PL161379B1 - Method of obtaining 2-(2-(4-(/4-chlorophenyl/phenylomethyl)-1-piperazinyl)ethoxy)acetic acid and its dihydrochloride - Google Patents
Method of obtaining 2-(2-(4-(/4-chlorophenyl/phenylomethyl)-1-piperazinyl)ethoxy)acetic acid and its dihydrochlorideInfo
- Publication number
- PL161379B1 PL161379B1 PL1989282410A PL28241089A PL161379B1 PL 161379 B1 PL161379 B1 PL 161379B1 PL 1989282410 A PL1989282410 A PL 1989282410A PL 28241089 A PL28241089 A PL 28241089A PL 161379 B1 PL161379 B1 PL 161379B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- chlorophenyl
- phenylmethyl
- formula
- piperazinyl
- ethoxy
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
- C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Description
Przedmiotem wynalazku jest nowy sposób wytwarzania kwasu 2-[2-[4-[(4-chlorofenylo)fenylometylo]-l-piperazynylo]etoksy] octowego o wzorze 1, w którym gwiazdka oznacza centrum asymetrii cząsteczki, oraz jego dichlorowodorku.The present invention relates to a new process for the preparation of 2- [2- [4 - [(4-chlorophenyl) phenylmethyl] -1-piperazinyl] ethoxy] acetic acid of formula 1, in which the asterisk represents the asymmetric center of the molecule and its dihydrochloride salt.
Związek o wzorze 1 może występować w formie lewoskrętnej, w formie prawoskrętnej lub jako mieszanina form lewoskrętnej i prawoskrętnej.The compound of formula I may exist in left-handed form, in right-handed form, or as a mixture of left-handed and right-handed forms.
Niniejszy wynalazek dotyczy syntezy różnych form związku o wzorze 1.The present invention relates to the synthesis of various forms of the compound of formula 1.
Dichlorowodorek kwasu 2-[2-[4-[(4-chlorofenylo)fenylometylo]-l-piperazynylo]etoksyjoctowego, znany również pod nazwą rodzajową cetyryzyny, został ostatnio wprowadzony jako nowy lek do zwalczania syndromów alergicznych, takich jak alergiczny nieżyt nosa chroniczny i ostry, alergiczne zapalenie spojówek, świąd, pokrzywka, itp.2- [2- [4 - [(4-chlorophenyl) phenylmethyl] -1-piperazinyl] ethoxyacetic acid dihydrochloride, also known by its generic name cetirizine, has recently been introduced as a new drug to combat allergic syndromes such as chronic allergic rhinitis and acute, allergic conjunctivitis, itching, hives, etc.
W patencie europejskim nr 58146 opisano syntezę kwasu 2-[2-[4-[(4-chlorofenylo)fenylometylo]-l-piperazynylo]etoksy]octowego i jego dichlorowodorku. W syntezie tej produktem wyjściowym jest l-[(4-chlorofenylo)fenylometylo]piperazyna, którą poddaje się reakcji z (2chloroetoksyjoctanem metylu z utworzeniem 2-[2-[4-[(4-chlorofenylo)fenylometylo]-l-piperazynylojetoksyjoctanu metylu z wydajnością 27,8%. Otrzymany ester metylowy poddaje się następnie hydrolizie za pomocą zasady nieorganicznej (wodorotlenek sodu lub potasu) z utworzeniem soli sodowej lub potasowej, którą łatwo przekształca się w wolny kwas, a potem w dichlorowodorek cetyryzyny.European Patent No. 58146 describes the synthesis of 2- [2- [4 - [(4-chlorophenyl) phenylmethyl] -1-piperazinyl] ethoxy] acetic acid and its dihydrochloride. In this synthesis, the starting product is 1 - [(4-chlorophenyl) phenylmethyl] piperazine which is reacted with methyl (2-chloroethoxy cyacetate) to form methyl 2- [2- [4 - [(4-chlorophenyl) phenylmethyl] -1-piperazinyl jetooxy cyacetate yield 27.8% The obtained methyl ester is then hydrolyzed with an inorganic base (sodium or potassium hydroxide) to form the sodium or potassium salt, which is easily converted into the free acid and then into cetirizine dihydrochloride.
Główna niedogodność tej syntezy polega na tym, że wydajność globalna dichlorowodorku kwasu 2-[2-[4-[(4-chlorofenylo)fenylometylo]-l-piperazynylo]etoksy]octowego wynosi zaledwie 10,6% w stosunku do ilości l-L(4-chlorofenylo)fenylometylo]piperazyny użytej do reakcji.The main drawback of this synthesis is that the global yield of 2- [2- [4 - [(4-chlorophenyl) phenylmethyl] -1-piperazinyl] ethoxy] acetic acid dihydrochloride is only 10.6% based on the amount of 11 -chlorophenyl) phenylmethyl] piperazine used for the reaction.
Przedmiotem wynalazku jest nowy sposób syntezy, pozwalający na wytworzenie kwasu 2-[2-[4-[(4-chlorofenylo)fenylometylo]-l-pipenzynylo]etoksy]octowego i jego dichlorowodorku z lepszymi wydajnościami.The subject of the invention is a new synthesis method which allows to produce 2- [2- [4 - [(4-chlorophenyl) phenylmethyl] -1-pipensinyl] ethoxy] acetic acid and its dihydrochloride in better yields.
Według niniejszego wynalazku, kwas 2-[2-[4-[(4-chlorofenylo)fenylometylo]-l-piperazynylo]etoksy]octowy o wzorze 1 i jego dichlorowodorek otrzymuje się sposobem polegającym na hydrolizie 2-[2-[4-[(4-chlorofenylo)fenylometylo|-l-piperazynylo]etoksy]acetonitrylu o wzorze 2, w środowisku wodnym, alkoholowym lub wodno-alkoholowym, za pomocą zasadyAccording to the present invention, 2- [2- [4 - [(4-chlorophenyl) phenylmethyl] -1-piperazinyl] ethoxy] acetic acid of formula 1 and its dihydrochloride are obtained by a method of hydrolyzing 2- [2- [4- [ (4-chlorophenyl) phenylmethyl | -1-piperazinyl] ethoxy] acetonitrile of the formula 2, in an aqueous, alcoholic or hydroalcoholic medium, with a base
161 379 lub kwasu i, ewentualnie, na przekształceniu tak otrzymanego kwasu o wzorze 1 w jego dichlorowodorek.Or an acid and, optionally, converting the thus obtained acid of formula I into its dihydrochloride salt.
Użyty jako surowiec 2-[2-[4-[(4-chlorofenylo)fenylometylo]- l-piperazynylo]etoksy]acetonitryl o wzorze 2 jest związkiem nowym, który można łatwo otrzymać w reakcji l-[(4chlorofenylo)fenylometylo]piperazyny o wzorze 3 z 2- chlorowcoetoksyacetonitrylem o wzorze X-/CH2/2-O-CH2CN, w którym X oznacza atom chlorowca, przedstawiony na schemacie 1.2- [2- [4 - [(4-chlorophenyl) phenylmethyl] -1-piperazinyl] ethoxy] acetonitrile of formula 2, used as a raw material, is a novel compound that can be easily obtained by reacting 1- [(4-chlorophenyl) phenylmethyl] piperazine with of formula 3 with 2-haloethoxyacetonitrile of formula X- (CH2 / 2-O-CH2CN, where X is halogen, shown in Scheme 1).
