CS268393B1

CS268393B1 - Způsob výroby racemického d,1-lobelinu

Info

Publication number: CS268393B1
Application number: CS883813A
Authority: CS
Inventors: Otomar Ing Csc Kriz; Bohuslav Ing Csc Casensky; Stanislav Ing Csc Hermanek; Jindrich Nedbal; Stanislav Ing Simek
Original assignee: Otomar Ing Csc Kriz; Casensky Bohuslav; Stanislav Ing Csc Hermanek; Jindrich Nedbal; Simek Stanislav
Priority date: 1988-06-02
Filing date: 1988-06-02
Publication date: 1990-03-14
Also published as: CS381388A1

Abstract

Řešeni spadá do oboru organických syntéz se zaměřením na stereospeci tickou redukci. Z racemického d,1-lobelinu se připravuje 1-bydrochlorid lobelinu /C-,Η,γΟ,N.HC l / se strukturním vzorcem I, kterýse používá v různých aplikacích v lékařství. Posledním stupněm chemické syntézy racemického d,1-lobelinu je streospecifická redukce jedné ketoskupiny hydrochloridu lobelaninu hydrogenaci v methanolu na oxidu platič i tém. Nizké výtěžky produktu a vysoká cena oxidu platičitého· se nepříznivě promítají do ceny racemického d,1 -lobeli nu. Vyšší výtěžek a nižši výrobní náklady lze dosáhnout provedením redukce pomoci hydridového redukčního činidla tak, že se k redukci použije reakčni směs vzniktá reakci hydrochloridu lobelaninu s dihydrido-bis/2-methoxyethoxo/hlini taném sodným v molárnim poměru 1 : 1 a jako redukční činidlo se použije N-isopropyliminoalan v molárnim poměru lobelaninu k hydridovému vodiku 1 : 0,9 až 1,05.

Description

Vynález se týká způsobu výroby racemického d,1-lobelinu redukci hydrochloridu tobelaninu derivátem hydridu hlinitého a patři do oboru organických syntéz.

Lobelin je nejdůležitějši alkaloid z alkaloidů rostlin druhu lobelia. Má specifický povzbuzující účinek na dýchací centrum, už i vá se jej proto v lékařství při otravách narkotiky, zadušení a v různých případech zdánlivé smrti. Účinný je hydrochloríd 1-formy /C₂₂H_2?0₂N.HCl/ se strukturním vzorcem I.

Kromě izolace těchto alkaloidů z rostlin /SSSR patent č. 122 253; Farmatsevt. Zh. I K i ev I 20, I2I, 66-9 I 1965 I / byly navrženy i různé způsoby jejích chemické syntézy /Scheuning G., Winterhalder L.: Ann. 473, 126 119291; SchBpf C., Lehmann G.: Ann. 518, 1 119351; Buděšinský Z., Protiva M.: Synthetická léčiva, str, 250, Nakladatelství Československé akademie věd, Praha 1954/ zahrnující přípravy racemátu d,1-lobelinu hydrogenaci lobelanin hydrochloridu na oxidu platičitém. Nízké výtěžky produktu a vysoká cena oxidu platičitého se nepříznivě promítaly do ceny racemíckého d.1-lobeli nu.

Naproti tomu předmětem předloženého vynálezu je způsob výroby racemíckého d,1-lobelinu redukci hydrochloridu lobelaninu v organickém rozpouštědle, který se podle vynálezu provede tak, že k redukci se použije reakční směs vzniklá reakci hydrochloridu lobelaninu s dihydrido-bis/2-methoxyethoxo/h11 ni tanem sodným v molárním poměru 1:1a jako redukční činidlo se použije N-isop ropyliminoa lan v molárním poměru lobelaninu k hybridovému vodíku 1 : 0,9 až 1,05.

Nejvhodnější rozpouštědlo pro provedeni redukce je toluen, ve kterém jsou dobře rozpustné meziprodukty reakce, po reakci umožňuje snadnou izolaci produktu a je snadno regenerovatelný.

