CS268687B2 - Method of substituted imidazopyridine derivatives production - Google Patents

Description

Vynález popisuje substituované imidazopyridinové deriváty obecného vzorce I

ve kterém

R^ znamená kyanoskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, atom halogenu, aminoskupinu, karbamoylovou skupinu, alkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části nebo formylovou skupinu, stereoisomery shora uvedených sloučenin, směsi těchto stereoisomerů nebo soli shora zmíněných látek, způsob výroby těchto sloučenin a jejich použití'jako inhibitorů aromatasy.

Sloučeniny obecného vzorce I obsahují nejméně jeden asymetrický atom uhlíku a mohou se vyskytovat jako R- nebo S-enantiomery, jakož i jako směsi enantiomerů, například jako racemáty. Vynález zahrnuje všechny tyto formy, stejně jako i další isomery a směsi nejméně dvou isomerů, například směsi diastereomerů nebo enantiomerů, pokud mohou tyto isomery existovat vzhledem к případné přítomnosti dalšího nebo dalších center asymetrie v molekule.

Shora uvedenými alkylovými skupinami jsou například skupina n-propylová, isopropylová, n-butylová, isobutylová, sek. butylová a terč, butylová, s výhodou skupina ethylová a zejména pak skupina methylová.

Halogenem je například brom nebo jod, s výhodou fluor a zejména pak chlor.

Sloučeniny podle vynálezu tvoří adiční soli s kyselinami, zejména farmaceuticky upotřebitelné soli s obvyklými kyselinami, například s minerálními kyselinami, jako s kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou sírovou nebo kyselinou fosforečnou, nebo s organickými kyselinami, například s alifatickými nebo aromatickými karboxylovými či sulfo-novými kyselinami, jako s kyselinou mravenčí.., kyselinou octovou^ kyselinou propionovou kyselinou jantarovou, kyselinou glykolovou, kyselinou mléčnou, kyselinou jablečnou, . kyselinou vinnou, kyselinou citrónovou, kyselinou askorbovou, kyselinou meleinovou, kyselinou fumarovou, kyselinou hydroxamaleinovou, kyselinou pyrohroznovou, kyselinou fenyloctovou, kyselinou benzoovou, kyselinou 4-aminobenzoovou, kyselinou anthranilovou, kyselinou 4-hydroxybenzoovou, kyselinou salicylovou, kyselinou 4-aminosalicylovou, kyselinou pamovou, kyselinou glukonovou, kyselinou nikotinovou, kyselinou methansulfonovou, kyselinou éthansulfonovou, kyselinou halogenbenzensulfonovou, kyselinou toluensulfonovou, kyselinou naftalensulfonovou, kyselinou sulfanilovou nebo kyselinou cyklohexylsulfamovou. Soli se mohou tvořit rovněž s aminokyselinami, jako s argininem a lysinem.

V případě přítomnosti několika solitvorných skupin mohou vznikat mono- nebo polysoli. Výhodné jsou shora zmíněné farmauceticky upotřebitelné soli. К izolaci nebo čištění je možno použít rovněž jiné soli než soli terapeuticky upotřebitelné, například pikráty.

Cd 268687 B2

Sloučeniny podle vynálezu vykazují cenné farmakologické vlastnosti, například inhibici aromatasy u savců, včetně člověka. Tak například tyto sloučeniny inhibují metabolickou konverzi androgenů na esterogeny. Sloučeniny obecného vzorce I jsou tedy užitečné při léčbě gynekomastie, tj. vývoje mléčné žlázy u mužů tím, že inhibují aromatizaci steroidů u těch mužů, и nichž může tento stav vzniknout. Mimo to jsou sloučeniny obecného vzorce I užitečné například při léčbě chorob závislých na tvorbě estrogenu včetně nádoru mléčné žlázy závislého na estrogenu, zejména v postmenopauze tím, že inhibují syntézu estrogenu. Tyto účinky lze doložit testy in vitro nebo testy in vivo na pokusných zvířatech, s výhodou za použití savců, například morčat, myší, krys, koček, psů nebo opis jako pokusných zvířat.

Inhibici aktivity aromatasy in vitro je možno doložit například za použití metody popsané v J. Biol. Chem. 249, 5364 (1974). Dále je možno z kinetických enzymatických studií týkajících se inhibice přeměny 4¹⁴C-androstendionu na 4-¹⁴C-stron v lidských placentárních mikrosomech získat hodnoty IC^g P^r0 inhibici aromatasy. Hodnoty IC^g pro sloučeniny podle vynálezu se pohybují zhruba od 10’^ do 10”⁹ mol/litr.

Konkrétní hodnoty naměřených minimálních koncentrací při inhibici aromatasy jsou uvedeny v následující tabulce.

sloučenina z příkladu Č. minimální inhibiční koncentrace (nmol/litr)

2, 5, 6, 7, 8 a 9 .

Inhibici aromatasy in vivo je možno doložit například snížením obsahu ovariálního estrogenu u krysích samic, jimž byl nejprve injekčně podán sérový gonadotropin březích klisen a po dvou dnech pak lidský choriový gonadotropin, následující den potom orálně sloučenina podle vynálezu a po jedné hodině adrostendion. Minimální účinná dávka sloučenin podle vynálezu se pohybuje zhruba mezi 0,01 a 10 mg/kg nebo je ještě nižší. Protinádorovou aktivitu, zejména pokud jde o nádory závisející na tvorbě estrogenu, je možno doložit in vivo, například na krysích samicích (Sprague-Oawley) s nádorem mléčné žlázy vyvolaným DMBA. Sloučeniny podle vynálezu způsobují téměř úplnou regresi a potlačení vzniku nových nádorů při orální aplikaci denních dávek pohybujících ae zhruba od 1 do 20 mg/kg nebo dávek ještě nižších.

S překvapením bylo zjištěno^ Že i když siůúěeniný podle vynálezu jsou účinnými inhibitory aromatasy in vitro a in vivo, nevykazují zřejmě in vivo inhibiční účinnost na štěpení choleeterolového postranního řetězce, protože nevyvolávají hypertrofii nadledvinek, jak bylo ověřeno vyhodnocením endokrinních orgánů.

Vzhledem ke svým farmakologickým vlastnostem (inhibitory aromatasy) se sloučeniny podle vynálezu mohou používat jako léčiva, například ve formě farmaceutických prostředků, к léčbě*hormonálních chorob, například nádorů závisejících na tvorbě estrogenu, zejména karcinomu mléčné žlázy, a různých anomálií, například gynekomastie, u teplokrevných živočichů včetně Člověka. Popisované nové sloučeniny jsou ovšem rovněž cennými meziprodukty pro výrobu jiných farmaceuticky účinných sloučenin.

Zvlášt výhodnými látkami spadajícími do rozsahu vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém představuje kyanoskupinu nebo atom halogenu, zejména kyanoskupinu .

