CS268526B2

CS268526B2 - Method of 7 beta(carboxyakenoyl)-3-cefem-4-carboxyl acids production

Info

Publication number: CS268526B2
Application number: CS859628A
Authority: CS
Inventors: Yoshio Hamashima
Original assignee: Shionogi & Co
Priority date: 1983-10-04
Filing date: 1985-12-20
Publication date: 1990-03-14
Also published as: CS962885A2

Description

Tento vynález se týká způsobu výroby antibakterlálně účinných kyselin 7 β -/karboxyalkenoylamino/-3-cefem-47karboxylových obecného vzorce I

CONH

C

COOR kde znameaá amino thiazoly lovou skupinu, která je popřípadě chráněna chránicí skupineu zvolenou ze souboru zahrnujícího formylovou, chloracstylovou, tero.-butoxykarbonylovou, benzyloxykarbonylovou a terč.^butyldlmethyle ilylovou skupinu a

znamenají atom vodíku nebo kar boxy skup inu, která je chráněna stejnými nebo odlišnými skupinami zvolenými ze souboru zahrnujícího methylovou, tero .-bu ty lovou, benzylovou, methy lbenzylovou, p-methoxybenzylovou a difenylovou skupinu.

Nyní bude podáno bližší vysvětlení různých skupin obsažených v obecném vzorci

R znamená aminothiazolylovou skupinu, která může být chráněna chránícími skupinami uvedenými výše» Je však také možný případ, při kterém R znamená nechráněnou aminothiazoly lovou skupinu. Z těchto případů je nejvhodnější, pokud R znamená chráněnou aminothiazolylovou skupinu.

Substituenty a R znamenají atom vodíku nebo modifikovanou karboxyskupinu, účelně skupinu vytvářející ester. Obzvláště výhodné je, pokud dochází ke vzniku derivátů vhodných к léčebným účelům.

Ve sloučeninách vyrobitelných podle tohoto vynálezu nejsou přítomny chránicí skupiny, třebaže by tomu tak mohlo být, protože jejich struktura nemá žádný zvláštní význam, pokud skupina může dobře sloužit к ochraně. Takové skupiny by vsak mohly být přítomny a mohlo by se jednat o šlrooe různorodé ekvivalentní skupiny.

Substituenty R^ a R^, jak již bylo uvedeno, v obzvláště výhodných případech vedou ke vzniku derivátů vhodných к léčebným účelům. V takových případech vznikají farmaceuticky přijatelné estery, které mají antibakteriální účinek při orálním nebo parenterálním podávání a zahrnují dobře známé alkylestery.

bakteriálně účinná_> Z nich jsou antibakterlálně účinnější sloučeniny, které obsahují substituent R v poloze cis. Druhý geometrický isomer, to znamená trans-isomer, je vhodný jako meziprodukt pro výrobu odpovídajícího cis-isomeru.

Přehled některých representativních sloučenin obecného vzorce I, vyrobitelných podle tohoto vynálezu, je uveden dále. Tyto sloučeniny nelze však pokládat za vyčerpávající přehled sloučenin, spadajících do rozsahu tohoto vynálezu.

β - /^2-/2-aminothlazol-4-у 1/-4-karboxy-2-but enoyl-amino_-J’-3-ceí^>em-4-karboxylové kyselina, γ д - £ 2-/2-amlnothlazol-4-yl/-4-karboxy-2-butenoylamino ^7-3-methyl-J-cef em-4y karboxylové kyselina,

7β - £2-/2-aminothiazol-4-у 1/-4-karboxy-2-butenoy 1-amino ^-З-^Хг.уХ-Зусе^ en2-4-kp_rboxylová kyselina, β - _jCT2-/2-aminothiazol-4ryl/“4’karboxy-2-butenoyl-ainlno _7-3-trifluorpropenyl-3-cefem-4-karboxylové kyselina, β - Г 2-/2-air.lnothiazol-4-yl/-4-karboxy-2-butenoyl-ainino _7-3-ac_etoxymethyl-3.

CS 268 526 B2 cefem-4-karboxylové kyselina,

7/J -C2 -/2-amlnothiazol-4-71/-4-karboxy-2-butenoylamlno ^^rkarbaaoyloxymethyl-3-cefeni“4-karboxylové kyselina,

0- £^r2-/2-aminothlazol--4-yl/-4-karboxy-2-butenoylaiiiino ^-3rmethoxymethyl-3-cefem-4-karboxylové kyselina,

Ί fa т C2 2-/2-aminothiazol-4-yl/-4-karboxy-2-butenoylamino .7-3-niethylthiomethyl-3-0efem-4-karboxylové kyselina,

0 - C 2-/2-a®inothiazol-4-yl/-4-karboxy-2-butenoylamino ^7-3-kyanomtíthylthiomethyl-3-cefem-4-karboxylové kyselina,

