CS266520B1

CS266520B1 - Způsob výroby kyselin 1,3-diarylpyrazol-4-yl-octových

Info

Publication number: CS266520B1
Application number: CS875447A
Authority: CS
Inventors: Josef Ing Csc Hajicek; Pavel Pihera; Bohumila Ing Csc Brunova; Jiri Rndr Michalsky; Jiri Pharm Dr Hrbata; Milan Rndr Ferenc
Original assignee: Hajicek Josef; Pavel Pihera; Brunova Bohumila; Michalsky Jiri; Hrbata Jiri; Ferenc Milan
Priority date: 1987-07-17
Filing date: 1987-07-17
Publication date: 1990-01-12
Also published as: CS544787A1

Abstract

Kyseliny vzorce I v němž R značí vodík, chlor, fluor, brom, methylovou nebo methoxylovou skupinu, představuji látky s vysokou účinností protizánětlivou a inhibiční vůči agregaci thrombocytů. Kyseliny vzorce I se jednoduše vyrábí tak, že se kyanhydriny 1,3-diaryl-4-pyrazolkarboxaldehydů vzorce II v němž R má výše uvedený význam, reduktivně hydrolyzuji působením chloridu cínatého ve směsi kyseliny octové, kyseliny chlorovodíkové, a eventuálně kyseliny jodovodíkové, která má příznivý vliv na čistotu produktů, při teplotě 60 °C až k teplotě varu reakční smě s i.

Description

Vynález se týká způsobu výroby kyselin 1,3-diarylpyrazol-4-yloctových obecného vzorce I

ve kterém substituent R značí atom vodíku, chloru, fluoru nebo bromu, nebo skupinu methoxylovou nebo methylovou.

Sloučeniny obecného vzorce I jsou známé a představují látky s vysokou účinností protizánětlivou a inhibiční vůči agregaci thrombocytů.

Podle postupu známého z literatury (Rainer G. a spol.: Arzneim. Forsch./Drug Res. 31 (I), 649 (1981), Belg, patent č, 755 924; Brit, patent č. 1 373 212) se sloučeniny obecného vzorce I vyrábí tak, že se fenylhydrazony 4-substituovaných acetofenonů cyklizují působením směsi chloridu fosforylu a dimethylformamidu, získané 1,3-diaryl-4-pyrazolkarboxaldehydy se redukují bu3 hydridoboritanem sodným nebo natrium-bis(2-methoxyethoxy)dihydroaluminátem na alkoholy, které se působením thionylchloridu převedou na chloridy. Získané chlorderiváty se podrobí substituční reakci s kyanidem sodným a takto vyrobené nitrily se kysele nebo alkalicky hydrolyzují za zvýšených teplot. Nevýhoda tohoto postupu, přes obecně vysoké výtěžky, spočívá ve velké pracnosti, použití hydridových činidel při redukci, a dalších dráždivých činidel a jedovatých látek, jako jsou thionylchlorid a kyanid sodný. Podle druhého postupu (Evropský patent č. 94 555) se sloučeniny vzorce I vyrábí tak, že se 3-aroylpropionové kyseliny uvedou do reakce s formaldehydem, získané hydroxymethylderiváty se cyklizují za vzniku aroylbutanolidů, které se dlouhodobě zahřívají na vysoké teploty s fenylhydrazinem. Získané dihydropyrazolové kyseliny se nakonec oxidují. Nevýhoda tohoto postupu tkví v tom, že zahrnuje časově náročný stupeň vyžadující vysoké teploty; rovněž výtěžky nejsou vysoké.

Podstata způsobu výroby podle vynálezu spočívá v tom, že se kyanhydriny 1,3-diaryl-4-pyrazolkarboxaldehydů obecného vzorce II (čs. autorské osvědčení č. 262 099).

ve kterém substituent R má shora uvedený význam, reduktivně hydrolyzují působením chloridu cínatého v množství nejméně 1 ekvivalentu, ve směsi kyseliny octové a kyseliny chlorovodíkové při teplotě 60 °C až k teplotě varu reakční směsi.

Reduktivní hydrolýza se výhodně provádí v přítomnosti katalytického množství kyseliny jodovodíkové, která má příznivý vliv na čistotu získané kyseliny vzorce I.

K reakci je možno výhodně použít surového, vlhkého kyanhydrinu vzorce II, neboř voda neovlivňuje průběh reakce a aldehyd obsažený ve výchozím kyanhydrinu je možno po provedení reduktivní hydrolýzy jednoduše oddělit a regenerovat.

CS 266 520 Bl 3

Bylo zjištěno, že sloučeniny obecného vzorce I je možno vyrábět značně méně pracným postupem, který je jednoduše realizovatelný i v technologickém měřítku.

Sloučeniny vzorce I je možno vyrábět také tak, že se kyanhydriny vzorce II reduktivně hydrolyzují působením směsi červeného fosforu a kyseliny jodovodíkové. Nevýhoda postupu spočívá v tom, že produkty reakce jsou méně čisté a výtěžky jsou nižší.

Následující příklady ilustrují, avšak nikterak neomezují, obecnost způsobu výroby podle vynálezu.

