleny v souladu s nomenklaturou Chemical Abstracts.
Příklad 1
Stupeň a
Zí skáni í/8-aza-1,4-d1oxa-8-fenyl-sp1ro[4,5] -2-decyImethy0-3-oxo-butanoá tu Směs 19 g /7,66.1θ2 molu/ /8-a2a-1,4-dioxa-8-fenyl-spira j4,5]-2-decyl/metha-2 nolu, 14,2 g /7,66.10 molu/ acetylované Meldrumovy kyseliny /sloučenina výše uvedeného obecného vzorce V/ a 200 ml toluenu se zahřívá na refLuxni teplotu po dobu 3 hodin. Rozpouštědlo se potom odpaří a takto získaný surový produkt se přečisti výše zmíněnou přetlakovou chromatografii za použití elučni soustavy *tvořeně směsí toluen/ethylacetát v objemovém poměru 19/1 a potom elucí soustavou tvořenou směsi hexan/ aceton v objemovém poměru 19:1. Získá se 19,8 g /výtěžek: 78%/ požadovaného produktu ve formě žlutého oleje.
NMR - spektrum: 80 MHz THS /CDCL^/ 1,7-2 /4H,m/
2,26 /3H,s/
3,2-3,45 /4H,m/
3,5/2H,s/
3.6- 4,5 /5H,m/
6.7- 7,3 /5H,m/.
Stupeň b
Získáni £/8-aza-1,4-dioxa-8-fenyl-spiro[ 4,5J -2-decyl/-methyIJaminokrokonátu
19,8 g /5,96.10~2/ produktu získaného v předcházejícím stupni se rozpustí ve 200 ml methanolu. Získaný roztok se potom udržuje na teplotě 0°C a takto se nechá pobublávat po dobu 2 hodin plynným amoniakem vysušeným nad uhličitanem draselným. V pobublávání se pokračuje ještě po dobu 4 hodin při teplotě okolí. Rozpouštědlo se odpaří a získaný surový produkt se přečistí přetlakovou chromotografií za použití elučni soustavy tvořené nejdříve směsí hexan/aceton v objemovém poměru 19:1 a potom směsí hexan/aceton v objemovém poměru 9:1. Získá se 15 g /výtěžek: 75 X/ požadovaného produktu ve formě bleděžlutého oleje.
NMR - spektrum: 80 MHz TMS /CDClj/ 1,7-2 /ш/ a 1,89 /s//7H/
3.2- 3,45 /4H,m/
3,5-4,5 /5Н,ш/
4,55 /1H,s/ 6z7-7 /3H,m/
7.2- 7,3 /2H,m/.
Stupeň a
Získáni .ethyl-1' /8-axa-1,4-dioxa-8-fenyl-spico £*4,5]-2-decyl/methylj-1 ,4-dihydro-2,6dimethyl-4-/3-nitro-fenyt Zpyridi n-3,5-dikarboxylétu _2
Směs 14,7 g /4,44.10 molu/ produktu získaného v předcházejícím stupni a 11 g /4,44.10~2/mo lu/ methyl-3-nitrobenzyli děnačety lácetátu společně s 300 ml terč, butanolu se zahřívá na refluxni teplotu po dobu 4 hodin. Rozpouštědlo se potom odpaří a takto získaný surový produkt se přečisti přetlakovou chromátograf1 i za použiti soustavy tvořené nejdříve směsi hexan/aceton v objemovém poměru 19/1, potom směsi toluen/ isopropanol v objemovém poměru 100:1 a nakonec směsi hexan/aceton v objemovém poměru 8:2. Získá se 5,7 g /výtěžek: 25 X/ žlutého oleje, který ztuhne ve formě amorfní houby tajici při teplotě 89°C.
NMR - spektrum: 80 MHz TMS /CDClj/ 1,8 /4H,m/
2,36 /6H,s/
3,3 /4H,m/
3,5-4,3 /8H,m/
5,11 /1H,s/
5,8 /1H,s/
6,8-8,1 /9H,m/.
Přiklad 2 '
Za použiti postupu podle stupně c přikladu 1 /rozpouštědlem je terč, butanol a reakčni teplotou Je refluxni teplota/ se uvede v reakci 1,8 g nitrobenzylidenacetoacetátu a 2,5 g aminokrotonátu /R2 = *CH2*C6^5· R3 = ^-N02; R^ s Н/. Reakční doba činí 2,5 hodiny. .
Surový produkt se přečisti 4 přetlakovými chromatografiemi /1.toluen/ethylacetát v objemovém poměru 8:7; 2.toluen/isopropanol v objemovém poměru 19:1; 3. tolucn/isopropanol v objemovém poměru 9:1; 4.toluen/ethylacetát/triethylamin v objemovém poměru 80:5:5/. Výtěžek získaného produktu činí 2,1 g /50 X/.
NMR - spektrum: 80 MHz TNS /CDClj/ 1,7 /4H,m/
2,5 /m/ ♦ 2,36 7s/ /10Н/
3-4,3 /m/ * 3,6 /s/ + 3,5 /s/ /1011/
5,1 /1H,s/
6,0 /1H,s/
7,2-8,08 /9H,m/.