0 - C 2-aminothiazol-4-yl/-karboxy-2-butenoylamino J^-3-pyridinicethyl-3-cefem-4-karboxylát,

Ί fa - (2 2-/2-e»inothiazol-4-yl/-4-karboxy-2-butenoylaminoJ7-3-t riazolylthioaethyl -3-cefea-4-karboxylová kyselina,

7β - £* 2-/2-aminothiazol-4-yl/-4-karboxy-2-butenoylamino J7-3-thiadlazolylthioaethyl-3-cefem-4-kerboxylová kyselina,

0 - £ 2-/2-a»inothiazol-4-yl/-4-karboxy-2-butenoylamino jy-3-methyltetrazolylthioaethyl-3-cefea-4-karboxylová kyselina, fa - £7 2-/2-aminothiazol-4-yl/-4-karboxy-2-butonoylamino J7~3-·©thoxy-3-cofem-4karboxylová kyselina, β - [2 2-/2-aminot hiazol-4-yl/-4-ka rboxy-2-butenoylamino ^27-3-ch lor-3-ce fem-4-кв rboxylová kyselina,

0- /* 2-/2-aminothiazol-4-yl/-4-karboxy-2-butenoylamlno ^y?-3-f luorethylt hio-3cefея-4-karboxylová kyselina, β - 22 2-/2-aminothiazol-4-yl/-4-karboxy-2-butenoylamino ^jF-3-trifluorethylthio-3-cefetn-4-karboxylová kyselina, β - 2-/2-aminothiazol-4-yl/-5-karboxy-2-pentenoyl-amino 27-3-cefem-4-karboxylová kyselina, β - £*2-/2-arainothiazol-4-yl/-6-karboxy-2-hexenoylamino J7*3-cefem-4-karboxylová kyselina, β - £*2-/2-aminothiazol-4-yl/-4-karboxy-2-pentenoylamino _2?-3-cefem-4-karboxylová kyselina, β - ^2-/2-aminothiazol-4-yl/-4-karboxy-4-methyl-2-pentenoylamlno JT-3-cefem-4karboxylové kyselina a β - 2T²“/²’^aninothiazol-4-yl/-4-karboxy-3-chlor-2-butenoylanino ^-З-сеfеи-4kerboxylové kyselina.

Některá sloučeniny úzce příbuzné se sloučeninami podle vynálezu jsou uvedeny v japonských patentových publikacích Kokoku'10 996/1967 a kokai 57-93982 a belgických patentech Č. 816 408 a 888 389· Tyto sloučeniny věak nepředčí sloučeniny obecného vzorce I v antibakteriélním účinku, vnitřní nebo parenterélní absorbovatelnosti, vyměěování nebo podobných charakteristických vlastnostech.

Sloučeniny obecného vzorce I jsou antibakteriólně účinné proti aerobním grempositivnim bakteriía /například Baclllus cereus, Bacillus subtilis, Corynebacterium dlphtheriae, Staphyloxoccus aureus, Staphylococcus epidermidis, Střeptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus viridans, enterococci/ a gramnegativním bakteriím /na· příklad Citrobacter diversus, Citrobacter freundii, Enterobacter aerogena, Enterobacter cloacae, Escharichls coli, Haeaophilus influenzae, Klebsiella pneumoniae, Neiaseria gonorrhoeae, Neieseria meningitidis, Próteus mirabilis, Progous morganii, Próteus vulgaria, Providencíe rettgeri, Providencia stuartil, Pseudomonas aeruginosa, Salmonella paratyphi, Salmonella typhi, Sarratia marcescens, Shigella sonnei, Yersinia enterocolitiCS 268 526 B2 ca/, včetně anaerobních bakterií /například Bacteroides fragilie, Clostridium difficile,

Clostridium pmrfringena, Aubaceterium lentua, Fuaobacterium nucleatua, Propionibacterlum epp, peptostrptococci, Veillonella app·/· .

Zvláště vysoký antibakteriélní účinek proti gramnegativnim bakterií·, vysoká absorpce, vyměšování, distribuce a podobně jsou zřetelné· 3ako léky pro ochranu nebo léčení bakteriálních infekcí ae aloučeniny obecného vzorce I podávají orálně, parenferálnš nebo lokálně v denní dávce od 10 mg do 6 g a jestliže jo žádoucí, podávají se s obvyklý·i přísadami nebo povlakovými látkami, například jinými antibakteriálně účinnými látkami·

Sloučeniny jsou vhodné jako bsktoricidní, bakteriostatické, desinfekční nebo zkáze nepodléhající prostředky a jsou vhodné к ošetřování nsbo prevenci humánních, veterinárních nebo drůbežích infekcí způsobených senzitivními grampositivními nebo gramnegativními bakteriemi, včetně anaerobních bakterií· Kromě toho jsou aloučeniny vhodné jako inhibitory růstu bakterií na Člověku, zvířeti, rostlině nebo zkáze podléhajících předmětech, přísady v potravinách podporující růst u člověka nebo zvířete nebo jako prostředky pro testování citlivosti bakterií na antibakteriálně účinné sloučeniny obecného vzorce I* .

