CS268685B2 - Method of substituted imidazopyrrole,-pyridine and-azepine derivatives production - Google Patents
Method of substituted imidazopyrrole,-pyridine and-azepine derivatives production Download PDFInfo
- Publication number
- CS268685B2 CS268685B2 CS868019A CS801986A CS268685B2 CS 268685 B2 CS268685 B2 CS 268685B2 CS 868019 A CS868019 A CS 868019A CS 801986 A CS801986 A CS 801986A CS 268685 B2 CS268685 B2 CS 268685B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- formula
- alkyl
- compound
- stereoisomers
- pharmaceutically acceptable
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 28
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Substances C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 4
- MHOZZUICEDXVGD-UHFFFAOYSA-N pyrrolo[2,3-d]imidazole Chemical class C1=NC2=CC=NC2=N1 MHOZZUICEDXVGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 57
- -1 alkanoyl alkanoyloxy Chemical group 0.000 claims abstract description 45
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 24
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 14
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 14
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims abstract description 6
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims abstract description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 112
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 33
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 30
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 21
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 20
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 20
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 19
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 19
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 12
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 10
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 9
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 8
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 7
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000005115 alkyl carbamoyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 5
- LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N hydrogen cyanide Chemical class N#C LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- LENLQGBLVGGAMF-UHFFFAOYSA-N tributyl([1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-6-yl)stannane Chemical compound C1=C([Sn](CCCC)(CCCC)CCCC)C=CC2=NC=NN21 LENLQGBLVGGAMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 4
- CETYHXLCJBBAHU-UHFFFAOYSA-N 5-(4-bromophenyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pyridine Chemical compound C1=CC(Br)=CC=C1C1N2C=NC=C2CCC1 CETYHXLCJBBAHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- LDNOSCYYVICQJD-UHFFFAOYSA-N 4-(5-benzyl-7,8-dihydro-6h-imidazo[1,5-a]pyridin-5-yl)benzonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C1(CC=2C=CC=CC=2)N2C=NC=C2CCC1 LDNOSCYYVICQJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 claims description 2
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 claims description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims 1
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 9
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 abstract description 6
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 abstract description 6
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 abstract description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 4
- 102000014654 Aromatase Human genes 0.000 abstract description 3
- 108010078554 Aromatase Proteins 0.000 abstract description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 abstract description 3
- 125000005117 dialkylcarbamoyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 abstract 5
- 125000000020 sulfo group Chemical group O=S(=O)([*])O[H] 0.000 abstract 3
- JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N Nitrogen dioxide Chemical compound O=[N]=O JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- 229910006069 SO3H Inorganic materials 0.000 abstract 2
- 125000005078 alkoxycarbonylalkyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000004660 phenylalkylthio group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000003356 phenylsulfanyl group Chemical group [*]SC1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 abstract 2
- 229910006074 SO2NH2 Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 125000005042 acyloxymethyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004849 alkoxymethyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000005278 alkyl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 abstract 1
- MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N aminyl Chemical compound [NH2] MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 abstract 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004005 formimidoyl group Chemical group [H]\N=C(/[H])* 0.000 abstract 1
- 125000004970 halomethyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl Chemical compound O[CH2] CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 43
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 37
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 19
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 16
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 14
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 11
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 11
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 11
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 9
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 8
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 8
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 8
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CLPFFLWZZBQMAO-UHFFFAOYSA-N 4-(5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pyridin-5-yl)benzonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C1N2C=NC=C2CCC1 CLPFFLWZZBQMAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 7
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 7
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 7
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 6
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 6
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 6
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 5
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 5
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 4
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 4
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 4
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 4
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 4
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 4
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 3
- 239000003886 aromatase inhibitor Substances 0.000 description 3
- 229940046844 aromatase inhibitors Drugs 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 3
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 3
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 3
- YLOUDHXZAFVYCU-UHFFFAOYSA-N 3-(1-tritylimidazol-4-yl)propanal Chemical compound C1=NC(CCC=O)=CN1C(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YLOUDHXZAFVYCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KYQIGJHNPGLWKU-UHFFFAOYSA-N 4-(1-trimethylsilylimidazol-4-yl)butanal Chemical compound C[Si](C)(C)N1C=NC(CCCC=O)=C1 KYQIGJHNPGLWKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RWCWFQNNYZXFIT-UHFFFAOYSA-N 4-(5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pyridin-5-yl)benzaldehyde Chemical compound C1=CC(C=O)=CC=C1C1N2C=NC=C2CCC1 RWCWFQNNYZXFIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HVBSAKJJOYLTQU-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzenesulfonic acid Chemical compound NC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 HVBSAKJJOYLTQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004801 4-cyanophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(C#N)=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen sulfide Chemical compound S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UKCVAQGKEOJTSR-UHFFFAOYSA-N Fadrozole hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(C#N)=CC=C1C1N2C=NC=C2CCC1 UKCVAQGKEOJTSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 125000005103 alkyl silyl group Chemical group 0.000 description 2
- RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N anthranilic acid Chemical compound NC1=CC=CC=C1C(O)=O RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N copper(i) cyanide Chemical compound [Cu+].N#[C-] DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQOXQRCZOLPYPM-UHFFFAOYSA-N dimethyl disulfide Chemical compound CSSC WQOXQRCZOLPYPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000010685 fatty oil Substances 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 201000000079 gynecomastia Diseases 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FSUWVSSCCGVYLS-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(1-tritylimidazol-4-yl)propanoate Chemical compound C1=NC(CCC(=O)OC)=CN1C(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FSUWVSSCCGVYLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- OYULJCZITOVUNH-UHFFFAOYSA-N n-tert-butyl-4-[1-chloro-3-(1-tritylimidazol-4-yl)propyl]benzamide Chemical compound C1=CC(C(=O)NC(C)(C)C)=CC=C1C(Cl)CCC1=CN(C(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C=N1 OYULJCZITOVUNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical class [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N (+)-estrone Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JDIIGWSSTNUWGK-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazol-3-ium;chloride Chemical compound [Cl-].[NH2+]1C=CN=C1 JDIIGWSSTNUWGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 2-phenylacetic acid Chemical compound O[14C](=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PDWHXGHLLWRDJT-UHFFFAOYSA-N 4-(5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pyridin-5-yl)benzamide Chemical compound C1=CC(C(=O)N)=CC=C1C1N2C=NC=C2CCC1 PDWHXGHLLWRDJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ORKOENNBLBEILV-UHFFFAOYSA-N 4-(5-methylsulfanyl-7,8-dihydro-6h-imidazo[1,5-a]pyridin-5-yl)benzonitrile Chemical compound C1CCC2=CN=CN2C1(SC)C1=CC=C(C#N)C=C1 ORKOENNBLBEILV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VDCYHQUEXIIKJG-UHFFFAOYSA-N 4-(5-methylsulfanyl-7,8-dihydro-6h-imidazo[1,5-a]pyridin-5-yl)benzonitrile;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CCC2=CN=CN2C1(SC)C1=CC=C(C#N)C=C1 VDCYHQUEXIIKJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVZKQUVPVSHUPY-UHFFFAOYSA-N 4-[1-chloro-4-(1h-imidazol-5-yl)butyl]benzonitrile Chemical compound C=1C=C(C#N)C=CC=1C(Cl)CCCC1=CNC=N1 ZVZKQUVPVSHUPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 4-aminosalicylic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1 WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZMGMDLGMVXWCF-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-n-tert-butylbenzamide Chemical compound CC(C)(C)NC(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 FZMGMDLGMVXWCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940090248 4-hydroxybenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- SJZRECIVHVDYJC-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybutyric acid Chemical compound OCCCC(O)=O SJZRECIVHVDYJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QRDZSRWEULKVNW-UHFFFAOYSA-N 6-hydroxy-2-oxo-1h-quinoline-4-carboxylic acid Chemical compound C1=C(O)C=C2C(C(=O)O)=CC(=O)NC2=C1 QRDZSRWEULKVNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ARSRBNBHOADGJU-UHFFFAOYSA-N 7,12-dimethyltetraphene Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2C2=C1C(C)=C(C=CC=C1)C1=C2C ARSRBNBHOADGJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 240000001851 Artemisia dracunculus Species 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000011022 Chorionic Gonadotropin Human genes 0.000 description 1
