CS268684B2 - Method of substituted imidazopyrrole,-pyridine and-azepine derivatives production - Google Patents
Method of substituted imidazopyrrole,-pyridine and-azepine derivatives production Download PDFInfo
- Publication number
- CS268684B2 CS268684B2 CS868018A CS801886A CS268684B2 CS 268684 B2 CS268684 B2 CS 268684B2 CS 868018 A CS868018 A CS 868018A CS 801886 A CS801886 A CS 801886A CS 268684 B2 CS268684 B2 CS 268684B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- formula
- compound
- alkyl
- group
- opt
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 27
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Substances C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 6
- MHOZZUICEDXVGD-UHFFFAOYSA-N pyrrolo[2,3-d]imidazole Chemical class C1=NC2=CC=NC2=N1 MHOZZUICEDXVGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 57
- -1 alkanoyl alkanoyloxy Chemical group 0.000 claims abstract description 47
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 23
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 13
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims abstract description 6
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims abstract description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 115
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 43
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 32
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 27
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 16
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 16
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 15
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 13
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 12
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 9
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 6
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 5
- LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N hydrogen cyanide Chemical class N#C LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 4
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 3
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 2
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 claims description 2
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 claims description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims 2
- BKXYKAXDHNKDBR-UHFFFAOYSA-N 2-(5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pyridin-5-yl)benzonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC=C1C1N2C=NC=C2CCC1 BKXYKAXDHNKDBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004799 bromophenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 abstract description 7
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 abstract description 6
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 abstract description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 6
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 abstract description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 3
- 102000014654 Aromatase Human genes 0.000 abstract description 2
- 108010078554 Aromatase Proteins 0.000 abstract description 2
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000000020 sulfo group Chemical group O=S(=O)([*])O[H] 0.000 abstract 3
- JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N Nitrogen dioxide Chemical compound O=[N]=O JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- 229910006069 SO3H Inorganic materials 0.000 abstract 2
- 125000005078 alkoxycarbonylalkyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 abstract 2
- 125000004660 phenylalkylthio group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000003356 phenylsulfanyl group Chemical group [*]SC1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 abstract 2
- 229910006074 SO2NH2 Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 125000005042 acyloxymethyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004849 alkoxymethyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000005278 alkyl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 abstract 1
- MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N aminyl Chemical compound [NH2] MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 abstract 1
- 125000005117 dialkylcarbamoyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004005 formimidoyl group Chemical group [H]\N=C(/[H])* 0.000 abstract 1
- 125000004970 halomethyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl Chemical compound O[CH2] CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 38
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 13
- LENLQGBLVGGAMF-UHFFFAOYSA-N tributyl([1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-6-yl)stannane Chemical compound C1=C([Sn](CCCC)(CCCC)CCCC)C=CC2=NC=NN21 LENLQGBLVGGAMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 11
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 10
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 10
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 9
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 9
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 9
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 9
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 8
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 8
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 8
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 7
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 7
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 7
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 6
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 5
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 5
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 5
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 5
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridine hydrochloride Substances [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 4
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 4
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 4
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 4
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 4
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 4
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 4
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- CLPFFLWZZBQMAO-UHFFFAOYSA-N 4-(5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pyridin-5-yl)benzonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C1N2C=NC=C2CCC1 CLPFFLWZZBQMAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004801 4-cyanophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(C#N)=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 3
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 3
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 description 2
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MCZMEBFOEKKHJG-UHFFFAOYSA-N 4-(5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pyridin-5-yl)aniline Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1C1N2C=NC=C2CCC1 MCZMEBFOEKKHJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IEPNOWVPPXEAHF-UHFFFAOYSA-N 4-[[5-(3-chloropropyl)imidazol-1-yl]methyl]benzonitrile Chemical compound ClCCCC1=CN=CN1CC1=CC=C(C#N)C=C1 IEPNOWVPPXEAHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HVBSAKJJOYLTQU-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzenesulfonic acid Chemical compound NC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 HVBSAKJJOYLTQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 2
- 125000005115 alkyl carbamoyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N anthranilic acid Chemical compound NC1=CC=CC=C1C(O)=O RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 229960001714 calcium phosphate Drugs 0.000 description 2
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical group C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N copper(i) cyanide Chemical compound [Cu+].N#[C-] DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 125000004705 ethylthio group Chemical group C(C)S* 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000010685 fatty oil Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000005075 mammary gland Anatomy 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M potassium hydroxide Inorganic materials [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N (e)-2-hydroxybut-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(\O)C(O)=O UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLRBJYMANQKEAW-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-(bromomethyl)benzene Chemical compound BrCC1=CC=C(Br)C=C1 YLRBJYMANQKEAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DUMJIYXSMFCCJD-UHFFFAOYSA-N 2,3,5,6-tetrahydro-1h-imidazo[1,5-a]azepine Chemical compound C1=CCCN2CNCC2=C1 DUMJIYXSMFCCJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDTMFDGELKWGFT-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropan-2-olate Chemical compound CC(C)(C)[O-] SDTMFDGELKWGFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 2-phenylacetic acid Chemical compound O[14C](=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 0.000 description 1
- KWPQTFXULUUCGD-UHFFFAOYSA-N 3,4,5,7,8,9,10,10a-octahydropyrido[1,2-a][1,4]diazepine Chemical compound C1CCN=CC2CCCCN21 KWPQTFXULUUCGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKFVEDKCRIZEEM-UHFFFAOYSA-N 3-(1h-imidazol-5-yl)propan-1-ol Chemical compound OCCCC1=CNC=N1 DKFVEDKCRIZEEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PDWHXGHLLWRDJT-UHFFFAOYSA-N 4-(5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pyridin-5-yl)benzamide Chemical compound C1=CC(C(=O)N)=CC=C1C1N2C=NC=C2CCC1 PDWHXGHLLWRDJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDNOSCYYVICQJD-UHFFFAOYSA-N 4-(5-benzyl-7,8-dihydro-6h-imidazo[1,5-a]pyridin-5-yl)benzonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C1(CC=2C=CC=CC=2)N2C=NC=C2CCC1 LDNOSCYYVICQJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ORKOENNBLBEILV-UHFFFAOYSA-N 4-(5-methylsulfanyl-7,8-dihydro-6h-imidazo[1,5-a]pyridin-5-yl)benzonitrile Chemical compound C1CCC2=CN=CN2C1(SC)C1=CC=C(C#N)C=C1 ORKOENNBLBEILV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ACOYOVQVLSTOMH-UHFFFAOYSA-N 4-[[5-(3-hydroxypropyl)imidazol-1-yl]methyl]benzonitrile Chemical compound OCCCC1=CN=CN1CC1=CC=C(C#N)C=C1 ACOYOVQVLSTOMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQSCPPCMBMFJJN-UHFFFAOYSA-N 4-bromobenzonitrile Chemical compound BrC1=CC=C(C#N)C=C1 HQSCPPCMBMFJJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004800 4-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Br 0.000 description 1
