CS268393B1

CS268393B1 - Method of racemic d,1-lobeline production

Info

Publication number: CS268393B1
Application number: CS883813A
Authority: CS
Inventors: Otomar Ing Csc Kriz; Bohuslav Ing Csc Casensky; Stanislav Ing Csc Hermanek; Jindrich Nedbal; Stanislav Ing Simek
Original assignee: Otomar Ing Csc Kriz; Casensky Bohuslav; Stanislav Ing Csc Hermanek; Jindrich Nedbal; Simek Stanislav
Priority date: 1988-06-02
Filing date: 1988-06-02
Publication date: 1990-03-14
Also published as: CS381388A1

Abstract

Řešeni spadá do oboru organických syntéz se zaměřením na stereospeci tickou redukci. Z racemického d,1-lobelinu se připravuje 1-bydrochlorid lobelinu /C-,Η,γΟ,N.HC l / se strukturním vzorcem I, kterýse používá v různých aplikacích v lékařství. Posledním stupněm chemické syntézy racemického d,1-lobelinu je streospecifická redukce jedné ketoskupiny hydrochloridu lobelaninu hydrogenaci v methanolu na oxidu platič i tém. Nizké výtěžky produktu a vysoká cena oxidu platičitého· se nepříznivě promítají do ceny racemického d,1 -lobeli nu. Vyšší výtěžek a nižši výrobní náklady lze dosáhnout provedením redukce pomoci hydridového redukčního činidla tak, že se k redukci použije reakčni směs vzniktá reakci hydrochloridu lobelaninu s dihydrido-bis/2-methoxyethoxo/hlini taném sodným v molárnim poměru 1 : 1 a jako redukční činidlo se použije N-isopropyliminoalan v molárnim poměru lobelaninu k hydridovému vodiku 1 : 0,9 až 1,05.The solution falls within the field of organic synthesis with a focus on stereospecific reduction. From racemic d, 1-lobel is prepares 1-lobenzoyl hydrochloride /C-,Η,γΟ,N.HC 1 / with structural formula I, which is used in different applications in medicine. The last chemical step the synthesis of racemic d, l-lobelin is streospecific reduction of one keto group of the hydrochloride loblanine hydrogenation in methanol on the oxide platter and themes. Low yields product and high cost of platinum oxide · are negatively reflected in the racemic price d, 1-cello nu. Higher yield and lower production costs can be achieved by reducing with a hydride reducing agent by applying a reduction reaction to the reduction the mixture is formed by the reaction of loblanine hydrochloride with dihydrido-bis (2-methoxyethoxo) aluminum with sodium at a molar ratio of 1: 1 a N-isopropyliminoalan is used as the reducing agent in the molar ratio of loblanine to hydride hydrogen 1: 0.9 to 1.05.

Description

Vynález se týká způsobu výroby racemického d,1-lobelinu redukci hydrochloridu tobelaninu derivátem hydridu hlinitého a patři do oboru organických syntéz.The present invention relates to a process for the preparation of racemic d, 1-lobeline by reduction of tobelanine hydrochloride with an aluminum hydride derivative and belongs to the field of organic syntheses.

Lobelin je nejdůležitějši alkaloid z alkaloidů rostlin druhu lobelia. Má specifický povzbuzující účinek na dýchací centrum, už i vá se jej proto v lékařství při otravách narkotiky, zadušení a v různých případech zdánlivé smrti. Účinný je hydrochloríd 1-formy /C₂₂H_2?0₂N.HCl/ se strukturním vzorcem I.Lobelin is the most important alkaloid of the alkaloids of plants of the lobelia species. It has a specific stimulating effect on the respiratory center, which is why it is already used in medicine for drug poisoning, suffocation and in various cases of apparent death. Is 1-form hydrochloride / C ₂₂ H _{2 effective?} 0 ₂ N.HCl / with structural formula I.

