CS264901B1

CS264901B1 - Způsob přípravy 5'-chlor-5'-deoxy-5-fluoruriďinu

Info

Publication number: CS264901B1
Application number: CS841313A
Authority: CS
Inventors: Jiri Ing Drsc Beranek; Hubert Ing Csc Hrebabecky; Josef Rndr Csc Brokes; Ladislav Pharmdr Novotny
Original assignee: Beranek Jiri; Hrebabecky Hubert; Brokes Josef; Ladislav Pharmdr Novotny
Priority date: 1984-02-24
Filing date: 1984-02-24
Publication date: 1989-09-12
Also published as: CS131384A1

Abstract

Způsob přípravy 5"-chlor-5'-deoxy-5- -fluoruridinů, spočívající v působení na S^-chlor-S^-deoxyuridin, zvláště jeho diacetylderivát, fluorem v prostředí kyseliny octové. Vzniklý 6-acetoxy-2',3”-di-O-acetyl- -5'-chlor-5'-deoxy-5-fluor-5,6-dihydrouridin se isoluje a dále převede na 5'-chlor- -5'-deoxy-5-fluoruridin. Vzniklý produkt má kancerostatický účinek.

Description

Předmětem vynálezu je způsob přípravy 5'-chlor-5'-deoxy-5-fluoruridinu, látky biologicky aktivní, s vysokým kancerostatickým efektem.

Látka připravovaná podle předmětného vynálezu vykazuje v pokusech na tkáňových kulturách a na zvířatech některé výhodnější vlastnosti, vyšší účinnost a nižší toxicitu, nežli 5-fluoruracil, který je nepostradatelným léčivem v léčbě rakovinového onemocnění. Látka je označována jako proléčivo 5-fluoruracilu (j. Med. Chem. 25, 999, 1982) a byla připravena několikastupňovou syntézou z 5-fluoruridinu (AO 199 949, 204 212, 204 213, 204 214). Byla proto věnována pozornost metodě přípravy přímou fluorací, která by mohla nalézt technické uplatnění.

Obsahem předmětného vynálezu je způsob přípravy 5'-chlor-5'-deoxy-5-fluoruridinu spočívající v přímé fluorací 5'-chlor-5'-deoxyuridinu. Hlavní výhodou tohoto způsobu je, že všechny mezistupně syntézy jsou prováděny s dobře dostupnými nukleosidovými deriváty a převedení na fluorový derivát je provedeno v jednom reakčním stupni na konci syntézy.

Tím se ekonomicky náročné operace s fluorovými deriváty omezují na minimum. Další výhodou postupu je jednoduché provedení, které lze provádět v běžné chemické laboratoři vybavené účinnou digestoři, bez nároků na speciální zařízení. Vysoký výtěžek 5'-chlor-5'-deoxy-5-fluoruridinu kalkulovaný na výchozí 5'-chlor-5'-deoxyuridin, eventuálně uridin, představuje podstatnou ekonomickou výhodu tohoto postupu oproti známým syntézám.

Podstatou vynálezu je způsob přípravy 5'-chlor-5'-deoxy-5-fluouroridinu spočívající v tom, že se 5'-chlor-5'-deoxyuridin, s výhodou jeho diacetylderivát, převede působením fluoru, s výhodou v kyselině octové, a dále působením s výhodou methanolického methoxidu sodného na žádaný 5'-chlor-5'-deoxy-5-fluoruridin. Jednotlivé meziprodukty reakce se isolují. Po ukončené fluorací se isoluje 6-acetoxy-2',3'-di-O-acetyl-5'-chlor-5'-deoxy-5-fluor-5,6-dihydrouridin vytřepáním mezi organické rozpouštědlo a vodu, a,eventuálně následující chromatografií. Uvedený dihydroderivát se dále převede účinném methanolického methoxidu sodného nebo účinkem anorganické base, s výhodou uhličitanu sodného, 5'-ohlor-5'-deoxy-5-fluoruridin. Produkt fluorace lze převést účinkem triethylaminu v ethanolu, nebo zahříváním, eventuálně sublimací na 2',3'-diacety1-5'-chlor-5'-deoxy-5-fluoruridin a následujícím běžným odstraněním acetylskupin na 5'-chlor-5'-deoxy-5-fluoruridin.