- 229940090248 4-hydroxybenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- ARSRBNBHOADGJU-UHFFFAOYSA-N 7,12-dimethyltetraphene Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2C2=C1C(C)=C(C=CC=C1)C1=C2C ARSRBNBHOADGJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000001851 Artemisia dracunculus Species 0.000 description 1
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Natural products OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000011022 Chorionic Gonadotropin Human genes 0.000 description 1
- 108010062540 Chorionic Gonadotropin Proteins 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFZRZRDOXPRTSC-UHFFFAOYSA-N DMBA Natural products COC1=CC(OC)=CC(C=O)=C1 VFZRZRDOXPRTSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- YIIMEMSDCNDGTB-UHFFFAOYSA-N Dimethylcarbamoyl chloride Chemical compound CN(C)C(Cl)=O YIIMEMSDCNDGTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001116 FEMA 4028 Substances 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- 102000006771 Gonadotropins Human genes 0.000 description 1
- 108010086677 Gonadotropins Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 239000004368 Modified starch Substances 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- SMEGJBVQLJJKKX-HOTMZDKISA-N [(2R,3S,4S,5R,6R)-5-acetyloxy-3,4,6-trihydroxyoxan-2-yl]methyl acetate Chemical compound CC(=O)OC[C@@H]1[C@H]([C@@H]([C@H]([C@@H](O1)O)OC(=O)C)O)O SMEGJBVQLJJKKX-HOTMZDKISA-N 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 229940081735 acetylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 230000001919 adrenal effect Effects 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229910000272 alkali metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000005103 alkyl silyl group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 1
- 229940030486 androgens Drugs 0.000 description 1
- 229960005471 androstenedione Drugs 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003957 anion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000003886 aromatase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940046844 aromatase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000008107 benzenesulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 description 1
- 235000011175 beta-cyclodextrine Nutrition 0.000 description 1
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 229940062672 calcium dihydrogen phosphate Drugs 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- NEHMKBQYUWJMIP-NJFSPNSNSA-N chloro(114C)methane Chemical compound [14CH3]Cl NEHMKBQYUWJMIP-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 125000004802 cyanophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M dihydrogenphosphate Chemical compound OP(O)([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000002622 gonadotropin Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 229940084986 human chorionic gonadotropin Drugs 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001261 hydroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 1
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N l-ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(O)=C(O)C1=O TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 125000005905 mesyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 210000001589 microsome Anatomy 0.000 description 1
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 1
- 235000019691 monocalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- BDFNWFFOKFZVTO-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-4-(3-trimethylsilyloxypropyl)imidazole-1-carboxamide Chemical compound CN(C)C(=O)N1C=NC(CCCO[Si](C)(C)C)=C1 BDFNWFFOKFZVTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003791 organic solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N picric acid Chemical class OC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 230000003169 placental effect Effects 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N potassium methoxide Chemical compound [K+].[O-]C BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CUQOHAYJWVTKDE-UHFFFAOYSA-N potassium;butan-1-olate Chemical compound [K+].CCCC[O-] CUQOHAYJWVTKDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000012254 powdered material Substances 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 238000013223 sprague-dawley female rat Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 229950000244 sulfanilic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002700 tablet coating Substances 0.000 description 1
- 238000009492 tablet coating Methods 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- XWNXEWLCHSLQOI-UHFFFAOYSA-K trisodium;triacetate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CC([O-])=O XWNXEWLCHSLQOI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 230000005740 tumor formation Effects 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
(57) Způsob výroby substituovaných imidazopyrrolových, -pyridinových nebo -azepinových derivátů obecného vzorce I» ▼e kterém n má hodnotu 1, 2 nebo 3» je kyanoskupina, C. .-alkyl, halogen, amino skupina, karbtóóyl, C, .-alkylkaivbamoyl nebo formyl a R? znamená vodík, fenyl-C. .-alkyl, C. .-alkylthioskupinu nebo C / > jejich stereoisomeruV^eněsí stereoisomerů .a solí , _ vyznačující se tím, že se cyklizujé sloučenina obecného vzorce v, kde X. znamená odštěpitelnou skupinu, do produktu, v němž R- znamená vodík, se popřípadě zavede shora definovaný fenylalkyl, alkylthio skupina nebo alkoxykarbonylová skupina, nebo/a se popřipádě vzájemně modifikují zbytky ve významu symbolu R. a produkt se popřípadě izoluje ve fórmě individuálního 1someru, směsi isomerů nebo soli· Vyráběné sloučeniny působí jako inhibitory aromatasy a lze je používat jako léčiva·
(i) (V) ( í
CS 268 684 82
Výnáles popisuje substituované inidasopyrrolové, -pyridinové a -azepinové deriváty obecného vsorce I
(I) ve které» n je číslo o hodnotě 1, 2 nebo 3, R1 snanená kyanoskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atony uhlíku, aton halogenu, aninoskupinu, kaxbanoylovou skupinu, alkylkarbanoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části nebo fomylovou skupinu a
R^ pífcbtavuje aton vodíku, fenylalkylovou skupinu s 1 až 4 atony uhlíku v alkylové části, alkylthioskupinu s 1 až 4 atony uhlíku nebo alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atony uhlíku v alkoxylové části, stereoisonery shora uvedených sloučenin, směsi těchto atereoisonerů nebo soli shora zmíněných látek, spůsob výroby těchto sloučenin a jejich použití jako inhibitorů aronatasy.
Sloučeniny obecného vsorce I obsahují nejnéně jeden asynetrický aton uhlíku a nohou se vyskytovat jako R- nebo S-enantionery, jakož i jako sněsi enantiomerů, například jako racenáty· Vynález zahrnuje všechny tyto fomy, stejně jako i další isonery a sněsi nejnéně dvou isonerů, například sněsi diastereonerů nebo enantiomerů, pokud nohou tyto isonery existovat vshleden к případné přítoanosti dalšího nebo dalších center asynetrie v molekule
Shora uvedenýni alkylovýni skupinami .jsou například skupina n-propylová, isopropylová, n-butylová, i sobu tylová, sek-butylová a terč .butylová, s výhodou skupina ethylová a sejnéna pak skupina nethylová.
Halogenem je například brom nebo jod, s výhodou fluor a sejnéna pak chlor.
Sloučeniny podle vynálesu tvoří adiční soli s kyselinani, sejnéna famaceuticky upotřebitelné soli s obvyklými kyselinani, například s minerálními kyselinani, jako s kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou sírovou nebo kyselinou fosforečnou, nebo s organickými ky selinani, například s alifatickými nebo aromatickými karboxylovýni či sulfonovýni kyselinani, jako a kyselinou mravenčí, kyselinou octovou, kyselinou propionovou, kyselinou jantarovou, kyselinou glykolovou, kyselinou mléčnou, kyselinou jablečnou, kyselinou vinnou, kyselinou citrónovou, kyselinou askorbovou, kyselinou naleinovou, kyselinou funarovou, kyselinou hydroxymaleinovou, kyselinou pyrohrosnovou, kyselinou fenyloctovou, kyselinou benzoovou, kyselinou 4-aninobensoovou, kyselinou anthranilovou, kyselinou 4-hydroxybenzoovou, kyselinou salicylovou, kyselinou 4-aninosalicylovou, kyselinou panovou, kyselinou glukonovou, kyselinou nikotinovou, kyselinou nethansulfonovau, kyselinou ethansulfonovou, kyselinou halogenbensensulfonovou, kyselinou toluensulfonovou, kyselinou naftalensulfonovou, kyselinou sulfanilovou nebo kyselinou cyklohexysulfanovou. Soli se nohou tvořit rovněž s aminokyselinami, jako s argininen a lysinen.
268 684 В2
V případě, přítomnosti několika solitvorných skupin nohou vznikat mono- nebo póly-soli. Výhodné Jsou shora zmíněné farmaceuticky upotřebitelné soli· К izolaci nebo čištění Je možno použít rovněž Jiné soli než soli terapeuticky upotřebitelné» například pikráty.
Sloučeniny podle vynálezu vykazují cenné farnakologioké vlastnosti» například lnhibioi aronatasy u savců, včetně člověka· Фак například tyto sloučeniny inhibují netábolickou konverzi androgenů na estrogeny· Sloučeniny obecného vzorce I jsou tedy užitečné při léčbě gynekonastie» tj. vývoje nléčné žlázy u mužů tím» že inhibují aromatisaoi ateroidů i těoh mužů» u nichž může tento stav vzniknout· Mimoto Jsou sloučeniny obecného vzorce I užitečné» například při léčbě chorob závislých na tvorbě ostrogenu včetně nádoru mléčné žlásy sávislého na estragonu, zejména v postmenopause tím» že inhibují syntésu eatrogenu· Týto účinky lze doložit testy in vitro nebo testy in vivo na pokusných zvířatech» s výhodou sa použití savců» například morčat» myší» kryt» koček» psů nebo opic jako pokusných svířat·
Inhibici aktivity aronatasy in vitro Je možno doložit například sa použití metody popsané v J. Biol. Chem. 2£J» 5364 (1974)· Dále je možno s kinetických enzymatických studií týkajících ae inhibice přeměny 4-^C-androstendionu na 4-^C-eatron v lidských placentámích mikrosomech získat hodnoty pro inhibici aronatasy· Hodnoty pro sloučeniny podle vynálezu se pohybují zhruba od 10“$ do 10“^ nol/litr.
Konkrétní hodnoty naměřených minimálních koncentrací při inhibici aromatasy jsou uvedeny v následující tabulce:
sloučenina z příkladu č.
