CS266520B1

CS266520B1 - Method of 1,3-diarylpyrazole-4-ylacetic acids production

Info

Publication number: CS266520B1
Application number: CS875447A
Authority: CS
Inventors: Josef Ing Csc Hajicek; Pavel Pihera; Bohumila Ing Csc Brunova; Jiri Rndr Michalsky; Jiri Pharm Dr Hrbata; Milan Rndr Ferenc
Original assignee: Hajicek Josef; Pavel Pihera; Brunova Bohumila; Michalsky Jiri; Hrbata Jiri; Ferenc Milan
Priority date: 1987-07-17
Filing date: 1987-07-17
Publication date: 1990-01-12
Also published as: CS544787A1

Abstract

Kyseliny vzorce I v němž R značí vodík, chlor, fluor, brom, methylovou nebo methoxylovou skupinu, představuji látky s vysokou účinností protizánětlivou a inhibiční vůči agregaci thrombocytů. Kyseliny vzorce I se jednoduše vyrábí tak, že se kyanhydriny 1,3-diaryl-4-pyrazolkarboxaldehydů vzorce II v němž R má výše uvedený význam, reduktivně hydrolyzuji působením chloridu cínatého ve směsi kyseliny octové, kyseliny chlorovodíkové, a eventuálně kyseliny jodovodíkové, která má příznivý vliv na čistotu produktů, při teplotě 60 °C až k teplotě varu reakční smě s i.The acids of formula I in which R denotes hydrogen, chlorine, fluorine, bromine, methyl or a methoxy group, I imagine anti-inflammatory agents and inhibit thrombocyte aggregation. Formula I acids are simply produced by that is cyanohydrins of 1,3-diaryl-4-pyrazolecarboxaldehydes of formula II wherein R is as defined above said meaning, it is reductively hydrolyzed with stannous chloride in an acid mixture acetic acid, hydrochloric acid, a optionally hydroiodic acid has a positive effect on the purity of the products temperature of 60 ° C to the boiling point of the reaction zm s i.

Description

Vynález se týká způsobu výroby kyselin 1,3-diarylpyrazol-4-yloctových obecného vzorce IThe invention relates to a process for the preparation of 1,3-diarylpyrazol-4-ylacetic acids of the general formula I.

ve kterém substituent R značí atom vodíku, chloru, fluoru nebo bromu, nebo skupinu methoxylovou nebo methylovou.in which the substituent R represents a hydrogen, chlorine, fluorine or bromine atom, or a methoxy or methyl group.

Sloučeniny obecného vzorce I jsou známé a představují látky s vysokou účinností protizánětlivou a inhibiční vůči agregaci thrombocytů.The compounds of the formula I are known and are substances which have a high anti-inflammatory and anti-platelet aggregation activity.

Podle postupu známého z literatury (Rainer G. a spol.: Arzneim. Forsch./Drug Res. 31 (I), 649 (1981), Belg, patent č, 755 924; Brit, patent č. 1 373 212) se sloučeniny obecného vzorce I vyrábí tak, že se fenylhydrazony 4-substituovaných acetofenonů cyklizují působením směsi chloridu fosforylu a dimethylformamidu, získané 1,3-diaryl-4-pyrazolkarboxaldehydy se redukují bu3 hydridoboritanem sodným nebo natrium-bis(2-methoxyethoxy)dihydroaluminátem na alkoholy, které se působením thionylchloridu převedou na chloridy. Získané chlorderiváty se podrobí substituční reakci s kyanidem sodným a takto vyrobené nitrily se kysele nebo alkalicky hydrolyzují za zvýšených teplot. Nevýhoda tohoto postupu, přes obecně vysoké výtěžky, spočívá ve velké pracnosti, použití hydridových činidel při redukci, a dalších dráždivých činidel a jedovatých látek, jako jsou thionylchlorid a kyanid sodný. Podle druhého postupu (Evropský patent č. 94 555) se sloučeniny vzorce I vyrábí tak, že se 3-aroylpropionové kyseliny uvedou do reakce s formaldehydem, získané hydroxymethylderiváty se cyklizují za vzniku aroylbutanolidů, které se dlouhodobě zahřívají na vysoké teploty s fenylhydrazinem. Získané dihydropyrazolové kyseliny se nakonec oxidují. Nevýhoda tohoto postupu tkví v tom, že zahrnuje časově náročný stupeň vyžadující vysoké teploty; rovněž výtěžky nejsou vysoké.Following a procedure known from the literature (Rainer G. et al .: Arzneim. Forsch./Drug Res. 31 (I), 649 (1981), Belg, Patent No. 755,924; Brit, Patent No. 1,373,212), the compounds formula I is prepared by cyclizing the phenylhydrazones of 4-substituted acetophenones by the action of a mixture of phosphoryl chloride and dimethylformamide, the 1,3-diaryl-4-pyrazolecarboxaldehydes obtained are reduced either with sodium borohydride or sodium bis (2-methoxyethoxy) dihydroaluminate to alcohols which are converted to chlorides by the action of thionyl chloride. The chlorine derivatives obtained are subjected to a substitution reaction with sodium cyanide, and the nitriles thus produced are hydrolyzed acidically or alkali at elevated temperatures. The disadvantage of this process, despite the generally high yields, is the high laboriousness, the use of hydride reagents in the reduction, and other irritants and toxicants such as thionyl chloride and sodium cyanide. According to the second process (European Patent No. 94,555), the compounds of formula I are prepared by reacting 3-aroylpropionic acids with formaldehyde, cyclizing the obtained hydroxymethyl derivatives to give aroylbutanolides, which are heated to high temperatures for a long time with phenylhydrazine. The dihydropyrazole acids obtained are finally oxidized. The disadvantage of this process is that it involves a time-consuming step requiring high temperatures; also the yields are not high.