- 108010062540 Chorionic Gonadotropin Proteins 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFZRZRDOXPRTSC-UHFFFAOYSA-N DMBA Natural products COC1=CC(OC)=CC(C=O)=C1 VFZRZRDOXPRTSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001116 FEMA 4028 Substances 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- 102000006771 Gonadotropins Human genes 0.000 description 1
- 108010086677 Gonadotropins Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 235000019759 Maize starch Nutrition 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 239000004594 Masterbatch (MB) Substances 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 239000004368 Modified starch Substances 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 208000000474 Poliomyelitis Diseases 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- SMEGJBVQLJJKKX-HOTMZDKISA-N [(2R,3S,4S,5R,6R)-5-acetyloxy-3,4,6-trihydroxyoxan-2-yl]methyl acetate Chemical compound CC(=O)OC[C@@H]1[C@H]([C@@H]([C@H]([C@@H](O1)O)OC(=O)C)O)O SMEGJBVQLJJKKX-HOTMZDKISA-N 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 229940081735 acetylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001919 adrenal effect Effects 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229960004909 aminosalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 1
- 229940030486 androgens Drugs 0.000 description 1
- AEMFNILZOJDQLW-QAGGRKNESA-N androst-4-ene-3,17-dione Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 AEMFNILZOJDQLW-QAGGRKNESA-N 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 description 1
- 235000011175 beta-cyclodextrine Nutrition 0.000 description 1
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 201000008275 breast carcinoma Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- XAAHAAMILDNBPS-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate dihydrate Chemical compound O.O.[Ca+2].OP([O-])([O-])=O XAAHAAMILDNBPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 125000005708 carbonyloxy group Chemical group [*:2]OC([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical group C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- ZHGASCUQXLPSDT-UHFFFAOYSA-N cyclohexanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1CCCCC1 ZHGASCUQXLPSDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N cyclohexatrienamine Chemical group NC1=CC=C=C[CH]1 UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- KBLZFQBDODEHJH-UHFFFAOYSA-N dibutylalumane Chemical compound C(CCC)[AlH]CCCC KBLZFQBDODEHJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940095079 dicalcium phosphate anhydrous Drugs 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FCJMWLSMTIKQCX-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-(1-tritylimidazol-4-yl)pentanoate Chemical compound C1=NC(CCCCC(=O)OCC)=CN1C(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FCJMWLSMTIKQCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFUWQVZUDNUXMO-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-(4-cyanophenyl)-7,8-dihydro-6h-imidazo[1,5-a]pyridine-5-carboxylate Chemical compound C1CCC2=CN=CN2C1(C(=O)OCC)C1=CC=C(C#N)C=C1 VFUWQVZUDNUXMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 125000004705 ethylthio group Chemical group C(C)S* 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229950006191 gluconic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000002622 gonadotropin Substances 0.000 description 1
- 239000004519 grease Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 229940084986 human chorionic gonadotropin Drugs 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229910000037 hydrogen sulfide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 1
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000005075 mammary gland Anatomy 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- YFEPBWKUBQUBKL-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(1h-imidazol-5-yl)propanoate Chemical compound COC(=O)CCC1=CN=CN1 YFEPBWKUBQUBKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUOSLCODVPKNHD-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(1H-imidazol-5-yl)butanoate Chemical compound COC(=O)CCCC1=CN=CN1 BUOSLCODVPKNHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 210000001589 microsome Anatomy 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 1
- NTHXSCUZFOJZBL-UHFFFAOYSA-N n-tert-butyl-4-[1-hydroxy-3-(1-tritylimidazol-4-yl)propyl]benzamide Chemical compound C1=CC(C(=O)NC(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCC1=CN(C(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C=N1 NTHXSCUZFOJZBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBICIADFFYPFSM-UHFFFAOYSA-N n-tert-butyl-4-[1-hydroxy-4-(1-trimethylsilylimidazol-4-yl)butyl]benzamide Chemical compound C1=CC(C(=O)NC(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCC1=CN([Si](C)(C)C)C=N1 FBICIADFFYPFSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004533 oil dispersion Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003791 organic solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 150000002902 organometallic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- YIYBQIKDCADOSF-UHFFFAOYSA-N pent-2-enoic acid Chemical compound CCC=CC(O)=O YIYBQIKDCADOSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N picric acid Chemical class OC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 230000003169 placental effect Effects 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000012254 powdered material Substances 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 229950000244 sulfanilic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002700 tablet coating Substances 0.000 description 1
- 238000009492 tablet coating Methods 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N triphenylmethyl chloride Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(Cl)C1=CC=CC=C1 JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000005740 tumor formation Effects 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
(57) Způsob výroby substituovaných imidažopyrrolových, -pyridinových a -azepinových derivátů obecného vzorce I, ve kterém n má hodnotu 1 , 2 nebo 3, R-. je ky ano skupina | C. .-alkyl, halogen, aminoskupina, karbamoyl, C. .-alkylkarbamoyl nebo formy 1 a znaněná vodík, fenyl-C. .-alkyl, C. .-alkylthioskupinu nebo C, T-alkoxykarbonyl, jejich stereoiaomeru7*s®*sí stereoisomerů a solí, vyznačující se tím, že se cyklizuje sloučenina obecného vzorce VI, ve kterém R Je chránící skupina zbytku NH nebo vodík a znamená odštěpitelnou skupinu, v proauktu se popřípadě vzájemně modifikují zbytky ve významu symbolů R. a R? a produkt se popřípadě izoluje ve formě isomerů, směsi isomerů nebo solí. Vyráběné sloučeniny působí jako inhibitory aromatasy a lze Je používat Jako léčiva.
CS 268 685 B2
Vynález popisuje substituované inidazopyrrolové, -pyridinové a -azepinové deriváty obecného vzorce I
ve které» n je číslo o hodnotě 1, 2 nebo 3,
R^ znamená kyanoskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, atom halogenu, aninoskupinu, karbamoylovou skupinu, alkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části nebo formylovou skupinu a .
R2 představuje atom vodíku, fenylalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkylthioskupinu в 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, stereo!eomery shora uvedených sloučenin, směsi těchto stereoisomerů nebo soli shora zmíněných látek, způsob výroby těchto sloučenin a jejich použití jako inhibitorů aronatasy.
Sloučeniny obecného vzorce I obsahují nejméně jeden asymetrický atom uhlíku a mohou se vyskytovat jako R- nebo S-enantiomery, jakož i jako směsi enantiomerů, například jako racemáty· Vynález zahrnuje všechny tyto formy, stejně jako i další isomery a směsi nejméně dvou isomerů, například směsi diastereomerů nebo enantiomerů, pokud mohou tyto isomery existovat vzhledem к případné přítomnosti dalšího nebo dalších center asymetrie v molekule.
Shora uvedenými alkylovými skupinami jsou například skupina n-propylová, isopropylová, n-butylová, isobutylová, sek-butylová a terč, buty lová, s výhodou skupina ethylová a zejména pak skupina methylová.
Halogenem je například brom nebo jod, s výhodou fluor a zejména pak chlor.
ς Sloučeninypodlevynálezutvoří ediční soli s kyselinami, zejména farmaceuticky upotřebitelné soli s obvyklými kyselinami, například s minerálními kyselinami, jako s kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou sírovou nebo kyselinou fosforečnou, nebo s organickými kyselinami, například s alifatickými nebo aromatickými karboxylovými či sulfonovýni kyselinami, jako s kyselinou mravenčí; kyselinou octovou, kyselinou propionovou, kyselinou Jantarovou, kyselinou glykolovou, kyselinou mléčnou, kyselinou Jablečnou, kyselinou vinnou, kyselinou citrónovou, kyselinou askorbovou, kyselinou maleinovou, kyselinou fuaarovou, kyselinou hydroxym ale lnovou, kyselinou pyro hroznovou, kyselinou f enyloctovou, kyselinou benzoovou, kyselinou 4-aninobenzoovou, kyselinou anthranilovou, kyselinou 4-hydroxybenzoovou, kyselinou salicylovou, kyselinou 4-aminosalicylovou, kyselinou panovou, kyselinou glukonovou, kyselinou nikotinovou, kyselinou methansulfonovou, kyselinou ethansulfonovou, kyselinou halogenbenzensulfonovou, kyselinou toluen sul fonovou, kyselinou naftalensu lionovou, kyselinou sulfanilovou nebo kyselinou cyklohexylsulfsnovou. Soli se nohou tvořit rovněž s aminokyselinami, Jako a argininem a lysinou·
V případě přítomnosti několika solitvorných skupin nohou vznikat nono- nebo póly-so- li. Výhodné jsou shora zmíněné farmaceuticky upotřebitelné soli. К izolaci nebo čištění je možno použít rovněž jiné soli než soli terapeuticky upotřebitelné, například pikráty.
OS 268 685 B2 cenné farmakologické vlastnosti, například inhb Tak například tyto sloučeniny inhibují metáboSloučeniny obecného vzorce X jsou tedy užitečné
Sloučeniny podle vynálezu vykazují biči aronatasy u savců, včetně člověka· lickou konverzi androgenů na estrogeny· při léčbě gynekomastie, tj· vývoje mléčné žlázy u mužů tím, že inhibují arcaatizaci ste roidů u těch mužů, u nichž může tento stav vzniknout· Mimoto jsou sloučeniny obecného vzorce X užitečné, například při léčbě chorob závislých na tvorbě estrogenu včetně nádoru mléčné žlázy závislého na estragonu, zejména v postmenopause tím, že inhibují syntézu estrogenu· fyto účinky lze doložit testy in vitro nebo testy in vivo na pokusných zvířatech, s výhodou za použití savců, například morčat, mySÍ, krys, koček, psů nebo opic jako pokusných zvířat.· ·
Inhibici aktivity aromatasy in vitro je možno doložit například za použití metody popsané v J. Biol· Chem· 249 > 5364 (1974)· Dále je možno z kinetických enzymatických studií týkajících se inhibice přeměny 4-^C-androstendionu na 4-T*C-estron v lidských placentárních mikrosomech získat hodnoty ΧΟ^θ pro inhibici aromatasy· Hodnoty IC^q pro sloučeniny podle vynálezu se pohybují zhruba od 10*6 do 10*^ mol(litr.