Chráněné sloučeniny obecného vzorce I jsou také vhodné jako výchozí látky pro syntézu jiných antibakteriálně účinných sloučenin obecného vzerce I·

Tento vynález se také týká způsobu ošetřování nebo chránění před humánními nebo veterinárníai bakteriálními infekcemi, jako je například absces, bronchltida, dermatitida, ušni infekce, hnieavý zánSt, enteritida, gastroenteritida, naeofaryngitIda, osteomyelitida, pneumonitida, pneumonie, pustuloza, pyelonefritida, infekce dýchacího traktu, rýna, septikémie, zánět mandlí, ulcerace, Infekce močového traktu, infekce zranění měkké tkáně, které jsou způsobeny citlivými bakterieni, při podání účinného množství sloučeniny obecného vzorce I v obvyklé denní dávce 10 mg až 1 g externě, 0,2 až 5 g intrsvenáznš nebo 0,1 až 2 g orálně v časovém intervalu 3 až 12 hodin v závislosti na infikující bakterii a podmínkách pacienta a je-li to žádoucí, zpracované e obvyklými přísadami·

Sloučenina obecného vzorce I tvořená karboxylovou kyselinou nobo její solí lehkého kovu ee může podávat injekčně nebo infuzemi intravenózně, intramuskulárně nebo eubkutánnš, například jako Injekce nebo pelety, nebo podávat orálně jako orální preparáty, například kapsle, suchý sirup, emulze, granule, prášek, roztok, suspenze, tablety a pokroutky, a jestliže je to žádoucí, ve směsi s pomocným prostředkem, například látkou usnadňující emulgování· Farmaceuticky účinný eeter ee může podávat intravenózně, lntraDuskulárně, subkutánně, orálně, externě nebo lokálně, například jako ušní, nosní nebo oční lék, mast, inhalant, injekce, přípravek proti kašli, postřik nebo čípek.

Pokud R znamená 2-amino-4-thiazolyl a R³ a R⁶ představují atom vodíku, sloučenina obecného vzorce I se absorbuje orální, stejně jako subkutánní cestou. Farmaceuticky přijatelné estery sloučenin obecného vzorce I se teké absorbují zažívacím ústrojím·

Tento vynález ae dále týká antibakteriálně účinné farmaceutické směsi obsahující sloučeninu obecného vzorce I v různých enterélnlch a pa rent orálních dávkových formách, samotné nebo vo směsi s nosiči nobo povlakovými látkami· Směsi mohou obsahovat 0,01 až 99 % sloučeniny obecného vzorce I rozpuštěné, dispergované nebo suspendované v pevných nebo kapalných farmaceutických nosičích.

Směsi mohou tvořit pevné prostředky, například kapsle, euchý sirup, granule, pelety, pilulky, prášek, čípky, pokroutky nebo tablety, nebo kapalné prostředky, například diepenze, elixír, emulze, inhalant, injekce, mast, suspenze, sirup, roztok z ampule nebo zásobník obsahující krystaly, lyofilizovaný materiál nebo prášek. Ty mohou být ochuceny nebo obarveny a kapsle, granule a tablety mohou být potaženy. Tyto prostředky mohou být ve formě jednotkové dávky·

Nosiče jeou neškodné jak ke sloučenině obecného vzorce I, tak pacientovi. Repre4

CS 268 526 B2 eentativníel příklady takových nosičů jsou mimo jiné pro pevné prostředky pojivá, jako je například arabské guma, karboxymethylcelulóza, Želatina, glukóza, polyvinylpyrrolidon, alginét sodný, sorblt, škrob, sirup nebo tragant, prostředky způsobující zvětšení objemu při navlhčování, například bentonit, uhličitan vápenatý, fosforečnan vápenatý, glycin, kaolin, laktóza, polykarboxyaethylan, chlorid sodný, aorbitol, škrob, cukr nebo aaatek, ředidla, například uhličitan vápenatý, kaolin, laktóza, škrob nebo eacharóza, deaintegrátory, například agar, uhličitany, lauryleulfát eodný nebo Škrob, kluzné látky, například kyeelina borité, koksové máslo, stearét hořečnatý, parafiny, polyethylenglykol, oxid křemičitý, bonzoát eodný, kyselina stearové nebo Mastek a emáčací prostředky, jako jo například hydroxypropylcelulóza, pro roztoky rozpouštědla, například alkohol, pufr, msthylolsét, podzemnicový olej, eezaaový olej nebo voda, eaulgační prostředky, například arabská guaa lethicin nebo eorbitan monooleát, auapendační prostředky, například gel steerátu hlinitého, karboxymethylcelulóza, Želatina, glukóza, hydrogenované tuky, hydroxyethylcelulóza, nethylcelulóza, aorbitol nebo cukrový sirup, pufry, dispergační prostředky a solubilizační prostředky a pro oba typy ochranné prostředky, jako je například methyl-p-hydroxybenzoát nebo ethyl-p-hydroxybenzoát nebo kyseliny aorbová, absorpční promotory, například glycin, mono- nebo dioktanoát, antioxidanty, aromatické látky, analgetika, poživatelné barvicí prostředky, stabilizační prostředky a podobně*

Všechny ze shora uvedených farmaceuticky účinných prostředků se mohou vyrábět běžnými způsoby.