Přiklad 3
Za použiti postupu podle stupně c přikladu 1 /rozpouštědlem je terč.butanol a reakčni teplotou je refluxni teplota/ se uvede v reakci 4,8 g nitrobenzylidenacetoacetátu a 5,2 g aminokrotonátu /R2 3 -CH^: R3 3 3-N02; R^ s Н/ Reakční doba činí 4 hodiny. Surový produkt se přečisti dvěma přetlakovými chromatografiemi /1.chloroform/methanol v objemovém poměru 50:1; Z.toluen/isopropanol/triethylamin v objemovém poměru 190:10:1/ Výtěžek získaného produktu Činí 3,9 g /40 X/.
NMR - spektrum: 80 MHz TMS /CDClj/ 1,76 /4H,m/ ’
2,49 /m/ <· 2,34/s/ + 2,3/s/ /13H
3,65 /3H,s/
3,5-4,4 /5H,m/
5,11 /1H,s/ 6,06 /1H,s/
7,2-8,08 /4H,m/.
CS 268828 82
Přiklad 4
Za použiti postupu podle stupně c přikladu 1 /rozpouštědlem je terč.butanol a reakčni teplotou je refluxnl teplota/ se uvede v reakci 4,4 g nitrobenzylidenacetoacetátu a 6,4 g aninokrotonátu /R2 = -C^-OCH-jj a 3-N02; = Н/. Reakčni doba činí 1 hodinu. Ziskaný surový produkt se přečisti přetlakovou chromátografi i za použiti soustavy hexan/aceton v objemovém poměru 7:3. Výtěžek získaného produktu činí 6 g/56 X/.
NMR - spektrum: 80 MHz TMS /COClj/ 1,83 /4H,m/
2,36 /6H,s/
3.16 /4H,m/
3.63 /3H,s/
3.64 /3H,s/
3,7 /3H,s/
3.5- 4,4 /5H,m/
5,12 /1H,s/
5,89 /1H,s/
6.7- 8,1 /8H,m/
Přiklad 5
Za použiti postupu podle stupně c přikladu Г /rozpouštědlem je terc.butanol a reakčni teplotou je refluxnl teplota/ se uvede v reakci 4,4 g nitrobenzylidenacetoacétátu a 7 g aninokrotonátu /-C6H3-/0CH3/2=R2; R^ = 3-N02; R^ = Н/. Reakčni doba činí 1 hodinu. Získaný surový produkt se přečisti přetlakovou chromátografИ za použiti soustavy hexan/aceton v objemovém poměru 7:3. Výtěžek získaného produktu činí 2,5 g /22 X/.
NMR - spektrum: 80 MHz TMS /С0С13/ 1,85 /4H,m/
2,36 a 2,38 /6H,ds/
3.17 /4H,m/
3.5- 4,4/ю/ + 3,64/s/ + 3,87/s/ /14Н/
5,12 /1H,s/
5,85 /ÍH,s/.
6.4- 8,1 /7H,m/.
Přiklad 6
Za použiti postupu podle stupně c přikladu 1 /rozpouštědlo je terc.butanol a reakčni teplotou je refluxnl teplota/ se uvede v reakci 6,5 g nitrobenzylidenacctoacetátu-a 9 g aninokrotonátu /Rj = = 3-N02; R^ - Н/. Reakčni doba činí hodinu. Ziskaný surový produkt se přečisti dvěma přetlakovými chromatografiemi /1. hexan/aceton v objemovém poměru 7:3; 2.ether/. Výtěžek získaného produktu činí 2,5 g /18 X/.
NMR - spektrum: 80 MHz TMS /CĎCl^/ 1,8 /4Н,о/
2,36 a 2ra38 /6H,ds/
3,? /4H,m/
3.5- 4,5/m/+3,60 a 3,65/ds//8H/ ž,11 /1H,s/
5,9 /1H,s/
6.8- 8,1 /8H,m/.
CS 268828 02
Příklad 7
Za použití postupu podle stupně c přikladu 1 /rozpouštědlem je terč, butanol a reakční teplotou je refluxní teplota/ se uvede v reakcí 10,5 g nítrobenzylidenacetoacetátu a 15,4 g aminokrotonátu /R2 = -C0-C6H5; Rj = 3-N02; R^ = Н/. Reakční doba činí 12 hodin. Získaný surový produkt se přečistí 3 přetlakovými chromatográfiemi /1.hexan/aceton v objemovém poměru 7:3; 2.toluen/isopropanol v objemovém poměru 20:1; 3.hexan/aceton v objemovém poměru 6:4/. Výtěžek získaného produktu činí 3,3 g /13 %/.
NMR - spektrum: 80 MHz TMS /CĎClj/ 1,66 /4H,m/
2,33 a 2,35 /6H,ds/
3.5- 4,2/m/+3,6/s//12H/
5.1 /1H,s/
6.2 /1H,s/ . 7,3-8,1 /9Н,т/.
Přiklad 8
Za použiti postupu podle stupně c přikladu 1 /rozpouštědlem je terc.butanol a reakčni teplotou je refluxní te^ota/ se uvede v reakci 7,2 g nitrobenzylidenacetoacetátu a 20,46 g aminokrotonátu /R2 · -C^^-CN; Rj » 3-N02; R^ = Н/. Reakční doba činí 10 hodin. Získaný surový produkt se přečisti čtyřmi přetlakovými chromatografiemi /l,toluen/isopropanol v objemovém potěru 98:2; 2.toluen/1sopropanol v objemovém poměru 97:3; toluen/isopropanol v objemovém poměru 97:3; 4.ether/aceton v objemovém poměru 1:1/. Výtěžek získaného produktu činí 3,7 g /22 %/.