minimální iňhibiční koncentrace (nnol/litr)
1, 2, 3, 5 a 8 4
1.5
Inhibici aronatasy in vivo Je možno doložit například snížením obsahu ovariálního eatrogenu u krysích samic, Jimž byl nejprve injekčně podán sérový gonadotropin březích klisen a po dvou dnech pak lidský choriový gonadotropin» následující den potom orálně sloučenina podle vynálezu a po Jedné hodině adrostendion· Minimální účinná dávka sloučenin podle vynálezu se pohybuje zhruba mezi 0,01 a 10 mg/kg nebo je Ještě nižší. Protinádorovou aktivitu» zejména pokud jde o nádory závisející na tvorbě eatrogenu» Je možno doložit in vivo» například na krysích samicích (Sprague-Dawley) s nádorem mléčné žlásy vyvolaným DMBA. Sloučeniny podle vynálezu způsobují téměř úplnou regresi a potlačení vzniku nových nádorů při orální aplikaci denních dávek pohybujících se zhruba od 1 do 20 mg/kg nebo dávek Ještě nižších·
S překvapením býlo zjištěno, že i když sloučeniny podle vynálezu Jsou účinnými inhibitory aronatasy in vitro a in vivo» nevykazují zřejmě in vivo inhibiční účinnost na štěpení cholesterolového postranního řetězce» protože nevyvolávají hypertrofii nadledvinek» Jak bylo ověřeno vyhodnocením endokrinních orgánů·
Vzhledem ke svým famakologickým vlastnostem (inhibitory aronatasy) seéLoučeniny podle vynálezu mohou používat Jako léčiva» například ve formě farmaceutických prostředků» к léčbě hormonálních chorob» například nádorů závisejících na tvorbě eatrogenu» zejména karcinomu mléčné žlázy» a různých anomálií» například gynekonastie» u teplokrevných živočichů včetně člověka. Popisované nové sloučeniny Jsou ovšem rovněž cennými meziprodukty pro výrobu Jiných farmaceuticky účinných sloučenin·
CS 268 684 B2
Zvláší výhodnými látkami spadajícími do ros sáhu vynálezu Jaou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Rj představuje kyanoskupinu nebo atom halogenu, zejména kyanoskupinu a Rg snamená atom vodíku, shora definovanou fenylalkylovou skupinu, alkylthioskupinu nebo alkozykarbonylovou skupinu, zejména atom vodíku·
Zvláště se vynáles týká sloučenin obecného vzorce Ib
kde
Rj znamená ky ano skupinu nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a
Rl, představuje atom vodíku, fenylalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylová části nebo alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jejich stereoisomerů, směsí těchto stereoisomerů a solí shora uvedených sloučenin· 5,6,7,e-tetrahydroderiváty obecného vzorce Ib obsahují v poloze 5 chirální atom uhlíku· Do rozsahu vynálezu spadají Jak příaluěné 5R- a 5S-enantiomery, tak 5(R,S)racemát· Obecné výrazy používané u popisu sloučenin obecného vzorce Ib mají s výhodou následující významy·
Alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku ve významu symbolu R^ Je například skupina ethylová, n-propylová, isopropylová, n-butylová, sek-butylová nebo terc.butylová a 8 výhodou skupina methylová·
Fenylalkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylová části, ve významu symbolu R^, Je například skupina benzylová·
Vynález se zejména týká těch sloučenin obecného vzoroe Ib, v němž R* znamená kyanoskupinu a Rg představuje atom vodíku nebo alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, například methylthioskupinu nebo ethylthioskupinu, a farmaceuticky upotřebitelných adičních solí sloučenin obecného vzorce Ib s kyselinami ·
Zvláště výhodné Jsou ty sloučeniny obecného vzorce Ib, kde R^ znamená ky ano skupinu a Rg představuje atom vodíku, a jejich farmaceuticky upotřebitelné adiční soli s kyselinami·
Vynález se s výhodou týká sloučenin obecného vzorce Ic
CS 268 684 B2 ve které* в£ představuje atom vodíku nebo alkylthioskupinu a 1 až 4 atomy uhlíku, například methylthioskupinu nebo ethylthioskupinu, a jejich farmaoeutioky upotřebitelných adičních selí a kyselinami.
Hejvýhodnější je sloučenina obecného vzorce lo, ▼ němž představuje atom vodíku, a její farmaceuticky upotřebitelné adiční soli a kyselinami·
Úplně nejvýhodnější jaou sloučeniny podle vynálezu popsané ▼ příkladech provedení a jejich farmaoeutioky upotřebitelné soli, přičemž nejvýhodnější jsou rovněž farmaceutické prostředky obsahující tyto sloučeniny· Zmíněné sloučeniny se také nejlépe hodí к použití jako farmaceutická činidla nebo pro výrobu farmaceutických prostředků.
V aouladu a vynálesem ae aloučeniny ahora uvedeného obecného vzorce I, jejich stereo! somery, směsi stereoisomerů a farmaceuticky upotřebitelné soli těchto látek vyrábějí tak, že ae sloučenina obecného vzorce V v němž
В, a n mají shora uvedený význam a
Xj představuje odštěpitelnou skupinu, nechá reagovat s cyklizačním činidlem, načež se popřípadě aískaná sloučenina obecného vzorce I, ve kterém Rg znamená atom vodíku, reakcí s činidlem poskytujícím alkylmerkaptan s 1 až 4 atomy uhlíku převede na odpovídající sloučeninu obecného vzorce I, v němž Hg eaamená alkylthioskupinu β 1 až 4 atomy uhlíku, nebo se získaná sloučenina obecného vzorce I, ve kterém Rg znamená atom vodíku, reakcí s alkyl-halogenformiátem obsahujícím v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku převede na odpovídající sloučeninu obecného vzorce I, v němž Rg znamená alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, nebo se získaná sloučenina obecného vzorce I, ve kterém Rg znamená atom vodíku, reakcí s fenylalkylhalogenidem s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části převede na odpovídající sloučeninu obecného vzorce I, v němž Rg znamená fenylalkylovou skupinu s 1 až 4* atomy uhlíku v alkylové části, nebo/a se popřípadě získaná sloučenina obecného vzorce I, ve kterém B^ znamená karbamoylovou nebo shora definovanou alkylkarbamoylovou skupinu, dehydratací, nebo získaná sloučenina obecného vzorce I, ve kterém Rf znamená atom halogenu, reakcí se solí kyanovodíkové kyseliny, nebo získaná sloučenina obec ného vzorce X, ve kterém R^ znamená formylovou skupinu, oxidací, nebo získaná sloučenina obecného vzorce X, ve kterém B^ znamená aminoskuplnu, reakcí в dusitanem alkalického kovu a se solí kyanovodíkové kyseliny, převede na odpovídající sloučeninu obecného vzorce X, ve kterém R^ znamená kyanoskupinu, nebo/a se získaná sůl popřípadě převede na volnou sloučeninu nebo na jinou sůl, nebo/a se volná sloučenina převede na sůl, nebo/a se získaná směs isomerů nebo raoemátů rozdělí na
OS 268 684 B2 5 jednotlivé isomery nebo racemáty, nebo/a se směs enantiomerů, jako raoemát, rozštěpí na optické isomery.
Sloučeniny obecného vsorce Ib se vyrábějí analogicky, tj· tak, že se cyklisuje sloučenina obecného vsorce Vb
ve kterém
R^ ná význam jako v obecném vzorci Ib a znamená odštěpitelnou skupinu, v přítomnosti báze, ve výsledném produktu se popřípadě obmění jednotlivé substituenty shora uvedeným způsobem nebo/a se získaná sůl převede na volnou sloučeninu nebo na jinou sůl, nebo/a se volná sloučenina obsahující solitvornou skupinu převede na sůl, nebo/a se získaná racemická směs rozštěpí na individuální enantiomery·
Odštěpitelnou skupinou X1 ve výchozím materiálu obecného vzorce V nebo Vb Je s výhodou esterifikovaná hydroxylová skupina, například nižší alkanoyloxyskupina, jako acetoxyskupina, nebo mesyloxyskupina, benzensulfonyloxyskupina či toluensulfonyloxyskupina, nebo zejména atom halogenu, například chloru či bromu.
Vhodnou bází, používanou к cyklizaci, je například hydroxid alkalického kovu nebo hydroxid kovu alkalické zeminy, například hydroxid sodný, draselný nebo vápenatý, bicyklický ani din, například 1,5-diazábicyklo[5»4,0]undec-5-en, a s výhodou alkoxid, například methoxid sodný či methoxid draselný, ethoxid nebo terc«-butoxid sodný nebo draselný, amid alkalického kovu, jako lithiumdiisopropylamid, nebo hydrid alkalického kovu, jako natriumhydrid. Pokud R2 představuje funkčně modifikovanou karboxylovou skupinu, probíhá reakce výrazně snadněji a je možno použít slabší báze, jako například terciální aminy, jako tri(nižší)alkylaminy, například triethylamin·
Cyklizace podle vynálezu se provádí v aprotickéa organickém rozpouštědle, například v etheru, jako diethyletheru, dioxanu či tetrahydrofuranu, v ketonu, například acetonu, v amidu, například dimethylformamidu nebo hexamethylfosfortriamidu, nebo v jejich směsích, popřípadě rovněž ve směsi shora uvedených rozpouštědel s alkanem, například s n-hexanem nebo petroletherem· Reakční teplota se pohybuje zhruba mezi -50 °C a 50 °C, výhodně mezi -10 °C a teplotou místnosti· Reakce se výhodně provádí v atmosféře inertního plynu, například v argonové nebo dusíkové atmosféře·
Sloučeniny obecných vzorců V a Vb jsou známé nebo, pokud jsou nové, je lze připravit známými metodami, například reakcí jiné sloučeniny obecného vzorce V nebo Vb, kde Xf znamená hydroxylovou skupinu, s halogenačním činidlem nebo esterifikací hydroxylová skupiny reaktivním funkčním derivátem sulfonové kyseliny nebo karboxylové kyseliny· Tato reakce s halogenačním činidlem, jako s thionylchloridem nebo chloridem fosforečným, se provádí postupem analogickým halogenačnímu postupu, popsanému v americkém patentovém spisu č. 4
089 955· Shora uvedená reakce s reaktivním funkčním derivátem sulfonové kyseliny nebo karб
CS 268 684 В2 boxylové kyseliny, například ae smíšený· anhydridem této kyseliny в minerální kyselinou, například s.mesylchloridem, bensensulfonylchloridem nebo p- toluen sul fonylchloridem, nebo acetylchloridem, se provádí sněnými esterifikačními metodami.
