CS264902B1

CS264902B1 - Způsob přípravy 5'-deoxy-5-fluoruridinu

Info

Publication number: CS264902B1
Application number: CS841314A
Authority: CS
Inventors: Jiri Ing Drsc Beranek; Hubert Ing Csc Hrebabecky; Josef Rndr Csc Brokes; Ladislav Pharmdr Novotny
Original assignee: Beranek Jiri; Hrebabecky Hubert; Brokes Josef; Ladislav Pharmdr Novotny
Priority date: 1984-02-24
Filing date: 1984-02-24
Publication date: 1989-09-12
Also published as: CS131484A1

Abstract

Způsob přípravy 5~-deoxy-5--fluoruridinu, spočívající v působení na 5~~deoxyuridin, zvláště jeho diacetylderivát, fluorem v kyselině octové, a vzniklý 6-acetoxy-2',3'-di-O- -acetyl-5"-deoxy-5-fluor-5,6-dihydrouridin se izoluje a methanolickým methoxidem sodným se převede na 5'-deoxy-5-fluoruridin. Vzniklý produkt má kancerostatický účinek.

Description

Předmětem vynálezu je způsob přípravy 5'-deoxy-5-fluoruridinu, látky biologicky aktivní, s vysokým kancerostatickým účinkem.

Látce připravované podle předmětného vynálezu je v současné době věnována zvýšená pozornost, protože v experimentech in vitro vykazuje vyšší účinnost a nižší toxicitu nežli základní látka 5-fluoruracil, který je široce užívaný v chemotherapii rakoviny. Látka je označována proto jako proléčivo 5-fluoruracilu (J. Med. Che. 25, 1 034, 1982, Cancer Research 43, 2 525, 1983). Byla proto věnována pozornost zvláště vypracování metod přípravy, které by mohly nalézt technické uplatnění. Žádná z těchto cest však nevyužívá přímé fluorace (Helv. Chim. Acta 65, 1 522, 1982, J. Med. Chem. 25, 999, 1982),

Fluorační metoda je předmětem vynálezu. Způsob přípravy podle vynálezu je podstatným ekonomickým zlepšením oproti dosud známým postupům a dává reálný předpoklad pro ekonomicky výhodnou přípravu tohoto cytostatika. Jeho hlavní výhoda spočívá v tom, že všechny mezistupně syntézy probíhají s nefluorovanými nukleosidovými deriváty a převedení na žádaný 5-fluoruracilový derivát je uskutečněno de facto v jednom reakčním stupni na konci syntézy. Tím se ekonomicky náročné operace s fluorderiváty omezují na minimum. 5'-deoxyuridin, jako výchozí látka pro syntézu 5^--deoxy-5-fluoruridinu, je připravována podle autorského osvědčení č. 199 949, 204 212 až 204 214. Další výhodou postupu podle vynálezu je jednoduché provedení reakce, která se dá provést v běžném zařízení chemické laboratoře včetně účinné digestoře a nevyžaduje speciálního zařízení. Další výhodou je vysoký výtěžek 5'-deoxy-5-.

-fluoruridinu kalkulovaný na výchozí 5‘-deoxyuridin, eventuálně uridin. Postup je podstatným ekonomickým zvýhodněním oproti dříve známým syntézám.

Podstatou vynálezu je způsob pr. ípravy 5''-deoxy-5-f luoruridinu vyznačený tím, že se 5-deoxyuridin, zvláště jeho diacetylderivát, působením fluoru v roztoku kyseliny octové a následujícím účinkem methanolického methoxidu sodného převede na 5'-deoxy-5-fluoruridin.

Dále je možné jednotlivé reakční stupně oddělit a reakční meziprodukty izolovat. Po ukončení fluorační reakce se produkt isoluje vytřepáním mezi organické rozpouštědlo a vodu, a eventuálně následující chromatografií na silikagelu (ev. vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií), se získá 6-acetoxy-2', 3'-di-O-acetyl-5-fluor-5,6-dihydrouridin, který je možno krystalovat z 2-propanolu. Uvedený dihydroderivát lze účinkem organické base v organickém rozpouštědle, s-výhodou triethylaminu v ethanolu, nebo zahříváním nebo sublimací převést na diacetyl-5~~deoxy-5-fluoruridin a odstraněním acetylskupin běžnou metodou, např. účinkem methanolického methoxidu sodného, se převede na 5'-deoxy-5-fluoruridin. Produkt fluorační reakce účinkem anorganické base, s výhodou uhličitanem sodným, se převede na 5'-deoxy-5-fluoruridin.

Fluoraci nukleosidu lze provést rovněž v jiném organickém rozpouštědle, např. kyselině propionové, chloroformu, fluorovaných rozpouštědlech. Místo methanolického roztoku methoxidu sodného lze použít roztok jiného alkoxidu alkalického kovu v odpovídajícím alkoholu. Pro isolaci dihydrouracilového derivátu lze použít jiné organické rozpouštědlo nemísící se s vodou a pro vytřepání je možno použít místo vody zředěný roztok kyselého uhličitanu.

K převedení dihydrouracilového derivátu na 5-fluoruracilový derivát je možno použít místo triethylaminu i jiné organické base. Pro zpracování kteréhokoliv reakčního mezistupně pro získání finálního 5'-deoxy-5-fluoruridinu namísto methanolického methoxidu sodného je možno použít široký obsah anorganických basí, alkalické uhličitany, alkalické hydroxidy, basické iontoměniče, amoniak. Chromatografie všech meziproduktů i konečného produktu lze s výhodou provést metodou vysokoúčinné kapalinové chromatografie.