NMR - spektrum: 80 MHz TMS ZCDCl^/ 1,9 /4Н,т/ ‘ · 2,37 a 2,39 /6H,ds/
3,28 /4Н,т/
3.5- 4,5/m/+3,64/ds//8Н/
5,19 /1H,s/
5,95 /1H,s/
7-8,1 /8Н,т/.
Příklad 9
Za použiti postupu podle stupně c přikladu 1 /rozpouštědlem je terč,butanol a reakčni teplotou je refluxní teplota/ se uvede v reakci 3,96 g nitrobenzylidenacetoacetatu a 6 g aminokrotonátu /R2 e -^Η^-ΝΟ^ R3 * S-NOjJ R^ a Н/. Reakční doba činí 4 hodiny. Ziskaný.surový produkt se přečisti třemi přetlakovými chromatografiemi /1.toluen/ i sopropano l v objemovém poaěru 98:2; 2.toluen/isopropanol v objemovém poměru 98:2; 3.ether/aceton v objemovém poměru 1:1/. Výtěžek získaného produktu činí 4,1 g /42 %/.
NMR - spektrum: 80 MHz TMS /CDCl^/ 1,78 /4Н,т/
2,36 a 2,39 /6H,ds/
3,2-4,2 /12Н,т/
5,12 /1H,s/
6.07 /1H,s/
6.6- 8,14 /8Н,т/.
Přiklad 10
Za použiti postupu podle stupně c přikladu 1 /rozpouštědlem je terc.butanol a reakčni teplotou je refluxní teplota/ se uvede v reakci 2,5 g nitrobenzylidenacetoacetátu a 3,1 g aminokrotonátu /R2 = -C^H^-CN; R3= 3-N02; R^ = Н/. Reakční doba činí 3 hodiny.
Získaný surový produkt se přečisti dvěma přetlakovými chromatografiemi /1.toluen/ isopropanol v objemovém poměru 98:2; 2.ether/. Výtěžek získaného produktu činí 3,1 g /60 X/.
NMR - spektrum: 80 MHz TMS /CDClj/ 1,77 /4H,m/ . 2,36 a 2,38 /6H,ds/
3,2-4,4 /m/
3,64 a 3,65 /ds//12H/
5/11 /1Hzs/
6,OS /1H,s/. ‘
Příklad 11
Za použití postupu podle stupně c přikladu 1 /rozpouštědlem je terc.butanol a reakčni teplotou je refluxni teplota/ se uvede v reakcí 2,5 g nitrobenzylidenacetoacetátu a 4,4 g aminokrotonátu /R£ 9 -C^H^-CF3; R3 s 3“N02: % = R®ak^ni doba činí 1 hodinu. Získaný surový produkt se přečisti se dvěma přetlakovými chromatografiemí /1. toluen/ethylacetát v objemovém poměru 10:1; 2.hexan/aceton v objemovém poměru 3:1/. Výtěžek získaného produktu činí 1,5 g /24 X/. *
NMR - spektrum: 80 MHz TMS /COClj/ 1,5-1,95 /4Н,пт/
2,37 /6H,s/.
3,1-3,45 /4H,m/
3,5-4,4/m/+3,64/s//8H/
5,13 /1H,s/
6,04 /1H,s/·
7-8,15 /8H,m/·
Přiklad 12’
Stupeň a
Získání f/8-aza-8-/4chlorfeny1/-1,4-dioxa-spíro & ,5) -2- decyl/methy lJ-3-oxobutanoátu
Směs 3,5 g /0,0122 molu/ /8-aza-8-/4-chlorfenyL/-1,4-dioxa-spíro /4,5j-2-decyl/methanolu, 2,95 g /0,0159 molu/ acetylevané Meldrumovy kyseliny a 100 ml toluenu se zahřívá na refluxni teplotu po dobu jedné hodiny. Rozpouštědlo se potom odpaří a získaný olej se přečisti přetlakovou chromatograf1 i za použití eluční soustavy tvořené směsí toluen/ ethylacetát v objemovém poměru 8:2. Získá se 3,5 g /výtěžek: 78 X/ žlutého pevného produktu tajícího při teplotě 59°C.
NMR - spektrum: 80 MHz TMS /CDClj/ 1,65-2 /4H,m/
2,27 /3H,s/
3,1-3,4 /4H,m/
3,5 /2H,s/
3,6-4,5 /5H,m/
6,83 /2H,d/
7,2 /2H,d/.
Stupeň b '
Získáni [/8-aza-8-/4-chlorfenyl/-1,4-dioxa-spírof 4,5J -2-decy l/methy ij aminokrotonátu
Směsi 3,5 g /0,95.1θ“2 molu/ [/8-aza-8-/4-chlor-fenyL/-1,4-dioxa-spiro(4,5]-2-decyI/ methylJ-3-oxabutanoátu, 100 ml bezvodého methylenchlorídu a 5 g molekulárního síta 4 л se nechá probublávat při teplotě okolí po dobu 6 hodin amoniak vysušený nad uhličitanem draselným, načež se reakční směs míchá po dobu 12 hodin. Molekulární síto se odfiltruje
CS 268828 82 a rozpouštědlo se odpaří· Získá se 3,06< 9 žlutého krystalického produktu tajícího při teplotě 60°C. Výtěžek produktu činí 88 Z.
