CS267100B1 - Spósob pripravy 3,7-dimetyl-3,7-dihydro-1H-purín-2,6-dionu - Google Patents
Spósob pripravy 3,7-dimetyl-3,7-dihydro-1H-purín-2,6-dionu Download PDFInfo
- Publication number
- CS267100B1 CS267100B1 CS886560A CS656088A CS267100B1 CS 267100 B1 CS267100 B1 CS 267100B1 CS 886560 A CS886560 A CS 886560A CS 656088 A CS656088 A CS 656088A CS 267100 B1 CS267100 B1 CS 267100B1
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- dione
- formula
- purine
- dihydro
- methyl
- Prior art date
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Vynález sa týká spůsobu přípravy 3,7-dimetyl-3,7-dihydro-lH-purín-2,6-dionu vzorca I
ktorý sa používá vo farmaceutickom priemysle ako surovina na výrobu liečiv chorůb srdcocievneho systému.
Doposial sa zlúčenina vzorca I připravovala následovně: metyláciou Pb-soli 3,7-dihydro-lH-purín-2,6-dionu s jodmetánom pri 100 °C (E. Fischer, Ann. 215, 311), zahrievaním 3-metyl-3,7-dihydro-lH-purín-2,6-dionu, jodmetánu a IM-hydroxidu draselného pri 80 °C (E. Fischer, E. Ach, Ber. 31, 1987), působením kyseliny dusitej na 3,7-dimetyl-3,7-dihydro-lH-purín-6-imino-2-on (E. Fischer, Ber. 30, 1 845), z 3,7-dimetyl-8-chlór-3,7-dihydro-lH-purín-2,6-dionu varom s dýmavou kyselinou jodovodíkovou a fosfoniumjodidom (E. Fischer, E. Ach, Ber. 31, 1985), varom 3,7-dimetyl-8-trichlórmety1-3,7-dihydró-lH-purín-2,6-dionu s vodou (Boehringer u. Sbhne, DRP 151 133), z 3,7-dihydro-lH-purín-2,6-dionu alebo z 3-metyl-3,7-dihydro-lH-purín-2,6-dionu působením dimetylsulfátu vo vodnom alebo vodno-metanolickom prostředí za přítomnosti hydroxidu sodného alebo draselného (H. Bredereck a spol., Chem. Ber. 83, 210; 86, 349), z 3-metyl-3,7-dihydro-lH-purín-2,6-dionu s dimetylsulfátom vo vodnom roztoku hydroxidu sodného pri pH 9,0 až 7,6 (V. M. Lichačeva a spol., Farm. Ž. 9 /7/, 48), z 3-metyl-3,7-dihydro-lH-purín-2,6-dionu působením dimetylsulfátu za přítomnosti alkalického karbonátu alebo jeho zmesi s alkalickým hydroxidem vo vodnom alebo vodno-alkalickom prostředí (H. Niegel a spol., NDR pat. 222 026), reakciou draselnej soli 3-metyl-3,7-díhydro-lH-purín-2,6-dionu s draselnou solou monometylsulfátu v toluéne (H. Wittek, DRP 534 907), alkyláciou draselnej soli 3-metyl-3,7-dihydrp-lH-purín-2,6-dionu s dimetylsulfátom vo vodno-metanolickom prostředí (A. B. Solovjeva a spol., Med. Prom. SSR 20 /1/, 31), zahrievaním 3-metyl-8-trichlórraetyl-3,7-dihydro-lH-purín-2,6-dionu so zriedenou kyselinou chlorovodíkovou (E. Golovčinskaja a spol., Ž. prikl. chim. 31, 1 241, 1 244), zahrievaním 6-amíno-5-metylamíno-l-metyl-(1H,3H)-pyriraidin-2,4-dionu s formamidom alebo 6-amíno-5-formamido-l-metyl-(1H,3H)-pyrimidín-2,6-dionu s N-metyl-formamidom na 180 °C (J. Wojciechowski, Acta Polon. Pharm. 18, 409), zahrievaním 6-amíno-5-formamido-l-metyl-(1H,3H)-pyrimidín-2,4-dionu s vodným hydroxidem sodným a nakoniec s dimetylsulfátom (B. Gepner, L. Kreps, Ž. obšč. chim. 16, 185).