Postup podle předmětného vynálezu je možno obecně použít pro fluoraci pyrimidinových nukleosidů a jejich analogů, vzláště např. uridinu a 2'’-deoxyuridinu.

V dalším je vynález blíže objasněn v příkladech provedení, aniž se tím jakkoliv omezuje.

CS 264 902 Bl

Příklad 1

Do roztoku 2 , 3-di-O-acetyl-5-deoxyuridinu (1,56 g) v kyselině octové (200 ml) se za míchání a vnějšího chlazení uvádí plynný fluor zředěný dusíkem (1:5) až do vymizení výchozí látky (asi 20 h) (sledováno tenkovrstvou chromatografií na silikagelu). Reakční roztok se potom probublává dusíkem (30 min), odpaří ve vakuu a kodestiluje 2x s kyselinou octovou a 2x s ethanolem. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu (200 ml) a vytřepe 3x 5% roztokem hydrogenuhličitanu sodného a lx vodou. Ethylacetátový roztok se vysuší síranem hořečnatým, sfiltruje a odpaří ve vakuu. Odparek se rozpustí v 0,15 M methoxidu sodného (40 ml) a ponechá při teplotě místnosti (12 h). Roztok se zneutralizuje kyselým iontoměničem v H⁺-cyklu (Dowex 50 H⁺), iontoměnič se odfiltruje, promyje methanolem a odpaří ve vakuu. Odparek se krystaluje z 2-propanolu. Získá se celkem 960 mg (78%) 5-deoxy-5-fluoruridinu, t.t.

186 až 188 °C.

Příklad 2

K roztoku 2',3~-di-0-acetyl-5”-deoxyuridinu (1,4 g) v 50 ml kyseliny octové (destilované z ^P2°5^ ^se P^idá předem připravený roztok fluoru (6 mM) v kyselině octové a roztok se nechá stát při teplotě místnosti po dobu 12 h. Roztok se probublává dusíkem (30 min) a odpaří ve vakuu. Zbytek se kodestiluje 2x s kyselinou octovou a 2x s ethanolem a rozpustí se v ethylacetátu (200 ml). Roztok se vytřepe vodou (6x20 ml) do odstranění kyselé reakce vytřepávací vody a odpaří se ve vakuu. Získá se 1,45 g (98%) odparku, chromatograficky jednotného, jehož analýza a NMR spektrum odpovídá 6-acetoxy-2',3-di-O-acetyl-5-fluor-5, 6-dihydrouridinu. Krystalizaci z 2-propanolu se získá krystalická forma této látky.

Odparek dále zpracovaný podle příkladu 1 poskytne celkem 894 mg (81%) 5'-deoxy-5-fluoruri dinu, t.t. 186 až 188 °C.

Příklad 3

Fluorace 2', 3'-di-O-acetyl-5'-deoxyuridinu (3,12 g) byla provedena podle příkladu 1. Získaný 6-acetoxy-diacety1-5-deoxy-5-fluor-5,6-dihydrouridin se rozpustí v 99% ethanolu a po přidání triethylaminu do alkalické reakce se roztok ponechá při teplotě místnosti (24 h). Po odpaření ve vakuu získaný zbytek se rozpustí v ethylacetátu (200 ml) a vytřepe vodou (3x20 ml). Odparek ethylacetátového roztoku se chromatografuje na silikagelu v soustavě ethylacetát-toluen (1:1). Získá se 2,345 g (71%) 2',3'-di-O-acetyl-5'-deoxy-5-fluoruridinu s odpovídající analýzou a MNR spektrem. Zmýdelněním acetylových skupin běžným postupem, např. uvedeným v příkladu 1, se získá 5-deoxy-5-fluoruridin (1,58 g, 64%), t.t. 186 až 188 °C.

Příklad 4

Roztok diacetyl-5'-deoxyuridinu (1,56 g) v kyselině octové byl fluorován postupem uvedeným v příkladu 1. Získaný 6-acetoxy-2',3'-di-O-acetyl-5'-deoxy-5-fluor-5,6-dihydrouridin se zahříváním (ev. sublimací ve vakuu) převede na 2',3'-di-O-acetyl-5'-deoxy-5-fluoruridin. Odstraněním acetylskupin běžným postupem, např. podle přikladu 1, se získá 5-deoxy-5-fluoruridin (1,97 g, 80%), t.t. 186 až 188 °C.

Příklad 5

Roztok díacetyl-5'-deoxyuridinu (3,12 g) v kyselině octové (sušené Ρ₂°₅, ²⁰⁰ π·¹) se sytí plynným fluorem jak uvedeno v příkladu 1. Odparek 5-fluor-5,6-dihydroderivátu se rozpustí v ethylacetátu (200 ml) a roztok se intenzivně protřepává (vibromíchadlem) s 10% roztokem uhličitanu sodného až veškerý nukleosidový derivát přejde z ethylacetátového roztoku do vodné fáze. Vodná fáze se zneutralizuje kyselým iontoměničem v H⁺ cyklu. Iontoměnič se odsaje a promyje a filtrát se odpaří ve vakuu. Získá se 1,77 g (72%) 5'-deoxy-5-fluoruridinu, t.t. 186 až 188 °C.

Claims

PŘEDMÉTVYNÁLEZU

Způsob přípravy 5'-deoxy-5-fluoruridinu vyznačený tím, že se na 5'-deoxyuridin, zvláště jeho diacetylderivát, působí fluorem v kyselině octové, a vzniklý 6-acetoxy-2',3'-di-O-acetyl-5'-deoxy-5-fluor-5,6-dihydrouridin se izoluje a methanolickým methoxidem sodným se převede na 5'-deoxy-5-fluoruridin.