□ek již shora bylo zmíněno, předmětem tohoto vynálezu je způsob výroby sloučenin obecného vzorce I* Tento způeob spočívá v tom, že ee 3-/hydroxy, acyloxy nebo halogen/cefeoová sloučenina obecného vzorce II

a potom se popříaminoskupinš, pothiomočoviny, zlnkde

R, R³ a R⁶ mají výše uvedený význam a

R⁷ znamená hydroxyekupinu, acyloxyskupinu nebo atom halogenu, podrobí bázické nebo tepelné eliminaci substituentu R⁷ cefemového jádra pádě dále získaný produkt zbaví chránící skupiny na karboxyskupině nebo kud jsou přítomny, působení· halogenovodíku, kyseliny trihalogenoctové, ku a kyseliny nebo Lewisovy kyseliny zvolené ze souboru zahrnujícího halogenid hlinitý, halogenld titanitý a halogenid cíničitý, Je-li zapotřebí v přítomnosti anisolu, a/nebo se převede na sůl působením vodného roztoku hydrogenuhličitanu alkalického kovu.

Bázická i tepelná eliminace jsou reakce, které jako takové jsou o sobě známé· Při bázické eliminaci se používá látek zásaditého charakteru, anorganického nebo organického původu·

Tepelné eliminace se obvykle provádí za teploty -60 až +120 °C, s výhodou za teploty mezi -20 a *80 °C po dobu 10 minut až 10 hodin v rozpouštědle· Mohou ee též používat Jiné obvyklé podmínky, například míchání, třepání, uzavření pracovního prostoru inertním plynem nebo sušení·

Příkladem typických rozpouštědel pro reakci jeou uhlovodíky, například penten, hexan, oktan, benzen, toluen, atejně jako xylen, halogenované uhlovodíky, například dichlormethan, chloroform, chlorid uhličitý, dichlorethan, trichlorethan nebo chlorbenzen, ethery, například diethylether, methyliaobutylether, dioxan nobo tetrahydrofuran, ketony, například aceton, methylethylketon nebo cyklohexanon, eatery, například ethylacetát, ieobutylacetát nebo methyl-benzoát, nitrované uhlovodíky, například

CS 268 526 B2 nltromethan nebo nitrobenzen, nitrily, například acetonitril nebo benzonitril, amidy, například formamid, acetamid, dimethylformamid, dimethylacetamid nebo hexamethylfosfortriaeid, sulfoxidy, například dimethyleulfoxid, karboxylové kyseliny, například kyselina mravenčí, kyselina octová, kyselina propionová, organické báze, například diethylemin, triethylamin, pyridin, pikolin, kolidin nebo chinolin, alkoholy, například methanol, ethanol, propano1, hexanol, oktanol nebo benzylalkohol, nebo voda a jiná průmyšlová rozpouštědla a jejich sádel·

Produkty se nohou získat z reakční směsi odstraněním nečistot, například rozpouštědel, nezreagovaných výchozích materiálů nebo vedlejších produktů, obvyklými metodami, například extrakcí, odpařováním, promýváním, zahušťováním, srážením, filtrací nebo sušením a isolací produktu obvyklým zpracováním například adsorbcl, eluováním, destilací, srážením, oddělováním nebo chromatografií, nebo kombinací tšchto postupů·

Sloučeniny obecného vzorce I vyrobitelné podle tohoto vynálezu, se dobře absorbují zažívacím ustrojím a proto jsou použitelné jako orální cafalosporiny· Sloučeniny obecného vzorce I mohou také tvořit sůl při uvedení do styku s kyselinou, například minerální kyselinou, jako je kyselina chlorovodíková, nebo karboxylovou kyselinou, jako je kyselina trifluoroctová.