Podstata způsobu výroby podle vynálezu spočívá v tom, že se kyanhydriny 1,3-diaryl-4-pyrazolkarboxaldehydů obecného vzorce II (čs. autorské osvědčení č. 262 099).The essence of the process according to the invention lies in the fact that the cyanohydrins of 1,3-diaryl-4-pyrazolecarboxaldehydes of the general formula II (Czech author's certificate no. 262 099).

ve kterém substituent R má shora uvedený význam, reduktivně hydrolyzují působením chloridu cínatého v množství nejméně 1 ekvivalentu, ve směsi kyseliny octové a kyseliny chlorovodíkové při teplotě 60 °C až k teplotě varu reakční směsi.in which the substituent R is as defined above, are reductively hydrolysed by the action of stannous chloride in an amount of at least 1 equivalent, in a mixture of acetic acid and hydrochloric acid at a temperature of 60 ° C up to the boiling point of the reaction mixture.

Reduktivní hydrolýza se výhodně provádí v přítomnosti katalytického množství kyseliny jodovodíkové, která má příznivý vliv na čistotu získané kyseliny vzorce I.The reductive hydrolysis is preferably carried out in the presence of a catalytic amount of hydroiodic acid, which has a favorable effect on the purity of the acid obtained of formula I.

K reakci je možno výhodně použít surového, vlhkého kyanhydrinu vzorce II, neboř voda neovlivňuje průběh reakce a aldehyd obsažený ve výchozím kyanhydrinu je možno po provedení reduktivní hydrolýzy jednoduše oddělit a regenerovat.The crude, wet cyanohydrin of formula II can be advantageously used for the reaction, since water does not affect the course of the reaction and the aldehyde contained in the starting cyanohydrin can be easily separated and regenerated after reductive hydrolysis.

CS 266 520 Bl 3CS 266 520 Bl 3

Bylo zjištěno, že sloučeniny obecného vzorce I je možno vyrábět značně méně pracným postupem, který je jednoduše realizovatelný i v technologickém měřítku.It has been found that the compounds of the formula I can be prepared by a considerably less laborious process which is easy to implement even on a technological scale.

Sloučeniny vzorce I je možno vyrábět také tak, že se kyanhydriny vzorce II reduktivně hydrolyzují působením směsi červeného fosforu a kyseliny jodovodíkové. Nevýhoda postupu spočívá v tom, že produkty reakce jsou méně čisté a výtěžky jsou nižší.The compounds of the formula I can also be prepared by reductively hydrolyzing the cyanohydrins of the formula II by the action of a mixture of red phosphorus and hydroiodic acid. The disadvantage of the process is that the reaction products are less pure and the yields are lower.

Následující příklady ilustrují, avšak nikterak neomezují, obecnost způsobu výroby podle vynálezu.The following examples illustrate, but do not limit, the generality of the production method according to the invention.