Sloučeniny obecného vzorce V nebo Vb, kde X1 znamená hydroxylovou skupinu, jsou známé nebo, pokud jsou nová, lse je připravit známými metodami, například reakcí sloučeniny obecného vzorce XVII nebo XVIIa
(XVII) (XVIIa) v nichž n má význam jako v obecném vzorci I a
Rq představuje chránící skupinu zbytku NH, například di(nižší)alkylkarbamoylovou skupí' nu, jako dimethylkarbamoylovou skupinu, a kde hydroxylová skupina je chráněna běžnou chránící skupinou hydroxylové funkce, například skupinou trimethylsilylovou, se sloučeninou obecného vzorce XVIII
(XVIII) v němž má význam jako v obecném vzorci I nebo Ib a
X^ představuje odštěpltelnou skupinu, například esterifikovanou hydroxylovou skupinu, jako halogen, například chlor nebo brom, nebo sulfonyloxyskupinu, například mesyloxyskupinu nebo p-toluensulfonyloxyskupinu.
Pokud některý z výše uvedených meziproduktů obsahuje reaktivní skupiny, které by byly při dané reakci na závadu, například hydroxyakupinu nebo aminoskupinu, je možno tyto skupíCS 268 684 B2 7 ny s výhodou přechodně obránit v kterémkoli reakční® stupni snadno odštěpitelnými chránícími skupinami. Volba chráničích skupin pro příslušnou reakci závisí na několika faktorech, například na povaze chráněné funkční skupiny, na struktuře a stabilitě molekuly obsahující funkční skupinu jako substituent, a na reakčních podmínkách. Chrániči skupiny vyhovující těmto podmínkám, stejně jako jejioh savádění a odštěpování jsou v daném oboru známé a jsou popsány například v publikaci J. У. V· McOmie, Protective Groups in Organic Chemistry, Plenům Press, Londýn, Hew York, 1973· Chránícími skupinami aminových a hydroxylových funkoí, která lze odštěpit sa mírných podmínek, jsou například aoylové sbytky, jako nižší alkanoylový sbytek popřípadě substituovaný halogenem, například formylový nebo trichloracetylový sbytek, nebo organický ailylový sbytek, například tri(nižší) alkylsilylový sbytek, jako sbytek trimethylsilylový.
Soli sloučenin podle vynálesu lse vyrábět o sobě známým způsobem. Tak Je možno tyto soli připravovat například metodami popsanými v příkladech provedení. Adiční soli sloučenin podle vynálesu s kyselinami se sískávají běžným spůsobem, například působením kyseliny nebo vhodného anexu na volnou sloučeninu· Soli lse převádět obvyklým spůsobem na volné sloučeniny, například reakcí adiční soli s kyselinou a vhodným bázickým činidlem, například s alkoxidem, jako s terc.butoxidem draselným. Vzhledem к úzké příbuznosti mezi volnými sloučeninami a sloučeninami ve formě solí se při každé zmínce o určité sloučenině míní v tomto textu i odpovídající sůl, pokud sa daných okolností může existovat nebo je vhodná. .
V závislosti na volbě výchozích látek a metod mohou existovat nové sloučeniny ve formě některého s možných isomerů nebo ve formě směsí těchto isomerů, a to například v závislosti na přítomnosti chirálních atomů uhlíku jako optické isomery, například antipody, nebo jako směsi optických isomerů, například jako racemáty, nebo Jako směsi diastereoisoaerů.
Získané směsi diastereoisomerů Je možno dělit na základě odlišných fyzikálně chemických vlastností Jednotlivých složek směsi, a to například chromatografií nebo/a frakční krystalizaci.
Získané racemáty Je možno Štěpit známými metodami na optické antipody, například chromatografií za použití opticky aktivní stacionární fáze, překrystalováním z opticky aktivního rozpouštědla, pomocí mikroorganismů nebo reakcí kyselého meziproduktu nebo finálního produktu s opticky aktivní bází tvořící s racemickou kyselinou soli a oddělením těahto solí, například na základě Jejich odlišné rozpustnosti, čímž se získají individuální diastereoisomery, z nichž lze působením vhodných činidel uvolnit příslušné antipody. Bázické racemické produkty Je možno štěpit na antipody analogickým spůsobem, například separací jejich diastereoisomerních solí, Jako frakční krystalizaci d- nebo 1-tartrátů.
Shora zmíněné reakce se provádějí standardními metodami, v přítomnosti nebo nepřítomnosti ředidel, s výhodou takových, která Jsou vůči reakčním složkám inertní a rozpouštějí Je, nebo v přítomnosti či nepřítomnosti katalyzátorů, kondenzačních nebo Jiných činidel, nebo/a v inertní atmosféře, při nízkých teplotách, při teplotě místnosti nebo při zvýšené teplotě, například při teplotě v rozmezí od -20 °C do +200 °C, s výhodou za varu použitého rozpouštědla, za atmosférického tlaku nebo za tlaku zvýšeného. Výhodná rozpouštědla, katalyzátory a reakční podmínky jsou uvedeny v následujících příkladech provedení.
Sloučeniny podle vynálezu, včetně Jejich solí, lze rovněž získávat ve formě hydrátů nebo solvátů s Jinými rozpouštědly používanými к jejich krystalizaci.
Vynález rovněž zahrnuje všechny varianty shora popsaných postupů, při nichž se Jako výchozí materiál používá meziprodukt získaný v libovolném reakčním stupni postupu, s nímž se pak provedou zbývající reakce, nebo při nichž se postup v libovolném stupni přeruší, nebo při nichž se výchozí materiály tvoří za reakčních podmínek, nebo při nichž se reakční složky používají ve formě svých solí nebo opticky čistých antipodů. Při výše zmíněných reakcích se používají zejména ty výchozí materiály, které vedou ke shora uvedeným a OS 268 684 В2 zvlášt výhodný* sloučenině*. Vynález rovněž zahrnuje nové výchozí materiály a způsoby jejich výroby·
Vynález dále popisuje farmaceutické prostředky pro enterální nebo parenterální podání, kteréžto prostředky obsahují terapeuticky účinné množství sloučeniny podle vynálezu, popřípadě společně a farmaceuticky upotřebitelný* nosiče* nebo směsí nosičů· Jako nosiče a· používají pevné nebo kapalné anorganické nebo organické látky· Vhodné jednotkové dávkovači formy, zejména pro orální podání, například dražé, tablety nebo kapalo, obaahují a výhodou shruba 5 až 100 mg, nejvýhodněji shruba 10 až 50 mg sloučeniny podle vynálezu nebo farmaceuticky upotřebitelné aoli takové sloučeniny, která soli může tvořit, spolu a farmaceuticky upotřebitelnými nosiči·
Denní dávky sloučenin podle vynáleau se pohybují zhruba od 0,1 do 100 mg/kg, a výhodou od 0,5 do 50 mg/kg těleané hmotnosti savce, a to v závislosti na použité sloučenině, na věku a individuálním stavu pacienta, a na spůaobu aplikace· Při parenterální aplikaci, například při aplikaci intraauskulámíni nebo acbkutánníni injekcemi nebo při intravenoaní infusi, jsou aplikované dávky obecně nižší než při aplikaci entorální, tj· při orálním nebo rektálním podání· Sloučeniny podle vynálezu se orálně nebo rektálně aplikují a výhodou v jednotkových dávkovačích formách, jako v tabletách, dražé, kapslích nebo čípcích, a parenterálně zejména ve formě injekčních roztoků, emulzí či suspenzí, nebo ve formě infusních roztoků·
Vhodnými nosiči jsou zejména plnidla, jako cukry, například laktosa, aacharoaa, manitol či sorbitol, preparáty celulosy nebo/a fosforečnan vápenatý, například normální fosforečnan vápenatý nebo dihydrogenfosforečnan vápenatý, a rovněž pojidla, jako škrobové pasty, například pasty z kukuřičného, rýžového nebo branborového škrobu, želatina, tragant, methylcelulosa nebo/a popřípadě deaintegrašní činidla, jako shora zmíněné škroby, jakož i karboxy* ethyl Škrob, zeaítěný polyvinylpyrrolidon, agar, alginová kyselina nebo její soli, jako alginát sodný· Jako přísady se používají zejména kluzné látky, například oxid křemičitý, mastek, kyselina stearová nebo její soli, jako stearát hořečnatý nebo stearát vápenatý, nebo/a polyethylenglykol. Jádra dražé ae opatřují vhodnými povlaky, které mohou být rezistentní proti žaludečním Slávám, při jejichž přípravě se používají mj· koncentrované cukerné roztoky, jež nohou obsahovat arabskou gumu, mastek, polyvinylpyrrolidon, polyethylenglykol nebo/a oxid titaničitý, roztoky šelaku ve vhodných organických rozpouštědlech nebo směsích rozpouštědel nebo, pro přípravu povlaků rezistentních proti žaludečním Stávám, roztoky vhodných celulosových derivátů, jako ftalátu acetylcelulosy nebo ftalátu hydroxypropylmethylcelulosy· Do povlaků dražé nebo tablet je možno přidávat barviva nebo pigmenty, například к identifikaci nebo к označení různých dávek účinné složky.