Způsob podle tohoto vynálezu ilustrují připojené příklady praktického provedení, které však rozsah vynálezu žádným způsobem neomezují·

Příklad 1

К roztoku sulfoxidu dlfenylmethyleataru kyseliny 7 β - £ 2-(2-benzyloxykarbonylaminothiazol-4-yl)-4- benzyloxykarbonylbut-2-enoylamino] -3-hydroxycefam-4-karboxylové ve 13 dílech dlchlormethanu se přidá 6 ekvivalentů pyridinu a 6 ekvivalentů anhydrldu kyseliny octové· Po třináctihodinovém míchání za teploty 0 °C se směs smíchá se 3 ekvivalenty triethylaminu a míchá dále 24 hodiny· Reakční směs ae promyje vodou, vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a opět vodou, euěí se a odpaří· Získá se sulfoxid difenylmethylesteru kyseliny 7β-£ 2-(2-benzyloxykarbonyíaminothiazol-4-yl)-4-benzyloxykarbonyl-2-butenoylamino Д -3-cefam-4-karboxylové ve výtěžku 40 eŽ 60 %·

Výrazem ekvivalent” ee mini molární ekvivalent β -laktamového výchozího materiálu. Příklad 2

Roztok 800 mg 1-oxidu difenylmethyleateru kyseliny 7β- £ trans-2-(2-benzyloxykarbonylamino-4-thiazolyl)-4-terc*-butoxykarbonyl-2-butenoylaminoJ -3-hydroxycafaa-4-karboxylové ve sbšsí 10 ml dlchlormethanu, 0,485 al (6 ekvivalentů) pyridinu a 0,7 ml (6 ekvivalentů) anhydrldu kyseliny octové se míchá 13 hodin, Čímž zčásti nebo zcela vznikne 0acetát· Potom ae reakční.směs po dobu 24 hodin míchá s 0,418 ml (3 ekvivalenty) triethylaminu za chlazení ledem· Získá ee 391 mg 1-oxidu difenylmethyleetaru kyseliny 7β-£ trans-2-(benzyloxyka rbonylamino-4-t hlazolyl)-4-terč «-bot oxykarbonyl-2-but enoylamino J -3-cefem-4-karboxylové·

Teplota tání: 0 °C· Výtěžek produktu činí 50 %.

Příklady 3 až 24

Způsobem popsaným v předcházejících příkladech ee vyrobí, za použití příslušných výchozích sloučenin, konečné produkty, které jsou popsány v připojená tabulce 1·

CS 268 526 B2

Tabulka 1: Estery obecného vzorce

R°NH

C ---I

CH

CH_O

I \

COOÍT

Cis·	cis: t rans	R°	R³	R⁵	R⁶	iC (chci, ) Y	NMR (CDClj) (Г : ppa
3		H	Me	H	H	nestanoveno	3,70-4,30 (m, 4H), 4,13, 4,16 (2xs, 3H), 5,56, 5,62 (2xd, 3 = 5 Hz, IH), 6,20, 6.26 (2xd, 3 · 5 Hz, 1H), 6,66 6,83 (π·., 1H), 6,90, 7.26 (2xt, 3 = 9 Hz, 1H), 7,06, 7,13 (2χβ, 1H)£ 0₂0^
4	CÍ8	H	Me	H	BH	1787, 1731, 1680, 1280	3,35-3,47 (m, 2H), 3,58 (d, 3 = 8 Hz, 2H), 3,70 (s, 3H), 4,98 (d, 3 - 5 Hz, 1H)í 5,44 (Široký s, 2H), 5,95, 6,04 (dd, 3₁ 5 Hz, 3₂ » 9 Hz, IH), 6,47 (s, IH), 6,61 (t, 3 - 8 Hz, 1H), 6.56 -6,66 (m, 1H), 6,95 (8, IH), 7,24 - 7,48 (a), 8.56 (d, 3 « 9 Hz, 1H)

trans H

Me H

BH

1785, 1730, 3,40 (d, □ - 8 Hz, 2H),

1678; 1280 3,35-3,47 (и, 2H), 3,68 (β, ЗН), 4,92 (d, 3 - 5

Hz, 1H), 5,59 (Široký s, 2H), 5,94, 6,03 (dd, Oj - 5 Hz, □₂ - 9 Hz, IH), 6,48 (a,

IH),	6,53	-6,63 (m,	IH),
6,90	(s,	IH), 7,14	(t,	3-8
Hz,	IH),	7,23-7,45	(m,	10H),
8,65	(d,	□ « 9 Hz,	IH)