Reakcję tę prowadzi się w obecności akceptora kwasu, takiego jak węglan metalu alkalicznego, i ewentualnie w obecności niewielkiej ilości jodku metalu alkalicznego dla przyspieszenia reakcji, w neutralnym rozpuszczalniku organicznym takim jak alkohol (na przykład n-butanol, itp.), korzystnie w temperaturze w pobliżu temperatury wrzenia pod chłodnicą zwrotną.This reaction is performed in the presence of an acid acceptor such as an alkali metal carbonate, and optionally in the presence of a small amount of an alkali metal iodide to accelerate the reaction, in an inert organic solvent such as an alcohol (e.g. n-butanol etc.), preferably at a temperature at near reflux temperature.
Jeśli w tej reakcji pożądane jest zastosowanie optycznie czynnej l-[(4-chlorofenylo)fenylometylojpiperazyny o wzorze 3 zamiast związku racemicznego, to wyjściowy enancjomer może być otrzymany przez rozdzielenie odpowiedniego związku racemicznego znanymi metodami.If it is desired in this reaction to use the optically active 1 - [(4-chlorophenyl) phenylmethyl] piperazine of formula III instead of a racemic compound, the starting enantiomer can be obtained by resolving the appropriate racemic compound by known methods.
Spośród kwasów optycznie czynnych nadających się do takiego rozdzielania korzystne jest stosowanie kwasu winowego.Among the optically active acids suitable for such resolution, the use of tartaric acid is preferred.
2-Chlorowcoetoksyacetonitryle o powyższym wzorze, a zwłaszcza 2-chloroetoksyacetonitryl, mogą być otrzymane metodą opisaną przez E. J. Salmi i in., Suomen Kemistilehti, 17B, (1944), 17-19 (Chem. Abstr. 40, (1946), 6491).2-Haloethoxyacetonitriles of the above formula, especially 2-chloroethoxyacetonitrile, can be prepared by the method described by EJ Salmi et al., Suomen Kemistilehti, 17B, (1944), 17-19 (Chem. Abstr. 40, (1946), 6491) .
Kwas 2-[2-[4-[(4-chlorofenylo)fenylometylo]-l- piperazynylo]etoksy]octowy o wzorze 1 otrzymuje się przez hydrolizę 2-[2-[4-[(4-chlorofenylo)fenylometylo]-l-piperaLzynylo]etoksyjacetonitrylu o wzorze 2, według schematu 2.2- [2- [4 - [(4-chlorophenyl) phenylmethyl] -1-piperazinyl] ethoxy] acetic acid of formula 1 is obtained by hydrolysis of 2- [2- [4 - [(4-chlorophenyl) phenylmethyl] -1 - piperylsinyl] ethoxyacetonitrile of formula 2, according to scheme 2.
Hydrolizę tę można prowadzić dwoma sposobami, a mianowicie w środowisku zasadowym lub w środowisku kwaśnym.This hydrolysis can be carried out in two ways, namely in an alkaline environment or in an acidic environment.
1. Hydroliza nitrylu w środowisku zasadowym.1. Hydrolysis of nitrile in an alkaline environment.
Nitryl o wzorze 2 ogrzewa się w obecności zasady nieorganicznej, takiej jak wodorotlenek metalu alkalicznego, w środowisku wodnym, alkoholowym lub wodno-alkoholowym (metanol, etanol, itp.) w temperaturze od 60°C do temperatury wrzenia mieszaniny reakcyjnej pod chłodnicą zwrotną. Utworzony kwas o wzorze 1 występuje w mieszaninie reakcyjnej w postaci soli metalu alkalicznego, z której uwalnia się go przez zakwaszenie mieszaniny reakcyjnej kwasem mineralnym (takim jak kwas solny). Kwas o wzorze 1 ekstrahuje się następnie rozpuszczalnikiem organicznym (dichlorometan, toluen, itp.) i krystalizuje się w celu wydzielenia. Na koniec, kwas o wzorze 1 przekształca się znanym sposobem w dichlorowodorek.The nitrile of formula II is heated in the presence of an inorganic base such as an alkali metal hydroxide in an aqueous, alcoholic or hydroalcoholic medium (methanol, ethanol, etc.) at a temperature of from 60 ° C to the reflux temperature of the reaction mixture. The acid of formula I formed is present in the reaction mixture as an alkali metal salt from which it is released by acidifying the reaction mixture with a mineral acid (such as hydrochloric acid). The acid of formula I is then extracted with an organic solvent (dichloromethane, toluene, etc.) and crystallized for isolation. Finally, the acid of formula I is converted into the dihydrochloride in a known manner.
2. Hydroliza nitrylu w środowisku kwaśnym.2. Nitrile hydrolysis in acidic environment.
Nitryl o wzorze 2 ogrzewa się w obecności kwasu mineralnego, takiego jak kwas solny, korzystnie w środowisku wodnym, w temperaturze od 60°C do temperatury wrzenia mieszaniny reakcyjnej pod chłodnicą zwrotną. Utworzony kwas o wzorze 1 ekstrahuje się z mieszaniny reakcyjnej rozpuszczalnikiem organicznym (dichlorometan, toluen, itp.) i oczyszcza przez krystalizację. Wolny kwas o wzorze 1 przekształca się następnie znanym sposobem w dichlorowodorek.The nitrile of formula II is heated in the presence of a mineral acid such as hydrochloric acid, preferably in an aqueous medium, to a temperature of from 60 ° C to the reflux temperature of the reaction mixture. The acid of formula I formed is extracted from the reaction mixture with an organic solvent (dichloromethane, toluene, etc.) and purified by crystallization. The free acid of formula I is then converted into the dihydrochloride in a known manner.
Przy stosowaniu nowego sposobu syntezy według wynalazku otrzymuje się następujące wydajności dichlorowodorku cetyryzyny w stosunku do ilości l-[(4-chlorofenylo)fenylometylojpiperazyny użytej do reakcji: ponad 60% przy hydrolizie kwaśnej i ponad 65% przy hydrolizie zasadowej. Ponadto, sposób według wynalazku pozwala również na otrzymanie form optycznie czynnych tego związku z bardzo wysokimi wydajnościami. Taki wzrost wydajności przy stosowaniu jako surowca l-[(4-chlorofenylo)fenylometylo]piperazyny stanowi istotny postęp techniczny w stosunku do sposobu opisanego w patencie europejskim nr 58146.The yields of cetirizine dihydrochloride in relation to the amount of 1 - [(4-chlorophenyl) phenylmethylpiperazine used in the reaction are as follows when using the new synthesis process according to the invention: more than 60% for acid hydrolysis and more than 65% for basic hydrolysis. Moreover, the method according to the invention also allows to obtain optically active forms of this compound with very high yields. This increase in yield when using 1 - [(4-chlorophenyl) phenylmethyl] piperazine as feedstock represents a significant technical advance over the process described in European Patent No. 58146.
Poniższe przykłady ilustrują sposób według wynalazku, nie ograniczając jego zakresu.The following examples illustrate the process of the invention without limiting its scope.
Przykład I. Wytwarzanie dichlorowodorku kwasu 2-[2-[4-[(4-chlorofenylo)fenylometylo]-l-piperazynylo]etoksy]octowego racemicznego o wzorze 1.Example I. Preparation of racemic 2- [2- [4 - [(4-chlorophenyl) phenylmethyl] -1-piperazinyl] ethoxy] acetic acid dihydrochloride of Formula 1.