NMR - spektru·: 80 MHz TMS /CĎClj/ 1,7-2 /т/ a 1,91 /s//7H/
3.1- 3,4 /4H,m/
3,6-4,5 /5Н,т/
4,56 /lH,s/
6,75-6,90 ,/2H,d/
7.1- 7,25 /2H,d/T
Stupen c
Získáni methyl- (/8-aza-8-/4-chlorfenyl/—1,4-dioxa-spiro£4,5j-2-decyl/methylj-1,4-dihydro-2,6-d1methyl-4-/3-nitrofenyl/pyr1d1ny-3,5-dikarboxylátu . Směs 3,1 g /0,85.102 «olu/ £/8-aza-8-/4-chlorfeny1/-1,4-dioxa-spiro£4,5]-2-deсу1-/ methy ijaminokrotonátu, 2,1 g /0,85.10~2molu/ 3-nitrobenzylidenacety lácetátu methylnatého a 100 ml terc.butanolu se zahřívá na refluxnl teplotu po dobu 8 hodin. Rozpouštědlo se odpaří a zlákaný surový produkt se přečisti přetlakovou chromatografi i za použiti eluční soustavy tvořené nejdříve směsi to luen/isopropanol v objemovém poměru 95:5; a potom směsi hexan/aceton v objemovém poměru 8:2. Získá se 1,7 g /výtěžek: 35 Z/ požadovaného produktu. Teplota táni produktu je 145-15O°C.
NMR - spektrum: 80 MHz TMS /CDClj/ 1,8 /4H,m/
2,36-2,38 /6H,2s/
3.26 /4H,m/
3.5- 4,4 /m/
3.64 /s/
3.65 /s//8H/
5,12 /1H,s/
5,85 /1H,s/
6.6- 8,1 /8H,m/«
Přiklad 13
Stupeň a
Získáni £/8-aza-1,4-d1oxa-8-/4-tri fluormethylfeny I/-spirot4,5j-2-decyl/methyQ-3-oxobutanoátu Směs 4,75 g /0,015 molu/ /8-aza-1,4-dfoxa-8-/4-trifluormethyIfenyl/-spirot4,5J-2-decyl/methanolu, 3 g /0,016 molu/ acetylované Ne Idrumový kyseliny a 50 ml toluenu se zahřívá na refluxnl teplotu po.dobu dvou hodin. Reakčni směs se potom ochladl na teplotu okolí, načež se к n1 přidá voda. Organická fáze se dekantuje, promyje vodou až do neutrální hodnoty pH a vysuší. Získá se 6 g oleje.
NMR - spektrum: 80 MHz TMS /CDClj/ 1,5-2 /4H,m/
2.27 /3H,s/
3,3-4,б/m/ a 3,5/m//6H/
4-4,5 /5H,m/
6,8-6,95 /2H,d/
7,35-7,5 /2H,d/.
Stupeň b
Získáni £/8-aza-1,4-dioxa-8-/4-tri fluormethyIfenyl/-sp1ro (4,5J -2-decyl/methy ijami nokrotonátu g /0,015 molu/ produktu získaného v předcházejícím stupni se rozpustí ve 100 ml chloroformu.Získaným roztokem se nechá probublávat plynný amoniak po dobu 3 hodin a
CS 268828 82
Potom ještě po dobu 8 hodin po předcházejícím přidání molekulárního síta к reakční směsí. Směs se zfíltruje a získaná organická fáze se odpaří, získá se 6 g pevného produktu tajícího při teplotě 122°C.
NMR - spektrum: 80 MHz TMS /COClj/ 1,7-2/m/ a 1,9/$//7H·/
3,25-3,6 /4H,m/
3.7- 4,4 /5H,mZ
4,55 /1H,s/
6.8- 6,95 /2H,d/ 7,35-7,5 /2H,d/.
Stupeň c
Získáni methyl-Q/8-aza-1,4-dioxa-8-/4rtrifluormethyl-fenyl/-spí ro Q4,5j-2-decyl/methyl] -1,4-dihydro-2,6-dÍmethyl-4-/3-ni trofenyl/pyridín-3,5-dikarboxylátu·
Směs 6 g /0,015 molu/ produktu z předcházejícího stupně ‘a 3,7 g /0,015 molu/ 3-nítrobenzylidenacetoacetátu methylnatého v terč.butanolu se zahřívá na refluxní teplotu po dobu jedné hodiny. Rozpouštědlo se odpaří a získaný surový produkt se přečisti dvěma následujícími přetlakovými chromatografiemí za použití eluční soustavy tvořené nejdříve směsí toluen/isopropanol v objemovém poměru 9:1 a potom směsí toluen/isopropanol v objemovém poměru 19:1. Získá se 2,3 g výtěžek: 25Х/ oleje, který ztuhne na amorfní houbu tající v rozmezí od 65 do 95°C.
NMR - spektrum: 80 MHz TMS /CDCl3/ 1,8 /4H,m/
2,36-2,38 /6H,ds/
3,4 /4H,m/
3,5-4,5/m/ a 3,64/s/ a 3,65 /s//8H/ 5,12 /1H,s/
5,76 /1H,s/
6,7-8,1 /8H,m/.