Zvláště se vynález týká sloučenin obecného vzorce Ib (Ib)

kde

R^ znamená kyanoskupinu nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jejich stereoisomerú, směsí těchto stereoisomerú a solí shora uvedených sloučenin.

5,6,7,θ-tetrahydroderiváty obecného vzorce Ib obsahují v poloze 5 chirální atom uhlíku. Oo rozsahu vynálezu spadají jak příslušné 5R- a 5S-enantiomery, tak 5(R,S)racemát. .

Obecné výrazy používané u popisu sloučenin obecného vzorce Ib mají s výhodou následující významy.

Alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku ve významu symbolu R^” je například skupina ethylová, n-propylová, isopropylová, n-butylová, sek.butylová nebo terč, butylová a s výhodou skupina methylová.

Vynález se zejména týká těch sloučenin obecného vzorce Ib, v němž Rj” znamená kyanoskupinu a farmaceuticky upotřebitelných adičních solí sloučenin obecného vzorce Ib s kyselinami.

Úplně nejvýhodnější jsou sloučeniny podle vynálezu popsané v příkladech provedení a jejich farmaceuticky upotřebitelné soli, přičemž nejvýhodnější jsou rovněž farmaceutické prostředky obsahující tyto sloučeniny. Zmíněné sloučeniny se také nejlépe hodí к použití jako farmaceutická činidla nebo pro výrobu farmaceutických prostředků.

V souladu s vynálezem se sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce I, jejich stereoisomery, směsi stereoisomerú a farmaceuticky upotřebitelné soli těchto látek vyrábějí tak, že se redukuje sloučenina obecného vzorce IA

(IA)

CS 26Θ6Θ7 B2 ve kterém má význam jako R v obecném vzorci I, nebo znamená hydroxymethylovou skupinu, nebo její 7,8-dihydroderivát, popřípadě se současnou redukcí hydroxymethylové skupiny ve významu symbolu R^ na methylovou skupinu ve významu symbolu Rp načež se popřípadě získaná sloučenina obecného vzorce I, ve kterém znamená karbamoylovou nebo shora definovanou alkylkarbamoylovou skupinu, dehydratací, nebo získaná sloučenina obecného vzorce I, ve kterém Rj znamená atom halogenu, reakcí se solí kyanovodíkové kyseliny, nebo získaná sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R^ znamená formylovou skupinu, oxidací, nebo získaná sloučenina obecného vzorce I, ve kterém znamená aminoskupinu, reakcí s dusitanem alkalického kovu a se solí kyanovodíkové kyseliny, převede na odpovídající sloučeninu obecného vzorce I, ve kterém znamená kyanoskupinu, nebo/a se získaná sůl popřípadě převede na volnou sloučeninu nebo na jinou sůl, nebo/a se volná sloučenina převede na sůl, nebo/a se získaná směs isomerů nebo racemátů rozdělí na jednotlivé isomery nebo racemáty, nebo/a se směs enantiomeru, jako racemát, rozštěpí na optické isomery.

Sloučeniny obecného vzorce Ib se vyrábějí analogicky, tj. tak, že se redukuje sloučenina obecného vzorce la

ve kterém

Rj“ má význam jako v obecném vzorci Ib, nebo její 7,8-dihydroderivát.

RéďukčeModle vynálezu se účelně provádí vodíkem v přítomnosti hydrogenaěního katalyzátoru, například platiny Či paladia, za kyselých podmínek, například v přítomnosti minerální kyseliny, jako kyseliny chlorovodíkové, nebo v přítomnosti paladia na uhlí za atmosférického tlaku v inertním rozpouštědle, například v ethanolu či ethylacetátu.

Výchozí látky obecného vzorce IA je možno vyrobit například tak, Že se

CS 260687 B2

nebo její 4,5-dihydroderivát, (II) za vzniku sloučeniny obecného vzorce IA na jejího

7,8-dihydroderivátu, nebo že se

b) cyklizuje sloučenina obecného vzorce III

(III) za vzniku příslušného 7,8-dihydroderivátu sloučeniny obecného vzorce IA, nebo že se

c) ve sloučenině obecného vzorce IV

(IV)

CS 268687 82 nebo v 7,fl-dihydroderivátu sloučeniny obecného vzorce IV, kde R'^ znamená skupinu, kterou lze převést na kyanoskupinu, převede zbytek ve významu symbolu na kyanoskupinu, za vzniku sloučeniny obecného vzorce IA nebo jejího 7,8-dihydroderivátu, v nichž znamená kyanoskupinu, nebo že se

d) dekarboxyluje sloučenina analogická sloučenině obecného vzorce IA nebo její 7,8-dihydroderivát, přičemž každá z těchto výchozích látek obsahuje ještě karboxylovou skupinu v poloze 1 nebo 3, za vzniku sloučeniny obecného vzorce IA nebo jejího 7,8-dihydroderivátu.

Výchozí látky obecného vzorce la se připravují analogicky jako výchozí látky obecného vzorce IA.

Další způsob přípravy 7,8-dihydroderivátů sloučenin obecného vzorce IA spočívá například v cyklizací sloučeniny obecného vzorce IXb

(XXb)

V další části jsou jednotlivé postupy uvedené výše popsány detailněji.

Postup a)

Cyklizace formylaminosloučeniny obecného vzorce II se s výhodou provádí za podmínek popsaných pro cyklizací 6-methyl-2-methylaminopyridinu na 5-methylimidazo[l,5-aJpyridin v J. Org. Chemistry £0,1210 (1975). Tuto cyklizací za kyselých podmínek je možno s výhodou uskutečnit za použití Lewisovy kyseliny, jako polyfosforečné kyseliny, oxychloridu fosforečného nebo esteru polyfosforečné kyseliny. ,

Postup b)

Cyklizace formylderivátu obecného vzorce III se provádí například za zásaditých podmínek. Jako bázi je možno při tomto postupu použít kteroukoli bázi, která snadno přijímá protony, například amin, jako terciální amin, jako tri(nižší) alkylamin, například trimethylamin nebo triethylamin, cyklický terciární amin, jako N-methylmorfolin, bicyklický amidin, například diazabicykloalken, jako 1,5-diazabicyklo[4,3,0]nori-5-en nebo 1,5-diazabicyklo[5,4,0]undec-5-en, nebo například bázi pyridinového typu, například samotný pyridin. Vhodnou bází je rovněž anorganická báze, například hydroxid alkalického kovu nebo hydroxid kovu alkalické zeminy, jako hydroxid sodný, hydroxid draselný nebo hydroxid vápenatý. Výhodnou bází je alkoxid, například alkoxid alkalického kovu, jaks methoxid, ethoxid nebo terč, butoxid sodný nebo draselný.