1. 2-[2-[4-L(4-chlorrff nylo)fenylometylo]-l-piperazynylo]etoksy]acetonitryl racemiczny o wzorze 2.1. Racemic 1. 2- [2- [4-L (4-chlorinyl) phenylmethyl] -1-piperazinyl] ethoxy] acetonitrile of formula 2.
Do kolby trójszyjnej wyposażonej w mieszadło mechaniczne, chłodnicę zwrotną i termometr, wprowadzono kolejno 200 ml n- butanolu, 43,05 g (0,15 mola) l-[(4-chlorofenylo)feny4200 ml of n-butanol, 43.05 g (0.15 mol) of 1 - [(4-chlorophenyl) phenyl] were successively introduced into a three-necked flask equipped with a mechanical stirrer, a reflux condenser and a thermometer.
161 379 lometylojpiperazyny racemicznej, 24 g (0,174 mola) 2-chloroetoksyacetonitrylu, 26,1 g (0,246 mola) węglanu sodu i 0,78 g (0,0047 mola) jodku potasu. Mieszaninę ogrzewano przy mieszaniu w ciągu 11 godzin w temperaturze 110°C, oziębiono, przesączono i zatężono w wyparce obrotowej. Oddzielono 60 g jasnobrązowego oleju, który chromatografowano na kolumnie zawierającej 1 kg krzemionki, za pomocą mieszaniny zawierającej objętościowo 98% dichlorometanu i 2% metanolu. Pożądany nitryl odebrano w dwóch frakcjach, które zatężono. Czystość produktu określono za pomocą chromatografii cieczowej o wysokiej sprawności. Otrzymano 2- [2- [4- [(4-chlorofenylo)fenylometylo] -1 -piperazy nylojetoksy] acetonitryl racemiczn y w dwóch frakcjach, z których jedna (33,6 g) miała czystość 100%, a druga (14,4 g) miała czystość 97.4%. Wydajność: 86,4%. Otrzymany produkt mógł być scharakteryzowany w postaci dichlorowodorku sporządzonego przy użyciu etanolowego roztworu gazowego chlorowodoru.Racemic L-methyljpiperazine, 24 g (0.174 mol) of 2-chloroethoxyacetonitrile, 26.1 g (0.246 mol) of sodium carbonate and 0.78 g (0.0047 mol) of potassium iodide. The mixture was heated with stirring for 11 hours at 110 ° C, cooled, filtered and concentrated on a rotary evaporator. 60 g of a light brown oil was separated and chromatographed on a 1 kg column of silica with a mixture containing 98% by volume of dichloromethane and 2% of methanol. The desired nitrile was collected in two fractions which were concentrated. Product purity was determined by high-performance liquid chromatography. Racemic 2- [2- [4- [(4-chlorophenyl) phenylmethyl] -1-piperase] acetonitrile was obtained in two fractions, one (33.6 g) of 100% purity and the other (14.4 g ) had a purity of 97.4%. Yield 86.4%. The obtained product could be characterized as a dihydrochloride prepared with an ethanolic hydrogen chloride gas solution.
Temperatura topnienia: 20ł-202°C.Melting point: 20-202 ° C.
Analiza dla wzoru C21H24CIN3O. 2HC1,% obliczono: C 56,96 H5,91 N9,48 Cl'16,01 Cl całk. 24,02 stwierdzono: C 57,21 H 6,00 N9,49 Cl'15,78 Cl całk. 23,76Analysis for the C21H24CIN3O formula. 2HCl,% calculated: C 56.96 H5.91 N9.48 Cl'16.01 Cl total 24.02 Found: C 57.21 H 6.00 N9.49 Cl'15.78 Cl total 23.76
2. Kwas 2-[2-[4-l(4-chlorofenylo)fenylometylo]-l- piperazynylojetoksyjoctowyjracemiczny o wzorze l (przez hydrolizę w środowisku zasadowym).2. 2- [2- [4-l (4-chlorophenyl) phenylmethyl] -1-piperazinyl jetoxy cyacetic acid of formula I (by hydrolysis in basic medium).
Do kolby trójszyjnej wyposażonej w mieszadło mechaniczne, chłodnicę zwrotną i termometr, wprowadzono kolejno 250 ml etanolu, 23 g (0,062 mola) 2-[2-[4-[(4-chlorofenylofenylometylol-l-piperazynylo]etoksy]acetonitrylu racemicznego i 31 ml etanolowego 4N roztworu wodorotlenku potasu. Mieszaninę reakcyjną utrzymywano przy mieszaniu w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 10 godzin, po czym oziębiono i doprowadzono pH do wartości 6 przez dodanie stężonego kwasu solnego (37%). Odparowano etanol a pozostałość rozcieńczono 100 ml wody i ekstrahowano trzykrotnie 200 ml dichlorometanu. Fazy organiczne połączono, osuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i zatężono w wyparce obrotowej. Otrzymano olej, który wykrystalizował po dodaniu na gorąco 100 ml 2-butanonu. Utworzony osad odsączono, przemyto i wysuszono. W ten sposób otrzymano 18,9 gkwasu 2-[2-[4-[(4-chlorofenylo)f'enylometylo]-l-piperazynylo]etok.sy]octowego racemicznego. Kwas ten zawieszono w całości w 150 ml wody i doprowadzono pH do wartości 0,8 przez dodanie stężonego kwasu solnego. Roztwór wodny zatężono w wyparce obrotowej, po czym rozcieńczono przez dodanie 75 ml 2-butanonu i ponownie zatężono. Dodanie do pozostałości 150 ml 2-butanonu spowodowało krystalizację dichlorowodorku kwasu 2-[2-|4-[(4-chlorofenylo)fenylometylo]-l-piper^azynylojetoksyloctowego racemicznego. Kryształy odsączono i wysuszono, otrzymując 21,7g produktu.250 ml of ethanol, 23 g (0.062 mol) of 2- [2- [4 - [(4-chlorophenylphenylmethyl-1-piperazinyl] ethoxy] racemic acetonitrile and 31 ml 4N ethanolic potassium hydroxide solution The reaction mixture is refluxed with stirring for 10 hours, then cooled and adjusted to pH 6 by addition of concentrated hydrochloric acid (37%). The ethanol is evaporated and the residue diluted with 100 ml of water and It is extracted three times with 200 ml of dichloromethane The organic phases are combined, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated on a rotary evaporator. An oil is obtained which crystallizes on hot addition of 100 ml of 2-butanone. The precipitate formed is filtered off, washed and dried. In this way 18 is obtained. , 9 g of racemic 2- [2- [4 - [(4-chlorophenyl) phenylmethyl] -1-piperazinyl] ethoxy] acetic acid. the pH was adjusted to 0.8 by adding concentrated hydrochloric acid. The aqueous solution is concentrated on a rotary evaporator, then diluted with 75 ml of 2-butanone and concentrated again. The addition of 150 ml of 2-butanone to the residue resulted in the crystallization of racemic 2- [2- [4 - [(4-chlorophenyl) phenylmethyl] -1-piperazinyl] acetoxyl acetic acid dihydrochloride. The crystals were filtered off and dried to give 21.7 g of product.
Wydajność: 75,9%.Yield: 75.9%.
Temperatura topnienia: 220,15°, z rozkładem (różnicowy kalorymetr skanningowy czyli DSC).Melting point: 220.15 °, with decomposition (Differential Scanning Calorimeter or DSC).