Dalšími farmaceutickými prostředky к orální aplikaci jsou kapsle s pevnou náplní, vyrobené ze želatiny, jakož i měkké uzavřené kapsle sestávající ae želatiny a plastifikátoru, jako glycerolu nebo sorbitolu. Kapsle a pevnou náplní mohou obsahovat účinnou látku ve formě granulátu, například ve směsi a plnidly, jako laktosou, pojidly, jako škroby, nebo/a kluznými látkami, jako mastkem nebo stearátem hořečnatý*, a popřípadě stabilizátory. V měkkých kapslích je účinná látka a výhodou rozpuštěna nebo suspendována ve vhodných kapalinách, jako v mastných olejích, parafinovém oleji nebo kapalných polyethylenglykolech, к nimž mohou být rovněž přidány stabilizátory.
Vhodnými farmaceutickými prostředky к rektální aplikaci jsou například čípky, které jsou tvořeny kombinací účinné složky ae základní šípkovou hmotou. Jako příklady vhodných šípkových základů lze uvést přírodní nebo syntetické triglyceridy, parafin, polyethylenglykoly a vyšší alkanoly· Je možno rovněž používat želatinové rektální kapsle, které obsahují kombinaci účinné látky ae základním materiálem. Vhodnými základními materiály jsou například kapalné triglyceridy, polyethylenglykoly a parafiny.
Zvláši vhodnými lékovými formami pro parenterální podání jsou suspenze účinné složky, jako odpovídající olejové injekční roztoky nebo suspenze, pro jejichž přípravu se
CS 268 684 B2 používají vhodná lipofilní rozpouštědla nebo nosná prostředí, jako mastné oleje, například aesamový olej, nebo syntetické estery mastných kyselin, například ethyl-oleát nebo triglyceridy, nebo dále vhodné injekční suspenze či roztoky, které obsahují látky zvyšující viskositu, například natritca-karboxymethylcelulosu, sořbitol nebo/a dextran, a popřípadě rovněž stabilizátory·
Farmaceutické prostředky podle vynálezu se připravují o sobě známým způsobem, například běžnými mísícími, granulačními, rozpouštěcími nebo lyofilizačními metodami· Tak například farmaceutické prostředky pro orální aplikaci lze získat smísením účinné složky a pevnými nosiči, případným granulováním výsledné směsi a zpracováním granulátu, к němuž se popřípadě přidají vhodné přísady, na tablety nebo jádra dražé·
Vynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž ae věak rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje· Všemi uváděnými díly se míní díly hmotnostní· Pokud není uvedeno jinak, provádějí se věechna odpařování za sníženého tlaku, a výhodou sa tlaku zhruba mezi 2,0 a 13 kPa.
Příklad 1
5-(p-kyanfenyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidaso [i ,5-a]-pyridin-hydrochlorid
Roztok 8,1 g 5-(3-chlorpropyl)-1-(p-kyanfenylmethyl)-1H-imidazolu v 60 ml tetrahydrofuranu se ochladí na О °C а к tomuto roztoku se po částech přidá 7,0 g pevného terc.butoxidu draselného· Směs se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti, pak se neutralizuje 10% kyselinou octovou a roztřepá se mezi methylenchlorid a vodu· Organická vrstva se promyje vodou, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se· Olejovitý zbytek se rozpustí v malém objemu acetonu a neutralizuje se etherickým chlorovodíkem. Po ochlazení se získá sloučenina uvedená v názvu, ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 201 až 203 °C.
Příprava výchozích látek
a) 1 -dlmethylkarbamoyl-4- ( 3-trlme thyl silyloxypropyl)-1 H-imidazol
К suspenzi 51,8 g 4-(3-hydroxy-n-propyl)-1H-imidazolu [lze jej připravit podle 11 Farmaco, Ed. Sc· 29, 309 (1973)] v 500 ml acetonitrilu se přidá 50,0 g triethylaminu а к směsi se přikape 48,6 g dimethyIkarbamoylchloridu· Po skončeném přidávání se směs 21 hodinu zahřívá к varu pod zpětným chladičem a výsledný roztok ae ochladí na 0 °C, přičemž se z něj vysráží triethylamin-hydrochlorid. К směsi se přidá nejprve 50,0 g triethylaminu a pak 54,0 g chlortrime thyl silanu. Po skončeném přidávání se ještě 1 hodinu pokračuje v mícháni, načež se směs zředí stejným objemem etheru a zfiltruje ae. Filtrát se odpaří, olejovitý zbytek se trituruje s etherem, směs ee zfiltruje к odstranění dalšího triethylamin-hydrochloridu a filtrát se odpaří. Získá se sloučenina uvedená v názvu odstavce a), ve formě oleje.
b ) 1 -)p-kyanf enylmethyl)—5—(3-hydroxypropyl)-1 H-imidazol
Roztok 97,0 g 1-dimethylkařbamoy 1-4-( 3-trimethyl silyloxypropyl)-! H-imidazolu a 72,0 g 1-b roňme thy 1-4-kyanbenzenu v 500 ml acetonitrilu se 10 hodin zahřívá к varu pod zpětným chladičem, pak se v ledu odladí na 0 °C a po dobu několika minut se do něj uvádí plynný amoniak. Výsledná směs se odpaří ve vakuu na polotuhý odparek, který se rozpustí v 500 ml Ш kyseliny chlorovodíkové· Roztok se nechá 15 minut stát při teplotě místnosti a pak se extrahuje etherem. Hodnota pH vodné fáze ae 50% roztokem hydroxidu sodného upraví na 9 a směs se extrahuje methylenchloridem. Methylenchloridové extrakty se promyjí vodou, vysuší se síranem sodným a odpaří se na polotuhý zbytek, který triturací se studeným acetonem poskytne sloučeninu uvedenou v názvu odstavce b), ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 121 až 123 °c. .
c) 5-(3-chlorpropyl)-1 -(p-kyanfenylme thyl)-1H-imidazol
К roztoku 5,2 g thionylchloridu v 80 ml methylenchloridu se po částech přidá 8,4 g pevného 1-(p-kyanfenylmethyl)-5-(3*hydroxypropyl)-1H-imidazolu. Rychlost přidávání se řídí tak, aby se udrželo pod kontrolou pěnění, к němuž dochází. Po skončeném přidávání ae roztok
268 684 В2
1,5 hodiny zahřívá к varu pod zpětný® chladiče®, pak ze ochladí v ledu a zfiltruje se. Získá se hydrochlorid sloučeniny uvedená v názvu odstavce c), ve forně červenožluté pevné látky o teplotě tání 190 al 191 °C. Tato sůl se roztřepe ®ezi methylenchlorid a nasycený roztek hyúrogenuhličitexm sodného· Organické extrakty ae proayjí vodou, vysuěí se sírane® sodný® a odpaří se· Získá se žádaná volná báze vo foraě oleje·
Příklad 2
5-(p-kyanfenyl)-5 >6,7 ,8-tetrahydroiaidazo [i, 5-a] -pyridixv»hydrochlorid
Roztok 1,13 g 5-(p-kaibaaoylfenyl)-5,6,7,8-tetrahydroiaidazo [i ,5-a] pyridinu a 1,0 al oxyohloridn fosforečného ve 30 al chloroformu se 15 hodin zahřívá к varu pod zpětný® chladiče®, pak se ochladí a odpaří ее s toluene®· Olejovitý zbytek se znovu rozpustí ve 30 nl aethylenchloridu, roztok se ochladí na 0 °C a přidá se к něau 30 al ledově chladného 50% roztoku hydroxidu amonného· Organická fáze se oddělí, vysuěí se a odpaří na olejovitý zbytek· Tento olejovitý zbytek poskytne po přefiltrování přes sloupeček 20 g silikagelu za použití ethylacetátu jako elučního činidla volnou sloučeninou uvedenou v názvu, která se rozpustí ve 20 al acetonu а к roztoku se přidá 1,2 ®1 3N etherického chlorovodíku· Získá se hydrochlorid shora uvedené volné sloučeniny, o teplotě tání 209 až 210 °C·
Příklad 3
5-(p-kyanfenyl)-5,6,7,8-tetrahydroiaidazo [i,5-a]-pyridin
Směs 85 ag 5-(p-bromfenyl)-5,6,7,8-tetrahydroiaidazo [i,5-a]pyridinu a 74 ®g kyanidu měěného v 1 ®1 Ν,Ν-diaethylfor®saldu se pod dusíke® 11 hodin zahřívá na 120 °C· Reakční směs se ochladí, zředí se 10 nl vody a extrahuje se ethylacetátem· Organické extrakty se vysuěí sírane® sodný® a odpaří se· Olejovitý odparek poskytne po chroaatografii na silikagelu za použití ethylacetátu jako elučního činidla sloučeninu uvedenou v názvu, o teplotě tání 117 eě 118 °C·
Příklad 4 5-(p-bronfenyl)-5>6,7>8-tetrahydroi®idazo [i ,5-a]-pyridin
Roztok lithium-diisopropylamidu, připravený při teplotě 0 °C pod dusíke® z 0,12 al diisopropyl aminu a 0,33 al n-butyllithia (2,5M) ve 2 nl tetrahydrofuranu, se při teplotě -78 °C přidá к roztoku 0,13 ®1 Η,Ν,Ν*,K*-tetra®ethylethylendiaainu a 0,124 g 1-(p-bronbenzyl)-5-(3-chlorpropyl)-1H-iaidazolu ve 2 ml tetrahydrofuranu· Reakční směs se 3,5 hodiny níchá, pak se к ní při teplotě -78 °C přidá nasycený roztok chloridu amonného a směs se extrahuje třikrát vždy 10 al aethylenchloridu· Organické extrakty se vysuěí sírane® sodným a odpaří se· Získá se sloučenina uvedená v názvu, která se vyčistí konverzí na hydrochlorid tající při 216 °C.