CS 268 526 B2

δίο.	cis: trans	R°	R³	R⁵	R⁶	IČ (CHCip ·) j cm'’·*’	NMR (CDCl^) S : ppm
6	ais	H	Bzl	H	BH	1782, 1722, 1278	1670, 3,32-3,46 (m, 2H), 3,62 (d, J = 8 Hz, 2H), 4,95 (d, J = 5 Hz, IH), 5,13 (в, 2H), 5,31 (Široký в, 2H), 5,92, 6,02 tdd, 5 Hz, Jg 8 Hz, IH), 6,46 (в, IH), 6,53-6,61 (m, IH), 6,63 (t, J - 8 Hz, IH), 6,94 (β, IH), 7,21-7,47 (m), 8,67 (d J = 8 Hz, IH)
7	trans	H	Bzl	H	BH	1780, 1721, 1280	1670, 3,30-3,45 (m, 4H), 4,88 (d, J = 5 Hz, IH), 5,11 (β, 2H), 5,52 (široký β, 2H), 5,92, 6,02 (dd, » 5 Hz, Jg => 8 Hz, IH), 6,41 (в, IH), 6,50-6,65 (m, IH), 6,88 (β, IH), 7,15 (t, J = 7,5 Hz, IH), 7,16-7,48 (a), 8,61 (d, □ Hz, IH)
8	1 : 4	Chz	Bzl	H	H	nestanoveno	3,00-3,90 (m, 4H), 4,96, 5,00 (2xd, J = 5 Hz, IH), 5,13 (в, 2H), 5,23 (в, 2H), 5,73-5,88 (m, IH), 5,76, 5,86 (dd, - 5 Hz, Jg = 9 Hz, IH), 6,50-6,60 (.m, IH), 6,93 (в, IH), 7,11 (t, J = 8 Hz, IH), 7,33 (в, 5 Hz), . 7,36 (в, 5H)[CDC1₃ - CD^ODJ
9		Chs	Bzl	H	H	3160, 1775, 1670, 1630	1720, 3,34-3,50 (m, 4H), 4,95 (d, J = 5 Hz, IH), 5,13 (в, 2H), 5,23 (в, 2H), 5,80 (d, J - 5 Hz, IH), 6,48-6,60 (ш, IH), 6,94 (e, IH), 7,03-7,40 (a, 11H)
10	trans	Chz	t-Bu	H	BH	3330, 1775, 1670, 1630, 162 - 164 °l	1725, 1,34 (в, 9H), 2,58-3,26 (m, 4H), t.t.: 4,70 (d, J - 5 Hz, IH), 5,07, 7 5,51 (ABq, J = 13 Hz, 2H), 5,68, 5,76 (dd, J_x « 5 Hz, Jg = 8 Hz, IH), 6,30-6,39 (m, IH), 6,61 (в, IH;, 6,75 (в, IH), 7,10 -7,57 (m, 15H), 7,67 (d, J = 8 Hz, IH)
11	1 : 4	Chz	Bzl	H	BH	3340, 1775,	1725, 3,04 (в, 2H), 3,6-4,1 (m, 2H)

1670 4,58 (d, J = 5 Hz, IH), 4,85,6 (m, 4H), 5,68 (d, J = 5

Hz, IH), 6,25 (m,lH), 6,59,

6,67 (2χβ, IH), 6,63 (e, IH),

7,0-7,9 (m, 22H)

CS 268 526 B2

R⁶ IČ (CHCl^) NMR (CDCl-j) : ppm t cm“³· čís. cist R° R³ R⁵ trans trans

Chz Bzl H

BH 3830» 1780, 1725, 1675, 1630, t.t·: 131- 133 °c

2,68-3,36 (m, 4H), 4,69 (d, J - 5 Hz, 1H), 4,98 (s, 2H), 5,03, 5,46 (ABq, J - 12 Hz, 2H), 5,65, 5,74 (dd, J_x - 5 Hz, J₂ » 8 Hz, 1H),6,29-6,40 (m, 1H), 6,60 (β, 1H), 6,64 (а, 1H), 7,10 -7,47 (m, 15H), 7,63 (d, J - 8 HZ, 1H)

Chz MeBzl H

BH 3340, 1775,

1725, 1670,

1630, 1560

2,30 (в, 3H), 2,70-3,37 (n>, 4H), 4,71 (d, J - 5 Hz, 1H),

4,95 (d, 2H), 5,04, 5,49 (ABq,

J = 12 Hz, 2H), 5,67, 5,76 (dd, « 5 Hz, J₂ » 8 Hz, 1H), 6,30-6,40 (m, 1H), 6,62 (в, 1H), 6,69 (e, ÍH), 7,05-7,47 (m, 20H), 7,66 (d, J = 8 Hz, 1H)

14	Chz	PMB	H	BH	3325» 1770,	2,60-3,65 (m, 4H), 3,74 (s.
					1720,	1665,	3H), 4,67, 4,75 (2xd, J - 5 Hz,
					1625,	1605,	1H), 4.86-5,53 (m, 4H), 5,65,
					1505,	1400	5,73, 5,82 (2xdd, J_x - 5 Hz,

J₂ = 7 Hz, 1H), 6,25-6,50 (m, 1H), 6,59-6,95 (m, 4,5H), 7,057,50 (m, 18,5H), 7,65, 7,90 (2xd, J = 7 Hz, 1H)

15	trans	BOC	Bzl	H	BH	3400, 3330,	1,50 (s, 9H), 3,16 (d, J = 4,5
						1773, 1720,	Hz, 2H), 3,29 (d, J » 8 Hz, 2H),
						1668, 1278,	4,73 (d, J = 5 Hz, 1H), 5,04
						1152	(s, 2H), 5,68, 5,77 (dd, J_x =