Cyklizace podle postupů a) a b) se obecně provádí v inertním organickém rozpouštědle, jako ve vhodném alkoholu, například v methanolu, ethanolu či isopropanolu, v ketonu jako v acetonu, v etheru, jako v dioxanu či tetrahydrofuranu, v nitrolu, jako v acetoCS 268687 B2 nitrilu, v uhlovodíku, jako v benzenu 61 toluenu, v halogenovaném uhlovodíku, jako v methylenchloridu, chloroformu či tetrachlormethanu, v esteru, jako v ethylacetátu, v amidu, jako v dimethylformamidu či dimethylacetamidu apod. Reakční teplota se pohybuje mezi teplotou místnosti a teplotou varu reakční směsi, s výhodou mezi 60 °C a teplotou varu reakční směsi. S výhodou se cyklizace provádí v atmosféře inertního plynu, zejména v dusíkové atmosféře.

Postup c)

Zbytkem R^M^ ve sloučenině obecného vzorce IV, který je možno převést na kyanoskupinu, je například atom vodíku, esterifikovaná hydroxylové skupina, například atom halogenu, zejména chloru, bromu či jodu, sulfonyloxyskupina, například p-toluensulfonyloxyskupina, benzensulfonyloxyskupina nebo mesyloxyskupina, sulfoskupina, aminoskupina, karboxylové skupina, karboxylové skupina ve formě funkčního derivátu, například karbamyolová skupina, nižší alkylkarbamoylová skupina, jako terc.-butylkarbamoylová skupina nebo halogenformylová skupina, například chlorformylová .Či bromformylová skupina, formylová skupina, formylová skupina ve formě funkčního derivátu, například hydroxyiminomethylová skupina, nebo halogenmagnesiová skupina, například jod-, brom- nebo chlormagnesiová skupina. .

Sloučeniny obecného vzorce ΙΑ, kde R^ znamená kyanoskupinu, je možno získat například pomocí níže uvedených konverzí.

Konverze sloučeniny obecného vzorce IV, v němž R’^ znamená atom vodíku, na sloučeninu obecného vzorce IA, se provádí například podle známé metody, kterou popsali Č. Friedel, F.M. Crafts a P. Karrer, reakcí s chlorkyanem nebo bromkyanem nebo podle metody, kterou popsali J. Houben a W. Fischer, reakcí například s trichloracetonitrilem. Výhodně se při těchto reakcích používá jako standardní katalyzátor chlorid hlinitý a při reakci se odštěpuje chlorovodík nebo bromovodík, který je možno z reakční směsi odstraňovat přidáním báze, s výhodou aminu, například triethylaminu nebo pyridinu.

Konverze sloučeniny obecného vzorce IV, kde R”^ znamená atom halogenu, například chloru, bromu či jodu, na sloučeninu obecného vzorce IA, se provádí za použití například soli kyanovodíkové kyseliny, zejména kyanidu sodného Či kyanidu draselného, nebo výhodně kyanidu mědného. Výhodnými rozpouštědly pro tuto rekaci jsou pyridin, chinolin, dimethylformamid, l-methyl-2-pyrrolidionon a hexamethylfosfortriamid. Výhodné jsou vyšší reakční teploty, zejména teplota varu reakční směsi pod zpětným chladičem.

KoQA/erze_vsloučeniny obecného, vzorce IV, kde R’’| z;namená 'aminoskuplnď', гЖ Sloučeninu obecného vzorce IA, probíhá v několika stupních. Nejprve se připraví diazoniová sůl, například reakcí aminosloučeniny s dusitanem alkalického kovu výhodně s dusitanem draselným. Tuto diazoniovou sůl je možno podrobit in šitu známé Sandmeyrově reakci, například s kyanidem měůným nebo s kyanidovým komplexem obsahujícím labilní kyanoskupinu, výhodně s kuproamoniumkyanidem draselným, nebo s katalytickým množstvím Čerstvě připravené sražené práškové mědi v přítomnosti kyanidu alkalického kovu, například kyanidu sodného nebo kyanidu draselného. Tato reakce je detailněji uvedena například v publikaci Houben-Weyl, Methoden der Organíschen Chemie, Thieme Stuttgart 1952, sv. VIII.

Karboxylovou skupinu ve významu symbolu R”j je možno převést na kyanoskupinu například reakcí s chlordulfonylisokyanátem podle metody, kterou popsal R. Graf v Angew. Chem. 80, 183 (1968). Při této reakci je výhodným rozpouštědlem dimethylformamid, uvolňuje se při ní oxid uhličitý a z reakční směsi se sráží adiční sůl chlordulfonové kyseliny a dimethylformamidu.

Konverze sloučeniny obecného vzorce IV, kde R^ znamená karboxylovou skupinu ve formě funkčního derivátu, například karbamoylové skupiny, nižší álkylkarbamoylové skupiny, jako terč, butylkarbamoylové skupiny, na sloučeninu obecného vzorce IA, se provádí například působením silného dehytratačního činidla, jako oxidu fosforečného, fosforylchloridu, thionylchloridu, fosgenu nebo chloridu kyseliny štavelové.

Halogenformylová (halogenkarbonylová) skupina ve významu symbolu R”p například chlorformylová nebo bromformylová skupina, se podrobí reakci s amoniakem nebo primárním či sekundárním aminem, například s methylaminem nebo dimethylaminem. takto získaný amid se převede na nitril obecného vzorce IA popřípadě in šitu, působením dehydratačních činidel uvedených výše, například chloridu fosforečného v případě nesubstituovaného amidu nebo fosforylchloridu v případě mono- nebo di (nižší)alkylamidu.

Oehydrataci je možno s výhodou provádět v přítomnosti vhodné báze. Vhodnou bází je například amin, jako terciální amin, například tri(nižší)alkylamin, jako trimethylamin, triethylamin nebo ethyldiisopropylamin, nebo N,N-di (nižší)alkylanilin, například N,N-dimethylanilin, nebo cyklický terciální amin, například N-(nižší) alkylmorfolin, jako N-methylmorfolin, nebo báze pyridinového typu, například samotný pyridin nebo chinolin.

Konverze formylové skupiny na kyanoskupinu se provádí například přeměnou formylové skupiny na reaktivní funkční derivát, například na hydroxyiminomethylovou skupinu, a konverzí této skupiny působením dehydratačního činidla na kyanoskupinu. Vhodným dehydratačním činidlem je některé z anorganických dehydratačních Činidel uvedených výše, například chlorid fosforečný nebo, a to s výhodou, anhydrid organické kyseliny, například anhydrid nižší alkankarboxylové kyseliny, jako anhydrid kyseliny octové.

Konverze formylové skupiny na hydroxyiminomethylovou skupinu se provádí reakcí sloučeniny obecného vzorce IV, kde R”^ představuje formýlóvou skupinu, například s adiční solí hydroxylaminu s kyselinou, s výhodou s hydroxylamin-hydrochloridem.