Příprava výchozích látek
a) i-(p-broabenzyl)-5-( 3-hydroxypropyl)-1 H-iaidazol
Roztok 11,2 g 1-dinethylkaibaaoyl-4-(3-trimethyl8Ílyloxypropyl)-1H-iaidazolu a 12,49 g p-brombenzylbromidu ve 1 Ю ml acetonitrilu se 24 hodiny zahřívá к varu pod zpětným chladiče®. Výsledný roztok se ochladí na 0 °C a po dobu 5 minut se do něj uvádí plynný amoniak. Saěs se nechá*jeětě 45 ainut reagovat při teplotě aístnosti, načež se rozpouštědlo odpaří. Odparek se vyjae 100 nl IK kyseliny chlorovodíkové a roztok se extrahuje 50 nl etheru· Vodná fáze se upraví na pH 8 a extrahuje se pětkrát vždy 50 nl ethylacetátu· Organické extrakty se promyjí vodou a po vysušení sírane® sodný® se odpaří· Olejovitý zbytek se podrobí chroaatografii na 530 g silikagelu· Slučí sloupce směsí ethylacetátu, nethanolu a nasyceného hydroxidu amonného (90 : 5 : 5) se získá sloučenina uvedená v názvu odstavce a), ve forně oleje·
NMR: 5,00 (singlet, 2H)
b) 1-(p-bronbenzyl)-5-)3-chlorpropyl)-1H-inidazol
CS 26В 684 B2 π
На 1-(p-broBbenzyl)-5-(3-hydroxypropyl)-1H-ÍBÍdazol ae analogický· postupe· jako ▼ příkladu 1o) působí thionylchloridem, sa vzniku sloučeniny uvedené v názvu odstavce b).
Pří kl ad 5 *
5-(p-kyanfenyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo [i ,5-a]pyridin
К roztoku 2,01 g 5-(t>-foraylfenyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo [i ,5-a]pyridinu a 0,96 g dusíkovodíkové kyseliny ve 30 nl benzenu se sa udržování teploty místnosti vnější· chlazení· přikape 0,8 ml koncentrované kyseliny sírové. Reakční směs se 2 hodiny níehá a pak se zneutralizuje. Organická fáze se oddálí, vysuší se sírane· sodným a odpaří se na olejovitý odparek, který chromatografií na silikagelu sa použití ethylacetátu jako elučního činidla poskytne sloučeninu uvedenou v názvu, o teplotě tání 117 až 118 °0.
Příklad 6 5-(p-kyanfenyl)-5-methylthio-5,6,7,8-tetrahydroinidazo [i ,5-a]pyridin-hydrochlorid Při teplotě 0 °C se pod dusíkem z 0,6 ml 2,51í roztoku n-butyllithia a 0,15 g dilsopropylaninu v 5 ml suchého tetrahydrofuranu připraví roztok lithium-diiaopropylamidu, který se při teplotě -78 °C vnese do 0,29 g 5-(p-kyanfenyl)-5,6,7,8-tetrahydroinidazo [i ,5-a]pyridinu v 10 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se 30 minut míchá, načež se к ní přikape 0,14 g diaethy 1-disulfidu. Po 30 minutách se chlazení přeruší, reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a přidá se к ní 10 mi nasyceného roztoku chloridu amonného. Vrstvy se oddělí a organicá fáze se promyje studenou 1N kyselinou chlorovodíkovou. Vodná fáze se po neutralizaci extrahuje ethylacetátem. Organické extrakty se vysuší síranem sodným a odpaří se na olejovitý odparek, který se podrobí chroaatografii na silikagelu za použití 5% isopropanolu v ethylacetátu jako elučního činidla. Olejovitý produkt se znovu rozpustí v acetonu а к roztoku se přidá 0,1 ml 4K etherického chlorovodíku. Získá se sloučenina uvedená v názvu, o teplotě tání 204 až 205 °C.
Příklad 7 5-(p-kyanfenyl)-5-ethoxykarbonyl-5,6,7,8-tetrahydroiaidazo [i,5-a]pyridin Analogickým způsobe· jako v příkladu 6 se reakcí 5-(p-kyanfenyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazofl ,5-a]pyridinu s ethyl-chlorformiáte· získá sloučenina uvedená v názvu. IC (KBr-technika): 1720, 2240 c·-1.
Příklad 8
5-(p-kyanfenyl)-5,6,7,8-tetrahydroinidazo 1,5-a pyridin
Roztok 2,13 g 5-(p-aminofenyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo [i ,5-a]pyridinu ve 4 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a 10 ml vody se ochladí v ledu a pomalu se к němu přidá roztok 0,78 g dusitanu sodného ve 2 ml vody. Výsledný roztok se za udržování teploty ohlášení· lede· mezi 30 až 40 °C přikape z přikapávací nálevky к roztoku 3,0 g kyanidu mědného v 10 al vody. Reakční směs se 1 hodinu zahřívá na parní lázni, pak se ochladí a její pH se upraví na hodnotu 9. Organické extrakty se vysuší síranem sodným, odpaří se a zbytek se chroBatografuje na silikagelu za použití ethylacetátu jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v názvu, o teplotě tání 117 až 118 °C.
. Příklad 9 následující příklad popisuje složení a přípravu 10 000 tablet obsahujících vždy 10 mg účinné složky.
Složení:
složka . množství
5-(p-kyanfenyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[l ,5-a]pyridin 100,00 g
1aktosa 2535,00 g kukuřičný škrob 125,00 g polyethylenglykol 6 000 150,00 g
I
OS 268 684 B2 stearát hořečnatý destilovaná voda
40,00 g podle potřeby
Příprava:
Všechny práškové materiály se prošijí sítem o velikosti ok 0,6 mm· Účinná látka, laktosa, stearát hořečnatý a polovina škrobu se smísí ve vhodné míchačce, druhá polovina škrobu se suspenduje v 65 al vody a suspenze se přidá к vroucím roztoku polyethylenglykolu ve 260 ml vody· Vzniklá pasta se přidá к práškové směsi a výsledná směs se granuluje, popřípadě sa přídavku dalšího množství vody· Granulát ae přes noc suší při teplotě 35 °0, pak se protluče sítea s velikostí ok 1,2 mm a sa použití tabletovacího lisu se z něj vylisují tablety opatřené ryskou к láaání·
Analogickým způsoben se připraví tablety obsahující další sloučeniny popsané výše a uvedené v příkladech provedení·
Příklad 10
Tento příklad popisuje složení a přípravu 1 000 kapslí, z nichž každá obsahuje 20 mg účinné látky·
Složení:
složka
5-(p*kyanfenyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidaso [ laktosa
Modifikovaný škrob stearát hořečnatý nnožství
20,0 g
207,0 g
80,0 g
3,0 g
Příprava:
Všechny práškové Materiály se prošijí sítea o velikosti ok 0,6 mm· Účinná látka se vnese do vhodné míchačky a smísí se nejprve se stearátem hořečnatým a pak s laktoaou a škroben až do vzniku homogenní směsi· Touto směsí se v dávkách po 310 mg na plnicím zařízení plní tvrdé želatinové kapsle č· 2·
Analogickým způsobem se připraví kapsle obsahující další sloučeniny popsané výše a uvedené v příkladech provedení·
Příklad 11
Roztok 1,25 g 5H-5-(4-terc.butylaminokarbonylfenyl)-6,7-dihydropyrrolo[l ,2-c]imidazolu v 10 ml thionylohloridu se 1 hodinu zahřívá к varu pod zpětným chladičem, pak se ochladí a odpaří· Odparek se při teplotě 0 °C znovu rozpustí v 10 ml chloroformu а к roztoku se pomalu přidá 10 ml ledově chladného koncentrovaného hydroxidu amonného· Vodná vrstva se oddělí, extrahuje se třikrát vždy 20 ml chloroformu, organické extrakty ae spojí a vysuší se síranem sodným· Po filtraci, odpaření a chroaatografii zbytku na 45 g silikagelu za použití 5% hydroxidu amonného v ethylасеtátu jako elučního činidla ae získá olejoví tý materiál, který reakcí s 1 molekvivalentem etherického chlorovodíku poskytne 0,5 g 5H-5-(4-kyanfenyl)-6,7-dihydropyrrolo[l ,2-c] imidazol-hydrochloridu o teplotě tání 227 až, 228 °0.