Nevýhodou doposial známých a v praxi používaných spůsobov přípravy zlúčeniny vzorca I je, že sa pri nich ako metylačné činidlá používájú metyljodid a dimetylsulfát, ktoré sú podozrivé ako karčinogény.
Túto nevýhodu odstraňuje spůsob přípravy zlúčeniny vzorca I podlá vynálezu, ktorý je založený na reakcií 3-metyl-3,7-dihydro-lH-purín~2,6-dionu vzorca II
(II)
CS 267 100 Bl 3 s metylchloridom za přítomnosti alkalického hydroxidu a/alebo alkalického uhličitanu v prostředí alifatického alkoholu s počtom uhlíkov 1 až 3, v jeho zmesi s vodou alebo vo vodě samotnéj♦
Postup podlá vynálezu sa uskutečňuje tak, že sa 100 mól. dielov zlúčeniny vzorca II suspenduje vo vodě, přidá sa 95 až 130 mól. dielov alkalického hydroxidu alebo alkalického uhličitanu, připadne ich zmesi a 95 až 160 mól. dielov chlórmetánu rozpuštěného v alifatickom alkohole s počtom uhlíkov 1 až 3, napr. v etanole, 2-propanole, s výhodou v metanole a zahrieva sa za miešania v uzavretej nádobě na teplotu 35 až 110 °C, s výhodou pri 60 až 80 °C. Chlórmetán možno do reakčnej zmesi v tlakovej nádobě pridať. aj samotný bud plynný, alebo kvapalný, připadne ho možno dávkoval z tlakovej flaše kontinuálně pri reakčnej teplote. Aj v tomto případe možno použit: ako reakčné médium vyššie špecifikovaný alifatický alkohol, jeho zmes s vodou alebo samotnú vodu. Pre urýchlenie metylačnej reakcie možno do reakčnej zmesi pridať 1 až 10 mól. dielov bromidu alebo jodidu alkalického kovu. Pri použití alkalického uhličitanu možno najprv zlúčeninu vzorca II rozpustiť zahriatim obidvoch komponent vo vodě a chlórmetán dávkovat k vzniklému roztoku následné alebo až po jeho vychladnutí.
Doba trvania reakcie závisí od reakčnej teploty a prípadnej přítomnosti bromidu alebo jodidu alkalického kovu - ako katalyzátora. Pohybuje sa od 1 až 10 h.
Zlúčenina vzorca I sa lahko izoluje z reakčnej zmesi po odplynení tlakovej nádoby přefiltrováním jej obsahu. Příčinou lahkej izolácie zlúčeniny vzorca I je jej nepatrná rozpustnost v uvedenom reakčnom prostředí. Po vysušení sa získá technicky čistá zlúčenina vzorca I, ktorú je clalej možno čistit napr. prezrážaním cez jej alkalickú sol, pósobením peroxidu vodíka, prekryštalizovaním z vody a pod.
Hlavnou výhodou postupu podlá vynálezu sú vysoké výtažky technicky čistej zlúčeniny vzorca I v rozsahu 80 až 95 %-nej teorie. Ďalšou výhodou je získanie zlúčeniny vzorca I s nepatrným obsahom farebných nečistót, čo nie je běžné u doposial známých spósobov přípravy tejto zlúčeniny.
V dalšom je predmet vynálezu popísaný v príkladoch prevedenia bez toho, že by sa na tieto obmedzoval.