Sloučeninu obecného vzorce IV, kde R^ znamená formylovou skupinu, lze převést přímo na sloučeninu obecného vzorce IA, a to například reakcí s 0,N-bis-(trifluoracetyl)hydroxylaminem v přítomnosti báze, například pyridinu, podle metody, kterou popsal D.T.Mowry v Chem. Rev. 42, 251 (1940).

Konverze sloučeniny obecného vzorce IV, kde R^ znamená halogenmagnesiovou skupinu, například jod-, brom- nebo chlormagnesiovou skupinu, na sloučeninu obecného vzorce IA, se provádí například reakcí magnesiumhalogenidu s halogenkyanem nebo dikyanem. Při této reakci se vytvoří magnesiumhalogenid, například magnesiumchlorid, nebo magnesiumkyanhalogenid, například magnesiumkyanchlorid·. Grignardova” sloučenina, v níž R*'| představuje halogenmagnesiovou skupinu, se připraví běžným způsobem, například reakcí sloučeniny obecného vzorce IV, v němž R^ znamená atom halogenu, například chloru, bromu či jodu s hořčíkem; například v suchém etheru. ·

Pokud není uvedeno jinak, provádí se konverze sloučeniny obecného vzorce IV na sloučeninu obecného vzorce IA s výhodou v inertním rozpouštědle, výhodně v bezvodém rozpouštědle nebo ve směsi rozpouštědel, například v amidu karboxylové kyseliny, jak ve formamidu, například dimethylformamidu, v halogenovaném uhlovodíku, například methylenchloridu, tetrachlormethanu Či chlorbenzenu, v ketonu, například v acetonu, v cyklickém etheru, například tetrahydrofuranu, v esteru, například ethylacetátu nebo nitrilu, například acetonitrilu, nebo ve směsích těchto rozpouštědel, popřípadě v přítomnosti alkoholu, například methanolu či ethanolu, nebo vody, popřípadě za snížené nebo zvýšené teploty, například při teplotě v rozmezí zhruba od -40 °C do + 100 °C, s výhodou od teploty místnosti do teploty varu reakční směsi a popřípadě v atmosféře inertního plynu, například v dusíkové atmosféře. · . 9

Příprava meziproduktů

Sloučeniny obecného vzorce II jsou buó známé, nebo pokud jsou nové, lze je připravovat známými metodami, například reakcí sloučeniny obecného vzorce VIII

(Vili) ^R1 má význam jako v obecném vzorci la, s kyselinou mravenčí nebo s jejím reaktivním funkčním derivátem, například se smíšeným anhydridem kyseliny mravenčí a octové.

Sloučeniny obecného vzorce III se připraví například reakcí sloučeniny obecného vzorce V

(V) kde^Xj znamená hydro&yl^ou-skupinu ,^napřlklad^: s>dái®ethyisuJLf oxidem v přítomnosti^dehydratačních činidel, například anhydridu kyselin, jako anhydridú organických karboxylových kyselin, například alifatických či aromatických karboxylových nebo dikarboxylových kyselin, jako anhydridú nižších alkankarboxylových kyselin, zejména acetanhydridu, smíšených anhydridú nižších alkankarboxylových nebo dikarboxylových kyselin s minerálními kyselinami, například acetylchloridu nebo oxalylchloridu, jakož i anhydridú anorganických kyselin, zejmépa kyseliny fosforečné, jako oxidu fosforečného. Shora uvedené anhydridy, především anhydridy organických karboxylových kyselin, například oxalylchlorid, se s výhodou používají ve směsi s dimethylsulfoxidem a to zhruba v poměru 1:1. Dalšími vhodnými dehydratačními nebo vodu absorbujícími činidly jsou karbodiimidy, především dicyklohexylkarbodiimid, jakož i diisopropylkarbodiimid, nebo katenimidy, například difenyl-N-p-tolylketenimid. Tato činidla se s výhodou používají v přítomnosti kyselých katalyzátorů, jako kyseliny fosforečné, pyridinium-trifluoracetátu nebo pyrid‘inium-fosfátu. Jako dehydratační nebo vodu absorbující Činidlo lze rovněž použít oxid sírový, který se obvykle к reakci nasazuje ve formě komplexu, například s pyridinem. К reakční směsi se pak přidá báze, s výhodou báze zmíněná výše u postupu c), například triethylamin.

Sloučeniny obecného vzorce IV se připravují s výhodou způsobem analogickým výše zmíněnému postupu a).

Sloučeniny obecného vzorce V jsou známé nebo pokud jsou nové, je lze připravit známými metodami, například reakcí jiné sloučeniny obecného vzorce V, kde znamená hydroxylovou skupinu, s halogenačním činidlem nebo esterifikací hydroxylové skupiny reaktivním funkčním derivátem sulfonové kyseliny nebo karboxylové kyseliny. Tato reakce s halogenečním činidlem, jako s thionylchloridem nebo chloridem fosforečným, se provádí postupem analogickým halogenačnímu postupu, popsanému v americkém patentovém spisu d. 4 089 955. Shora uvedená reakce s reaktivním funkčním derivátem sulfonové kyseliny nebo karboxylové kyseliny, například se smíšeným anhydridem této kyseliny s minerální kyselinou, například s mesylchloridem, benzensulfonylchloridem nebo p-toluensulfonylchloridem, nebo acetylchloridem, se provádí známými esterifikačními metodami.

Sloučeniny obecného vzorce VIII jsou známé nebo, pokud jsou nové, lze je připravit známými metodami, například hydrogenací sloučeniny obecného vzorce XV

(XV) kde má význam uveder.ý и obecného vzorce IA.

Hydrogenace se svýhodou provádí v přítomnosti katalyzátoru, například platiny nebo paladia na uhlí a v přítomnosti minerální kyseliny, například kyseliny chlorovodíkové.

Sloučeniny obecného vzorce V, kde X* znamená hydroxylovou skupinu, jsou známé nebo, pokud jsou nové, lze je připravit známými metodami, například reakcí sloučeniny obecného vzorce XVII

HO (XVII)

H v němž

představuje chránící skupinu zbytku NH, například skupinu, jako dimethylkarbamoylovou skupinu, di(nižší)alkylkarbamoylovou a kde hydroxylová skupina je chráněna běžnou chránící skupinou hydroxylové funkce, například skupinou trlmethylsilylovou, se sloučeninou obecného vzorce XVIII

(XVIH) kde

Rj má význam jako v obecném vzorci IA a představuje odštěpitelnou skupinu, jakc halogen, například chlor nebo xyskupiňu nebo p-toluensulfonyloxyskupinu.