Analiza dla wzoru C21H25CIN2O3. 2HC1, % obliczono :C 54,56 H5,84 N 6,06 Cl'15,37 Cl całk. 23,05 znaleziono : C 54,60 H5,86 N6,02 Cl'15,33 Cl całk. 23,26.Analysis for the formula C21H25CIN2O3. 2HCl,% calculated: C 54.56 H5.84 N 6.06 Cl 15.37 Cl total 23.05 Found: C 54.60 H5.86 N6.02 Cl 15.33 Cl total 23.26 .
Globalna wydajność dichlorowodorku kwasu 2-[2-[4-[(4- chlorofenylo)fenylometylo]-lpiperazynylojetoksyjoctowego w stosunku do użytej l-[(4-chlorofenylo)fenylometylolpiperazyny wyniosła 65,6%.The global yield of 2- [2- [4 - [(4-chlorophenyl) phenylmethyl] -1-piperazinyl] -tooxy-acetic acid dihydrochloride with respect to 1- [(4-chlorophenyl) phenylmethyl-piperazine dihydrochloride] was 65.6%.
3. Kwas 2-[2-[4-[(4-chlorofenylo)fenylometylo]-l-piperazynylo]etoksy]octowy racemiczny o wzorze 1 (przez hydrolizę w środowisku kwaśnym).3. Racemic 2- [2- [4 - [(4-chlorophenyl) phenylmethyl] -1-piperazinyl] ethoxy] acetic acid of formula 1 (by acid hydrolysis).
Do reaktora wyposażonego w mieszadło mechaniczne, chłodnicę zwrotną i wkraplacz wprowadzono 45,3 g (0,123 mola) 2-[2-[4-[(4-chlorofenylo)fenylometylo]-l-piperazynylo]etoksyjacetonitrylu racemicznego i ogrzano go do temperatury 45°C przy mieszaniu. Następnie wkroplono 41 ml stężonego kwasu solnego (37%). Temperatura mieszaniny reakcyjnej wzrosła do 92°C. Zawartość reaktora utrzymywano następnie przy mieszaniu w temperaturze 95°C w ciągu 90 minut, po czym oziębiono i zatężono w wyparce obrotowej. Pozostałość rozcieńczono 150 ml toluenu i ponownie zatężono. Uzyskaną pozostałość rozpuszczono w 200 ml wody i otrzymany roztwór doprowadzono do pH 5 przez dodanie wodorotlenku sodu. Roztwór ekstrahowano trzykrotnie 300 ml dichlorometanu. Fazy organiczne połączono i odparowano rozpusz161 379 czalnik w wyparce obrotowej. Tak otrzymany olej pozostawiono do krystalizacacji po dyspergowaniu go na gorąco z 250 ml 2-butanonu. Mieszaninę oziębiono, przesączono i wysuszono osad. Otrzymano 34 g kwasu 2-[2-[4-[(4-chlorofenylo)fenylometylo]-l-piperazynyloletoksy] octowego racemicznego.A reactor equipped with a mechanical stirrer, reflux condenser and dropping funnel was charged with 45.3 g (0.123 mol) of 2- [2- [4 - [(4-chlorophenyl) phenylmethyl] -1-piperazinyl] ethoxyacetonitrile racemic and heated to 45 ° C. C while mixing. Then 41 ml of concentrated hydrochloric acid (37%) was added dropwise. The temperature of the reaction mixture rose to 92 ° C. The contents of the reactor were then held with stirring at 95 ° C for 90 minutes, then cooled and concentrated on a rotary evaporator. The residue was diluted with 150 ml of toluene and concentrated again. The resulting residue was dissolved in 200 ml of water, and the resulting solution was adjusted to pH 5 by adding sodium hydroxide. The solution was extracted three times with 300 ml of dichloromethane. The organic phases were combined and the solvent was evaporated on a rotary evaporator. The oil thus obtained was allowed to crystallize after hot dispersion with 250 ml of 2-butanone. The mixture was cooled, filtered and the precipitate was dried. 34 g of racemic 2- [2- [4 - [(4-chlorophenyl) phenylmethyl] -1-piperazinyloletoxy] acetic acid are obtained.
Kwas ten zawieszono w całości w 300 ml wody i doprowadzono pH do wartości 0,8 przez dodanie stężonego kwasu solnego. Roztwór wodny zatężono w wyparce obrotowej, po czym rozcieńczono 150 ml 2- butanonu i ponownie zatężono. Dodanie do tak otrzymanej pozostałości 300 ml 2-butanonu spowodowało krystalizację dichlorowodorku kwasu 2-[2-[4-[(4-chlorofenylo)fenylometylo]-l-piperazynylo]etoksy]octowego racemicznego. Kryształy odsączono i wysuszono, uzyskując 39,7 g produktu.The acid was fully suspended in 300 ml of water and the pH was adjusted to 0.8 by adding concentrated hydrochloric acid. The aqueous solution is concentrated on a rotary evaporator, then diluted with 150 ml of 2-butanone and concentrated again. The addition of 300 ml of 2-butanone to the residue thus obtained resulted in the crystallization of racemic 2- [2- [4-chlorophenyl) phenylmethyl] -1-piperazinyl] ethoxy] acetic acid dihydrochloride. The crystals were filtered off and dried to give 39.7 g of product.
Wydajność: 70%.Yield: 70%.
Temperatura topnienia: 227,02°C, z rozkładem (DSC).Melting point: 227.02 ° C, decomposition (DSC).
Analiza dla wzoru C21H25CIN2O3. 2HC1,% obliczono: C 54,56 H 5,84 N 6,06 Cl'15,37 Cl całk. 23,05 znaleziono: C 54,30 H 5,88 N6,83 Cl'15,56 Cl całk. 23,06.Analysis for the formula C21H25CIN2O3. 2HCl,% calculated: C 54.56 H 5.84 N 6.06 Cl 15.37 Cl total 23.05 Found: C 54.30 H 5.88 N6.83 Cl 15.56 Cl total 23 , 06.
Globalna wydajność dichlorowodorku kwasu 2-[2-[4-[(4-chlorofenylo)fenylometylo]-l-piperazynylo]etoksy]octowego w stosunku do ilości użytej l-[(4-chlorofenylo)fenylometylo]piperazyny wyniosła 60,5%.The global yield of 2- [2- [4 - [(4-chlorophenyl) phenylmethyl] -1-piperazinyl] ethoxy] acetic acid dihydrochloride relative to the amount of 1 - [(4-chlorophenyl) phenylmethyl] piperazine used was 60.5%.
Przykład Π. Wytwarzanie dichlorowodorku kwasu 2-[2-[4-[(4-chlorofenylo)fenylometylol-l-piperazynylo]etoksy]octowego prawoskrętnego o wzorze 1.Example Π. Preparation of 2- [2- [4 - [(4-chlorophenyl) phenylmethyl-1-piperazinyl] ethoxy] acetic acid dihydrochloride of Formula 1.
1. l-[(4-chlorofenylo)fenylometylo]piperazyna lewoskrętną o wzorze 3.1. l - [(4-chlorophenyl) phenylmethyl] levorotatory piperazine of formula 3.