Při zpracováni kteréhokoliv reakčního mezistupně na konečný 5'-chlor-5'-deoxy-5-fluouridin je možno použít místo methanolického methoxidu sodného široký rozsah anorganických basí, alkalické alkoxidy, alkalické uhličitany, alkalické hydroxidy, basické iontoměniče, amoniak. Postup podle předmětného vynálezu je možno obecně použít pro elektrofilní substituci fluoru na pyrimidinové nukleosidy a jejich analoga, zvláště např. uridin, 2'-deoxyuridin, ale také fluorovaná analoga, jako 5-fluoruracil, 5-fluoruridin apod.

V dalším je vynález blíže objasněn v příkladech provedeni, aniž se tím jakkoliv omezuje.

Přiklad 1

Do roztoku 23'-di-O-acetyl-5'-chlor-5'-deoxyuridinu (dále jen diaoetyl-5'-chloruridinu, 3,47 g) v kyselině octové (200 ml) se uvádí plynný fluor (zředěný dusíkem) do úplného zreagování výchozí látky (asi 24 h). Roztok se probublá dusíkem (30 min), odpaří ve vakuu a kodestiluje 2x s kyselinou octovou a 2x s ethanolem. Odparek se rozpustí v ethylacetátu (200 ml) a vytřepe 3x 5% hydrogenuhličitanem sodným, Ix vodou, odpaří ve vakuu a kodestiluje 2x s toluenem. Odparek se rozpustí v 80 ml 0,15 M methanolického methoxidu sodného a nechá se 12 h při teplotě místnosti. Roztok se zneutralizuje kyselým iontoměničem a odpaří ve vakuu. Získá se 2,3 g (82%) 5'-chlor-5'-deoxy-5-fluoruridinu (dále jen 5'-chlor-5-f.luoruridinu) , t.t. 181 až 182 °C.

CS 264 901 Bl

Příklad 2

Do roztoku diacetyl-5'-chloruridinu (3,47 g) v kyselině octové (200 ml) se uvádí fluor do zreagování výchozí látky. Roztok se odpaří ve vakuu a kodestiluje 2x s kyselinou octovou a 2x s ethanolem. Odparek se rozpustí v ethylacetátu (200 ml) a vytřepe 3x 5% roztokem hydrogenuhličitanu sodného a lx vodou. Potom se intensivně vytřepává 10% roztokem uhličitanu sodného až veškerý nukleosidový derivát je vytřepán z ethylacetátového roztoku. Vodný roztok se zneutralizuje kyselým iontoměničem a odpaří ve vakuu. Získá se 2,1 g (75%) 5'-chlor-5fluoruridinu, t.t. 181 až 182 °C.

Příklad 3

Roztok diacety 1 - 5 '-chlorur idinti (3,47 g) v kyselině octové (200 ml) se nechá reagovat s fluorem do vymizení výchozí látky (asi 24 h). Roztok se odpaří ve vakuu a kodestiluje 2x s kyselinou octovou a ethanolem. Odparek se rozpustí v ethylacetátu (200 ml) a vytřepe vodou do odstranění kyselé reakce. Ethylacetátový roztok se odpaří ve vakuu a chromatografuje na silikagelu v soustavě ethylacetát-toluen 1:1. Získaný 6-acetoxy-diacetyl-5'-chlor-5'~ -deoxy-5-f luor-5,6-dihydrouridin. se rozpustí v chloroformu a přidá se triethylamin do alkalické reakce. Po 12 h se reakční roztok vytřepe 2x20 ml vody a odpaří ve vakuu. Získaný diacetyi-5'-chlor-5-fluoruridin se převede běžným způsobem, např. methanolýzou acetylskupin, na 5'-chlor-5-fluoruridin (1,74 g, 62%), t.t. 181 až 182 °C.

Příklad 4

6-acetoxy-diacetyl-5'-chlor-5-fluor-5,6-dihydrouridin připravený podle příkladu 3 se převede zahříváním na 140 °C po dobu 3 h na diacetyl-5'-chlor-5-fluoruridin a následujícím odštěpením acetylskupin an 5'-chlor-5-fluoruridin (2,2 g, 78%), t.t. 181 až 182 °C.

Claims

Způsob přípravy 5'-chlor-5'-deoxy-5-flucruridinu vyznačený tim, že se na 5'-ohlor-5 -deoxyuridin, zvláště jeho diacetylderivát, působí fluorem v prostředí kyseliny octové, vzniklý 6-acetoxy-2',3'-di-0-acetyl-5'-chlor-5'-deoxy-5-fluor-5,6-dihydrouridin se isoluje a dále převede na 5'-chlor-5'-deoxy-5-fluoruridin.