Sloučeniny obecného vzorce XV je možno připravit například tak, že se sloučenina obecného vzorce XXI ^X3 například esterifikovanou hydroxylovou skupinu, brom, nebo sulfonyloxyskupinu, například mesylo5

(XXI) «í působením oxidačního činidla, například peroctové kyseliny, převede na N-oxid, na tento N-oxid, na tento N-oxid se působí methylačním činidlem, například dimethylsulfátem, a do polohy 6 se zavede kyanoskupina, například použitím kyanidu draselného.

Pokud některý z výše uvedených meziproduktů obsahuje reaktivní skupiny, které by byly při dané reakci na závadu, například karboxylovou skupinu, hydroxyskupinu nebo aminoskupinu, je možno tyto skupiny s výhodou přechodně chránit v kterémkoli reakčním stupni snadno odštěpitelnými chránícími skupinami. Volba chránících skupin pro příslušnou reakci závisí na několika faktorech, například na povaze chráněné funkční skupiny, na struktuře a stabilitě molekuly obsahující funkční skupinu jako substituent, a na reakčních podmínkách. Chrániči skupiny vyhovující těmto podmínkám, stejně jako jejich zavádění a odštěpování jsou v daném oboru známé a jsou popsány například v pbblikaci J.F.W. McOmie, Protective Froups in Organic Chemistry, Plenům Press, Londýn, New York 1973. Tak karboxylové skupiny se chrání například esterifikací, například jako nesubstituované nebo substituované nižší alkylestery, jako methylester, nebo benzylestery, pro12 tože tato esterová seskupení lze snadno odštěpit za mírných podmínek, zejména za alkalických podmínek. Chránícími skupinami aminových a hydroxylových funkcí, které lze odštěpit za mírných podmínek, jsou například acylové zbytky, jako nižší alkanoylový zbytek popřípadě substituovaný halogenem, například formylový nebo trichloracetylový zbytek, nebo organický silový zbytek, například tri(nižší)alkylsilylový zbytek, jako zbytek trimethylsilylový. . .

Soli sloučenin podle vynálezu lze vyrábět o sobě známým způsobem. Tak je možno tyto soli připravovat například metodami popsanými v příkladech provedení. Adiční soli sloučenin podle vynálezu s kyselinami se získávají běžným způsobem, například působením kyseliny nebo vhodného anexu na volnou sloučeninu. Soli lze převádět obvyklým způsobem na volné sloučeniny, například reakcí adiční soli s kyselinou s vhodným bázickým činidlem, například s alkoxidem, jako s terč.butoxidem draselným. Naproti tomu pak ty sloučeniny podle vynálezu, které obsahují kyselé skupiny, například karboxylovou skupinu, je možno o sobě známým způsobem převádět na soli působením báze, například hydroxidu nebo alkoxidu alkalického kovu, soli alkalického kovu nebo kovu alkalické zeminy, například hydrogenuhličitanu sodného, působením amoniaku nebo vhodného organického aminu. Volné sloučeniny lze získat působením kyseliny na tyto soli. Vzhledem к úzké příbuznosti mezi volnými sloučeninami a sloučeninami ve formě solí se při každé zmínce o určité sloučenině míní v tomto textu i odpovídající sůl, pokud za daných okolností může existovat nebo je vhodná.

V závislosti na volbě výchozích látek a metod mohou existovat nové sloučeniny ve . formě některého z možných isomerů nebo ve formě směsí těchto isomerů, a to například v závislosti na přítomnosti chirálních atomů uhlíku jako optické isomery, například antipody, nebo jako směsi optických isomerů, například jako racemáty, nebo jako směsi dia5tereoisomerů.

Získané směsi diastereoisomerů je možno dělit na základě odlišných fyzikálně chemických vlastností jednotlivých složek směsi, a to například chromatografií nebo/a frakční krystalizaci.

Získané racemáty je možno štěpit známými metodami na optické antipody, například chromatografií za použití opticky aktivní stacionární fáze, překrystalováním z opticky aktivního rozpouštědla, pomocí mikroorganismů nebo reakcí kyselého meziproduktu nebo finálního produktu s opticky aktivní bází tvořící s racemickou kyselinou soli a oddělením těchto solí, například na základě jejich odlišné rozpustnosti, čímž se získají individuální diastereoisomery, z nichž lze působením vhodných činidel uvolnit příslušné antipody. Bázické racemické. produkty je možno štěpit na anitipódy analogickým způsobem, například separací jejich diastereoisomerních soli, jako frakční krystalizaci dnebo 1-tartrátů.

Shora zmíněné reakce.se provádějí standardními metodami, v přítomnosti nebo nepřítomnosti ředidel, s výhodou takových, která jsou vůči reakčním složkám inertní a rozpouštějí je, nebo v přítomnosti či nepřítomnosti katalyzátorů, kondenzačních nebo jiných činidel, nebo/a v inertní atmosféře, při nízkých teplotách, při teplotě místnosti nebo při zvýšené teplotě, například při teplotě v rozmezí od -20 °C do *200 °C, s výhodou za varu použitého rozpouštědla, za atmosférického tlaku nebo za tlaku zvýšeného. Výhodná rozpouštědla, katalyzátory a reakční podmínky jsou uvedeny v následujících příkladech provedení.

Sloučeniny podle vynálezu, včetně jejich solí, lze rovněž získávat ve £ormě hydrátů nebo solvátů s jinými rozpouštědly používanými к jejich krystalizaci.

Vynález rovněž zahrnuje všechny varianty shora popsaných postupů, při nichž se jako výchozí materiál používá meziprodukt získaný v libovolném reakčním stupni postupu, s nímž se pak provedou zbývající reakce, nebo při nichž se postup v libovolném stupni přeruší, nebo při nichž se výchozí materiály tvoří za reakčních podmínek, nebo při nichž se reakční složky používají ve formě svých solí nebo opticky čistých antipodů. Při výše zmíněných reakcích se používají zejména ty výchozí materiály, které vedou к shora uvedeným zvláší výhodným sloučeninám. Vynález rovněž zahrnuje nové výchozí materiály a způsoby jejich výroby.

Vynález dále popisuje farmaceutické prostředky pro enterální nebo parenterální podání, kteréžto prostředky obsahují terapeuticky účinné množství sloučeniny podle vynálezu, popřípadě společně s farmaceuticky upotřebitelným nosičem nebo směsí nosičů. Jako nosiče se používají pevné nebo kapalné anorganické nebo organické látky. Vhodné jednotkové dávkovači formy, zejména pro orální podání, například dražé, tablety nebo kapsle, obsahují s výhodou zhruba 5 až 100 mg, nejvýhodněji zhruba 10 až 50 mg sloučeniny podle vynálezu nebo farmaceuticky upotřebitelné soli takové sloučeniny, která soli může tvořit, spolu s farmaceuticky upotřebitelnými nosiči.