Roztwór 300 g (2 moli) kwasu (2r, 3R)-winowego w 21 etanolu ogrzano do temperatury 72-74°C i dodano do niego, przy mieszaniu, roztwór 286,5 g (1 mol) l-[(4-chlorofenylo)fenylometylojpiperazyny racemicznej w 11 etanolu. Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 5 minut, po czym pozostawiono przy mieszaniu do osiągnięcia temperatury pokojowej (pożądana sól zaczęła krystalizować w temperaturze 57°C). Otrzymaną sól przesączono i przekrystalizowano trzykrotnie, kolejno z mieszaniny 2 1 etanolu i 0,8 1 metanolu, następnie z 11 etanolu i wreszcie z mieszaniny 0,5 1 etanolu, 65 ml metanolu i 5 ml wody. Po filtracji i wysuszeniu otrzymano 118 g (2R, 3R)-winianu l-[(4-chlorofenylo)fenylometylojpiperazyny nieczystej diastereoizomerycznie. Temperatura topnienia : 170,4°C (DSC). [at]D5: + 7,8° (c = 1, metanol).A solution of 300 g (2 mol) of (2R, 3R) -tartaric acid in 212 ethanol was heated to 72-74 ° C, and a solution of 286.5 g (1 mol) of l - [(4-chlorophenyl ) racemic phenylmethylpiperazine in 11 ethanol. The mixture was refluxed for 5 minutes, then allowed to reach room temperature with stirring (the desired salt began to crystallize at 57 ° C). The salt obtained was filtered and recrystallized three times, successively from a mixture of 2 L of ethanol and 0.8 L of methanol, then from 1 L of ethanol and finally from a mixture of 0.5 L of ethanol, 65 ml of methanol and 5 ml of water. After filtration and drying, 118 g of 1 - [(4-chlorophenyl) phenylmethyl] piperazine (2R, 3R) -tartarate diastereomerically impure was obtained. Melting point: 170.4 ° C (DSC). [t] D5: + 7.8 ° (c = 1, methanol).
Następnie sól tę rozłożono przez dodanie do roztworu 22 g (0,55 mola) wodorotlenku sodu w 750 ml wody. Tak uwolnioną l-[(4-chlorofenylo]fenylometylo]piperazynę lewoskrętną ekstrahowano kilkakrotnie dichlorometanem. Połączone fazy organiczne osuszono nad siarczanem sodu, przesączono i zatężono w wyparce obrotowej. Otrzymano 80 g l-[(4-chlorofenylo)fenylometylo]piperazyny lewoskrętnej optycznie nieczystej. Produkt ten oczyszczono przez kolejne krystalizacje z heksanu, uzyskując ostatecznie 18,2 g l-[(4-chlorofenylo)fenylometylo]piperazyny lewoskrętnej.The salt was then decomposed by adding 22 g (0.55 mol) of sodium hydroxide in 750 ml of water to a solution. The thus released 1 - [(4-chlorophenyl] phenylmethyl] piperazine levorotatory system was extracted several times with dichloromethane. The combined organic phases were dried over sodium sulfate, filtered and concentrated on a rotary evaporator. 80 g of optically impure levorazine 1 - [(4-chlorophenyl) phenylmethyl] piperazine were obtained. This product was purified by successive crystallization from hexane to finally yield 18.2 g of 1 - [(4-chlorophenyl) phenylmethyl] levorotatory piperazine.
Temperatura topnienia: 90-92°C; 90,35° (DSC).Melting point: 90-92 ° C; 90.35 ° (DSC).
[α]ϋ5: -19,4° (c = 1, toluen). Wydajność: 12,7%.[α] ϋ 5 : -19.4 ° (c = 1, toluene). Yield 12.7%.
2. 2-[2-[4-f(4-chlorofenylo)fenylometylol-l-piperazynylo]etoksy]acetonitryl lewoskrętny o wzorze 2.2. 2- [2- [4-f (4-chlorophenyl) phenylmethyl-1-piperazinyl] ethoxy] levorotatory acetonitrile of formula 2.
Do kolby trójszyjnej, wyposażonej w mieszadło mechaniczne, chłodnicę zwrotną i termometr, wprowadzono kolejno 100 ml n- butanolu, 20 g (0,07 mola) l.-[(4-chlorofenylo)fenylometylojpiperazyny lewoskrętnej, 11,2 g (0,0937 mola) 2-chloroetoksyacetonitrylu, 12,18 g (0,115 mola) węglanu sodu i 0,36 g (0,002 mola) jodku potasu. Mieszaninę ogrzewano przy mieszaniu w ciągu 7 godzin w 110°C, oziębiono, przesączono i zatężono w wyparce obrotowej. Wydzielono 26 g żółto-brązowego oleju, który następnie chromatografowano na kolumnie z 1kg krzemionki, przy pomocy mieszaniny zawierającej objętościowo 98% dichlorometanu i 2% metanolu. Otrzymano 17,8 g 2-[2-['(4-chlorofeny]o)fenylometyloj-l-piperazynylo]etok.sy]acetonitrylu lewoskrętnego, w postaci oleju.100 ml of n-butanol, 20 g (0.07 mol) of 1.- [(4-chlorophenyl) phenylmethyl] piperazine left-handed, 11.2 g (0.0937) were introduced into a three-necked flask equipped with a mechanical stirrer, a reflux condenser and a thermometer. mol) 2-chloroethoxyacetonitrile, 12.18 g (0.115 mol) sodium carbonate and 0.36 g (0.002 mol) potassium iodide. The mixture was heated with stirring for 7 hours at 110 ° C, cooled, filtered and concentrated on a rotary evaporator. 26 g of a yellow-brown oil was isolated, which was then chromatographed on a 1 kg silica column with a mixture containing 98% by volume of dichloromethane and 2% of methanol. 17.8 g of 2- [2 - ['(4-chlorophen] o) phenylmethyl] -1-piperazinyl] ethoxy] acetonitrile are obtained in the form of an oil.
[oc|365 : - 31,8° (c = 1, metanol). Wydajność: 69%.[α | 365: -31.8 ° (c = 1, methanol). Yield 69%.
161 379161 379
Produkt mógł być scharakteryzowany w formie dichlorowodorku sporządzonego przy użyciu etanolowego roztworu gazowego chlorowodoru. Temperatura topnienia: 211-212°C.The product could be characterized as the dihydrochloride prepared with an ethanolic hydrogen chloride gas solution. Melting point: 211-212 ° C.
[ot]365: + 7,18° (c = 1, metanol).[t] 365: + 7.18 ° (c = 1, methanol).
Analiza dla wzoru C21H24CIN3O. 2HC1, % obliczono: C 56,96 H5,91 N9,49 Cl'16,01 Cl całk. 24,02 znaleziono : C 56,92 H 5,93 N 9,33 Cl'15,76 Cl całk. 23,65Analysis for the C21H24CIN3O formula. 2HCl,% calculated: C 56.96 H5.91 N9.49 Cl.16.01 Cl total 24.02 Found: C 56.92 H 5.93 N 9.33 Cl'15.76 Cl total 23, 65
3. Dichlorowodorek kwasu 2-[2-[4-[(4-chlorofenylo)fenylometylo]-l-piperazynylo]etoksy]octowego prawoskrętnego o wzorze 1.3. 2- [2- [4 - [(4-chlorophenyl) phenylmethyl] -1-piperazinyl] ethoxy] acetic acid dihydrochloride of formula 1.