Hz, J₂ - 7,5 Hz, 1H), 6,35 (t, J = 4,5 Hz, 1H), 6,64 (s, 1H), 6,71 (s, 1H), 7,17-7,48 (m), 7,79 (d, J - 7,5 Hz, 1H) cis

BOC Bzl

34Ю, 3340,	1,53 (в, 9H), 3,15-3,37 (m, 2H),
1780, 1725,	3,86 (d, J = 7 Hz, 2H), 4,85
1675, 1282,	(d, J = 5 Hz, 1H), 5,17 (s, 2H),
1154	5,82, 5,91 (dd, » 5 Hz, J₂ = 8 Hz, 1H), 6,43-6,54 (m, 1H), 6,70 (t, J = 7 Hz, 1H), 6,79

(s, 1H), 6,83 (s, 1H), 7.15-7,49 (m), 8,14 (d, 1H)

HCO H

Η H nestanoveno

5,02 (d, J = 5 Hz, 1H), 5,86 (d, J - 5 Hz, 1H), 6,54-6,64

CS 268 526 B2

R⁶ IČ (CHCl^) NMR (CDCl-j) (f : ppm x cm“^3.

Čís.

cis: R° R³ R⁵ trans (m, 1H), 7,04 (t, J - Θ Hz, 1H), 7,16 (в, 1H), 8,51 (a, 1H)£cDC1.j - CDjODj

IS trans HCO t-Bu Η BH

3420,1770,

1715,1665, 1625

1,39 (а, 9H), 3,12 (Široký β, 2H), 3,27 (d, 3 - 7 Hz, 2H), 4,67 (d, 3 5 Hz, 1H), 5,74, 5,83 (dd, 3j - 5 Hz, □₂ - 8 Hz, 1H), 6,29-6,38 (β, 1H), 6,62 (β, 1H), 6,83 (₈, 1H), 7,20-7,47 (m, 11H), 7,68 (d, 3 » 8 Hz, 1H), 8,51 (s, 1H)

1x2

HCO BH

H BH 1775,1772,

1672, 1280,

1152

3,60-3,16 (в, 2H), 3,46, 3,87 (2xd, 3 - 8 Hz, 2H), 4,65, 4,70 (2xd, 3 - 5 Hz, 1H), 5,72, 5,81x5,77, 5,86 (2xdd, 3_χ - 5 Hz, 3₂ - 8 Hz, 1H), 6,26-6,45 (а, 1H), 6,61, 6,76 (2xs, 1H), 6,66 (3, 1H), 6,87, 6,95 (2xs. 1H), 7,10-7,47 (-),7,64, 7,86 (2xd, 3 - 2 Hz, 1H), 8,40, 8,43 (2X8, 1H), 11,27, 11,51 (2x 51roký в, 1H)

1:2

Cl H H H

I

CH₂C0

1761,1720, 4,61, 4,75 (2xa, 2H), 5,45, 5,51

1700,£nujolj (2xd, 3 - 5 Hz, 1H), 6,08, 6,19 ' (2xdd, 3_χ - 5 Hz, 3₂ - 8 Hz, . 1H), 7,01, 7,30 (2xt, 3 - 8 Hz,

1H), 7,60, 7,72 (2X8, 1H), 8,26, 8,74 (2xd, 3 - 8 Hz, 1H)

C CO₃S0CD₃]

21	Cl 1 CH₂CO	Bzl	H	H	3150,1770, 1718,1680, 1278,1152 [jw j of]	3,38-3,70 («, 4H), 4,38 (β, 2H), 5,06 (d, 3 - 5 Hz 1H), 5,13 (a, 2H), 5,73, 5,82 (dd, 3_χ - 5 Hz, 3₂ - 8 Hz, 1H), 6,41-6,52 (a, 1H), 6,62 (t, 3 - 7,5 Hz, 1H), 7,24 (₉, 1H), 7,38 (β, 5H), 9,00 (d, 3 - 8 Hz, 1H), 12,57 (Široký a, 1H) £cd₃socd₃J
22	5:6	Cl CH₂C0	Bzl	H	BH	3320, 1780, 1732, 1727, 1680	3,13, (2xd, 4,69:	3,26 («, 2H), 3,36,3,76 □ - 8 Hz, 2H), 3,87, 4,16, 4,32 (2xA8q, 3-17

Hz, 2H), 4,70, 4,79 (2xd, 3 5,0 Hz, 1H), 5,06, 5,17 (2xs, 2H), 5,69, 5,78x5,87 (2xdd, 3_χ5,0 Hz, 3₂ - 9,0 Hz, 1H), 6,3110

CS 268 526 B2 čís.

cis: trans

R° R³ R⁵

R⁶ l6 (,CHC1₃) BMR (CDClj) ζ t ppm « cm”^3.