Příklad 1Example 1

Ke směsi 31,0 g (0,1 mol) kyanhydrinu vzorce II (R = Cl), 60 ml kyseliny octové, 60 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a 0,5 ml koncentrované kyseliny jodovodíkové se přidá 24,0 g (0,106 mol) dihydrátu chloridu cínatého, směs se zahřeje k mírnému varu a udržuje při téže teplotě 2 h. Reakční směs se ochladí na 25 °C, zfiltruje se a pevná látka se promyje na filtru 10 ml kyseliny octové. Spojené filtráty se zředí vodou (250 ml) a extrahují se 2x chloroformem (250 a 50 ml). Spojené organické fáze se promyjí vodou (100 ml) a odpaří se k suchu na rotační vakuové odparce. Pevný zbytek se překrystaluje z vodného ethanolu nebo methanolu. Získá se 30 g, tj. 95,9 % kyseliny vzorce I (R = Cl) s teplotou tání 151 až 151,5 °C a čistotou 99,94 % podle vysokotlaké kapalinové chromatografie (HPLC). *To a mixture of 31.0 g (0.1 mol) of cyanohydrin of formula II (R = Cl), 60 ml of acetic acid, 60 ml of concentrated hydrochloric acid and 0.5 ml of concentrated hydroiodic acid are added 24.0 g (0.106 mol) of dihydrate stannous chloride, the mixture is heated to a gentle boil and kept at the same temperature for 2 h. The reaction mixture is cooled to 25 DEG C., filtered and the solid is washed on the filter with 10 ml of acetic acid. The combined filtrates were diluted with water (250 mL) and extracted twice with chloroform (250 and 50 mL). The combined organic phases were washed with water (100 ml) and evaporated to dryness on a rotary evaporator. The solid residue is recrystallized from aqueous ethanol or methanol. 30 g, i.e. 95.9% of the acid of formula I (R = Cl) with a melting point of 151-151.5 DEG C. and a purity of 99.94% according to high pressure liquid chromatography (HPLC), are obtained. *

Příklad 2Example 2

Ke směsi 66 g surového kyanhydrinu vzorce II (R = Cl, obsahující 35,2 g vody, a dle HPLC sestávající z 91 % kyanhydrinu, 6,5 % odpovídajícího aldehydu a 2,5 % nečistot), 115 ml kyseliny octové a 70 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové se přidá 24 g (0,106 mol) dihydrátu chloridu cínatého a směs se zahřívá 3 h na teplotu 110 °C. Reakční směs se ochladí na 25 °C, zfiltruje se a naředí 225 ml chloroformu a 250 ml vody. Vodná fáze se oddělí a extrahuje ještě 40 ml chloroformu. Spojené organické fáze se promyjí 2x vodou (100 a 80 ml) a potom se extrahují 250 ml 1 N roztoku hydroxidu draselného. Organická fáze se oddělí a extrahuje ještě 50 ml 0,25 N roztoku hydroxidu draselného. Vodně-alkalické výtřepy se spojí a po přidání 200 ml chloroformu se okyselí kyselinou chlorovodíkovou na pH 3. Po protřepání se chloroformová vrstva oddělí a zahustí se za varu na objem 60 ml. , Roztok se ochladí na teplotu 15 °C a popřípadě se naočkuje. Po 3 h stání se vyloučené krystaly odsají na fritě a promyjí se předchlazeným chloroformem. Získá se 25,8 g (82,5 %) kyseliny vzorce I (R = Cl), jejíž vlastnosti jsou shodné s příkladem 1.To a mixture of 66 g of crude cyanohydrin of formula II (R = Cl, containing 35.2 g of water, and according to HPLC consisting of 91% cyanohydrin, 6.5% of the corresponding aldehyde and 2.5% of impurities), 115 ml of acetic acid and 70 ml of concentrated hydrochloric acid, 24 g (0.106 mol) of stannous chloride dihydrate are added and the mixture is heated at 110 DEG C. for 3 h. The reaction mixture was cooled to 25 ° C, filtered and diluted with 225 ml of chloroform and 250 ml of water. The aqueous phase is separated and extracted with a further 40 ml of chloroform. The combined organic phases are washed twice with water (100 and 80 ml) and then extracted with 250 ml of 1 N potassium hydroxide solution. The organic phase is separated off and extracted with a further 50 ml of 0.25 N potassium hydroxide solution. The aqueous-alkaline extracts were combined and, after adding 200 ml of chloroform, acidified to pH 3 with hydrochloric acid. After shaking, the chloroform layer was separated and concentrated to reflux in a volume of 60 ml. The solution is cooled to 15 ° C and optionally seeded. After standing for 3 hours, the precipitated crystals are filtered off with suction on a frit and washed with pre-cooled chloroform. 25.8 g (82.5%) of the acid of the formula I (R = Cl) are obtained, the properties of which are identical to Example 1.