Kromě izolace těchto alkaloidů z rostlin /SSSR patent č. 122 253; Farmatsevt. Zh. I K i ev I 20, I2I, 66-9 I 1965 I / byly navrženy i různé způsoby jejích chemické syntézy /Scheuning G., Winterhalder L.: Ann. 473, 126 119291; SchBpf C., Lehmann G.: Ann. 518, 1 119351; Buděšinský Z., Protiva M.: Synthetická léčiva, str, 250, Nakladatelství Československé akademie věd, Praha 1954/ zahrnující přípravy racemátu d,1-lobelinu hydrogenaci lobelanin hydrochloridu na oxidu platičitém. Nízké výtěžky produktu a vysoká cena oxidu platičitého se nepříznivě promítaly do ceny racemíckého d.1-lobeli nu.In addition to the isolation of these alkaloids from plants / USSR Patent No. 122,253; Farmatsevt. Zh. I K i ev I 20, I2I, 66-9 I 1965 I / various methods of its chemical synthesis have been proposed / Scheuning G., Winterhalder L .: Ann. 473, 126, 119291; SchBpf C., Lehmann G .: Ann. 518, 1119351; Buděšinský Z., Protiva M .: Synthetická léčiva, str, 250, Nakladatelství Československé akademie věd, Praha 1954 / including preparations of racemate d, 1-lobeline by hydrogenation of lobelanin hydrochloride on platinum dioxide. Low product yields and a high price of platinum dioxide had an adverse effect on the price of racemic d.1-lobel.

Naproti tomu předmětem předloženého vynálezu je způsob výroby racemíckého d,1-lobelinu redukci hydrochloridu lobelaninu v organickém rozpouštědle, který se podle vynálezu provede tak, že k redukci se použije reakční směs vzniklá reakci hydrochloridu lobelaninu s dihydrido-bis/2-methoxyethoxo/h11 ni tanem sodným v molárním poměru 1:1a jako redukční činidlo se použije N-isop ropyliminoa lan v molárním poměru lobelaninu k hybridovému vodíku 1 : 0,9 až 1,05.In contrast, the present invention relates to a process for the preparation of racemic d, 1-lobeline by reduction of lobelanine hydrochloride in an organic solvent, which according to the invention is carried out by using a reaction mixture formed by reacting lobelanine hydrochloride with dihydrido-bis (2-methoxyethoxo). sodium tannate in a molar ratio of 1: 1 and N-isopropyliminoalanan in a molar ratio of lobelanin to hybrid hydrogen of 1: 0.9 to 1.05 is used as reducing agent.

Nejvhodnější rozpouštědlo pro provedeni redukce je toluen, ve kterém jsou dobře rozpustné meziprodukty reakce, po reakci umožňuje snadnou izolaci produktu a je snadno regenerovatelný.The most suitable solvent for carrying out the reduction is toluene, in which the reaction intermediates are readily soluble, allows easy isolation of the product after the reaction and is easily regenerable.

K redukci podle vynálezu lze použít krystalického N-isopropyl1ninoalanu a nebo odfiltrovaného roztoku reakční směsi z jeho.syntézy podle autorského osvědčeni č. 167 751.For the reduction according to the invention, it is possible to use crystalline N-isopropylninoalan and or a filtered solution of the reaction mixture from its synthesis according to the author's certificate No. 167 751.

Izolace racemátu d,1-lobelinu ze surové reakční směsi se nejlépe provede ve dvou stupních, a to rozložením reakční směsi methanolem a zředěnou kyselinou chlorovodíkovou se získá v prvním stupni extrakci chloroformem surový racemát d,1-hyd rochlorid lobelinu, který se ve druhém stupni čisti převedením zředěným vodným roztokem amoniaku na surový racemát d,1-lobeli nu. Ten se extrahuje diethyIethe rem, ze kterého po zahuštěni a ochlazení krystaluje. Vyšší čistoty lze dosáhnout opakovaným přek rys talován 1m z diethyIetheru. bále je popsán příklad provedeni způsobu podle vynálezu.Isolation of the racemate d, 1-lobeline from the crude reaction mixture is best carried out in two steps by decomposing the reaction mixture with methanol and dilute hydrochloric acid to give the crude racemate d, 1-hydrochloride in the first step by chloroform extraction. purify by converting dilute aqueous ammonia to the crude racemate d, 1-lobelulin. It is extracted with diethyl ether, from which it crystallizes after concentration and cooling. Higher purity can be achieved by repeated pretreatment of 1 m from diethyl ether. An exemplary embodiment of the method according to the invention is described below.