Příklad 14
Příprava methyl- £/8-aza-8-/4-chlorfeny1/-1,4-dioxa-spiro,5j-2-decyl/methylj-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-/2,3-dichlorfenyl/pyridin-3,5-di karboxylátu
Postupem popsaným v příkladu 12 se z 2,73 g /0,01 molu/ methyl-2,3-díchlorbenzylíděnacetoacetátu, 3,66 g /0,01 molu/ Q/8-aza-8-/4-chlorfenyl/-1,4-dioxa-spiro |4,5J-2-decyl/methyijaminokrotonátu a 30 ml terč.butanolu zahřívaných po dobu jedné hodiny na teplotu zpětného toku získá po první přetlakové chromatografíí za použití eluční soustavy tvořené směsí ether/hexan v objemovém poměru 1:1 a po druhé přetlakové chromatografi i za použití eluční soustavy tvořené etherem a po rekrystalizaci z ethanolu 2,6 g /výtěžek::42 X/ požadovaného produktu tajícího pří teplotě 100°C.
NMR - spektrum: 80 MHz TMS /CDCl-j/ 1,77 /4H,m/
2,31 /6H,d/
3,25 /4H,m/
3,40-4,40 /5Н,ш/
3,60 /3H,s/
5,44 /1H,s/ 5,74 /1H,m/
6,80 /2H,d/ 7,15 /2H,d/ 7,00-7,40 /3H,m/.
Ant ihypertensni účinnost sloučenin podle vynálezu byla demonstrována perorálni aplikaci myším starým 16 až 20 týdnů se spontánní hypertensi Systolický arterlálni tlak byl měřen plethysmografleky a srdeční tep byl získán z křivky tlaku. Testované sloučeniny se podávají perorálně. Získané maximální antihypertensnl účinky jsou uvedeny v následující tabulce III.^Kromě případu, kdy je výslovné uveden jiný počet, bylo použito skupin o šesti pokusných zvířatech. Statistické vyhodnoceni účinku ve 24. hodině je uvedeno v závorce, přičemž + znamená p menši než 0,05, ++ znamená p menši než 0,01 a ♦♦♦ znamená p menši než 0,001 podle variančni analýzy Studentova testu t.
Produkty podle vynálezu, stejně jako produkt nicardipín, který je zde použit jako referenční produkt, byly rovněž testovány perorálni aplikaci psům s perinefriticky stimulovanou hypertensi. Nešistokrevným psům o hmotnost 20 až 25 kg nebo beaglům o hmotnosti 10 až 15 kg byla indukována hypertense obalením obou beder celofánovou folii technikou popsanou I.H. Page-em /J.A.M.A., sv. 113, č.23, str. 2046-48, 1939/. Deset až dvanáct týdnů po zákhoku a po přizpůsobeni pokusných zvířat podmínkám měřeni se měři systolický arterlálni tlak a srdeční tep pomoci piezoelektrického snímače a nafukovacího rukávce /zařízeni Apelex-BP recorder/. Testované produkty se. podávají perorálně v dávce 3 mg/kg a uvedené parametry se měří 0, 5, 1, 2, 4, 6, 8 a 24 hodin po podáni.
Tabulka III
Antihypertensni účinnost u myši se spontánní hypertensi /perorálni aplikace/
Produkt z přikladu
Dávka Z změny systolického mg/kg tlaku + standartni odchylka
Doba trváni účinku /h/
| 1 | 10 | -44,3 | 4,8 | vyšší | než | 24 | /♦/ | ||
| 1 | 30 | -51,7 | ▼ X | 5,8 | vyšší | než | 24 | /♦♦♦/ | |
| 2 | 30 | -54,1 | 5,2 | 8 až | 24 | • | |||
| 3 | 30 | -36,4 | + | 13,3 | 8 až | 24 | |||
| 4 | 30 | -37 | ♦ | 5 | vyšší | než | 24 | /♦♦+/ | |
| 5 | 30 | -43,6 | ♦ X | 6/1 | vyšší | než | 24 | /♦/ | |
| 6 | 1/a/ | -19,1 | X | 10,4 | 8 až | 24 | |||
| 6 | 3 | -29,5 | T X | 8,0 | 8 až | 24 | |||
| 6 | 10 /ь/ | -50,1 | T | 3,4 | vyšší | než | 24 | /♦♦♦/ | |
| 6 | 30 | -52,6 | ♦ X | 6,4 | vyšši | než | 24 | /♦♦♦/ | |
| 7 | 30 | -43,7 | ▼ | 6,6 | vyšší | než | 24 | /♦/ | |
| 8 | 30 | -19,7 | ♦ X | 10,8 | vyšši | než | 24 | /♦/ | |
| 9 | 30 | -30,8 | T X | 7,7 | vyšši | než | 24 | /*♦/ | |
| 10 | 30 | -36,3 | T X | 4,5 | ' | 8 až | 24 | ||
| 11 | 3 | -29,3 | ▼ X | 9/1 | vyšši | než | 24 | /♦/ | |
| 11 | 10 | -43,5 | T X | 7/0 | vyšší | než | 24 | /♦♦ + / | |
| 12 | 3 | -36,3 | T X | 11/0 | vyšši | než | 24 | /♦♦♦/ | |
| 12 | 10 | -48,0 | X | 11/1 | vyšší | než | 24 | /+♦+/ | |
| 12 | *30 | -57,4 | T X | 6,0 | vyšší | . než | 24 | /♦♦ + / | |
| 13 | 10 | -47,8 | T X | 4,6 | vyšší | než | 24 | /♦♦♦/ | |
| 14 | 3 | -27,7 | ▼ X | 10,6 | vyšši | ne ž | 24 | /♦♦♦/ | |
| 14 | 10 | -41,0 | ▼ | 9,3 | vy šš 1 | než | 24 | /++ + / | |
| nicardipin | 10 | -43,7 | 4,7 | 4 až | 6 | ||||
| nicardi pin | 30 | -46,2 | 6,8 | 8 až | 24 |
/а/ průměr z 5 zvířat /6/ průměr ze 4 zvířat
CS 268828 82
Z předcházející tabulky je zřejmé, že zatímco srovnávací produkt nícardipín dosahuje při dávce 10 mg/kg snížení systolického tlaku o 43,7 - 4,7 a toto snížení trvá 4 až 6 hodin, dosahuje se sloučeninami podle vynálezu při téže dávce obdobného sníženi, přičemž toto sníženi však trvá po dobu delší než 24 hodin.