Konkrétní hodnoty naměřených minimálních koncentrací při inhibici aronatasy jsou uve děny v následující tabulce: sloučenina z příkladu č minimální inhibiční koncentrace (nnol/litr)
1, 2, 3, 5 a 7 5
Inhibici aronatasy in vivo je nožno doložit například snížením obsahu ovariálního estrogenu u krysích samic, jimž byl nejprve injekčně podán sérový gonadotropln březích klisen a po dvou dnech pak lidský choriový gonadotropln, následující den potom orálně sloučenina podle vynálezu a po jedné hodině adrostendion. Minimální účinná dávka sloučenin podle vynálezu se pohybuje zhruba mezi 0,01 a 10 mg/kg nebo je ještě nižší. Protinádorovou aktivitu, zejména pokud jde o nádory závisející na tvorbě estrogenu, je nožno doložit in vivo, například na krysích samicích (Sprague-Dawley) в nádorem mléčné žlázy vyvolaným DMBA· Sloučeniny podle vynálezu způsobují téměř úplnou regresi a potlačení vzniku nových nádorů při orální aplikaci denních dávek pohybujících se zhruba od 1 do 20 mg/kg nebo dávek ještě nižších.
S překvapením ЪуГо zjištěno, že i když sloučeniny podle vynálezu- jsou účinnými, inhi^ bitory aromatasy in vitro a in vivo, nevykazují zřejmě in vivo inhibiční účinnost na štěpení cholest©rolového postranního řetězce, protože nevyvolávají hypertrofii nadledvinek, jak bylo ověřeno vyhodnocením endokrinních orgánů.
Vzhledem ke svým farmakologiokým vlastnostem (inhibitory aromatasy) se sloučeniny podle vynálezu mohou používat jako léčiva, například ve formě farmaceutických prostředků, к léčbě hormonálních'chorob, například nádorů závisejících na tvorbě estrogenu, zejména karcinomu mléčné žlázy, a různých anomálií, například gynekomastie, u teplokrevných živočichů včetně člověka. Popisované nové sloučeniny jsou ovšem rovněž cennými meziprodukty pro výrobu jiných farmaceutický účinných sloučenin·
Zvlášb výhodnými látkami spadajícími do rozsahu vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce 1, ve kterém Rj představuje kyanoskupinu nebo atom halogenu, zejména ky ano skupinu a Rg znamená atom vodíku, shora definovanou fenylalkylovou skupinu, alkylthioskupinu nebo alkoxykarbonylovou skupinu, zejména atom vodíku.
Zvláště se vynález týká sloučenin obecného vzorce lb
CS 268 685 B2
(lb) kde rJ znamená kysno skupinu nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a R^ představuje atom vodíku, fenylalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části nebo alkyl thi o skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jejich stereoisomerů, směsí těchto stereoisomerů a solí shora uvedených sloučenin.
5,6,7,8-tetrahydroderiváty ovecného vzorce lb obsahují v poloze 5 chirální atom uhlíku. Do rozsahu vynálezu spadají jak příslušné 5H- a 5S-enantiomery, tak 5(R,S)racemát.
Obecné výrazy používané u popisu sloučenin obecného vzorce lb mají s výhodou následující významy.
Alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku ve významu symbolu r] je například skupina ethylová, n-propylová, isopropylová, n-butylová, sek-butylová nebo terč.bu tylová a s výhodou skupina methylová.
Fenylalkylovou skupinou β 1 až '4 atomy uhlíku v alkylové části, ve významu symbolu R^, je například skupina benzylová.
Vynález se zejména týká těch sloučedn obecného vzorce lb, v němž R^ znamená kyanoakupinu a R^ představuje atom vodíku nebo alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, například methylthioakupinu nebo ethyl thi o skupinu, a farmaceuticky upotřebitelných adičních solí sloučenin obecného vzorce lb s kyselinami·
Zvláště výhodné jsou ty sloučeniny obecného vzorce lb, kde R^ znamená ky ano skupinu a R^ představuje ataa vodíku, a jejich farmaceuticky upotřebitelné adiční soli s kyselinami.
Vynález se s výhodou týká sloučenin obecného vzorce Ic
ve kterém
CS 268 684 B2 představuje atom vodíku nebo alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, například methylthioekupinu nebo ethylthioakupinu, a jejich farmaceuticky upotřebitelných edičních solí β kyselinami·
Nejvýhodnější je sloučenina obecného vzorce Ic, v němž r£ představuje atom vodíku, a její farmaceutický upotřebitelné adiční soli s kyselinami·
Úplně nejvýhodnější jsou sloučeniny podle vynálezu popsané v příkladech provedení a jejich farmaceuticky upotřebitelné soli, přičemž nejvýhodnější jsou rovněž farmaceutické prostředky obsahující tyto sloučeniny· Zmíněné sloučeniny se také nejlépe hodí к použití jako farmaceutická činidla nebo pro výrobu farmaceutických prostředků·
V souladu в vynálezem se sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce I, jejich stereo! somery, směsi stereoisomerů a farmaceuticky upotřebitelné soli těchto látek vyrábějí tak, že se sloučenina obecného vzorce VI
& ..
kde
R^ a n mají shora uvedený význam,
Ro představuje chránicí skupinu zbytku NH nebo atom vodíku a
X2 představuje odštěpitelnou skupinu, nechá reagovat s cyklizačním činidlem, načež se popřípadě získaná sloučenina obecného vzorce I, ve kterém Rp znamená atom vodíku, reakcí a činidlem poskytujícím alkylmerkaptan s 1 až 4 atomy uhlíku převede na odpovídající sloučeninu obecného vzorce I, v němž Rp znamená alkylthioskupinu a 1 až 4 atomy uhlíku, nebo se získaná sloučenina obecného vzorce I, ve kterém Rp znamená atom vodíku, reakcí s alkyl-halogenformiátem obsahujícím v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku převede na odpovídající sloučeninu obecného vzorce I, v němž Rp znamená alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, nebo se získaná sloučenina obecného vzorce I, ve kterém Rp znamená atom vodíku, reakcí s fenylalkylhalogenidem s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části převede na odpovídající sloučeninu obecného vzorce I, v němž Rp znamená fenyl alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, nebo/a se popřípadě získaná sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R1 znamená karbamoylovou nebo shora definovanou alkylkarbamoylovou skupinu, dehydratací, nebo získaná sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R1 sháněná atom halogeůu, reakcí se solí kyanovodíkové kyseliny, nebo získaná sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R? znamená formylovou skupinu, oxidací, nebo získaná sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R^ znamená aminoskupinu, reakcí s dusitanem alkalického kovu a se solí kyanovodíkové kyseliny, převede na odpovídající sloučeninu obecného vzorce I, ve kterém R1 znamená kyanoskupinu, nebo/a se získaná sůl popřípadě převede na volnou sloučeninu nebo na jinou sůl, nebo/a se volná sloučenina převede na sůl, nebo/a se získaná směs isomerů nebo racemátů rozdělí na Jednotlivé isomery nebo racemáty, nebo/a se směs enantiomerů, jako racemát, rozštěpí na optické isomery·
Sloučeniny obecného vzorce Tb se vyrábějí analogicky, tj* tak, že se cyklizuje sloučenina obecného vzorce VTb
CS 268 685 B2
ve kterém
R^ má význam jako v obecném vzorci lb a X2 představuje odštěpitelnou skupinu, v přítomnosti báze, ve výsledném produktu se popřípadě obmění jednotlivé substituenty shora uvedeným způsobem nebo/a se získaná sůl převede na volnou sloučeninu nebo na jinou sůl nebo/a se volná sloučenina obsahující solitvomou skupinu převede na sůl, nebo/a se získaná racemická směs rozštěpí na individuální enantiomery.
Odštěpitelnou skupinou X^ ve výchozím materiálu obecného vzorce VI nebo VIb je s výhodou esterifikovaná hydroxylové Skupina, například nižδί alkanoyloxy skupina, jako acetoxyskupina, nebo mesyloxy skupina, benzensulfonyloxyskupina či toluensulfonyloxyskupina, nebo zejména atom halogenu, například chloru či bromu. Cyklizace se provádí s výhodou za použití báze, jako terciárního aminu definovaného výše, například triethylaminu, nebo dokonce vůbec bez použití báze. Chránícími skupinami zbytku NH ve významu symbolu RQ jsou a výhodou tri(nižší) alkyl silylové skupiny, jako trimethyleilylová skupina, nižší alkanoylové skupiny, jako skupina acetylová, dialkylkarbamoylové skupiny, jako skupina dimethylkarbamoylová, nebo trifenylmethylová skupina.
Sloučeniny obecných vzorců VI a VIb jsou známé nebo, pokud Jsou nové, lze je připravit známými metodami, například reakcí jiné sloučeniny obecného vzorce VI nebo VIb, v němž X2 znamená hydroxylovou skupinu, má význam Jako v obecném vzorci I nebo lb a imidazolový zbytek NH Je popřípadě chráněn běžnou Chrániči skupinou aminové funkce, například tri(nižší)alkyl8ilylovou skupinou, jako skupinou trimethylsilylovou, s halogenačním činidlem nebo esterifikací hydroxylové skupiny reaktivním funkčním derivátem sulfonové kyseliny nebo karboxylové Icyseliny. Shora uvedená halogenační rěakce provádf ’ způsobem analogickým postupu podle amerického patentového spisu č. 4 089 955· Shora zmíněná reakce s reaktivním funkčním derivátem sulfonové nebo karboxylové kyseliny, například se smíšeným anhydridem s minerální kyselinou, jako 8 mesylchloridem, benzensulfonylchloridem nebo p-toluensulfonylchloridem, nebo acetylchloridem se provádí známými esterifikačními metodami.