Příklad 1
K roztoku 8,3 g (50 mmól) zlúčeniny vzorca II v 50 ml lM-NaOH v tlakovej nádobě sa po vychladnutí na cca -10 °C přidá na tú istú teplotu vychladený roztok chlórmetánu v metanole (3,28 g v 21,9 ml roztoku; 65 mmól), autokláv sa uzavrie a za miešania ohrieva na 80 °C počas 4 h. Po vychladení autoklávu so studenou vodou sa odvzduŠní a vzniklá suspenzia zlúčeniny vzorca I sa odsaje. Po premytí s vodou alebo s etanolom sa produkt suší pri teplote 100 až 110 °C do konštantnej hmotnosti. Výťažok 8,23 g (91,4 % teorie) bieleho práškovitého produktu s t. t. 244,5 až 246 °C. Teplota topenia je v súlade s údajmi v úvode citovanej literatúry.
Příklad 2 . ,
Zmes 8,3 g (50 mmól) zlúčeniny vzorca II, 7,05 g (51 mmól) bezvodého uhličitanu draselného a 50 ml vody sa refluxuje za miešania, pokým zlúčenina vzorca I nepřejde do roztoku. Získaný roztok sa preleje do tlakovej nádoby, vychladí na cca -10 °C a přidá sa na tú istú teplotu vychladený roztok chlórmetánu v metanole (2,90 g v 19,4 ml roztoku; 57,4 mmól), autokláv sa uzavrie a za miešania ohrieva na 80 °C počas 10 h. Reakčná zmes sa spracuje ako v příklade 1. Výťažok 8,10 g (90,0 % teorie) bieleho práškovitého produktu s t. t. 245 až 247 °C.
CS 267 100 Bl
Příklad 3
K roztoku získanému refluxom 8,3 g (50 mmól) zlúčeniny vzorca II, 7,30 g (53 romól) bezvodého uhličitanu draselného a 50 ml vody sa přidá 0,165 g (1,1 mmól) jodidu sodného, vychladí sa na -10 °C v autokláve, přidá sa tak isto vychladený roztok chlórmetánu v metanole (2,90 g v 19,4 ml roztoku; 57,4 mmól), autokláv sa uzavrie a za miešania ohrieva na 75 °C počas 1 h. Reakčná zmes sa spracuje ako v příklade 1. Výťažok 7,94 g (88,1 % teorie), t. t. 245 až 246,5 °C.
Príklad4 .
K roztoku získanému refluxom 8,3 g (50 mmól) zlúčeniny vzorca II 6,36 g (60 mmól) bezvodého uhličitanu sodného a 50 ml vody sa přidá 0,165 g (1,1 mmól) jodidu sodného, vychladí na -10 °C v autokláve, přidá sa tak isto vychladený roztok chlórmetánu v metanole (3,53 g v 30 ml roztoku; 70 mmól), autokláv sa uzavrie a zahrieva za miešania pri 80 °C počas 2 h. Reakčná zmes sa spracuje ako v příklade 1. Výťažok 7,50 g (83,3 % teorie) bieleho jemného prášku s t. t. 245,5 až 247 °C.
Příklad 5
K roztoku získanému refluxom 83 g (0,5 mól) zlúčeniny vzorca II, 63,6 g (0,6 mól) bezvodého uhličitanu sodného a 500 ml vody sa přidá 1,65 g (11 mmól) jodidu sodného, autokláv sa uzavrie a za miešania a zahrievania na 80 °C sa přidává plynný chlórmetán z málo objemovej tlakovej nádoby. Po spotřebovaní cca 30 g (0,6 mól) chlórmetánu sa reakcia ukončí a reakčná zmes sa zpracuje ako v příklade 1. Výťažok 74,1 g (82,3 % teorie) bieleho produktu s t. t. 245,5 až 247 °C.
Claims (3)
- PREDMET VYNÁLEZU1. Spósob přípravy 3,7-dimety1-3,7-dihydro-lH-purín-2,6-dionu vzorca I(I) ch3 vyznačujúci sa tým, že sa 100 mól. dielov 3-metyl-3,7-dihydro-lH-purín-2,6-dionu vzorca II(II) nechá reagovať s 95 až 160 mól, dielmi chlórmetánu za přítomnosti 95 až 130 mól. dielov alkalického hydroxidu a/alebo alkalického uhličitanu v prostředí alifatického alkoholu s počtom uhlíkov 1 až 3 a/alebo vody, pri teplote 35 až 110 °C.CS 267 100 Bl 5
- 2. Spčsob podia bodu 1, vyznačující sa tým, že reakcia prebieha za přítomnosti 1 až 10 mól. dielov bromidu alebo jodidu alkalického kovu.