Claims (3)
1. Způsob přípravy derivátu asymetrického heterocykLického esteru kyseliny 1z4-dihydropyrídin-3,5-dikarboxylové obecného vzorce I ve kterém
Rj znamená alkylovou skupinu s celkovým počtem uhlíkových atomů
1 až 4,
R^ znamená alkylovou skupinu s celkovým počtem uhlíkových atomů
1 až 4, benzylovou skupinu, benzoylovou skupinu nebo fenylovou skupinu případné substituovanou jednou nebo dvěma alkoxylovými skupinami s celkovým počtem uhlíkových atomů 1 až 4, alkylovou skupinu s celkovým počtem uhlíkových atomů 1 až 4, kyanoskupínou, nitroskupínou, hydroxyskupinou, trifluormethylovou skupinou nebo jedním nebo dvěma atomy halogenu, з R3 a R4 ' které jsou stejné nebo odlišné, znamenají atom vodíku, nitroskupinu nebo atom chloru, * jakož i jeho optických isomerů a diastereoisomerů a odpovídajících adičnich solí, vyznačený tím, že se uvede v reakcí benzylidenacetoacetát obecného vzorce II ch=c(coch3)co2rx (II) ve kterém R^z Rj a R^ mají výše uvedený význam.
s aminokrotonitem obecného vzorce III (III) ve kterém R2 má výše uvedený význam, v polárním organickém rozpouštědle, zejména v alkoholu $ celkovým počtem uhlíkových atomů 1 až 4, po dobu 1 až 24 hodin při teplotě mezi teplotou místnosti a teplotou zpětného toku reakční směsi, načež se získaný derivát obecného vzorce I případně převede na adični sůl působením kyselin, s výhodou působením biologicky přijatelných silných kyselin, jakými Jsou kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodiková, kyselina methansuIfonová, kyselina dusičná a kyselina sírová, nebo se z něho získá odpovídající Isomer nebo diastereoisomer, výhodně trakční krystalizaci nebo štěpením.
2. Způsob podle bodu 1, vyznačený tim, že se uvede v reakci 1 acetátu obecného vzorce II a jedním molem aminokrotonátu obecného mol benzylidenacetovzorce III.
Způsob přípravy derivátu obecného vzorce Ia podle bodu 1
CS 268828 аг ve kterém znamená alkylovou skupinu s celkovým počtem uhlíkových atomu 1 až 4 a
R2 znamená alkylovou skupinu s celkovým počtem uhlíkových atomů 1 až 4, benzylovou skupinu, benzoylovou skupinu nebo fenylovou skupinu případně substituovanou jednou nebo dvěma alkoxyLovými skupinami s celkovým počtem atomů uhlíku 1 až 4, alkylovou skupinou s celkovým počtem uhlíkových atomů 1 až 4, kyanoskupinou, nítroskupínou, hydroxyskupínou, trifluormethylovou skupinou nebo jedním nebo dvěma atomy halogenu, jakož i jeho optických isomerů a diastereoisooerů a odpovídajících edičních soli, vyznačený tím, že seuvede v reakci benzyl1denacetoacetát obecného vzorce Ila сн=с (соснрсо^ (Ila) ve kterém má výše uvedený význam, s aminokrotonátem obecného vzorce III ve kterém R2 výše uvedený význam, v polárním organickém rozpouštědle, zejména v alkanolu s celkovým počtem uhlíkových atomů 1 až 4, po dobu 1 až 24 hodin pří teplotě mezi teplotou místnosti a teplotou zpětného toku reakční směsi', načež se získaný derivát obecného vzorce I případně převede na adični sůl působením kyselin, s výhodou působením biologicky přijatelných silných kyselin, jakými jsou kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina methansulfonová, kyselina dusičná a kyselina sírová, nebo se z něho získá odpovídající isomer nebo diastereoisomer, výhodně frakční krystalizací nebo štěpením.