Sloučeniny obecných vzorců VI a VIb, v nichž X2 znamená hydroxylovou skupinu, jsou známé nebo, pokud jsou nové, je lze připravit známými metodami, například reakcí sloučeniny obecného vzorce XIX nebo XIXa
CHO (XIX)
CS 268 685 B2
(XIX а) v nichž n má význam uvedený u obecného vzorce I nebo Ib, a βθ a výhodou představuj· shora definovanou běžnou chránící skupinu zbytku BH, například tri (nižší) alkyl sily lovon skupinu, jako skupinu trimethylsilylovou, se sloučeninou obecného vzorce XX í1
ve kterém má význam jako v obecném vzorci I nebo Ib, prováděnou způsobem obvyklým pro reakce organokovových sloučenin·
Pokud některý z výše uvedených meziproduktů obsahuje reaktivní skupiny, které by byly při dané reakci na závadu, například karboxylovou skupinu, hydroxyskupinu nebo amino skupinu, je možno tyto skupiny s výhodou přechodně chránit v kterémkoli reakčním stupni snadno odštěpítelnými chránícími skupinami· Volba chránících skupin pro příslušnou reakci závisí na několika faktorech, například na povaze chráněné funkční skupiny, na struktuře a stabilitě molekuly obsahující funkční skupinu jako substituent, a na reakčních podmínkách· Chrániči skupiny vyhovující těmto podmínkám, stejně jako jejich zavádění a odštěpování jsou v daném oboru známé a jsou popsány například v publikaci J· F. W· McOmle, Protective Groups in Organic Chemlstry*, Plenům Press, Londýn, New York
- karbóxyloVé ^ků^lny se chrání například esterifikací, například jako nesubstituované nebo substituované nižší alkylestery, jako methylester, nebo benzylestery, protože tato esterová seskupení lze snadno odštěpit za mírných podmínek, zejména za alkalických podmínek· Chránícími skupinami aminových a hydroxylových funkcí, které lze odštěpit za mírných podmínek, jsou například acylové zbytky, jako nižší alkanoylový zbytek popřípadě substituovaný halogenem, například fomylový nebo trichloracetylový zbytek, nebo organický silylový zbytek, například tri(nižší)alkylsilylový zbytek, jako zbytek trimethylsilylový.
Soli sloučenin podle vynálezu lze vyrábět o sobě známým způsobem· Tak je možno tyto soli připravovat například metodami popsanými v příkladech provedení» Adiční soli sloučenin podle vynálezu s kyselinami se získávají běžným způsobem, například působením kyseliny nebo vhodného anexu na volnou sloučeninu· Soli lze převádět obvyklým· způsobem na volné sloučeniny, například reakcí adiční soli s kyselinou s vhodným bázickým činidlem, například s alkoxidem, jako s terč•butoxidem draselným· Vzhledem к úzké příbuznosti mezi volnými sloučeninami a sloučeninami ve formě solí se při každé zmínce o určité sloučenině míní v tomto textu i odpovídající sůl, pokud za daných okolností může existovat nebo je
OS 2 68 685 B2 ▼hodná·
V závislosti na volbě výchozích látek a method nohou existovat nové sloučeniny ve formě některého z nožných isomerů nebo ve formě sněsi těchto isomerů, a to například v závislosti na přítomnosti chirálních atonů uhlíku jako optické isomery, například antipody, nebo jako sněsi optických isonerů, například jako racenáty, nebo jako sněsi di a atereoisonerů·
Získané sněsi diastereoisonerů je nožno dělit na základě odlišných fyzikálně chemických vlastností jednotlivých složek sněsi, a to například chromatografií nebo/a frakční kry 8 táli žací .
Získané racenáty je nožno Štěpit známými metodami na optické antipody, například chromatografií za použití opticky aktivní stacionární fáze, překrystalováním z opticky aktivního rozpouštědla, pomocí mikroorganismů nebo reakcí kyselého meziproduktu nebo finálního produktu s opticky aktivní bází tvořící 8 racemickou kyselinou soli a oddělením těchto solí, například na základě jejich odlišné rozpustnosti, čímž se získají individuální diastereoisomery, z nichž lze působením vhodných činidel uvolnit příslušné antipody. Bázické racemická produkty je možno Štěpit na antipody analogickým způsoben, například separací jejich diastereoisomerních solí, jako frakční krystalizací d- nebo 1-tartrátů.
Shora zmíněné reakce se provádějí standardními metodami, v přítomnosti nebo nepřítomnosti ředidel, s výhodou takových, která jsou vůči reakčním složkám inertní a rozpouštějí se, nebo v přítomnosti či nepřítomnosti katalyzátorů, kondenzačních nebo jiných činidel, nebo/a v inertní atmosféře, při nízkých teplotách, při teplotě místnosti nebo při zvýšené teplotě, například při teplotě v rozmezí od -20 °C do +200 °C, s výhodou za varu použitého rozpouštědla, za atmosférického tlaku nebo za tlaku zvýšeného· Výhodná rozpouštědla, katalyzátory a reakční podmínky jsou uvedeny v následujících příkladech provedení.
Sloučeniny podle vynálezu, včetně jejich solí, lze rovněž získávat ve formě hydrátů nebo solvátů s jinými rozpouštědly používanými к jejich krystalizaci.
Vynález rovněž zahrnuje všechny varianty shora popsaných postupů, při nichž se jako výchozí materiál používá meziprodukt získaný v libovolném reakčním stupni postupu, s nímž se pak provedou zbývající reakce, nebo pri nichž se výchozí materiály tvoří za reakčních podmínek, nebo při nichž se reakční složky používají ve formě svých solí nebo opticky čistých antipodů. Při výše zmíněných reakcích se používají zejména ty výchozí materiály, které vedou ke shora uvedeným zvlášt výhodným sloučeninám. Vynález rovněž zahrnuje nové výchozí materiály a způsoby jejich výroby.
« -Vynález dále popisuje farmaceutické -prostředlcy-pro enterální nebo parenterální podání, kteréžto prostředky obsahují terapeuticky účinné množství sloučeniny podle vynálezu, popřípadě společně s farmaceuticky upotřebitelným nosičem nebo směsí nosičů. Jako nosiče se používají pevné nebo kapalné anorganické nebo organické látky. Vhodné jednotkové dávkovači formy, zejména pro orální podání, například dražé, tablety nebo kapsle, obsahují s výhodou zhruba 5 až 100 mg, nejvýhodněji zhruba 10 až 50 mg sloučeniny podle vynálezu nebo farmaceuticky upotřebitelné soli takové sloučeniny, která soli může tvořit, spolu s farmaceuticky upotřebitelnými nosiči.
Denní dávky sloučenin podle vynálezu se pohybují zhruba od 0,1 do 100 mg/kg, s výhodou od 0,5 do 50 mg/kg tělesné hmotnosti savce, a to v závislosti na použité sloučenině, na věku a individuálním stavu pacienta, a na způsobu aplikace. Při parenterální aplikaci, například při aplikaci intramuskulámími nebo subkutánními injekcemi nebo při intravenosní infusi, jsou aplikované dávky obecně nižší než při aplikaci enterální, tj. při orálním nebo rektálním podání. Sloučeniny podle vynálezu se orálně nebo rektálně aplikují 8 výhodou v jednotkových dávkovačích formách, jako v tabletách, dražé, kapslích nebo čípcích, a parenterálně zejména ve formě injekčních roztoků, emulzí či suspenzí, nebo ve
I
CS 268 685 B2 formě infuaních roztoků.
Vhodnými nosiči jsou zejména plnidla, jako cukry, například 1 akt osa, sacharosa, manit ol Či sorbitol, preparáty celulosy nebo/a fosforečnan vápenatý, například normální fosforečnan vápenatý nebo dihydrogenfosforečnan vápenatý, a rovněž pojidla, jako Škrobové pasty, například pasty z kukuřičného, rýžového nebo bramborového Škrobu, želatina, tragant, methyloelulosa nebo/a popřípadě desintegrační činidla, jako shora zmíněné Škroby, jakož i karboxyaethylŠkrob, sesítěný polyvinylpyrrolidon, agar, alginová kyselina nebo její soli, jako alginát sodný. Jako příaady se používají zejména kluzné látky, například oxid křemičitý, mastek, kyselina stearová nebo její soli, jako stearát hořečnatý nebo stearát vápenatý, nebo/a polyethylenglykol. Jádra dražé se opatřují vhodnými povlaky, které mohou být rezistentní proti žaludečním Stávám, při jejichž přípravě se používají mj. koncentrované cukerné roztoky, jež mohou obsahovat arabskou gumu, mastek, polyvinylpyrrolidon, polyethylenglykol nebo/a oxid ti táni čitý, roztoky Selaku ve vhodných organických rozpouštědlech nebo směsích rozpouštědel nebo, pro přípravu povlaků rezistentních proti žaludečním šťávám, roztoky vhodných celulosových derivátů, jako ftalátu acetylcelulosy nebo ftalátu hydroxypropylmethylcelulosy. Do povlaků dražé nebo tablet je možno přidávat barviva nebo pigmenty, například к identifikaci nebo к označení různých dávek účinné složky.
Dalšími farmaceutickými prostředky к orální aplikaci jsou kapsle s pevnou náplní, vyrobené ze želatiny, jakož i měkké uzavřené kapsle sestávající ze želatiny a plast i fiká toru, jako glycerolu nebo sorbitolu. Kapsle s pevnou náplní mohou obsahovat účinnou látku ve formě granulátu, například ve směsi s plnidly, jako laktosou, pojidly, jako Škroby, nebo/a kluznými látkami, jako omastkem nebo stearátem hořečnatým, a popřípadě stabilizátory. V měkkých kapslích je účinná látka s výhodou rozpuštěna nebo suspendována ve vhodných kapalinách, jako v mastných olejích, parafinovém oleji nebo kapalných polyethylenglykolech, к nimž mohou být rovněž přidány stabilizátory.