PřikladExample

Do třihrdlé banky opatřené míchadlem, zpětným chladičem a přívodem dusíku bylo k suspenzi 50 g /0,13 mol/ hydrochloridu lobelaninu v 500 ml bezvodého toluenu přikapáno 46 g /0,13 mol/ 58,6X toluenového roztoku dihydri do-bis/2-methoxyethoxo/hlinita nu sodného za chlazeni vodou a ledem tak, aby teplota v reakční směsi nepřestoupila 5 °C. Po 6 hodinách mícháni za laboratorní teploty byl k této reakční směsi při 5 °C přikapán roztok 12,1 g /0,14 mol/ 97,5% N-i sop ropyliminoalanu ve 100 ml bezvodého toluenu. Reakce byla ukončena dvouhodinovým michánim reakční směsi při laboratorní teplotě. Potom byla reakčni směs rozložena postupně 100 ml methanolu, 200 nl vody a 200 ml 36X HCl tak, aby její teplota nepřestoupila 20 °C. V dělicí nálevce byla oddělena toluenová vrstva a vodné podíly byly extrahovány třikrát 200 ml chloroformu. Spojené chloroformové extrakty byly po krátkém vysušeni síranem hořečnatým odpařeny za vakua k suchu a odparek byl rozpuštěn ve 400 ml vody. Do druhého dne z vodného roztoku při laboratorní teplotě vykrysta I ova l o 7,2 g látky o t. t. 119 až 121 °C, která byla pomoci tenkovrstvé chroraatografie identifikovaná jako hydrochlorid lobelaninu.To a suspension of 50 g (0.13 mol) of lobelanine hydrochloride in 500 ml of anhydrous toluene, 46 g (0.13 mol) of a 58.6X toluene solution of dihydri-bis / 2- were added dropwise to a three-necked flask equipped with a stirrer, a reflux condenser and a nitrogen inlet. methoxyethoxo / sodium aluminum under cooling with water and ice so that the temperature in the reaction mixture does not exceed 5 ° C. After stirring for 6 hours at room temperature, a solution of 12.1 g (0.14 mol) of 97.5% N-isopropyliminoalane in 100 ml of anhydrous toluene was added dropwise to this reaction mixture at 5 ° C. The reaction was quenched by stirring the reaction mixture at room temperature for 2 hours. Then, the reaction mixture was quenched successively with 100 ml of methanol, 200 ml of water and 200 ml of 36X HCl so that its temperature did not exceed 20 ° C. The toluene layer was separated in a separatory funnel, and the aqueous portions were extracted three times with 200 ml of chloroform. The combined chloroform extracts were evaporated to dryness in vacuo after a short drying over magnesium sulphate and the residue was dissolved in 400 ml of water. By the next day, 7.2 g of a substance, m.p. 119 DEG-121 DEG C., which had been identified by thin-layer chromatography as lobelanine hydrochloride, crystallized out of the aqueous solution at room temperature.

Matečný roztok byl zalkalizován 40 ml 26X vodného roztoku NHj v 50 ml vody a vyloučený d,1-lobelin byl extrahován 3 x 100 ml diethyletheru. Po vysušení síranem hořečnatým byly spojené etherické podíly zahuštěny na cca 100 ml a při 0 °C z roztoku během dvou dnůThe mother liquor was basified with 40 ml of a 26X aqueous solution of NH 3 in 50 ml of water and the precipitated d, 1-lobeline was extracted with 3 x 100 ml of diethyl ether. After drying over magnesium sulfate, the combined ether portions were concentrated to about 100 mL and at 0 ° C from solution over two days.

CS 268 393 81 vykrys ta I ova l o 20,6 g látky o t. t. 106 až 108 °C, která byla pomoci tenkovrstvé chromatograf i e identifikovaná jako racemický d,1-lobelin. Výtěžek reakce na předložený hydrochlorid lobelaninu byl 45,5 X teorie bez izolace podilů racemického d,1-lobelinu z matečných etherických louhů.20.6 g of a substance of m.p. The yield of the reaction on the present lobelanine hydrochloride was 45.5% of theory without isolation of the racemic d, 1-lobeline fractions from the mother ethereal liquors.

Claims

REJECT OF THE INVENTION

Process for the preparation of racemic d, 1-lobeline by reduction of lobelanine hydrochloride in an organic solvent, characterized in that a reaction mixture formed by the reaction of lobelanine hycrochloride with dihydrido-bis (2-methoxyethoxo) sodium aluminate in mol4 is used for the reduction. In a 1: 1 ratio and as a reducing agent, N-isopropylaminoethane was used in a molar ratio of lobelanine to hydrogen hydride of 1: 0.9 to 1.05.