4« 4 Způsob podle bodu 3, vyznačený tím, že se uvede v reakci 1 mol benzyLidenacetoacetátu obecného vzorce II s jedním molem aminokrotonátu obecného vzorce III. '
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8604685A FR2596760B1 (fr) | 1986-04-02 | 1986-04-02 | Derives dissymetriques de l'acide 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylique, procedes de preparation et utilisation en therapeutique |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS229287A2 CS229287A2 (en) | 1989-08-14 |
| CS268828B2 true CS268828B2 (en) | 1990-04-11 |
Family
ID=9333794
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS872292A CS268828B2 (en) | 1986-04-02 | 1987-04-01 | Method of 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxyl acid's asymmetric heterocyclic ester's derivative preparation |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4806544A (cs) |
| EP (1) | EP0240398B1 (cs) |
| JP (1) | JPS6317883A (cs) |
| KR (1) | KR900005956B1 (cs) |
| CN (1) | CN1015460B (cs) |
| AT (1) | ATE63555T1 (cs) |
| AU (2) | AU590690B2 (cs) |
| CS (1) | CS268828B2 (cs) |
| DD (2) | DD263291A5 (cs) |
| DE (1) | DE3770037D1 (cs) |
| DK (1) | DK161787A (cs) |
| ES (1) | ES2028886T3 (cs) |
| FI (1) | FI86302C (cs) |
| FR (1) | FR2596760B1 (cs) |
| GR (1) | GR3002267T3 (cs) |
| HU (2) | HUT53080A (cs) |
| IL (1) | IL81933A (cs) |
| NO (1) | NO167029C (cs) |
| NZ (1) | NZ219758A (cs) |
| OA (1) | OA08508A (cs) |
| PT (1) | PT84560B (cs) |
| SU (1) | SU1586515A3 (cs) |
| TN (1) | TNSN87043A1 (cs) |
| YU (2) | YU57287A (cs) |
| ZA (1) | ZA872258B (cs) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4092406A1 (cs) * | 1989-12-22 | 1993-04-01 | ||
| DE4125271A1 (de) * | 1991-07-31 | 1993-02-11 | Bayer Ag | Neue n-alkylierte 1,4-dihydropyridindicarbonsaeureester |
| WO1993006082A1 (en) * | 1991-09-13 | 1993-04-01 | Merck & Co., Inc. | Process for the preparation of 4-substituted-1,4-dihydropyridines |
| EP2410854B1 (en) * | 2009-03-27 | 2016-06-29 | Council of Scientific & Industrial Research | Substituted 1, 4-dioxa-8-azaspiro ý4,5¨decanes useful as fungicides and a process for the preparation thereof |
| WO2012123966A1 (en) | 2011-03-04 | 2012-09-20 | Arch Pharmalabs Limited | Process for the preparation of 4 -substituted -1, 4-dihydropyridines |
| CN102796111B (zh) * | 2012-09-10 | 2014-09-24 | 贵州大学 | 氧氮杂螺环酰胺基团的羧(磺)酸酯类化合物及制备方法和用途 |
| CN104860873A (zh) * | 2015-05-28 | 2015-08-26 | 石家庄学院 | 一种(s)-1,4-二氢吡啶钙离子拮抗剂的制备方法 |
| CN108430989B (zh) * | 2015-10-13 | 2021-10-08 | 轩竹生物科技有限公司 | 1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸酯衍生物的制备方法及中间体 |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1670824C3 (de) * | 1967-03-20 | 1978-08-03 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 1,4-Dihydropyridin-33-dicarbonsäurealkylester |
| GB1245087A (en) * | 1967-10-26 | 1971-09-02 | Wyeth John & Brother Ltd | Heterocyclic compounds |
| JPS4932542B1 (cs) * | 1970-08-17 | 1974-08-31 | ||
| GB1591089A (en) * | 1976-12-17 | 1981-06-10 | Fujisawa Pharmaceutical Co | 1,4-dihydropyridine derivatives and process for preparation thereof |
| US4250312A (en) * | 1979-12-28 | 1981-02-10 | Argus Chemical Corp. | Process for preparing 4-piperidone spiroketal compounds |
| US4250313A (en) * | 1980-02-01 | 1981-02-10 | Argus Chemical Corp. | Process for preparing 4-piperidone spiroketal compounds |
| DE3208628A1 (de) * | 1982-03-10 | 1983-09-22 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Neue verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
| WO1983003249A1 (fr) * | 1982-03-17 | 1983-09-29 | Yoshitomi Pharmaceutical | Derives de 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate |
| JPS58159462A (ja) * | 1982-03-17 | 1983-09-21 | Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd | １，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸エステル誘導体 |
| FR2577552B1 (fr) * | 1985-02-20 | 1987-09-04 | Sori Soc Rech Ind | Esters heterocycliques dissymetriques d'acides 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxyliques, procede de preparation et utilisation en therapeutique |
-
1986
- 1986-04-02 FR FR8604685A patent/FR2596760B1/fr not_active Expired
-
1987
- 1987-03-18 US US07/027,262 patent/US4806544A/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-03-18 ES ES198787400598T patent/ES2028886T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-03-18 AT AT87400598T patent/ATE63555T1/de not_active IP Right Cessation