Vhodnými farmaceutickými prostředky к rektální aplikaci jsou například čípky, které jsou tvořeny kombinací účinné <ožky se základní čípkovou hmotou. Jako příklady vhodných čípkových základů lze uvést přírodní nebo syntetické triglyceridy, parafin, polyethylenglykoly a vyšší alkanoly. Je možno rovněž používat želatinové rektální kapsle, které obsahují kombinaci účinné látky se základním materiálem. Vhodnými základními materiály jsou například kapalné triglyceridy, polyethylenglykoly a parafiny.
ZvlaMb vhodnými lékovými formami pro parenterální podání jsou suspenze účinné složky, jako odpovídající olejové injekční roztoky nebo suspenze, pro jejichž přípravu se používají vhodná lipofilní rozpouštědla nebo nosná prostředí, jako mastné oleje, například sesamový olej, nebo syntetické estery mastných kyselin, například ethyl-oleát nebo tritv glyeosádýj1 nebo dále vodné injekční suspenze' či-roztoky, které obsahují látky zvyšující - i <
viskositu, například natrium-karboxymethylcelulosu, sorbitol nebo/a dextran, a popřípadě rovněž stabilizátory.
Farmaceutické prostředky podle vynálezu se připravují o sobě známým způsobem, například běžnými mísícími, granul ační mi, rozpouStěcími nebo lyofilizačními metodami. Tak například farmaceutické prostředky pro orální aplikaci lze získat smísením účinné složky a pevnými nosiči, případným granulováním výáedné směsi a zpracováním granulátu, к němuž se popřípadě přidají vhodné přísady, na tablety nebo jádra dražé.
Vynález ilustrují následující příklady provedení, Jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje. VSemi uváděnými díly se míní díly hmotnostní. Pokud není uvedeno jinak, provádějí se všechna odpařování za sníženého tlaku, s výhodou za tlaku zhruba mezi
2,0 a 13 kPa.
imidazolu v 50 ml chloroformu se
CS 268 685 B2 pod dusíkem 4 hodiny zahřívá к varu pod zpětným chladičem, pak se ochladí a odpaří ae. Získá se sloučenina uvedená v názvu o teplotě tání 201 až 203 °C.
Příprava výchozích látek
a) 4-(3-formyl-n-propyl)-1 -trimethylsilylimidazol
Na roztok 1,82 g 4-(3-®thoxykarbonylpropyl)-1H-imidazolu ve 30 ml tetrahydrofuranu se pod dusíkem při teplotě 0 °C 30 minut působí 0,5 g natriumhydridu (50% olejová disperse) a pak při teplotě 0 °C 3 hodiny 1,45 ml trimethylsilylchloridu. Reakční směs se promyje studeným 0,5N roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší se síranem sodným a odpaří se к suchu· Olejovitý odparek se znovu rozpustí při teplotě -78 °C pod dusíkem ve 100 ml methylenchloridu а к roztoku se'přikape 12,82 ml (1,56 mol) diisobutylaluminiumhydridu. Reakční směs se 5 minut míchá při teplotě -78 °C, načež se к ní přidá 1 ml methanolu a pak 10 ml vody, a výsledná směs se zfiltruje přes vrstvu křeneliny. Organická fáze se oddělí, vysuší se síranem sodným a odpaří se za vzniku sloučeniny uvedené v názvu odstavce a)·
b) 4-[4-(p—terč.butylaminokarbonylfdnyl)-4-hydroxy-n-butyl]-1-trimethylsilylimidazol
Roztok 6,95 g p-(terč.butylaminokarbonyl)brombenzenu ve 175 ml tetrahydrofuranu se pod dusíkem ochladí na -70 °C a přikape se к němu 20,1 ml 2,7M roztoku n-butyllithia v hexanu. Po třicetiminutové reakci se pomalu přidá roztok 5 >69 g 4-(3-formyl-n-propyl)-1-trimethylsilylimidazolu v 10 ml tetrahydrofuranu, reakční směs se nechá pomalu ohřát na teplotu místnosti a přidá se к ní 20 ml chloridu amonného· Organická vrstva se oddělí, vysuší se síranem sodným a ochladí se. Získá se sloučenina uvedená v názvu odstavce b).
c) 4- [4-chlor-4-(p*kyanfenyl)-n-butyl]-1H-imidazol
Roztok 4,5 g 4-[4-(p-tere.butylaminokarbonylfenyl)-4-hydroxy-n-butyl]-1-triaethylsilylimidazolu v 50 ml thionylchloridu se 1 hodinu zahřívá к varu pod zpětným chladičem, pak se ochladí a odpaří. Zbytek se rostřepe mezi methylenchlorid a vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se oddělí a po vysušení síranem sodným se odpaří. Získá se sloučenina uvedená v názvu odstavce c).
Příklad 2
5-( p-kyanf enyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo [i,5-a]pyridin-hydrochlorid
Roztok 1,13 g 5-(p-karbamoylfenyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo [1,5-a] pyridinu a 1 ,0 ml oxychloridu fosforečného ve 30 ml chloroformu se 15 hodin zahřívá к varu pod zpětným chladičem, pak se ochladí a odpaří se s toluenem. Olejovitý zbytek se znovu rozpustí ve 30 ml methylenchloridu, roztok se ochladí na 0 °C a přidá se к němu 30 ml ledově chladného 50% roztoku hydroxidu amonného. Organická fáze se oddělí, vysuší se a odpaří se na olejovitý zbytek. Tento olejovitý zbytek poskytne po přefiltrování přeš slWpeček 20 g silikagelu * za použití ethylacetátu jako elučního činidla volnou sloučeninu uvedenou v názvu, která se rozpustí ve 20 ml acetonu а к roztoku se přidá 1,2 ml 3N etherického chlorovodíku. Získá se hydrochlorid shora uvedené volné sloučeniny, o teplotě tání 209 až 210 °C.
Příklad 3
5-(p-kyanfenyl )-5,6., 7,8-tetrahydroimidazo [i,5-a]pyridin
Směs 85 mg 5-(p-bromf enyl )-5,6,7,8-tetrahydroimidazo [1,5-a]pyridinu a 74 mg kyanidu měňného v 1 ml Ν,Ν-dimethylformamidu se pod dusíkem 11 hodin zahřívá na 120 °G. Reakční směs se ochladí, zředí se 10 ml vody a extrahuje se ethylacetátem. Organické extrakty se vysuší síranem sodným a odpaří se. Olejovitý odparek poskytne po chromatografií na silikagelu za použití ethylacetátu jako elučního činidla sloučeninu uvedenou v názvu, o teplotě tání 117 až 1 8 °C.
P ř í к 1 a d 4
5-(p-kyanfenyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo [i,5-a]pyridin
К roztoku 2,01 g 5-(p-formylfenyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo [1,5-a]pyridinu a 0,96 g to
CS 268 685 B2 dusí ко vodíkové kyseliny ve 30 ml benzenu se sa udržování teploty místnosti vnějším chlazením přikape 0,8 ml koncentrované kyseliny sírové. Reakční směs se 2 hodiny míchá a pak se zneutralizuje. Organická fáze se oddělí, vysuší se síranem sodným a odpaří se na olejovitý odparek, který chromatografií na silikagelu za použití ethylacetátu jako elučního činidla poskytne sloučeninu uvedenou v názvu, o teplotě tání 117 až 118 °C.
Příklad 5
5-(p-kyanfenyl)-5-aothylthio-5»6,7,8-tetrahydroimidazo [i ,5-a]pyridin-hydrochlorid Při teplotě 0 °C se pod dusíkem s 0,6 ml 2,5M roztoku n-butyllithia a 0,15 g diisopropylsminu v 5 »1 suchého tetrahydrofuranu připraví roztok lithium-diisopropylamidu, který se při teplotě -78 °C vnese do 0,29 g 5-(p-kyanfenyl)-5>6,7,8-tetrshydroimidazo [i ,5-a] pyridinu v 10 ml tetrahydrofuranu· Reakční směs se 30 minut míchá, načež se к ní přikape 0,14 g dimethyl-disulfidu· Po 30 minutách se chlazení přeruší, reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a přidá se к ní 10 ml nasyceného roztoku chloridu amonného· Vrstvy se oddělí a organická fáze se promyje studenou 1N kyselinou chlorovodíkovou. Vodná fáze se po neutralizaci extrahuje e thyl асе tát em. Organické extrakty se vysuší síranem sodným a odpaří se na olejovitý odparek, který se podrobí chromatografií na silikagelu za použití 5% isopropanolu v ethylacetátu jako elučního činidla. Olejovitý produkt se znovu rozpustí v acetonu а к roztoku se přidá 0,1 ml 4N etherického chlorovodíku. Získá se sloučenina uvedená v názvu, o teplotě tání 204 až 205 °C.
Příklad 6
5-(p-kyanfenyl)-5-ethoxykarbonyl-5,6,7,8-tetrahydroimidazo [1,5-a]pyridin
Analogickým způsobem jako v příkladu 21 se reakcí 5-(p~kyanf enyl (-5,6,7,8-tetrahydroimidazo [i ,5-]pyridinu s ethyl-chlorformiátem získá sloučenina uvedená v názvu. IC (KBr-technika): 1720, 2240 cm“1.