Příklad 12
Roztok 1,29 g 5H-5*(4-terc.butylaminokarbonylfenyl)-6,7,8,9-tetrahydroimidazo [i ,5-a]azepinu v 10 ml thionylchloridu se 1 hodinu sshřívá к varu pod zpětným chladičem, pak ae ochladí a odpaří· Zbytek se roztřepe mezi methylenchlorid a ledově chladný roztok hydrogenuhličitanu sodného, vodná ťrstva ae oddělí a extrahuje ae třikrát vždy 15 *1 methylenchloridu· Spojené organické vrstvy se vysuší síranem sodným a odpaří se· Olejovitý odparek se ohromatografuje na 26 g silikagelu sa použití 5% methanolu v methylenchloridu jako elučního činidla· Získaný produkt poskytne po reakci а 1 molekvivalentem kyseliny fumarové v ethanolu 5H-5-(4-»kyanfenyl)-6,7,8,9-tetrahydroimidazo [i ,5-aJasepin-fumarát o teplotě tání 153 až 155 °C.
CS 268 684 B2
Příklad 13
Roztok 0,80 mmol lithinm-diiaopropylamidu, připravený z 0,12 ml diiaopropy laminu a 0,32 ml 2,5M n-butyllithia v 6 ml tetrahydrofuranu při teplotě 0 °C, ae při -78 °C pomalu přidá к roztoku 0,17 g 5-(4-kyanfenyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[i ,5-a]pyridinu ve 2 ml tetrahydrofuranu· Po 0,5 hodiny ae přikape 0,1 ml bensylbromidu, reakční směs ae ještě 1 hodinu míchá, pák ее к ní přidá 5 ml vody, smě a se okyselí 1H kyselinou chlorovodíkovou a po zředění 20 ml etheru ae vrstvy oddělí· pH vodné fáze ae upraví na hodnotu 7, vodná vrstva se extrahuje třikrát vždy 15 ml ethylacetátu, organické extrakty ae vysuší síranem sodným, z filtrují ae a odpaří· Pěnovitý zbytek poskytne reakcí s 1 molekvivalentem etherického chlorovodíku 5-benzyl-5-(4-kyanfenyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo [i ,5-a] pyridin-hydrochlorid o teplotě tání 249 až 251 °θ·
Příklad 14
Sacemický 5-( p-kyanfenyl)-5,6,7 ,θ-tetrahydroimidazo [i, 5-c] pyridin-hydrochlorid ae v podílech po 20 mg nanáší na kolonu silikagelu s navázaným /S-oyklodextrinem (4,6 x 250 nm), za použití směsi vody a methanolu (7 : 3) jako elučního činidla, při průtoku 0,8 ml/min· Oddělené frakce ae odpaří ve vakuu, čímž ae získá (-)-5-(p-kyanfenyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo [i ,5-a]pyridin o optické rotaci -89,2 ° a (+)-5-(p-kyanfenyl)-5,6,
7,8-tetrahydroimidazo[l ,5-a]pyridin o optické rotaci +85,02 °· Obě tyto sloučeniny ae separátně rozpustí v acetonu a působením vždy 1 mol ekvivalentu etherického chlorovodíku ae převedou na hydrochloridy tající při 82 až 83 °C (amorfní látka) resp· 218 až 220 °C·
Příklad 15
Analogickým způsobem jako v předcházejících příkladech je možno rovněž připravit následující sloučeniny:
5-(p-karbamoylfenyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo [i ,5-a]pyridin o teplotě tání 181 až 183 °C, 5-(p-tolyl)-5,6,7,8-tetrahydroinidazo [i ,5-a]pyridin, jehož hydrochlorid taje při 173 až 175 °C,
5-(p-foraylfenyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo [i ,5-a]pyridin, jehož fumarát taje při 131 °C, 5-(p-kyanfenyl)-5-methylthio-5,6,7,8-tetrahydroimidazo [1,5-a] pyridin, jehož hydrochlorid taje při 204 až 205 °C, 5-(p-kyanfenyl)-5-ethoxykarbonyl-5,6,7,8-tetrahydroimidazo [i ,5-a]pyridin, 5-(p-aminofenyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo [i ,5-a]pyridin, 5H-5-(4-terc.butylaminokarbonylfenyl)-6,7-dihydropyrrolo [i ,2-c]emidazol o teplotě tání 136 až 139 °C,
5H-5-(4-kyanfenyl)-6,7-dihydropyrrolo [i ,2-c]imidazol o teplotě tání 227 až 228 °C, 5H-5-(4-kyanfenyl)-6,7,8,9-tetrahydroimidazo [i ,5-a]azepin o teplotě tání 153 až 155 °C, 5-benzyl-5-(4-kyanfenyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo [i ,5-a]pyridin, jehož hydrochlorid taje při 249 až 251 °C.
CS 268 684 B2
PfiEDlífiT VYHÁLBZU
Claims (11)
1. Způeob výroby eubetituovených iMidMopyrrolovýeh, -pyridinových a -axepinových derivátů obecného vzorce I (I) ve kterém n je číslo o hodnotě 1, 2 nebo 3>
R1 znamená kyanoskupinu, alkylovou skupinu a 1 až 4 atomy uhlíku, atom halogenu, amino* skupinu, karbamoylovou skupinu, alkylkarbажoylovou skupinu s 1 až 4 atony uhlíku v alkylové části nebo formylovou skupinu a
R2 představuje ston vodíku, fenylalkylovou skupinu s 1 až 4 atony uhlíku v alkylové části > alkylthioskupinu s 1 až 4 atony uhlíku nebo alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atony uhlíku v alkoxylové části, jejich stereoisomerů, směsí těchto stereoisonerů nebo jejich farmaceuticky upotřebitelných solí, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce V v němž
R1 a n nají shora uvedený význam a představuje odětěpitelnou skupinu, nechá reagovat s cyklizačním činidlem, načež se popřípadě získaná sloučenina obecného vzorce I, ve kterém znamená atom vodíku, reakcí в činidlem poskytujícím alkylmerkaptan s 1 až 4 atomy uhlíku převede na odpovídající sloučeninu obecného vzorce I, v němž Rp znamená alkyl thioskupinu s 1 až 4 atomy Mhlí ku, nebo se získaná sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R^ znamená atom vodíku, reakcí s alkyl-halogenformiáten obsahujícím
CS 268 684 B2 15 ▼ alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku převede na odpovídající sloučeninu obecného vzorce I, v němž R2 znamená alkoxykarbonylovou skupinu a 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, nebo se získaná sloučenina obecného vzorce I, ve kterém znamená atom vodíku, reakcí s fenylalkylhalogeniden a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části převede na odpovídající sloučeninu obeoného vzorce I, v němž snamená fenylalkylovou skupinu a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, nebo/a se popřípadě získaná sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R, znamená karbamoylovou nebo shora definovanou alkylkarbemoylovou skupinu, dehydratací, nebo získaná sloučenina obeoného vzorce I, ve kterém R^ znamená atom halogenu, reakcí se solí kyanovodíkové kyseliny, nebo získaná sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R^ znamená foraylovou skupinu, oxidací, nebo získaná sloučenina obecného vzorce 1, ve kterém R1 znamená aminoskupinu, reakcí s dusitanem alkalického kovu a se solí kyanovodíkové kyseliny, převede na odpovídající sloučeninu obecného vzorce X, ve kterém Rj znamená kyanoskupinu, nebo/a se získaná sůl popřípadě převede na vqlnou sloučeninu nebo na jinou sůl, nebo/a se volná sloučenina převede na sůl, nebo/a se získaná směs isomerů nebo racemátů rozdělí na jednotlivé isomery nebo racemáty, nebo/a se směs enantiomerů, jako racemát, rozštěpí na optické isomery·
2« Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky, za vzniku sloučenin obeoného vzorce I, ve kterém n je číslo o hodnotě 1, 2 nebo 3»
R1 znamená kyanoskupinu, atom halogenu, karbamoylovou skupinu nebo alkylkarbemoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části a
R2 představuje atom vodíku nebo fenylalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, jejich stereoisomerů, směsí těchto stereoisomerů nebo farmaceuticky upotřebitelných solí těchto látek·
3· Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky, za vzniku sloučenin obecného vzorce I, ve kterém n je číslo o hodnotě 1, 2 nebo 3>
R1 znamená kyanoskupinu nebo atom bromu a
R2 představuje atom vodíku nebo benzylovou skupinu, jejich stereoisomerů, směsí těchto stereoisomerů nebo farmaceuticky upotřebitelných solí těchto látek·
4· Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky, za vzniku sloučenin obecného vzorce X, ve kterém bul n má hodnotu 1, 2 nebo 3 >
R^ znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo aminoskupinu a představuje atom vodíku, fenylalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl thi o skupinu a 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, nebo n má hodnotu 1 nebo 3»
Rj znamená kyanoskupinu nebo alkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části a
R2 má shora uvedený význam, nebo n má hodnotu 2,
R1 znamená kyanoskupinu a