- 1987-03-18 EP EP87400598A patent/EP0240398B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1987-03-18 IL IL81933A patent/IL81933A/xx unknown
- 1987-03-18 DE DE8787400598T patent/DE3770037D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1987-03-19 AU AU70410/87A patent/AU590690B2/en not_active Ceased
- 1987-03-24 NZ NZ219758A patent/NZ219758A/xx unknown
- 1987-03-25 FI FI871316A patent/FI86302C/fi not_active IP Right Cessation
- 1987-03-25 TN TNTNSN87043A patent/TNSN87043A1/fr unknown
- 1987-03-26 PT PT84560A patent/PT84560B/pt not_active IP Right Cessation
- 1987-03-27 ZA ZA872258A patent/ZA872258B/xx unknown
- 1987-03-30 DK DK161787A patent/DK161787A/da not_active IP Right Cessation
- 1987-03-31 OA OA59099A patent/OA08508A/xx unknown
- 1987-03-31 NO NO871339A patent/NO167029C/no unknown
- 1987-04-01 KR KR1019870003078A patent/KR900005956B1/ko not_active Expired
- 1987-04-01 YU YU00572/87A patent/YU57287A/xx unknown
- 1987-04-01 DD DD87301364A patent/DD263291A5/de not_active IP Right Cessation
- 1987-04-01 SU SU874202348A patent/SU1586515A3/ru active
- 1987-04-01 DD DD87325139A patent/DD278793A5/de not_active IP Right Cessation
- 1987-04-01 HU HU893897A patent/HUT53080A/hu unknown
- 1987-04-01 CS CS872292A patent/CS268828B2/cs unknown
- 1987-04-01 HU HU871403A patent/HU199479B/hu unknown
- 1987-04-01 CN CN87102452A patent/CN1015460B/zh not_active Expired
- 1987-04-02 JP JP62083694A patent/JPS6317883A/ja active Pending
-
1988
- 1988-03-09 YU YU480/88A patent/YU44714B/xx unknown
- 1988-09-22 US US07/249,402 patent/US4900833A/en not_active Expired - Fee Related
-
1989
- 1989-09-11 AU AU41263/89A patent/AU610753B2/en not_active Ceased
-
1991
- 1991-07-05 GR GR91400959T patent/GR3002267T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4705797A (en) | N-(3,3-diphenylpropyl) aminoethyl esters of 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-pyridine-3,5-dicarboxylic acid, compositions and use | |
| EP0529702B1 (en) | Dihydropyridine derivatives, their preparation and their use | |
| JPS6341903B2 (cs) | ||
| FR2562892A1 (fr) | Nouveaux dihydropyridinyldicarboxylates amides et esters, utilisation de ces composes comme medicament, compositions pharmaceutiques comprenant de tels composes et procede pour la preparation de tels composes | |
| US4559351A (en) | Dihydropyridine derivatives of 1,4:3,6-dianhydrohexitols | |
| FR2566404A1 (fr) | Nouveaux derives de la 1,4-dihydropyridine, leurs sels, procede pour les preparer, et compositions pharmaceutiques les contenant | |
| CA1271196A (en) | Certain aralkylaminoalkyl esters of 1,4 dihydropyridines as antihypertensive | |
| CS268828B2 (en) | Method of 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxyl acid's asymmetric heterocyclic ester's derivative preparation | |
| CA1258263A (en) | 2-nitro-oxyalkyl-1,4-dihydropyridine derivatives | |
| EP1207160A1 (en) | Process for the preparation of 1,2,3,9-tetrahydro-9-methyl-3-((2-methyl-1H-imidazol-1-yl)-methyl)-4H-carbazol-4-one | |
| US4579859A (en) | Vasodilating trinitratoalkyl esters of 2-cyano-1,4-dihydropyridines | |
| EP0053949B1 (fr) | Procédé nouveau de préparation des tétrahydro-5,6,7,7a-4H-thiéno(3,2-c)pyridinones-2 | |
| EP0220917B1 (en) | 1,4-dihydropyridine pharmaceutical derivatives and their salts, and the preparation thereof | |
| EP0221720B1 (en) | Dihydropyridines | |
| CZ357190A3 (en) | Dihydropyrimidothiazine derivatives, process of their preparation and pharmaceutical compositions containing thereof | |
| US4634712A (en) | Antihypertensive esters of 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-3-(alkoxycarbonyl or alkoxyalkoxycarbonyl)-4-(substituted phenyl)-pyridine-5-carboxylic acid | |
| KR100404965B1 (ko) | 조합화학(combinatorial chemistry)에서 특징적으로 고체상과 고리화반응 단계에 트리에틸아민과 ＴＨＦ를 이용하여 신규 히덴토인 유도체의 합성법 | |
| JPH0670013B2 (ja) | ３‐ニトロ‐ジヒドロピリジン類 | |
| JPH0155268B2 (cs) | ||
| JPH0527624B2 (cs) | ||
| FI85483B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara av 1,4:3,6-dianhydrohexitolderivat. | |
| EP0127150A2 (en) | 2,6-Disubstituted-1,4-dihydropyridine derivative, process for the preparation of the same and pharmaceutical composition comprising the same | |
| FR2588003A1 (fr) | Derives de 1,4-dihydropyridine-sulfone, procedes de preparation de ces composes et compositions pharmaceutiques les comprenant | |
| JPS6097955A (ja) | １，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸ジエステル誘導体の製造法 | |
| JPH0526778B2 (cs) |