Do reaktora wyposażonego w mieszadło mechaniczne, termometr i wkraplacz, wprowadzono 9,42 g (0,0255 mola) 2-[2-[4-[(4-chlorofenylo)fenylometylo]-l-piperazynylo]etoksy]acetonitrylu lewoskrętnego, który ogrzano przy mieszaniu do temperatury 45°C, po czym dodano 15 ml stężonego kwasu solnego (37%). Temperatura mieszaniny reakcyjnej wzrosła do 92°C. Mieszaninę tę ogrzewano przy mieszaniu w temperaturze 60°C w ciągu 60 minut, oziębiono i zatężono w wyparce obrotowej. Do pozostałości dodano 50 ml wody, doprowadzono pH mieszaniny do wartości 5 przez dodanie wodorotlenku sodu i ekstrahowano kilka razy dichlorometanem. Fazy organiczne połączono, osuszono nad siarczanem magnezu i odparowano rozpuszczalnik w wyparce obrotowej. Otrzymano 9,6 g wolnego kwasu o wzorze 1, w postaci beżowego proszku, który przekształcono w krystaliczny dichlorowodorek za pomocą roztworu chlorowodoru w acetonie. Po filtracji i wysuszeniu otrzymano 9,8 g dichlorowodorku kwasu 2-[2-[4-[(4-chlorofenylo)fenylometylo]-l-piperazynylo]etoksy]octowego prawoskrętnego. Czystość tego produktu, oznaczona metodą chromatografii cieczowej o wysokiej sprawności, z fazą stacjonarną chiralną cti - AGP (firmy LKB), wyniosła 95% enancjomeru prawoskrętnego. Temperatura topnienia : 199-201°C; 224,4°C (DSC).9.42 g (0.0255 mol) of 2- [2- [4 - [(4-chlorophenyl) phenylmethyl] -1-piperazinyl] ethoxy] acetonitrile were introduced into the reactor equipped with a mechanical stirrer, thermometer and dropping funnel, which was heated with stirring to 45 ° C, then 15 ml of concentrated hydrochloric acid (37%) were added. The temperature of the reaction mixture rose to 92 ° C. This mixture was heated with stirring at 60 ° C for 60 minutes, cooled and concentrated on a rotary evaporator. 50 ml of water was added to the residue, the pH of the mixture was adjusted to 5 by adding sodium hydroxide and extracted several times with dichloromethane. The organic phases were combined, dried over magnesium sulfate and the solvent was evaporated on a rotary evaporator. 9.6 g of the free acid of formula I was obtained in the form of a beige powder which was converted into a crystalline dihydrochloride with a solution of hydrogen chloride in acetone. After filtration and drying, 9.8 g of right-handed 2- [2- [4 - [(4-chlorophenyl) phenylmethyl] -1-piperazinyl] ethoxy] acetic acid dihydrochloride were obtained. The purity of this product, determined by high performance liquid chromatography with the chiral cti-AGP stationary phase (from LKB), was 95% of the right-handed enantiomer. Melting point: 199-201 ° C; 224.4 ° C (DSC).
[at]365: + 9,4° (c = 1, woda).[at] 365: + 9.4 ° (c = 1, water).
Wydajność: 83%.Yield 83%.
Analiza dla wzoru: C21H25CIN2O3. 2HC1, % obliczono :C 54,56 H5,84 N 6,06 Cl'15,37 Clcałk.23,05 znaleziono : C 54,00 H 5,88 N5,91 Cl'15,55 Cl całk. 23,13Analysis for the formula: C21H25CIN2O3. 2HCl,% calculated: C 54.56 H5.84 N 6.06 Cl 15.37 Cl total 23.05 Found: C 54.00 H 5.88 N 5.91 Cl 15.55 Cl total 23.13
Globalna wydajność dichlorowodorku kwasu 2-[2-[4-[(4-chlorofenylo)fenylometylo]-lpiperazynylo]etoksy]octowego prawoskrętnego w stosunku do ilości użytej l-[(4-chlorofenylo)fenylometylo]piperazyny lewoskrętnej wyniosła 57,3%.The global yield of right-handed 2- [2- [4-chlorophenyl) phenylmethyl] -1-piperazinyl] ethoxy] acetic acid dihydrochloride relative to the amount of levorotatory 1 - [(4-chlorophenyl) phenylmethyl] piperazine used was 57.3%.
Przykład III. Wytwarzanie dichlorowodorku kwasu 2-[2-[4-[(4-chlorofenylo)fenylometylo]-l-piperazynylo]etoksy] octowego lewoskrętnego o wzorze 1.Example III. Preparation of levorotatory 2- [2- [4 - [(4-chlorophenyl) phenylmethyl] -1-piperazinyl] ethoxy] acetic acid dihydrochloride of formula 1.
Produkt ten otrzymano w taki sam sposób jak opisany w przykładzie Π, lecz przy stosowaniu l-[(4-chlorofenylo)fenylometylo]piperazyny prawoskrętnej, którą otrzymano jak w przykładzie Π. 1. przez traktowanie mieszaniny racemicznej kwasem (2S, 3S)-winowym.This product was obtained in the same manner as described in Example 11, but using 1 - [(4-chlorophenyl) phenylmethyl] -piperazine which was prepared as in Example 11. 1. by treating the racemic mixture with (2S, 3S) -tartaric acid.
Otrzymano dichlorowodorek kwasu lewoskrętnego o wzorze 1 z wydajnością i czystością bardzo zbliżoną do uzyskanych dla dichlorowodorku kwasu prawoskrętnego: 95% oznaczone metodą chromatografii cieczowej o wysokiej sprawności, z fazą stacjonarną chiralną ai - AGP (firmy LKB). Temperatura topnienia: 198-200°C; 220,7°C (DSC), z rozkładem.The levorotatory acid dihydrochloride of formula I was obtained in a yield and purity very similar to that obtained for the dihydrochloride acid: 95% determined by high performance liquid chromatography, with the chiral stationary phase ai - AGP (from LKB). Melting point: 198-200 ° C; 220.7 ° C (DSC), with decomposition.