K redukci podle vynálezu lze použít krystalického N-isopropyl1ninoalanu a nebo odfiltrovaného roztoku reakční směsi z jeho.syntézy podle autorského osvědčeni č. 167 751.

Izolace racemátu d,1-lobelinu ze surové reakční směsi se nejlépe provede ve dvou stupních, a to rozložením reakční směsi methanolem a zředěnou kyselinou chlorovodíkovou se získá v prvním stupni extrakci chloroformem surový racemát d,1-hyd rochlorid lobelinu, který se ve druhém stupni čisti převedením zředěným vodným roztokem amoniaku na surový racemát d,1-lobeli nu. Ten se extrahuje diethyIethe rem, ze kterého po zahuštěni a ochlazení krystaluje. Vyšší čistoty lze dosáhnout opakovaným přek rys talován 1m z diethyIetheru. bále je popsán příklad provedeni způsobu podle vynálezu.

Přiklad

Do třihrdlé banky opatřené míchadlem, zpětným chladičem a přívodem dusíku bylo k suspenzi 50 g /0,13 mol/ hydrochloridu lobelaninu v 500 ml bezvodého toluenu přikapáno 46 g /0,13 mol/ 58,6X toluenového roztoku dihydri do-bis/2-methoxyethoxo/hlinita nu sodného za chlazeni vodou a ledem tak, aby teplota v reakční směsi nepřestoupila 5 °C. Po 6 hodinách mícháni za laboratorní teploty byl k této reakční směsi při 5 °C přikapán roztok 12,1 g /0,14 mol/ 97,5% N-i sop ropyliminoalanu ve 100 ml bezvodého toluenu. Reakce byla ukončena dvouhodinovým michánim reakční směsi při laboratorní teplotě. Potom byla reakčni směs rozložena postupně 100 ml methanolu, 200 nl vody a 200 ml 36X HCl tak, aby její teplota nepřestoupila 20 °C. V dělicí nálevce byla oddělena toluenová vrstva a vodné podíly byly extrahovány třikrát 200 ml chloroformu. Spojené chloroformové extrakty byly po krátkém vysušeni síranem hořečnatým odpařeny za vakua k suchu a odparek byl rozpuštěn ve 400 ml vody. Do druhého dne z vodného roztoku při laboratorní teplotě vykrysta I ova l o 7,2 g látky o t. t. 119 až 121 °C, která byla pomoci tenkovrstvé chroraatografie identifikovaná jako hydrochlorid lobelaninu.

Matečný roztok byl zalkalizován 40 ml 26X vodného roztoku NHj v 50 ml vody a vyloučený d,1-lobelin byl extrahován 3 x 100 ml diethyletheru. Po vysušení síranem hořečnatým byly spojené etherické podíly zahuštěny na cca 100 ml a při 0 °C z roztoku během dvou dnů

CS 268 393 81 vykrys ta I ova l o 20,6 g látky o t. t. 106 až 108 °C, která byla pomoci tenkovrstvé chromatograf i e identifikovaná jako racemický d,1-lobelin. Výtěžek reakce na předložený hydrochlorid lobelaninu byl 45,5 X teorie bez izolace podilů racemického d,1-lobelinu z matečných etherických louhů.

Claims

PŘEOMĚT VYNÁLEZU

Způsob výroby racemického d,1-lobelinu redukci hydrochI or idu lobelaninu v organickém rozpouštědle, vyznačující se tím, že k redukci se použije reakční směs vzniklá reakci h y c ro ch l o ri du lobelaninu s dihydrido-bis/2-methoxyethoxo/hlinitanem sodným v mol4 rnim poměru 1 : 1 a jako redukční Činidlo se použije N-isopropylirainoalan v molárnim poměru lobelaninu k hydridovému vodíku 1 : 0, 9 až 1,05.