- 3. Sposob podlá bodu 1, vyznačující sa tým, že reakcia prebieha pri teplote 60 až 80 °C.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS886560A CS267100B1 (sk) | 1988-10-03 | 1988-10-03 | Spósob pripravy 3,7-dimetyl-3,7-dihydro-1H-purín-2,6-dionu |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS886560A CS267100B1 (sk) | 1988-10-03 | 1988-10-03 | Spósob pripravy 3,7-dimetyl-3,7-dihydro-1H-purín-2,6-dionu |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS656088A1 CS656088A1 (en) | 1989-04-14 |
| CS267100B1 true CS267100B1 (sk) | 1990-02-12 |
Family
ID=5412960
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS886560A CS267100B1 (sk) | 1988-10-03 | 1988-10-03 | Spósob pripravy 3,7-dimetyl-3,7-dihydro-1H-purín-2,6-dionu |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (1) | CS267100B1 (cs) |
-
1988
- 1988-10-03 CS CS886560A patent/CS267100B1/cs unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CS656088A1 (en) | 1989-04-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN104411704B (zh) | 制备三唑化合物的方法 | |
| CN113387916A (zh) | 一种尿石素类pde2抑制剂化合物及其制备方法 | |
| Baker et al. | An antimalarial alkaloid from hydrangea. XVIII. Derivatives of 4-pyrimidone | |
| Finnegan et al. | N-Vinyl-tetrazoles | |
| CS267100B1 (sk) | Spósob pripravy 3,7-dimetyl-3,7-dihydro-1H-purín-2,6-dionu | |
| Coffey et al. | 197. Ethyl esters of β-arylaminocrotonic acids | |
| JPH1067755A (ja) | ４，６−ジヒドロキシピリミジンの製法 | |
| US2710867A (en) | New 2-amino-4-pyrimidol derivatives | |
| EP0098499A1 (en) | Process for preparing ketanserine | |
| US3317528A (en) | Amino-x-alkoxy-s-triazines | |
| CS269517B1 (cs) | Sposob výroby 2-amino-N-/l-metyletyl/-benzamidu | |
| JPH01190686A (ja) | キサンチン類のメチル化方法 | |
| US2420641A (en) | Process for preparing dl-histidine and intermediates therefor | |
| RU2131875C1 (ru) | Способ получения высокочистого буспирона и его хлоргидратов | |
| US3072668A (en) | 1, 4-bis(tetramethyl-4-hydroxy-4-piperidyl) butadiyne | |
| US2386766A (en) | Quaternary thiazolium compounds | |
| EP0203400B1 (en) | Preparation of 4(5)-hydroxymethyl-5(4)-methylimidazole | |
| CS246339B1 (sk) | Fpdsob přípravy 4-hydrf»xypyrimidínov | |
| SK278450B6 (en) | Process for the preparation of 3,7-dihydro-3-alkyl-1h-purine- -2,6-diones | |
| PL92578B1 (cs) | ||
| JPH02108673A (ja) | シトシンをアルカリ性溶液から硫酸で沈澱する改良方法 | |
| CZ283296B6 (cs) | Způsob výroby 5-formylaminopyrimidinových derivátů | |
| SK462002A3 (en) | New process for the preparation of N-(1,1-dimethylethyl)-4-[[5'- ethoxy-4-cis-[2-(4-morfolino)ethoxy]-2'-oxospiro[cyclohexan-1,3'- [H]indol]-1'(2'H)-yl]-sulfonyl]-3-methoxybenzamide and its salts | |
| SU718446A1 (ru) | Способ получени 1-фенил-3метилпиразолона-5 | |
| JPS5824570A (ja) | ２，４−ジヒドロキシ−ピリミジンの製造法 |