161 379161 379
161 379161 379
ClCl
\\ / ch-Oh\\ / ch-Oh
K-CH^j-OCHkCNK-CH ^ j-OCHkCN
Wzór 3Formula 3
ClCH-N K-(OH^2C)C^H^g-CNClCH-N K- (OH ^ 2C ) C ^ H ^ g-CN
Wzór 2Formula 2
Schemat 1Scheme 1
ClW //ClW //
W /W /
HdOCCH^-O-C-^CNHdOCCH 2 -O-C-2 CN
ClCl
CH-N bKCH^-O-CHg- COOHCH-N bKCH ^ -O-CH6-COOH
Wzór 1Formula 1
Schemat 2Scheme 2
Zakład Wyda\nict\ UP RP. Nakład 90 egz.Zakład Wyda \ nict \ UP RP. Circulation of 90 copies
Cena 10 000 złPrice: PLN 10,000
Claims (4)
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB888827391A GB8827391D0 (en) | 1988-11-23 | 1988-11-23 | Process for preparation of 2-(2-(4-((4-chlorophenyl)phenylmethyl)-1-pipera-zinyl)ethoxy)-acetic acid & its dihydrochloride |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL161379B1 true PL161379B1 (en) | 1993-06-30 |
Family
ID=10647347
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1989282410A PL161379B1 (en) | 1988-11-23 | 1989-11-22 | Method of obtaining 2-(2-(4-(/4-chlorophenyl/phenylomethyl)-1-piperazinyl)ethoxy)acetic acid and its dihydrochloride |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| KR (1) | KR970009728B1 (en) |
| AT (1) | AT398971B (en) |
| CA (1) | CA1317300C (en) |
| CY (1) | CY1671A (en) |
| DK (1) | DK174543B1 (en) |
| ES (1) | ES2021907A6 (en) |
| FI (1) | FI91862C (en) |
| GB (2) | GB8827391D0 (en) |
| GR (1) | GR1000553B (en) |
| HK (1) | HK95892A (en) |
| HU (1) | HU205094B (en) |
| NO (1) | NO172342C (en) |
| PH (1) | PH25982A (en) |
| PL (1) | PL161379B1 (en) |
| PT (1) | PT92364B (en) |
| SG (1) | SG89492G (en) |
Families Citing this family (38)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1994006430A1 (en) * | 1992-09-24 | 1994-03-31 | Sepracor, Inc. | Methods and compositions for treating allergic disorders using optically pure (+) cetirizine |
| AU703690B2 (en) * | 1992-09-24 | 1999-04-01 | Sepracor, Inc. | Methods for treating allergic disorders using optically pure (+)cetirizine |
| ATE170749T1 (en) * | 1992-09-24 | 1998-09-15 | Sepracor Inc | USE OF (-)CETIRIZINE FOR THE TREATMENT OF ALLERGIC RHINITIS AND AND ASTHMA |
| GB9305282D0 (en) * | 1993-03-15 | 1993-05-05 | Ucb Sa | Enantiomers of 1-(4-chlorophenyl)phenylmethyl)-4-(4-methylphenyl)sulphonyl)piperazine |
| US6469009B1 (en) | 1996-04-08 | 2002-10-22 | Ucb, S.A. | Pharmaceutical compositions for the treatment of rhinitis |
| BE1010095A3 (en) * | 1996-04-10 | 1997-12-02 | Ucb Sa | METHOD OF PREPARATION OF ACID 2- [2- [4 - [(4-Chlorophenyl) phenylmethyl] -1-PIPERAZINYL] ETHOXY] acetic acid AND ITS SALTS. |
| BE1010094A3 (en) * | 1996-04-10 | 1997-12-02 | Ucb Sa | NEW [2- (1-piperazinyl) ethoxy] SUBSTITUTED. |
| JP3476475B2 (en) | 1997-06-04 | 2003-12-10 | 株式会社アズウェル | Method for producing piperazine sulfonamide derivative and salt thereof |
| EP0919550A1 (en) * | 1997-11-26 | 1999-06-02 | Ucb, S.A. | Pseudopolymorphic forms of 2-2-4-bis(4-fluorophenyl)methyl-1-piperazinyl-ethoxy acetic acid dihydrochloride |
| IL124195A (en) * | 1998-04-23 | 2000-08-31 | Chemagis Ltd | Process for the preparation of esters of 2-¬4-¬4-chlorophenyl¾phenylmethyl¾-1-piperazinyl¬ethoxy¾acetic acid |
| GR990100135A (en) * | 1999-04-22 | 2000-12-29 | Genepharm �.�. | Method of preparation 2-(2-{4-[(4-chlorophenyl)(phenyl)methhyl]piperasine}-ethoxy)acetic acid and its bihydrochloric salt |
| JP2002249487A (en) * | 2001-02-22 | 2002-09-06 | Sumitomo Chem Co Ltd | 4-(tert-butoxycarbonyl)piperazine derivative, optically active acid addition salt of the same, method for producing them and optically active 1-[(substituted phenyl)phenylmethylpiperazine which uses them |
| US7199241B1 (en) | 2001-05-29 | 2007-04-03 | Ucb, S.A. | Process for preparing (S) and (R)-2-[4-(4-chlorobenzhydryl)piperazin-1-yl]-ethoxyacetamide |
| US6977301B1 (en) | 2001-05-29 | 2005-12-20 | Ucb, S.A. | Process for preparing (S) and (R)—2-[4-(4-chlorobenzhydryl)piperazin-1-yl]-ethoxyacetamide |
| CN100378086C (en) * | 2003-01-23 | 2008-04-02 | Ucb法奇姆股份有限公司 | Novel piperazine derivatives and their use as synthesis intermediates |
| KR100503443B1 (en) | 2004-02-02 | 2005-07-22 | 한림제약(주) | Processes for preparing an optically active cetirizine or its salt |
| DE602006007219D1 (en) * | 2005-03-03 | 2009-07-23 | Ucb Farchim Sa | PYROGLUTAMATE SALTS AND THEIR USE IN THE OPTICAL SEPARATION OF INTERMEDIATES FOR THE SYNTHESIS OF DEXTROCETIRIZINE AND LEVOCETIRIZIN |
| HU227325B1 (en) * | 2005-12-08 | 2011-03-28 | Egis Gyogyszergyar Nyrt | Process for the production of an intermediate of (dextro- and levo)- cetirizine |
| EA016523B1 (en) * | 2007-03-12 | 2012-05-30 | Крка, Товарна Здравил, Д.Д., Ново Место | New process for the preparation of levocetirizine and intermediates thereof |
| SI22489A (en) * | 2007-03-12 | 2008-10-31 | Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto | New procedure for preparation of levocetirizine and its intermediates |
| WO2008152650A1 (en) | 2007-06-15 | 2008-12-18 | Symed Labs Limited | Process for preparation of substantially optically pure levorotatory and dextrorotatory enantiomers of cetirizine using novel intermediates |
| WO2009062036A2 (en) * | 2007-11-09 | 2009-05-14 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Processes for preparing levocetirizine and pharmaceutically acceptable salts thereof |
| US7989623B2 (en) | 2007-11-21 | 2011-08-02 | Synthon Bv | Process for making n-(diphenylmethyl)piperazines |
| ES2361343T3 (en) | 2007-11-21 | 2011-06-16 | Synthon B.V. | PROCEDURE TO OBTAIN N- (DIFENYLMETIL) PIPERAZINAS. |
| NZ589492A (en) | 2008-06-02 | 2012-06-29 | Cipla Ltd | Processes for the synthesis of levocetirizine and intermediates for use therein |
| EP2297122B1 (en) * | 2008-06-11 | 2014-05-21 | KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto | New process for the preparation of levocetirizine and intermediates thereof |
| KR100998067B1 (en) | 2008-09-08 | 2010-12-03 | 주식회사 삼오제약 | A novel Bis1-[4-chlorophenylphenylmethyl]piperazine-2,3-Dibenzoyl tartarate intermediate salt and the method for isolating optically active 1-[4-chlorophenylphenylmethyl]piperazine using thereby |
| WO2010046908A2 (en) | 2008-09-17 | 2010-04-29 | Calyx Chemicals And Pharmaceuticals Pvt. Ltd. | Novel water based process for the preparation of substituted diphenylmethyl piperazines |
| WO2010107404A1 (en) | 2009-03-16 | 2010-09-23 | Mahmut Bilgic | Stable pharmaceutical combinations |
| TR201007652A2 (en) | 2010-09-20 | 2012-04-24 | Bi̇lgi̇ç Mahmut | Synergistic effect. |