Příklad 1

Ke směsi 31,0 g (0,1 mol) kyanhydrinu vzorce II (R = Cl), 60 ml kyseliny octové, 60 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a 0,5 ml koncentrované kyseliny jodovodíkové se přidá 24,0 g (0,106 mol) dihydrátu chloridu cínatého, směs se zahřeje k mírnému varu a udržuje při téže teplotě 2 h. Reakční směs se ochladí na 25 °C, zfiltruje se a pevná látka se promyje na filtru 10 ml kyseliny octové. Spojené filtráty se zředí vodou (250 ml) a extrahují se 2x chloroformem (250 a 50 ml). Spojené organické fáze se promyjí vodou (100 ml) a odpaří se k suchu na rotační vakuové odparce. Pevný zbytek se překrystaluje z vodného ethanolu nebo methanolu. Získá se 30 g, tj. 95,9 % kyseliny vzorce I (R = Cl) s teplotou tání 151 až 151,5 °C a čistotou 99,94 % podle vysokotlaké kapalinové chromatografie (HPLC). *

Příklad 2

Ke směsi 66 g surového kyanhydrinu vzorce II (R = Cl, obsahující 35,2 g vody, a dle HPLC sestávající z 91 % kyanhydrinu, 6,5 % odpovídajícího aldehydu a 2,5 % nečistot), 115 ml kyseliny octové a 70 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové se přidá 24 g (0,106 mol) dihydrátu chloridu cínatého a směs se zahřívá 3 h na teplotu 110 °C. Reakční směs se ochladí na 25 °C, zfiltruje se a naředí 225 ml chloroformu a 250 ml vody. Vodná fáze se oddělí a extrahuje ještě 40 ml chloroformu. Spojené organické fáze se promyjí 2x vodou (100 a 80 ml) a potom se extrahují 250 ml 1 N roztoku hydroxidu draselného. Organická fáze se oddělí a extrahuje ještě 50 ml 0,25 N roztoku hydroxidu draselného. Vodně-alkalické výtřepy se spojí a po přidání 200 ml chloroformu se okyselí kyselinou chlorovodíkovou na pH 3. Po protřepání se chloroformová vrstva oddělí a zahustí se za varu na objem 60 ml. , Roztok se ochladí na teplotu 15 °C a popřípadě se naočkuje. Po 3 h stání se vyloučené krystaly odsají na fritě a promyjí se předchlazeným chloroformem. Získá se 25,8 g (82,5 %) kyseliny vzorce I (R = Cl), jejíž vlastnosti jsou shodné s příkladem 1.

Příklad 3

Postupem podle příkladu 1, s tím rozdílem, že se k reakci použije stechiometrického množství chloridu cínatého se z kyanhydrinu vzorce II (R = H) připraví kyselina vzorce I (R = H) ve výtěžku 92,1 %, jejíž čistota dle HPLC je 99,9 %. Teplota tání leží v rozmezí 120,5 až 122 °C.

Příklad 4

Postupem podle příkladu 2, s tím rozdílem, že se reakce s chloridem cínatým provádí při teplotě 60 °C po dobu 7 h, se ze surového kyanhydrinu vzorce II (R = Br, obsah 92 % dle HPLC) získá 83,1 % kyseliny vzorce I (R - Br) s teplotou tání 141^5 až 142,5 °C.

Příklad 5

Postupem podle příkladu 2, s tím rozdílem, že se reakce provádí v přítomnosti 0,25 ml koncentrované kyseliny jodovodíkové se z kyanhydrinu vzorce II (R = CH₃), který má čistotu 90 % dle HPLC, připraví kyselina vzorce I (R = CH^) ve výtěžku 84,6 %_f s teplotou tání 140 až 141 °C

CS 266 520 31 (z vodného ethanolu).

Příklad 6

Postupem podle příkladu 4 se z kyanhydrinu vzorce II (R = OCH₃), který má čistotu 91 % podle HPLC, získá kyselina vzorce I (R= OCH^) s teplotu tání 160 až 161,5 °C ve výtěžku 85,1 % (krystalováno z kyseliny octové).

Claims

PŘEDMĚT VYNALEZU

1. Způsob výroby kyselin 1,3-diarylpyrazol-4-yloctových obecného vzorce I

(I) ve kterém substituent R značí atom vodíku, chloru, fluoru nebo bromu, nebo skupinu methoxylovou nebo methylovou, vyznačující se tím, že se kyanhydriny 1,3-diaryl-4-pyrazol-karboxaldehydů obecného vzorce II

ve kterém substituent R má shora uvedený význam, reduktivně hydrolyzují působením chloridu cínatého v množství nejméně 1 ekvivalentu, ve směsi kyseliny octové a kyseliny chlorovodíkové při teplotě 60 °C až k teplotě varu reakční směsi.
2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se reduktivní hydrolýza provádí v přítomnosti katalytického množství kyseliny jodovodíkové.
3. Způsob podle bodů 1 a 2, vyznačující se tím, že se k reduktivní hydrolýze používá surového kyanhydrinu obecného vzorce II.

Severografia, n. p., MOST

Cena 2,40 Kčs