Příklad 7 5-(p-kyanfenyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo [i ,5-a]pyridin
Roztok 2,13 g 5-(p-amlnofenyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo [i ,5-a]pyridinu ve 4 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a 10 ml vody se ochladí v ledu a pomalu se к němu přidá roztok 0,78 g dusitanu sodného ve 2 ml vody. Výsledný roztok se za udržování teploty chlazením ledem mezi 30 až 40 °C přikape z přikapávací nálevky к roztoku 3,0 g kyanidu měďného v 10 ml vody. Reakční směs se 1 hodinu zahřívá na parní lázni, pak se ochladí a její pH se upraví na hodnotu 9· Organické extrakty se vysuší síranem sodným, odpaří se a zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití ethylacetátu jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v názvu, o teplotě tání 117 až 118 °C.
Příklad 8
Následující příklad popisuje složení a přípravu 10 000 tablet obsahujících vždy 10 mg účinné složky.
Složení:
složka množství
5- ( p-kyanfenyl )-5,6,7,8-tetrahydroimidazo [i, 5-a] pyridin laktosa kukuřičný škrob polyethylenglyfcol 6 000 stearát hořečnatý destilovaná voda
100,00 g
2535,00 g
125,00 g
150,00 g
40,00 g podle potřeby
Příprava:
Věechny práškové materiály se prošijí sítem a velikostí ok 0,6 mm. Účinná látka, laktosa, atearát hořečnatý a polovina škrobu ae smísí ve vhodné míchačce, druhá polovina
CS 268 685 B2
Škrobu a· suspenduje т 65 ml vody a suspenze se přidá к vroucímu roztoku polyethylenglykolu ve 260 mí vody· Vzniklá pasta se přidá к prášková směsi s výsledná směs se granuluje, popřípadě za přídavku dalšího množství vody· Granulát se přes noc suší při teplotě 35 °C, pák se protluče sítem s velikostí ok 1,2 mm a sa použití tablet ovací ho lisu se z něj vylisují tablety opatřené ryskou к lámání·
Analogickým způsobem se připraví tablety obsahující dalěí sloučeniny popsané výSe a uvedené v příkladech provedení·
Příklad 9
Tento příklad popisuje složení a přípravu 1 000 kapslí, z nichž každá obsahuje 20 mg účinné látky·
Složení:
složka množství
5-(p-kyanfenyl)-5,6,7>8-tetrahydroimidazo [i ,5-a]pyridin 20,0g
1aktosa 207,0g modifikovaný Škrob 80,0g stearát hořečnatý 3,0g
Příprava:
Všechny práškové materiály se prošijí sítem o velikosti ok 0,6 mm· Účinná látka se vnese do vhodné míchačky a smísí se nejprve se stearátem hořečnatým a pak s laktosou a škrobem až do vzniku homogenní směsi· Touto směsí se v dávkách po 310 mg na plnicím zařízení plní tvrdé želatinové kapsle č. 2·
Analogickým způsobem se připraví kapsle obsahující dalSÍ sloučeniny popsané výše a uvedené v příkladech provedení.
Příklad Ю
Roztok 3,13 g 4-[3-(4-terc.butylaminokarbonylfenyl)-3-chlorprop-1-yl]-1-tritylimidazolu ve 150 ml acetonitrilu se 15 hodin zahřívá к varu pod zpětným chladičem, pak se ochladí a přidá se к němu 150 ml methanolu. Reakční směs se ještě 15 hodin míchá a pak se odpaří к suchu. Zbytek se roztřepe mezi ether a vodu, etherická vrstva se oddělí a promyje se dvakrát vždy 15 ml 1N kyseliny chlorovodíkové. Spojené vodné extrakty se upraví na pH 8 a extrahují se methylenchloridem. Organické extrakty se vysuší síranem sodným a po filtraci se odpaří na bílý pěnovitý produkt, který po krystalizaci z etheru poskytne 1,30 g 5H-5-(4-terc.butylaminokaťbonylfenyl)-6,7-dihydropyrrolo [i,2-c]imidazolu o teplotě tání 136 až 139 °c.
- ^Výchazí-trnaberiál se připraví následujícím způsobem·
a) Roztok 6,0 g methyl-3-(1H-imidazol-4-yl)propionátu a 11 ml triethylaminu ve 31 ml dimethylformamidu ae pod dusíkem nechá 2 hodiny reagovat při teplotě místnosti 3 roztokem 9,65 g trifenylmethylchloridu ve 110 ml dimethylformamidu. Reakční směs se vylije na 700 g ledu, vyloučený pevný materiál se odfiltruje a překrystaluje se z etheru· Získá se 13,83 g methyl-3-(l-tritylimidazol-4-yl)propionátu.
RMR (deuterochlorotorm, hodnoty J): 2,75 (multiplet, 4H), 3,05 (singlet, 3H), 6,5 až 7,5 multiplet,’ 17H).
b) Roztok 44,4 mmol dii sobu tyl aluminiumhydridu ve 29 ml toluenu se pod dusíkem při teplotě -72 °C přidá к roztoku 8,79 g methyl-3-(1-tritylimidazol-4-yl)propionátu ve 175 ml methylenchloridu. Po 5 minutách se reakce přeruší přidáním nejprve 14 ml methanolu a pak 90 ml vody. Reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti, zfiltruje se přes křemelinu, organická fáze se oddělí a po vysušení síranem sodným se odpaří na žlutý olejovitý zbytek, který chromatografii na 280 g silikagelu za použití etheru jako elučního činidla poskytne 4,13 g olejovitého 3-(1-tritylÍmidazol-4yl)propionaldehydu.
IČ (deuterochloroform): 2830, 2740, 1730 cm 4
CS 268 685 B2
о) К roztoku 3,19 g N-terc.butyl-4-brombenzaasidu то 250 ml tetrahydrofuranu ae pod argonem při teplotě -70 °0 přikape roztok 25 mmol n-butyllithia v 10 ml hexanu· Po 30 minutách ae pomalu přidá roztok 3,74 g 3-(1~tritylimidazol-4-yl)propinaldehydu ve 100 ml tetrahydrofuranu, reakění směs ae 30 minut míchá při teplotě -70 °c, pak ae nechá ohřát na 25 °C, 2,5 hodiny ae míchá při teplotě 25 °C, načež ae reakce přeruší přidáním nadbytku nasyceného roztoku chloridu amonného· Vodná vrstva se oddělí a extrahuje se dvakrát vždy 100 ml methylenohloridu· Spojené organické extrakty se po vysušení síranem sodným odpaří a zbytek se podrobí chromatografií na 220 g silikagelu za použití směsi etheru a ethylacetátu (5:1) jako elučního činidla· Získá se 4-[3-(4-tere.butylsainokarbonylfenyl)-3-hydroxyprop-1-yl]-1-tritylimidazol ve formě oleje· ΐδ (diechlormethan): 1660 ca\
d) Roztok 3,21 g 4-[3-(4-terc.butylaminokarbonylfenyl)-3-hydroxyprop-1-yl]-1-tritylimidazolu a 1,5 ml thionylchloridu v 50 ml methylenehloridu se 1 hodinu zahřívá к varu pod zpětným chladičem, pak se ochladí a vylije se do 50 ml ledově chladného roztoku hydrogenuhličitanu sodného· Organická fáze ae oddělí a po vysuěení síranem sodným se odpaří. Získá se bílý pěnovitý 4- [3-(4-terc.butylaminokarbonylfenyl)-3-chlorprop-1-yl]-l-tritylimidazol.
NMR (Deuterochloroform, hodnoty cí): 1,45 (slnglet, 9H, 4,30 (triplet, J=6,OHz, 2H). Příklad 11
Roztok 1,25 g 5H-5-(4-terc.butylaminokarbonylfenyl)-6,7-dihydropyrrolo [i ,2-c]imidazolu v 10 ml thionylchloridu se 1 hodinu zahřívá к varu pod zpětným chladičem, pak se ochladí a odpaří. Odparek se při teplotě 0 °C znovu rozpustí v 10 ml chloroformu а к roztoku se pomalu přidá 10 ml ledově chladného koncentrovaného hydroxidu amonného. Vodná vrstva se oddělí, extrahuje se třikrát vždy 20 ml chloroformu, organické extrakty se spojí a vysuší se síranem sodným. Po filtraci, odpaření a chromatografií zbytku na 45 g silikagelu za použití 5% hydroxidu amonného v ethyl асе tátu jako elučního činidla ae získá olejovitý materiál, který reakcí s 1 molekvivalentem etherického chlorovodíku poskytne 0,5 g 5H-5-(4-kyanfenyl)-6,ý-dihydropyrrolo [i ,2-c]-inidazol-hydrochloridu o teplotě tání 227 až 228 °C.
Příklad 12
Roztok 1,29 g 5H-5-(4-terc.butylaminokarbonylfenyl)-6,7t8,9-tetrahydroimidazo [i ,5-ajazepinu v 10 ml thionylchloridu se 1 hodinu zahřívá к varu pod zpětným chladičem, pak se ochladí a odpaří. Zbytek se ros třepe mezi methylenchlorid a ledově chladný roztok hydrogenuhličitanu sodného, vodná vrstva se oddělí a extrahuje se třikrát vždy 15 ml methylenchloridu. Spojené organické vrstvy se vysuší síranem sodným a odpaří se. Olejovitý od• . л ** '/pfcrek se chromatografujo na 26 g- silikagelu za použití 5%4*ethsnolu v methyleneihlaridu ·. jako elučního činidla. Získaný produkt poskytne po reakci s 1 molekvivalentem kyseliny fumarové v ethanolu 5H-5-(4-kyanfenyl)-6,7,8,9-tetrahydroimidazo [i ,5-a]asepin-fumarátu o teplotě tání 153 až 155 °C.