Příklad 3Example 3

Postupem podle příkladu 1, s tím rozdílem, že se k reakci použije stechiometrického množství chloridu cínatého se z kyanhydrinu vzorce II (R = H) připraví kyselina vzorce I (R = H) ve výtěžku 92,1 %, jejíž čistota dle HPLC je 99,9 %. Teplota tání leží v rozmezí 120,5 až 122 °C.Following the procedure of Example 1, except that a stoichiometric amount of stannous chloride was used in the reaction, the acid of formula I (R = H) was prepared from the cyanohydrin of formula II (R = H) in a yield of 92.1%, the HPLC purity of which was 99 , 9%. The melting point is in the range of 120.5 to 122 ° C.

Příklad 4Example 4

Postupem podle příkladu 2, s tím rozdílem, že se reakce s chloridem cínatým provádí při teplotě 60 °C po dobu 7 h, se ze surového kyanhydrinu vzorce II (R = Br, obsah 92 % dle HPLC) získá 83,1 % kyseliny vzorce I (R - Br) s teplotou tání 141^5 až 142,5 °C.Following the procedure of Example 2, except that the reaction with stannous chloride was carried out at 60 ° C for 7 h, 83.1% of the acid of formula II was obtained from the crude cyanohydrin of formula II (R = Br, content 92% by HPLC). I (R - Br) m.p. 141-5-142.5 ° C.

Příklad 5Example 5

Postupem podle příkladu 2, s tím rozdílem, že se reakce provádí v přítomnosti 0,25 ml koncentrované kyseliny jodovodíkové se z kyanhydrinu vzorce II (R = CH₃), který má čistotu 90 % dle HPLC, připraví kyselina vzorce I (R = CH^) ve výtěžku 84,6 %_f s teplotou tání 140 až 141 °CFollowing the procedure of Example 2, except that the reaction was carried out in the presence of 0.25 ml of concentrated hydroiodic acid, the acid of formula I (R = CH _{) was prepared from cyanohydrin of formula II (R = CH 3} ) having a purity of 90% by HPLC. ^) in a yield of 84.6% _F mp 140-141 ° C

CS 266 520 31 (z vodného ethanolu).CS 266 520 31 (from aqueous ethanol).

Příklad 6Example 6

Postupem podle příkladu 4 se z kyanhydrinu vzorce II (R = OCH₃), který má čistotu 91 % podle HPLC, získá kyselina vzorce I (R= OCH^) s teplotu tání 160 až 161,5 °C ve výtěžku 85,1 % (krystalováno z kyseliny octové).Following the procedure of Example 4, the cyanohydrin of formula II (R = OCH ₃ ), which is 91% pure by HPLC, affords the acid of formula I (R = OCH 3), m.p. 160-161.5 ° C, in 85.1% yield. (crystallized from acetic acid).

Claims

OBJECT OF THE INVENTION

A process for the preparation of 1,3-diarylpyrazol-4-ylacetic acids of the general formula I

(I) in which the substituent R represents a hydrogen, chlorine, fluorine or bromine atom, or a methoxy or methyl group, characterized in that the cyanohydrins of 1,3-diaryl-4-pyrazolecarboxaldehydes of the general formula II

in which the substituent R is as defined above, are reductively hydrolysed by the action of stannous chloride in an amount of at least 1 equivalent, in a mixture of acetic acid and hydrochloric acid at a temperature of 60 ° C up to the boiling point of the reaction mixture.

2. The process according to item 1, characterized in that the reductive hydrolysis is carried out in the presence of a catalytic amount of hydroiodic acid.

3. The process according to items 1 and 2, characterized in that crude cyanohydrin of the general formula II is used for the reductive hydrolysis.

Severography, n. P., MOST

Price 2.40 CZK