6,48 (m, 1H), 6,66, 6,75 (2xs, 1H), 6,72, 6,83 (2xs,

1H), 6,67 (t, 3 - 8 Hz, 5H/11), 7,18-7,49 (.), 7,73, 7,94 (2xd, □ - 9 Hz, 1H) trans tBuSi- Bzl H

N

Me₂

BH 3400,1785, 0,28 (а, 6H), 0,93 (·, 9H),

1725, 1670, 3,18-3,78 (·, 2H), 3,47 (d, 3 »

1630 7,5 Hz, 2H), 4,79, (β, 1H),

4,98 (d, H - 5 Hz, 1H), 5,16 (β, 2H), 6,00 (dd, 3_χ - 5 Hz, 3₂ - 9 Hz, 1H), 6,48 (а, 1H), 6,57-6,67 (·, 1H), 6,98 (а, 1H), 7,17 (t,3 - 7,5 Hz, 1H), 7,27,6 (·, 15H), 8,65 (d, 3-9 Hz, 1H) cla t^BuSi- Bzl H

Me₂

BH

3390,1780, 0,28 (а, 6H), 0,94 (а, 9H),

1720,1670, 3,17-3,75 (·, 2H), 3,66 (d, □ 1630 7,5 Hz, 2H), 4,68 (а, 1H), 4,99 (d, 3 - 5 Hz, 1H), 5,16 (β, 2H),

6,00 (dd, 3_χ - 5 Hz, 3₂ - 9

Hz, 1H), 6,50 (а, 1H), 6,576,65 (>, 1H), 6,68 (t, 3 - 7,5

Hz, 1H), 6,97 )a, 1H), 7,17,6 (·, 15H, 8,35 (d, 3 - 9 Hz,

1H)

Ve svrchu uvedené tabulce symboly cis a trans znamenají relativní polohu amidových a karboxylových subatituentů připojených к dvojné vazbě bočního řetézce,

V tabuloe používané zkratky mají tento význam»

BH	difenylmethyl
Bu	butyl
BOC	terc.-butoxykarbony1
Bzl	benzyl
Chz	benzoxykarbonyl
Me	methyl
POM	pivaloyloxym ethyl
t	terciární
PMB	p-methoxybenzyl

CS 268 526 B2

Claims

PŘEDMĚT VYNÁLEZU

1. Způsob výroby куве11п 7 β - /karboxyalkenoyl/-3^cefem-4-karboxylovýoh obecného vzorce I kde

R znamená aminothiazolylovou skupinu, která je popřípadě obráněna chránicí skupinou zvolenou ze souboru zahrnujícího formylovou, chloracetylovou, tero<-butoxykarbonylovou, benzyloxykarbonylovou a t его <-bu ty ldimethylsily lovou skupinou a

R³ a R⁵ znamenají atom vodíku nebo karboxyskupinu, která je chráněna stejnými nebo odlišnými skupinami zvolenými ze souboru zahmujíoího methylovou, tero.-butylovou, benzylovou methylbenzylovou, p-methoxybenzylovou a difenylovou skupinu vyznačující se tím, Že se 3-/hydroxy, acyloxy nebo halogen/cefemová sloučenina obecného vzoroe II

R— — c--- II ch 1 Г² CONH 0-^ s ] - ^R? kde 1 3 COOR⁰ COOR⁶ R, R^ a R^ mají výše uvedeny význam a R? znamená hydroxyskupinu, acyloxy skup inu nebo atom halogenu,

( II ) podrobí bázické nebo tepelné eliminaci substituentu R? cefemového jádra a potom se popřípadě dále získaný produkt zbaví chránicí skupiny na kar boxy skupině nebo aminoskupině, pokud jsou přítomny, působením halogenovodíku kyseliny trihalogenoctové, thiomočoviny, zinku a kyseliny nebo Lewisovy kyseliny zvolené ze souboru zahrnujícího halogenid hlinitý, halogenid titanitý a halogenid ciničitý, je-li zapotřebí v přítomnosti anisolu, a/nobo se převede na sůl působením vodného roztoku hydrogenuhličitanu alkalického kovi *
2* Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se za použití příslušných výchozích látek vyrábí sloučenina obecného vzorce I, ve kterém 7-acylamidová dvojná vazba má amidosrubstituent a karboxysubstituent v poloze cis*
3* Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se za použití příslušných výchozích látek vyrábí sloučenina obeoného vzorce I, ve kterém R znamená chráněnou aminothiazolylovou skupinu a ostatní substituenty mají význam uvedeny v bodě 1*
4* Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, Že se za použití příslušných výchozích látek vyrábí sloučenina obecného vzorce I, kde R^ a/nebo R znamenají atom vodíku nebo skupinu farmaceuticky přijatelného esteru vymezenou v bodě 1 a zbývající substituent má význam uvedeny v bodě 1*
5· Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se za použití příslušných výchozích látek vyrábí sloučenina obecného vzoroe I, ve kterém a/nebo R^ znamenají skupinu tvor říci alkylester nebo aralkylester spadající do rozsahu bodu 1 a zbývající substituent má význam uvedeny v bode 1*