Denní dávky sloučenin podle vynálezu se pohybují zhruba od 0,1 do 100 mg/kg, s výhodou od 0,5 do 50 mg/kg tělesné h motnosti savce, a to v závislosti na použité sloučenině, na věku a individuálním stavu pacienta, a na způsobu aplikace. Při parenterální aplikace, například při aplikaci intramuskulárními nebo subkutánními injekcemi nebo při intravenosní infusi, jsou aplikované dávky obecně nižší než při aplikaci enterální, tj. při orálním nebo rektálním podání. Sloučeniny podle vynálezu se orálně nebo rektálně aplikují s výhodou v jednotkových dávkovačích formách, jako v tabletách, dražé, kapslích nebo čípcích, a parenterálně zejména ve formě injekčních roztoků, emulzí či suspenzí, nebo ve formě infusních roztoků.

• Vhodnými nosiči jsou zejména plnidla, jako cukry, například laktosa, sacharosa, manitol či sorbitol, preparáty celulosy nebo/a fosforečnan vápenatý, například normální fosforečnan vápanetý nebo dihydrogenfosforečnan vápenatý, a rovněž pojidla, jako škro’ bové pasty, například pasty s kukuřičného, rýžového nebo bramborového škrobu, želatina, tragant, methylcelulosa nebo/a popřípadě desintegrační činidla, jako shora zmíněné Škroby, jakož i karboxymethylškrob, zesítěný polyvinylpyrrolidon, agar, alginová kyselina nebo její soli,jako alginát sodný. Jako přísady se používají zejména kluzné látky, například oxid křemičitý, mastek, kyselina stearová nebo její soli, jako stearát hořečnatý nebo stearát vápenatý, nebo/a polyethylenglykol. Jádra dražé se opatřují vhodnými povlaky, které mohou být rezistentní proti žaludečním Stávám, při jejichž přípravě se používají mj. koncentrované cukerné roztoky, jež mohou obsahovat arabskou gumu, mastek, polyvinylpyrrolidon, polyethylenglykol nebo/a oxid titaničitý, roztoky šelaku ve vhodných organických rozpouštědlech nebo směsích rozpouštědel nebo, pro přípra-^-4 φv*TV.u povlaků rezistentních.proti žaludečním š.távám, roztoky vhodných ceiulosových''derivát tú, jako ftalátu acetylcelulosy nebo ftalátu hydroxypropylmethylcelulosy. Do povlaků dražé nebo tablet je možno přidávat barviva nebo pigmenty, například к identifikaci nebo к označení různých dávek účinné složky.

Dalšími farmaceutickými prostředky к orální aplikaci jsou kapsle s pevnou náplní, vyrobené z želatiny, jakož i měkké uzavřené kapsle sestávající ze želatiny s plastifikátoru, jako glycerolu nebo sorbitolu. Kapsle s pevnou náplní mohou obsahovat účinnou látku ve formě granulátu, například ve směsi s plnidly, jako laktosou, pojidly, jako škroby, nebo/a kluznými látkami, jako mastkem nebo stearátem hořečnatým, a popřípadě stabilizátory. V měkkých kapslích je účinná látka s výhodou rozpuštěna nebo suspendována ve vhodných kapalinách, jako v mastných olejích, parafinovém oleji nebo kapalných polyethylenglykolech, к nimž mohou být rovněž přidány stabilizátory.

Vhodnými farmaceutickými prostředky к rektální aplikaci jsou například čípky, které jsou tvořeny kombinací účinné složky se základní čípkovou hmotou. Jako příklady vhodných čípkových základů lze uvést přírodní nebo syntetické triglyceridy, parafin,

CS 268687 02 polyethylenglykoly a vyšší alkanoly. Зе možno rovněž používat želatinové rektální kapsle, které obsahují kombinaci účinné látky se základním materiálem. Vhodnými základními materiály jsou například kapalné triglyceridy, polyethylenglykoly a parafiny.

Zvlášf vhodnými lékovými formami pro parenterální podání jsou suspenze účinné složky, jako odpovídající olejové injekční roztoky nebo suspenze, pro jejichž přípravu se používají vhodná lipofilní rozpouštědla nebo nosná prostředí, jako mastné oleje, například sesamový olej, nebo syntetické estery mastných kyselin, například ethyloleát nebo triglyceridy, nebo dále vhodné injekční suspenze či roztoky, které obsahují látky zvyšující viskozitu, například natrium-karboxymethylcelulosu, sorbitol nebo/a dextran, a popřípadě rovněž stabilizátory.

Farmaceutické prostředky podle vynálezu se připravují o sobě známým způsobem, například běžnými mísícími, granulačními, rozpouštěcími nebo lyofilizačními metodami. Tak například farmaceutické prostředky pro orální aplikaci lze získat smísením účinné složky s pevnými nosiči, případným granulováním výsledné směsi a zpracováním granulátu, к němuž se popřípadě přidají vhodné přísady, na tablety nebo jádra dražé.

Vynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje. Všemi uváděnými díly se míní díly hmotnostní. Pokud není uvedeno jinak, provádějí se všechna odpařování za sníženého tlaku, s výhodou za tlaku zhruba mezi 2,0 a 13 kPa.

Příklad 1

5-(p-kyanfenyl)imidazol[1,5a]pyridin

Roztok 0,1 g 5-(p-terc.butylaminokarbonylfenyl)imidazol[1,5-a]pyridinu ve 3 ml toluenu se nechá 5 hodin reagovat při teplotě 90 °C se 40 ul oxychloridu fosforečného. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se při teplotě 0 °C znovu rozpustí ve 30 ml chloroformu . Po přidání ledově chladného roztoku hydroxidu amonného se organická fáze oddělí a po vysušení síranem sodným se odpaří. Zbytek poskytne po chromatografii na silikagelu za použití ethylacetátu jako elučního činidla sloučeninu uvedenou v názvu, o teplotě tání 117 až 118 °C, jejíž hydrochlorid taje při 255 až 257 °C.

P ř í к 1 a d 2

5-(p-kyanfeny1)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo [1,5-a]pyridin-hydrochlorid

Roztok 1,13 g 5-(karbamoylfenyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[l,5-a]pyridinu a 1,0 ml oxychloridu fosforečného ve 30 тГ chloroformu se 15 hodin zahřívá к varu pod zpětným chladičem, pak se ochladí a odpaří se s toluenem. Olejovitý zbytek se znovu rozpustí ve 30 ml methylenchloridu, roztok se ochladí na 0 °C a přidá se к němu 30 ml ledově chladného 50 4 roztoku hydroxidu amonného. Organická fáze se oddělí, vysuší se· a odpaří se na olejovitý zbytek. Tento olejovitý zbytek poskytne při přefiltrování přes sloupeček 20 g silikagelu za použití ethylacetátu jako elučního činidla volnou sloučeninu uvedenou v názvu, která se rozpustí ve 20 ml acetonu а к roztoku se přidá 1,2 ml 3N etherického chlorovodíku. Získá se hydrochlorid shora uvedené volné sloučeniny, o teplotě tání 209 až 210 °C. ’ *