| TR201009398A2 (en) | 2010-11-11 | 2012-05-21 | Bi̇lgi̇ç Mahmut | Tablet formulations with improved physical properties |
| WO2012101475A1 (en) | 2011-01-27 | 2012-08-02 | Jubilant Life Sciences Limited | An improved process for the preparation of antihistaminic drugs via a novel carbamate intermediate |
| CN103044355A (en) * | 2011-10-13 | 2013-04-17 | 湖南九典制药有限公司 | Key intermediate for synthesizing levocetirizine and preparation method thereof |
| KR101418404B1 (en) | 2012-01-06 | 2014-07-10 | 한미약품 주식회사 | Stable pharmaceutical formulation for oral administration comprising levocetirizine or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and montelukast or a pharmaceutically acceptable salt thereof |
| KR102226833B1 (en) | 2013-06-28 | 2021-03-12 | 한미약품 주식회사 | Complex granule formulation having improved stability comprising levocetirizine and montelukast |
| CN104045607B (en) * | 2014-05-21 | 2016-04-13 | 丽珠医药集团股份有限公司 | A kind of purification process of cetrizine hcl |
| CN105924409B (en) * | 2016-05-12 | 2019-01-08 | 浙江永宁药业股份有限公司 | The method for splitting of one kind (R) -1- ((2- chlorphenyl)-(phenyl)-methyl)-piperazine |
| CN111205247B (en) * | 2020-04-22 | 2020-08-14 | 湖南九典宏阳制药有限公司 | Preparation method of levocetirizine |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FI75816C (en) * | 1981-02-06 | 1988-08-08 | Ucb Sa | Process for the preparation of therapeutically active 2- [4- (diphenylmethyl) -1-piperazinyl] -acetic acid or its amide |
-
1988
- 1988-11-23 GB GB888827391A patent/GB8827391D0/en active Pending
-
1989
- 1989-09-29 CA CA000614709A patent/CA1317300C/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-11-20 GR GR890100770A patent/GR1000553B/en not_active IP Right Cessation
- 1989-11-21 PT PT92364A patent/PT92364B/en not_active IP Right Cessation
- 1989-11-21 GB GB8926243A patent/GB2225321B/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-11-22 ES ES8903975A patent/ES2021907A6/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-11-22 HU HU896131A patent/HU205094B/en not_active IP Right Cessation
- 1989-11-22 AT AT0266589A patent/AT398971B/en not_active IP Right Cessation
- 1989-11-22 FI FI895564A patent/FI91862C/en not_active IP Right Cessation
- 1989-11-22 PL PL1989282410A patent/PL161379B1/en unknown
- 1989-11-22 NO NO894651A patent/NO172342C/en not_active IP Right Cessation
- 1989-11-22 DK DK198905867A patent/DK174543B1/en not_active IP Right Cessation
- 1989-11-23 PH PH39570A patent/PH25982A/en unknown
- 1989-11-23 KR KR1019890017040A patent/KR970009728B1/en not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-09-05 SG SG894/92A patent/SG89492G/en unknown
- 1992-12-03 HK HK958/92A patent/HK95892A/en not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-05-14 CY CY1671A patent/CY1671A/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO894651D0 (en) | 1989-11-22 |
| FI895564A0 (en) | 1989-11-22 |
| GR890100770A (en) | 1990-12-31 |
| KR900007825A (en) | 1990-06-02 |
| KR970009728B1 (en) | 1997-06-17 |
| HUT53627A (en) | 1990-11-28 |
| GB8926243D0 (en) | 1990-01-10 |
| HU205094B (en) | 1992-03-30 |
| PT92364B (en) | 1995-07-18 |
| NO172342B (en) | 1993-03-29 |
| NO172342C (en) | 1993-07-07 |
| GB2225321A (en) | 1990-05-30 |
| NO894651L (en) | 1990-05-25 |
| ATA266589A (en) | 1994-07-15 |
| ES2021907A6 (en) | 1991-11-16 |
| GB8827391D0 (en) | 1988-12-29 |
| PH25982A (en) | 1992-01-13 |
| DK586789D0 (en) | 1989-11-22 |
| HU896131D0 (en) | 1990-02-28 |
| GR1000553B (en) | 1992-08-26 |
| SG89492G (en) | 1992-12-04 |
| DK586789A (en) | 1990-05-24 |
| FI91862C (en) | 1994-08-25 |
| FI91862B (en) | 1994-05-13 |
| GB2225321B (en) | 1992-04-08 |
| DK174543B1 (en) | 2003-05-19 |
| CA1317300C (en) | 1993-05-04 |
| PT92364A (en) | 1990-05-31 |
| CY1671A (en) | 1993-05-14 |
| HK95892A (en) | 1992-12-11 |
| AT398971B (en) | 1995-02-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL161379B1 (en) | Method of obtaining 2-(2-(4-(/4-chlorophenyl/phenylomethyl)-1-piperazinyl)ethoxy)acetic acid and its dihydrochloride | |
| JPS6215546B2 (en) | ||
| US4361565A (en) | 2-[4-[(4,4-Dialkyl-2,6-piperidinedion-1-yl)butyl]-1-piperazinyl]pyridines | |
| US6140501A (en) | Substituted [2-(1-piperazinyl)ethoxy]methyl compounds | |
| PL161374B1 (en) | Method of obtaining 2-(2-(4(/4-chlorophenyl/phenylomethyl)-1-piperazinyl)ethoxy)acetic acid and its dichydrochloride | |
| SE452610B (en) | SETTING DIVERSE RACEMIC CIS-1,2-CYCLOPROPANDICARBOXYLIC ACID DERIVATIVES | |
| JPH03204877A (en) | Pyrazolo(1,5-a)pyrimidine derivative | |
| HU186539B (en) | Process for producing 1-bracket-1-cyclohexenyl-methyl-bracket closed-2-bracket-2-chloroethyl-bracket closed-pyrrolidine | |
| JP2931986B2 (en) | Aralkylamine derivatives | |
| CA1209995A (en) | Process for preparing n-substituted nicotinamide 1-oxide compounds and the salts thereof; compounds and salts thus obtained | |
| CA2173693A1 (en) | 4-indolylpiperazinyl derivatives | |
| JPH01156965A (en) | Thiohydantoin compound | |
| SU694071A3 (en) | Method of preparing piperazine derivatives or their acidic additive salts or quaternary salts | |
| AU609068B2 (en) | Compounds useful as intermediates for the production of substituted 1-pyridlyoxy-3-indolyalkylamino-2-propanols | |
| SE450120B (en) | NEW DIMETOXICINAZOLINE DERIVATIVES TO USE FOR PREPARATION OF 2 (4-SUBSTITUTED PIPERAZIN-1-YL) -4-AMINO-6,7-DIMETOXICINAZOLINES | |
| JPH0625191B2 (en) | 1- [2- (phenylmethyl) phenylphenylperazine compound, its production method and pharmaceutical composition | |
| US4080505A (en) | α-Chlorocarboxylic acids | |
| JPH05238998A (en) | Cyclobutene derivative | |
| JPS62155268A (en) | Synthesis of nizatidine | |
| JPWO2006083010A1 (en) | Method for producing 4-acetylpyrimidine compound and crystal thereof | |
| JPH0481985B2 (en) | ||
| FI68830B (en) | DL-ELLER D-TRANS-8-FLUORO-5- (P-FLUORPHENYL) -2,3,4,4A, 5,9B-HEXSAHYDRO-1H-PYRIDO (4,3-B) INDOL SOM ANVAENDS SOM MELLANPROTUKT VID FRAMSTAELLNING AV THERAPEUTIC ANVAENDBARA 2-SUBSTITUERADE DL- OCH D-TRANS-8-FLUOR-5- (P-FLUORPHENYL) -2,3,4,4A, 5,9B-HEXSAHYDRO-1H-PYRIDO (4,3-B) INDOLER | |
| RU2041876C1 (en) | Process for preparing 1,2,3,9-tetrahydro -9-methyl -3-[(2-methyl-1h-imidazol -1-yl)methyl]-4h- carbazol-4-one or salts thereof or hydrates thereof, and intermediate products of synthesis thereof | |
| HU195232B (en) | Process for production of derivatives of pirrol-2-acetyl-amin-acid and medical preparatives containing them | |
| RU1799381C (en) | Method of 8 |