Výchozí materiál se připraví z ethy1-5-( 1-tritylimidazol-4-yl)-1-pentanoátu stejným postupem, jako 5H-5-(4-terc.butylaminokarbonylfenyl)-6,7-dlhydropyrrolo [i ,2-c] imidazol z ethyl-3-(1-trityIimidazol-4-yl)propionátu. Příprava této výchozí látky Je popsána dále.
a) Roztok 5,6 ml diisopropylaminu ve 150 mltetrahydrofuranu se při teplotě -70 °C pod dusíkem nechá 30 minut reagovat a 14,5 *1 2,5M n-butyllithia a pak se к němu přikape 7,2 ml triethylfoafonoacetátu. Po 30 minutách se pomalu přidá roztok 10,09 g 3-(l-tritylimidazol-4-yl)propionaldehydu v 50 ml tetrahydrofuranu, reakční směs se nechá pozvolna ohřát na teplotu místnosti, 15 hodin se míchá a pak se к ní přidá nadbytek nasyceného roztoku chloridu amonného. Vodná vrstva se oddělí a extrahuje se dvakrát vždy 50 ml ethylacetátu. Spojené organické extrakty se vysuší síranem sodným a odpaří se na olejovitý materiál o hmotnosti 15,35 g, který chromatografií na 430 g silikagelu za použití etheru jako elučního činidla poskytne 9,61 g ethyl-5-( 1-tritylimidazol-4-yl)-1-pent-2-enoátu
CS 2 68 685 32 o teplotě tání 86 až 88 °C.
b) Roztok 9,20 g ethyl-5-( 1-trttylimidazol-4-yl)-1-pent-2-enoátu ve 460 ni bezvodého ethanolu e v přítomnosti 1,88 g 10% paladia na uhlí 20 minut hydro genu je sa atmosférického tlaku· Katalyzátor se odstraní filtrací přes křemelinu a filtrát se odpaří· Pevný zbytek poskytne po překrystalování z hexanu 8,64 g ethyl-5-(1-tritylimidazol-4-yl)-1-pentanoátu o teplotě tání 84 až 86 °C·
Příklad 13
Roztok 0,80 mmol lithiua-diiaopropylamidu, připravený z 0,12 ml diisopro pyl aminu a 0,32 ml 2,5M n-butyllithia v 6 ml tetrahydrofuranu při teplotě 0 °C, ae při -78 °C pomalu přidá к roztoku 0,17 g 5-(4-kyanfenyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[i ,5-a]pyridinu ve 2 ml tetrahydrofuranu· Po 0,5 hodiny ae přikape 0,1 ml benzylbromidu, reakčni směs se ještě 1 hodinu míchá, pak se к ní přidá 5 ml vody, směs se okyselí 1N kyselinou chlorovodíkovou a po zředění 20 ml etheru se vrstvy oddělí· pH vodné fáze se upraví na hodnotu 7, vodná vrstva se extrahuje třikrát vždy 15 ml ethylacetátu, organické extrakty se vysuší síranem sodným, zfiltrují se a odpaří· Pěnovítý zbytek poskytne reakcí s 1 molekvivalentem etherického chlorovodíku 5-benzyl-5-(4-kyanfenyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo [i ,5-a]pyridin-hydrochlorid o teplotě tání 249 až 251*
Příklad 14
Racemický 5-(p-kyanf enyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo [i ,5-a]pyridin-hydrochlorid se v p dílech po 20 mg nanáší na kolonu silikagelu s navázaným /3-cyklodextrinem (4,6 x 250 mm), za použití směsi vody a methanolu (7 : 3) jako elučního činidla, při průtoku 0,8 ml/min. Oddělené frakce se odpaří ve vakuu, čímž se získá (-)-5-(p-kyanfenyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo [i ,5-a]pyridin o optické rotaci -89,2 ° a (+)-5-(p-kyanfenyl)-5,
6,7,8-tetrahydroimidazo 1,5-a pyridin o optické rotaci [^1^= +85,02 °. Obě tyto sloučeniny se separátně rozpustí v acetonu a působením vždy 1 molekviValentu etherického chlo-. rovodíku se převedou na hydrochloridy tající při 82 až 83 °C (amorfní látka) resp· 218 až 220 °C.
Příklad 15
Analogickým způsobem jako v předcházejících příkladech je možno rovněž připravit následující sloučeniny:
5-(p*kyrbamoylfenyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo [i ,5-a]pyridiny o teplotě tání 181 až 183 °C, 5-r(p-tolyl)-5>6>7,Q-tetrahydroimidazo [i ,5-a]pyridin, jehož hydrochlorid taje při 173 až 175 °C,
5-(p-bromfenyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo [i ,5-a]pyridin, jehož hydrochlorid taje při 216 °C,
5-(p-formylfenyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo [i ,5-aJpyridin, jehož fumarát taje při 131 °C, 5-(p-kyanfenyl)-5-methylthio-5,6,7,8-tetrahydroimidazo [i ,5-a]pyridin, jehož hydrochlorid taje při 204 až 205 °C,
5-(p-kyanfenyl)-5-ethoxykarbonyl-5,6,7,8-tetrahydrqimidazo [i ,5-a]pyridin, 5-(p-aminofenyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo [i ,5-a]pyridin, 5H-5-(4-terc.butylaminokarbonylfenyl)-6,7-dihydropyrrolo [1,2-c]imidazol o teplotě tání 136 až 139 °C,
5H-5-(4-kyanfenyl)-6,7-dihydropyrrolo [i ,2-c]imidazol o teplotě tání 227 až 228 °C,
5H-5-(4-kyanfenyl)-6,7,8,9-tetrahydroimidazo [i ,5-a]azepin o teplotě tání 153 až 155 °C,
5-benzyl-5-(4-kyanfenyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo [i ,5-a]pyridin, jehož hydrochlorid taje při 249 až 251 °C.
Claims (13)
1. Způsob výroby substituovaných inidasopyrrolových, -pyridinových a -asspinovýoh derivátů obecného vzorec I (I) ve kterém n je číslo o hodnotě 1, 2 nebo 3,
R| znamená kyanoskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, atom halogenu, aminoskupinu, karbamoylovou skupinu, alkylkarbamóylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části nebo formylovou skupinu a
R2 představuje atom vodíku, fenylalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, jejich stereoisomerů, směsí těchto stereoisomerů nebo jejich farmaceuticky upotřebitelných solí, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce VI kde
R, a n mají shora uvedený význam,
RQ představuje chránící skupinu zbytku NH nebo atom vodíku a
X2 představuje odStěpitelnou skupinu, ; л nechá reagovat s cyklizačním Činidlem, načež se popřípadě získaná sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R2 znamená atom vodíku, reakcí s činidlem poskytujícím alkylmerkaptan s 1 až 4 atomy uhlíku převede na odpovídající sloučeninu obecného vzorce I, v němž R2 znamená alkyl thio skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo se získaná sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R2 znamená atom vodíku, reakcí s alkyl-halogenformiátem obsahuJbía ▼ alkylové části 1 až '4 atomy uhlíku převede na odpovídající sloučeninu obecného vzorce I, v němž znamená alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, nebo se získaná sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R2 znamená atom vodíku, reakcí s fenylalkylhalogenidem s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části převede na odpovídající sloučeninu obecného vzorce I, v němž H2 znamená fenyl alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, nebo/a se popřípadě získaná sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R^ znamená karbamoylovou nebo shora definovanou alkylkarbamóylovou skupina, dehydratací, nebo získaná sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R^ znamená atom halogenu, reakcí se solí kyanovodíkové kyseliny, nebo získaná sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R^ znamená formylovou skuCS 268 685 B2 pinu, oxidací, nebo získaná sloučenina obecného vzorce I, ve kterém Rj znamená aminoskupinu, reakcí s dusitanem alkalického kovu a se solí kyanovodíkové kyseliny, převede na odpovídající sloučeninu obecného vzorce I, ve kterém Rj znamená kyanoskupinu, nebo/a se získaná sůl popřípadě převede na volnou sloučeninu nebo na Jinou sůl, nebo/a se volná sloučenina převede na sůl, nebo/a se získaná směs isomerů nebo racemátů rozdělí na Jednotlivé isomery nebo racemáty, nebo/a se směs enantiomerů, Jako racemát, rozštěpí na optické isomery·
2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky, za vzniku sloučenin obecného vzorce I, ve kterém n je číslo o hodnotě 1, 2 nebo 3,
R^ znamená kyanoskupinu, atom halogenu, karbamoylovou skupinu nebo alkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylová části a
Rg představuje atom vodíku nebo fenylalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylová části, jejich stereoisomerů, směsí těchto stereoisomerů nebo farmaceuticky upotřebitelných solí těchto látek.
3· Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky, za vzniku sloučenin obecného vzorce X, ve kterém .....
n je číslo o hodnotě 1, 2 nebo 3,
Rj znamená kyanoskupinu nebo atom bromu a
Rg představuje atom vodíku nebo benzylovou skupinu, jejich stereoisomerů, směsí těchto stereoisomerů nebo farmaceuticky upotřebitelných solí' těchto látek· .
4* Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky, za vzniku sloučenin obecného vzorce X, ve kterém bul n má hodnotu 1, 2 nebo 3 >
Rj znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo aminoskupinu a
Rg představuje atom vodíku, fenylalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylová části, alkylthioskupinu a 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, nebo n má hodnotu 1 nebo 3,
Rj znamená kyanoskupinu nebo alkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části a
Rg má shora uvedený význam, nebo n má hodnotu 2, ' znamená kyanoskupinu a
Ro představuje fenylalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylová části, alkylthioskupinu a 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové Části,
Jejich stereoisomerů, směsí těchto stereoisomerů nebo farmaceuticky upotřebitelných solí těchto látek·
5. Způsob podle bodu 1 , к výrobě sloučenin obecného vzorce Ib (Ib) kde
R| znamená kyano skupinu nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a
R2 představuje atom vodíku, fenylalkylovou skupinu в 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části nebo alkylthio skupinu в 1 až 4 atomy uhlíku, jejich stereoisomerů, směsí těchto stereoisomerů a farmaceuticky upotřebitelných solí těchto sloučenin, vyznačující se tím, že se cyklizuje sloučenina obecného vzorce VXb B1 (Vib) ve kterém
R^ má význam jako v obecném vzorci Ib a , .
X2 představuje odštěpítelnou skupinu, v přítomnosti báze, načež se popřípadě získaná sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R^ znamená atom vodíku, reakcí s fenylalkylhalogenidem в 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části převede na odpovídající sloučeninu obecného vzorce Ib, v němž R*2 znamená fenylalkylovou skupinu в 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, nebo se získaná sloučenina obecného vzorce Ib, ve kterém R2 znamená atom vodíku, reakcí s činidlem poskytujícím alkylmerkaptan s 1 až 4 atomy uhlíku převede na odpovídající sloučeninu obecného vzorce I, v němž R2 znamená alkylthioskupinu в 1 až 4 atomy uhlíku, nebo/a se získaná sůl popřípadě převede na volnou sloučeninu nebo na jinou sůl, nebo/a se volná sloučenina převede na sůl, nebo/a se získaná směs isomerů nebo racemátů rozdělí na jednotlivé isomery nebo racemáty, nebo/a se směs enantiomerů, jako racemát, rozštěpí na optické isomery.
6. Způsob podle bodu 5, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky,
CS 268 685 B2 za vzniku sloučenin obecného vzorce lb, ve kterém
R^ znamená ky ano skupinu a
RÍj představuje atom vodíku nebo alkyl thi o skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, a jejich farmaceuticky upotřebitelných adičních solí s kyselinami.
7. Způsob podle bodu 5, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky, za vzniku sloučenin obecného vzorce Tb, ve kterém znamená kyano skupinu a
R^ představuje atom vodíku, a jejich farmaceuticky upotřebitelných adičních solí s kyselinami.
8. Způsob podle bodu 5, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky, za vzniku sloučenin obecného vzorce Ic ve kterém ' představuje atom vodíku nebo alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, a Jejich farmaceuticky upotřebitelných adičních solí s kyselinami.
9. Způsob podle bodu 8, vyznačující se tím, Že se použijí odpovídající výchozí látky, za vzniku 5-(p-kyanfenyl)-5,6,7>e-tetrahydroimidazo[l ,5-a]pyridinu a jeho farmaceuticky upotřebitelných adičních solí в kyselinami.
10. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající látky, za vzniku 5-(p-bromfenyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo [i ,5-a]pyridinu, jeho stereoisomerů, směsí těchto stereoisomerů nebo farmaceuticky upotřebitelných solí. ;.......- ь .
.
11. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky, za vzniku 5H-5-(4-kyanfenyl)-6,7-dihydropyrrolo [i ,2-c]imidazolu, jeho stereoisomerů, směsí těchto stereoisomerů nebo farmaceuticky upotřebitelných solí.
12. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky, za vzniku 5H-5-(4-kyanfenyl)-6,7,8,9-tetrahydroimidazo [r,5-a]azepinu, jeho stereoisomerů, směsí těchto stereoisomerů nebo farmaceuticky upotřebitelných solí.
13. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky, za vzniku 5-benzyl-5-(4-kyanfenyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[l ,5-a]pyridinu, Jeho stereoisomeru, směsí těchto stereoisomerů nebo farmaceuticky upotřebitelných solí.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS868019A CS268685B2 (en) | 1984-06-20 | 1986-11-05 | Method of substituted imidazopyrrole,-pyridine and-azepine derivatives production |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/622,421 US4617307A (en) | 1984-06-20 | 1984-06-20 | Substituted imidazo[1,5-A]pyridine derivatives as aromatase inhibitors |
| CS854449A CS268672B2 (en) | 1984-06-20 | 1985-06-18 | Method of substituted imidazo-(1,5-a)pyridine derivatives production |
| CS868019A CS268685B2 (en) | 1984-06-20 | 1986-11-05 | Method of substituted imidazopyrrole,-pyridine and-azepine derivatives production |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS801986A2 CS801986A2 (en) | 1989-07-12 |
| CS268685B2 true CS268685B2 (en) | 1990-04-11 |
Family
ID=25745999
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS868019A CS268685B2 (en) | 1984-06-20 | 1986-11-05 | Method of substituted imidazopyrrole,-pyridine and-azepine derivatives production |
| CS868018A CS268684B2 (en) | 1984-06-20 | 1986-11-05 | Method of substituted imidazopyrrole,-pyridine and-azepine derivatives production |
| CS868021A CS268687B2 (en) | 1984-06-20 | 1986-11-05 | Method of substituted imidazopyridine derivatives production |
Family Applications After (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS868018A CS268684B2 (en) | 1984-06-20 | 1986-11-05 | Method of substituted imidazopyrrole,-pyridine and-azepine derivatives production |
| CS868021A CS268687B2 (en) | 1984-06-20 | 1986-11-05 | Method of substituted imidazopyridine derivatives production |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (3) | CS268685B2 (cs) |
-
1986
- 1986-11-05 CS CS868019A patent/CS268685B2/cs not_active IP Right Cessation
- 1986-11-05 CS CS868018A patent/CS268684B2/cs not_active IP Right Cessation
- 1986-11-05 CS CS868021A patent/CS268687B2/cs not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CS802186A2 (en) | 1989-07-12 |
| CS268687B2 (en) | 1990-04-11 |
| CS268684B2 (en) | 1990-04-11 |
| CS801986A2 (en) | 1989-07-12 |
| CS801886A2 (en) | 1989-07-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4617307A (en) | Substituted imidazo[1,5-A]pyridine derivatives as aromatase inhibitors | |
| US4889861A (en) | Substituted imidazo[1,5-a]pyridine derivatives and other substituted bicyclic derivatives and their use as aromatase inhibitors | |
| KR101819199B1 (ko) | 안드로겐 수용체 조절제 및 이의 용도 | |
| EP4368620A1 (en) | Compound serving as kat6 inhibitor | |
| KR20110067029A (ko) | 안드로겐 수용체 조절제로서 신규의 이미다졸리딘 화합물 | |
| EP0521768A1 (fr) | Nouveaux dérivés de triazolopyrimidine antagonistes des récepteurs à l'angiotensine II; leurs procédés de préparation, compositions pharmaceutiques les contenant | |
| US4728645A (en) | Substituted imidazo[1,5-A]pyridine derivatives and other substituted bicyclic derivatives, useful as aromatase inhibitors | |
| EP4045503B1 (en) | Estrogen-related receptor alpha (err-alpha) modulators | |
| US4402960A (en) | Antiinflammatory imidazole derivatives | |
| PL98944B1 (pl) | Sposob wytwarzania nowych zwiazkow o strukturze ergoliny | |
| HU197011B (en) | Process for producing new imidazo- and triazolo-1,4-benzodiazepines and pharmaceuticals comprising the same | |
| HU196075B (en) | Process for producing thieno-benzo-pyranes and thiopyranes and pharmaceutical preparations containing same | |
| US5428160A (en) | Substituted imidazo[5-a]pyridine derviatives and other substituted bicyclic derivatives | |
| CS268685B2 (en) | Method of substituted imidazopyrrole,-pyridine and-azepine derivatives production | |
| US20060079680A1 (en) | Pyrazoloazepine compounds as pharmaceutical agents | |
| NL8004000A (nl) | Werkwijze voor de bereiding van een geneesmiddel op basis van ergolinederivaten en de bereiding van de actieve stof. | |
| CS199609B2 (en) | Method of producing 6-methyl-8-isocyanmethyl ergoline | |
| US6156761A (en) | Substituted tetralone derivatives for enhancing cognition | |
| HRP970555A2 (en) | THERAPEUTIC TETRAHYDRO-6H-PYRAZINO (1,2-b) ISOQUINOLINE-1,4-DIONES | |
| PL146350B1 (en) | Method of obtaining oxazine(5,6-c)1,2-benzothiazine | |
| CS268688B2 (en) | Method of substituted imidazopyrrole,-pyridine and-azepine derivatives production | |
| US4720498A (en) | 2-alkyl-thioergolines and their use for treating anxiety | |
| HK40073444A (en) | Estrogen-related receptor alpha (err-alpha) modulators | |
| HK40073444B (en) | Estrogen-related receptor alpha (err-alpha) modulators | |
| JP2005289985A (ja) | インドール誘導体及びその用途 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20000618 |