CS 26Β6Θ7 02

Příklad 3

5-(p-tolyl)-5,6,7,B-tetrahydroimidazol[1,5-a]pyridinhydrochlorid

Roztok 0,36 g 5-(p-hydroxymethylfenyl)imidazo[l,5-a]pyridinu ve 25 ml ethanolu a 6,4 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové se v přítomnosti 0,15 g 10 % paladia na uhlí 4 hodiny hydrogenuje při teplotě 60 °C za tlaku vodíku 276 kPa. Reakční směs se zfiltruje, odpaří se a zbytek se roztřepe mezi methylenchlorid a roztok hydrogenuhličitanu sodného. Organické fáze se vysuší síranem sodným a odpaří se na olejovitý odparek, který se vyčistí preparativní chromatografií na tenké vrstvě silikagelu za použití ethylacetátu jako rozpouštědlového systému. Hydrochlorid se připraví v acetonu, za použití 1,1 molekvivalentu etherického chlorovodíku. Získá se sloučenina uvedená v názvu o teplotě tání 173 až 175 °C.

Příklad 4

5-(p-hydroxymethylfenyl)imidazo[l,5-a]pyridia l,g 5-(p-ethoxykarbonylfenyDimidazo [1,5-aJ-pyridinu se pod dusíkem při - 70 °C rozpustí ve 26 ml methylenchloridu а к roztoku se přikape 6,6 ml toluenového roztoku diisobutylaluminiumhydridu (11,5 mmol). Reakční směs se 1 hodinu míchá, pak se к ní přidá 1,5 ml methanolu, chladicí lázeň se odstraní a ke směsi se přidá 15 ml vody. Soli se odfiltrují, organická fáze se vysuší síranem sodným a odpaří se. Získá se sloučenina uvedená v názvu o teplotě tání 137 až 128 °C.

Příklad 5

5-(p-kyanfenyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazol[1,5-a]pyridin

Roztok 1,6 g 5-(p-kyanfenyl)-7,8-dihydroimidazo[1,5-a]pyridinu v 50 ml ethylacetátu se v přítomnosti 0,2 g 5 % paladia na uhlí hydrogenuje za atmosférického tlaku až do spotřebování teoretického množství vodíku. Katalyzátor se odfiltruje a rozpouštědlo se odpaří, Čímž se získá sloučenina uvedená v názvu, o teplotě tání 117 až 118 °C.

P ř í к 1 a d 6

5-(p-kyanfenyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo [1,5-a]pyridin

Roztok 54 mg 5-(p-kyanfenyl)imidazo[1,5-a]pyridin-hydrochloridu v 5,0 ml methanolu se v přítomnosti 0,1 g 10 % paladia na uhlí 30 minut hydrogenuje při teplotě místnosti za atmosférického tlaku. Katalyzátor se odfiltruje, к filtrátu se přidá 0,21 ml IN hydroxidu sodného, filtrát se odpaří, odparek se vyjme 10 ml methylenchloridu a roztok se zfiltruje přes vrstvu křemeliny. Pod opaření filtrátu se získá olejovitý zbytek, který chromatografií na silikagelu za použití ethylacetátu jeho elučního činidla poskytne slotičeninu uvedenou v názvu, o teplotě tání 117 až 188 °C.

Příklad 7

5-(p-kyanfenyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a)pyridin

Směs 85 mg 5-(p-bromfenyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazoJl,5-a]pyridinu a 74 mg kyanidu měďného v 1 ml Ν,Ν-dimethylformamidu se pod dusíkem 11 hodin zahřívá na 120 °C. Reakční směs se ochladí, zředí se 10 ml vody a extrahuje se ethylacetátem. Organické

I

CS 268687 82 extrakty se vysuší síranem sodným a odpaří se. Olejovitý odparek poskytne po chromatografii na silikagelu za použití ethylacetátu jako elučního činidla sloučeninu uvedenou v názvu, o teplotě tání 117 až 118 °C. _e

Příklad 8

5-(p-kyanfenýl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo [1,5-aJ-pyridin

К roztoku 2,01 g 5-(p-formylfenyl)-5,6,7,8-*tetrahydroimidazo[l,5-a]pyridinu a

0,96 g dusíkovodíkové kyseliny ve 30 ml benzenu se za udržování teploty místnosti vnějším chlazením přikape 0,8 ml koncentrované kyseliny sírové. Reakční směs se 2 hodiny míchá a pak se zneutralizuje. Organická fáze se oddělí, vysuší se síranem sodným a odpaří se olejovitý odparek, který chromatografií na silikagelu za použití ethylacetátu jako elučního činidla poskytne sloučeninu uvedenou v názvu, o teplotě tání 117 až 118 °C.

Píř-d к 1 á d 9 .

5-(p-kyanfenyl)-5,6,7,8~tetrahydroiniidazofl ,5-aJpyridin

Roztok 2,13 g 5-(p-aminofenyl)-5,á,7,8-tetrahydroimidazo[l,5-a]pyridinu ve 4 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové A 10 ml vody se ochladí v ledu a pomalu se к němu přidá roztok 0,78 g dusitanu sodnéhove 2 ml vody. Výsledný roztok se za udržování teploty chlazením ledem mezi 30 až 40°C přikape z přikapávací nálevky к roztoku 3,0 g kyanidu měďného*v 10 ml vody. Reakční směs se 1 hodinu zahřívá na parní lázni, pak se ochladí a její pH se upraví na hodnotu 9. Organické extrakty se vysuší síranem sodným, odpaří se a zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití ethylacetátu jako.elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v názvu, o teplotě tání 117 až 118 °C.

Příklad 10

Následující příklad popisuje složení a přípravu 10 000 tablet obsahujících vždy 10 mg účinné složky.

Složení:

složka

5-(p-kyanfenyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pyridin laktosa kukuřičný škrob polyethylenglykol 6 000 stereát hořečnatý destilovaná voda množství

100,00 g 2535,00 g

125,00 g

150,00 g 40,00 g podle potřeby

Příprava: .

Všechny práškové materiály se prošijí sítem s velikostí ok 0,6 mm. Účinná látka, laktosa, stereát hořečnatý a polovina škrobu se smísí ve vhodné míchačce, druhá polovina škrobu se supenduje v 65 ml vody a suspenze se přidá к vroucímu roztoku‘polyethylenglykolu ve 260 ml vody. Vzniklá pasta se přidá к práškové směsi a výsledná směs se granuluje, popřípravě za přídavku dalšího množství vody. Granulát se přes nos suší při teplotě 35 °C pak se protluče sítem s velikostí ok 1,2 mm a za použití tabletováCS 268687 B2 čího lisu se z něj vylisují tablety opatřené ryskou к lámání.