R2 představuje fenylalkylovou skupinu 8 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku
CS 268 684 B2 ▼ alkoxylové části, jejich stereoisomerů, směsí těchto stereoisomerů nebo farmaceuticky upotřebitelných solí těchto látek·
5« Způsob podle bodu 1, к výrobě sloučenin obecného vzorce Ib (Ib) kde r* znamená kyano skupinu nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a
R^ představuje atom vodíku, fenylalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části nebo alkylthioskupinu в 1 až 4 atomy uhlíku, jejich stereoisomerů, směsí těchto stereoisomerů a farmaceuticky upotřebitelných solí těchto sloučenin, vyznačující se tím, že se cyklizuje sloučenina obecného vzorce Vb ve kterém
R, má význam jako v obecném vzorci Ib a
Xj znamená odětěpitelnou skupinu, v přítomnosti báze, načež se popřípadě získaná sloučenina obecného vzorce Ib, ve kterém Rg znamená atom vodíku, reakcí s fenylalkylhalogenidem s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části převede na odpovídající sloučeninu obecného vzorce Ib, v němž Rg znamená fenylalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, nebo se získaná sloučenina obecného vzorce Ib, ve kterém R^ zněměná atom vodíku, reakcí s činidlem poskytujícím alkylmerkaptan s 1 až 4 atomy uhlíku převede na odpovídající sloučeninu obecného vzorce Ib, v němž RÍ, znamená alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo/a se získaná sůl popřípadě převede na volnou sloučeninu nebo na jinou sůl, nebo/a se volná sloučenina převede na sůl, nebo/a se získaná směs isomerů nebo racemátů rozdělí na jednotlivé isomery nebo racemáty, nebo/a se směs enantiomerů, jako racemát, rozštěpí na optické isomery·
CS 268 684 B2
6. Způsob podle bodu 5, vyznačující ae tím, že se použijí odpovídající výchozí látky, za vzniku sloučenin obecného vzorce Ib, ve kterém
Rj znamená kyanoskupinu a
R2 představuje atom vodíku nebo alkylthioskupinu s 1 až 4 stony uhlíku, a jejich farmaceuticky upotřebitelných adičních solí s kyselinami.
7. Způsob podle bodu 5, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky, za vzniku sloučenin obecného vzorce Ib, ve kterém
R^ znamená kyanoskupinu a
Rp představuje atom vodíku, a jejich farmaceuticky upotřebitelných adičních solí s kyselinami.
8. Způsob podle bodu 5, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky, za vzniku sloučenin obecného vzorce Ic
CN ve kterém
R2 představuje atom vodíku nebo alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, a jejich farmaceuticky upotřebitelných adičních solí s kyselinami.
9. Způsob podle bodu 8, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky, za vzniku 5-(pkyanfenyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo [i ,5-a]pyridinu a jeho farmaceuticky upotřebitelných adičních solí s kyselinami.
10. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající látky, za vzniku 5-(p*bromfenyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo [i ,5-a]pyridinu, jeho stereoisomeru, směsí těchto stereoisomerů nebo farmaceuticky upotřebitelných solí.
11 · Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky, za vzniku 5H-5-(4-kyanfenyl)-6,7-dihydropyrrolo [i ,2-c]imidazolu, jeho stereoisomeru, směsí těchto stereoisomerů nebo farmaceuticky upotřebitelných solí.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS868018A CS268684B2 (en) | 1984-06-20 | 1986-11-05 | Method of substituted imidazopyrrole,-pyridine and-azepine derivatives production |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/622,421 US4617307A (en) | 1984-06-20 | 1984-06-20 | Substituted imidazo[1,5-A]pyridine derivatives as aromatase inhibitors |
| CS854449A CS268672B2 (en) | 1984-06-20 | 1985-06-18 | Method of substituted imidazo-(1,5-a)pyridine derivatives production |
| CS868018A CS268684B2 (en) | 1984-06-20 | 1986-11-05 | Method of substituted imidazopyrrole,-pyridine and-azepine derivatives production |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS801886A2 CS801886A2 (en) | 1989-07-12 |
| CS268684B2 true CS268684B2 (en) | 1990-04-11 |
Family
ID=25745999
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS868019A CS268685B2 (en) | 1984-06-20 | 1986-11-05 | Method of substituted imidazopyrrole,-pyridine and-azepine derivatives production |
| CS868018A CS268684B2 (en) | 1984-06-20 | 1986-11-05 | Method of substituted imidazopyrrole,-pyridine and-azepine derivatives production |
| CS868021A CS268687B2 (en) | 1984-06-20 | 1986-11-05 | Method of substituted imidazopyridine derivatives production |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS868019A CS268685B2 (en) | 1984-06-20 | 1986-11-05 | Method of substituted imidazopyrrole,-pyridine and-azepine derivatives production |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS868021A CS268687B2 (en) | 1984-06-20 | 1986-11-05 | Method of substituted imidazopyridine derivatives production |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (3) | CS268685B2 (cs) |
-
1986
- 1986-11-05 CS CS868019A patent/CS268685B2/cs not_active IP Right Cessation
- 1986-11-05 CS CS868018A patent/CS268684B2/cs not_active IP Right Cessation
- 1986-11-05 CS CS868021A patent/CS268687B2/cs not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CS802186A2 (en) | 1989-07-12 |
| CS268685B2 (en) | 1990-04-11 |
| CS268687B2 (en) | 1990-04-11 |
| CS801986A2 (en) | 1989-07-12 |
| CS801886A2 (en) | 1989-07-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4617307A (en) | Substituted imidazo[1,5-A]pyridine derivatives as aromatase inhibitors | |
| AU2002248151B2 (en) | Compounds specific to adenosine A1, A2A, and A3 receptor and uses thereof | |
| US20090215746A1 (en) | Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as calcium receptor modulating agents | |
| JP5595402B2 (ja) | アンドロゲン受容体モジュレーターとしての新規イミダゾリジン化合物 | |
| US5847136A (en) | Deazapurine derivatives; a new class of CRF1 specific ligands | |
| JP3870298B2 (ja) | アミド誘導体 | |
| CZ277972B6 (en) | BENZOPYRAN(4,3-c)PYRAZOLE OR BENZOTHIOPYRAN(4,3-c)PYRAZOLE DERIVATIVES, PROCESSES OF THEIR PREPARATION AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS IN WHICH THEY ARE COMPRISED | |
| US4746655A (en) | Fused aromatic-spiropiperidine oxazepinones(and thiones) | |
| WO2001064675A1 (en) | Condensed thiazolamines and their use as neuropeptide y5 antagonists | |
| HU197011B (en) | Process for producing new imidazo- and triazolo-1,4-benzodiazepines and pharmaceuticals comprising the same | |
| US4497814A (en) | 2-(Pyridinyl)-1,2,4-triazolo[1,5-a]pyrimidines and derivatives useful in increasing cardiac contractility | |
| CS268684B2 (en) | Method of substituted imidazopyrrole,-pyridine and-azepine derivatives production | |
| HUP0300028A2 (en) | Thienopyridine derivatives, their production and use and pharmaceutical compositions containing them | |
| JPS62135475A (ja) | ２−置換−ｅ−融合−〔１，２，４〕トリアゾロ−〔１，５−Ｃ〕ピリミジン | |
| NL8503426A (nl) | 8alfa-acylamino-ergolinen, werkwijzen voor hun bereiding en farmaceutische preparaten die ze bevatten. | |
| IL36948A (en) | 7-phenylpyrimido-(1,2-a)(1,4)-benzo-diazepin-1(5h)-ones | |
| HRP970555A2 (en) | THERAPEUTIC TETRAHYDRO-6H-PYRAZINO (1,2-b) ISOQUINOLINE-1,4-DIONES | |
| US6156761A (en) | Substituted tetralone derivatives for enhancing cognition | |
| JPH04221386A (ja) | ４Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］チエノ［２，３−ｆ］［１，４］ジアゼピンの新規誘導体、それらの製造方法及びこれらを含有する医薬品組成物 | |
| SU1436877A3 (ru) | Способ получени производных эрголина или их фармакологически приемлемых солей | |
| CS268686B2 (en) | Method of substituted imidazopyrrole,-pyridine and-azepine derivatives production | |
| US4057547A (en) | Azabicyclic compounds, and production thereof | |
| US5097036A (en) | Substituted 7-oxomitosanes | |
| US5099016A (en) | Substituted 7-oxomitosanes |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20000618 |