Analogickým způsobem se připraví tablety obsahující další sloučeniny popsané výše a uvedené v příkladech provedení..

Příklad 11

Tento příklad popisuje. složení a přípravu 1 000 kapslí, z nichž každá obsahuje mg účinné látky.

Složení:.

složka množství

5-(p-kyanfenyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[l,5-a]pyridin 20,0g laktosa 207,0g modifikovaný Škrob 80,0g stereát hořečnatý .3,0 g

Příprava:

Všechny práškové materiály se prošijí sítem o velikosti ok 0,6 mm. Účinná látka se vnese do vhodné míchačky a smísí se nejprve se stereátem hořečnatým a pak s laktosou a škrobem až do vzniku homogenní směsi. Touto směsí se v dávkách po 310 mg na plnicím zařízení plní tvrdé želatinové kapsle č. 2.

Analogickým způsobem se připraví kapsle obsahující další sloučeniny popsané výše a uvedené v příkladech provedení.

Příklad 12

Racemický 5-(p-kyanfenyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo [ 1,5-a]pyridin-hydrochlorid se v podílech po 20 mg nanáší na kolonu silikagelu s návazným β -cyklodextrinem (4,6 x 250 mm), za použití směsi vody a methanolu (7 : 3) jako elučního činidla, při průtoku 0,8 ml/min. Oddělené frakce se odpaří ve vakuu, čímž se získá (-)-5-(p-kyanfenyl)5.6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pyridin o optické rotaci |Л_; |²θ = -89,2 ⁰ а (>)-5-(p-kyanfenyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[Ϊ,5-a]pyridin o optické rotaci |o/|²^ >85,02 °. Obě tyto složky se separátně rozpustí v acetonu a působením vždy 1 molekvivalentu etherického chlorovodíku se převedou na hydrochloridy tající při 82 až 83 °C (amorfní látka), resp. 218 až 220 °C.

Příklad 13 nalogickým způsobem jako v předcházejících příkladech je možno rovněž připravit následující sloučeniny:

5-(p-karbamoylfenyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo [1,5-a]-pyridin o teplotě tání 181 až

183 °C, ·

5-(p-tolyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pyridin, jehož hydrochlorid taje při 173 až 175 °C,

5-(p-bromfenyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[l,5-a]pyridin, jehož hydrochlorid taje při 216 °C , . . ·

5-(p-formylfenyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]-pyridin, jehož fumarát taje při

131 °C,

-(p-aminofenyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]-pyridin.

Claims (6)

1. PŘEDMĚT VYNÁLEZU

   Způsob výroby substituovaných imidazopyridinových derivátů obecného vzorce I ve ^R1 (I) kterém znamená kyanoskupinu, alkylovou skupinu noskupinu, karbamoylovou skupinu, alkylkarbamoylovou skupinu a 1 až v alkylové Části nebo formylovou skupinu, .

   s 1 až 4 atomy uhlíku, atom halogenu, ami4 atomy uhlíku jejich stereoisomerů, směsí těchto stereosómerů nebo jejich farmaceuticky solí, vyznačující se tím, že se redukuje sloučenina obecného vzorce IA upotřebitelných (IA) i

   má význam jako R v obecném vzorci I, nebo znamená hydroxymethylovou skupinu, ve kterém ^Rí nebo její 7,θ-dihydroderivát, popřípadě se současnou redukcí hydroxymethylové skupiny ve významu symbolu na methylovou skupinu ve významu symbolu Rp načež se popřípadě získaná sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R^ znamená karbamoylovou nebo shora definovanou alkylkarbamoylovou skupinu, dehydratací, nebo získaná sloučenina obecného vzorce I, ve kterém' Rj^ znamená atom halogenu, reakcí se solí kyanovodíkové kyseliny, nebo získaná sloučenina obecného vzorce I, ve kterém Rj znamení formylovou skupinu, oxidací, nebo získaná lou.čenina obecného vzorce I, ve kterém znamená aminoskupinu, reakcí s dusitanem alkalického kovu a se solí kyanovodíkové kyseliny, převede na odpovídající sloučeninu obecného vzorce I, ve kterém R^ znamená kyanoskupinu, nebo/a se získána sůl popřípadě převede na volnou sloučeninu nebo na jinou sůl, nebo/a se volná sloučenina převede na sůl, nebo/a se získaná směs isomerů nebo racemátů rozdělí na jednotlivé isomery nebo racemáty, nebo/a se směs enantiomeru, jako racemát, rozštěpí na optické isomery. . .
2. 2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky, za vzniku sloučenin obecného vzorce I, ve kterém

   Rj znamená kyanoskupinu, atom halogenu, karbamoylovou skupinu nebo alkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, jejich stereoisomerů, směsí těchto stereoisomerů nebo farmaceuticky upotřebitelných solí těchto látek.
3. 3. ZpŮSOb podle bodu 1, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky, za vzniku sloučenin obecného vzorce I, ve kterém

   Rj znamená kyanoskupinu nebo atom' bromu, jejich stereoisomerů, směsí těchto stereoisomerů nebo farmaceuticky upotřebitelných solí těchto látek.
4. 4. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky, za vzniku sloučenin obecného vzorce I, ve kterém

   R^ znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo aminoskupinu nebo kyanoskupinu, jejich stereoisomerů, směsí těchto stereoisomerů nebo farmaceuticky upotřebitelných solí těchto látek.
5. 5. Způsob podle bodu 1, к výrobě sloučenin obecného vzorce lb (lb) kde *

   R1 znamená kyanoskupinu nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, θ jejich farmaceuticky upotřebitelných solí, vyznačující se tím, Že se sloučenina obecného vzorce la (I·) ve kterém

   R1 má význam jako v obecném vzorci Ib, nebo její 7,8-dihydroderivát, redukuje vodíkem v přítomnosti hydrogenačního katalyzátoru, načež se popřípadě získaná sůl převede na volnou sloučeninu nebo jinou sůl, nebo/a se volná sloučenina obsahující solitvornou skupinu převede na sůl, nebo/a získaná racemická směs rozštěpí na individuální enantiomery.

   6. Způsob podle bodu 5, vyznačující se tím, že se použiji odpovídající výchozí látky, za vzniku sloučeniny obecného vzorce Ib, vé kterém R*^ znamená kyanoskupinu, a jejich farmaceuticky upotřebitelných solí s kyselinami.

   7. Způsob podle bodu 5, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky, za vzniku J-Cp-kyanfenyD-S.éjZjS-tetrahydroimldazolltS-alpyridinu vzorce Ic

   CN (Ic) nebo jeho farmaceuticky upotřebitelných adičních solí s kyselinami.
6. 6. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, Že se použijí odpovídající látky, za vzniku 5-(p-bromfenyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo11,5-a|pyridinu, jeho stereoisomeru, směsí těchto stereoisomerů nebo farmaceuticky upotřebitelných solí.