CS264471B3 - Způsob pHpravy kyseliny 1-(4-chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-nnethyl-3-indolacetoxyoctové - Google Patents

Abstract

Řešení se týká zdokonaleného způsobu přípravy kyseliny l-/4-chlorbenzoyl/-5- -methoxy-2-methyl-3-indolacetoxyoctové, známého protizánětlivě účinného preparátu. Podstatou vynálezu je reakce in šitu připraveného chloridu indometacinu s kyselinou glykolovou v přítomnosti amidických sloučenin, schopných vázat reakcí vznikající chlorovodík. S velmi dobrým výsledkem byl nahrazen dosud používaný pyridin, Ν,Ν-dimethylacetamidem a epsilon-kaprolaktamem.

Description

Vynález se týká způsobu přípravy kyseliny l-/4-chlorbenzoyl/-5-methoxy-2-methyl-3-indolacetoxyoctové, esteru známého protizánětliva účinného léčiva indometacinu s kyselinou glykolovou, proti kterému má určité výhody, zejména lepší snášenlivost a menši výskyt vedlejších účinků. Jmenovaná sloučenina je známá a je také známa řada způsobů její přípravy (DE 2 234 651, EP-87-654 až 657, EP-88-252, EP-126 942).

Meziproduktem většiny syntéz je ester kyseliny glykolové a tato skutečnost nese s sebou v konečné fázi nutnost chránící skupinu vhodným způsobem odstraňovat. Nevýhodou všech popsaných postupů je tedy prodloužení syntézy o zavádění a odstraňování chránících skupin.

V jednom případě je sice popsán velmi jednoduchý postup, spočívající v přímé reakci indometacinu s kyselinou glykolovou (reakce trvá asi 20 h) , výtěžek je však jen asi 25 % teorie.

I když jsou v jednotlivých vstupních syntéz popsány slušné výtěžky, je celková výtěžnost vzhledem k počtu nutných stupňů poměrně nízká a postupy jsou z technického hlediska značně pracné.

V Čs AO č. 174 052 je popsána syntéza kyseliny l-/4-chlorbenzoyl/-5-methoxy-2-methyl-3-indolacetoxyoctové jednoduchým postupem, založeným na reakci chloridu indometacinu s kyselinou glykolovou, a to tak, že se kyselina l-/4-chlorbenzoyl/-5-methoxy-2-methyl~3indolyoctová (indometacin) převádí nejprve působením thionylchloridu v prostředí netečného rozpouštědla, například éteru, v přítomnosti činidla, schopného vázat vznikající chlorovodík, s výhodou pyridinu, na chlorid, který se, aniž by se izoloval, nechá reagovat po dalším přídavku pyridinu, s kyselinou glykolovou na žádaný ester.

Dalším výzkumem byl i tento způsob zdokonalen, a to v tom smyslu, že se podařilo pyridin, s nímž je manipulace ve většim měřítku značně nepříjemná, nahradit činidly méně nepříjemnými a navíc v podstatně menším množství, při srovnatelných výtěžcích a kvalitě konečného produktu. Kromě toho je značným přínosem z hlediska větší bezpečnosti v provozním měřítku náhrada éteru toluenem.

Vynález se tedy týká způsobu p-ípravy kyseliny 1-/4-chlorbenzoyl/-5-methoxy-2-methyl-3-indolacetoxyoctové převedením kyseliny l-/4-chlorbenzoyl/-5-methoxy-2-methyl-3--indolyloctové (indometacinu) působením thionylchloridu na chlorid v prostředí netečného rozpouštědla jako je například toluen, v přítomnosti činidla, schopného vázat vznikající chlorovodík a reakcí in šitu vzniklého chloridu s kyselinou glykolovou v přítomnosti stejného činidla, schopného vázat vznikající chlorovodík, jehož podstata spočívá v tom, že se reakce provádí v přítomnosti amidických sloučenin ze skupiny zahrnující Ν,Ν-dimethylacetamid, N-methylpyrrolidon, tetramethylmočovinu, 1,3-dimethylethylenmočov.inu, anebo velmi výhodné je použití epsilon-kaprolaktamu.

Výhoda způsobu podle vynálezu spočívá především v určitém zvýšení výtěžků (při použití epsilon-kaprolaktamu) a v podstatném zlepšení pracovního prostředí.

Bližší podrobnosti vyplývají z příkladů provedení.

Přikladl

K suspenzi 7,16 g kyseliny l-/4-chlorbenzoyl/-5-methoxy-2-methyl-3-indolyloctové ve 32 ml toluenu se přidá za míchání při teplotě 20 až 25 °C g epsilon-kaprolaktamu a při 20 až 30 °C se přikape 1,48 ml thionylchloridu. V míchání se pokračuje 20 minut, přidá , se 1,52 g kyseliny glykolové, směs se zahřeje na 50 °C a udržuje se 3 h v rozmezí 45 až 50 °C. Po ochlazeni na 20 °C se zředí, toluenem a toluenový roztok se promyje vodou do neutrální reakce. Většina toluenu se oddestiluje za sníženého tlaku, ke zbytku se přidá benzin, produkt se odsaje a překrystaluje z nitromethanu. Získá se 4,9 čistého esteru (59 % teorie), t.t. 148 až 150 °C.

Příklad 2

Stejným způsobem jak je popsáno v příkladu 1, ale s tím rozdílem, že se místo epsilon-kaprolaktamu použije 4 ml dimethylacetamidu, se získá 4,5 g (54 % teorie) čistého esteru.

Přiklad 3

Stejným způsobem jak je popsáno v příkladu 1, ale s tím rozdílem, že se místo epsilon-kaprolaktamu použije 4,2 ml N-methyl-2-parrolidonu, se získá 4,7 g (56 % teorie) čistého esteru.

Příklad 4

Stejným způsobem jak je popsáno v příkladu 1, ale s tím rozdílem, že se místo epsilon-kaprolaktamu použije 2,5 ml tetramethylmočoviny, se získá 3,9 g (47 % teorie) čistého esteru.

Příklad 5

Stejným způsobem jak je popsáno v příkladu 1, ale s tím rozdílem, že se místo epsilon-kaprolaktamu použije 2,55 ml 1,3-dimethylethylenmočoviny, se získá 3,5 g (42 % teorie) čistého esteru.

Claims (1)

1. předmEt vynalezu

   Způsob přípravy kyseliny l-/4-chlorbenzoyl/'-5-methoxy-2-methyl-3-indolacetoxyoctové převedením kyseliny l-/4-chlorbenzoyl/-5-methoxy-2-methyl-3-indolyloctové působením thionyl· chloridu na chlorid v prostředí netečného rozpouštědla jako je například toluen, v přítomnosti činidla, schopného vázat vznikající chlorovodík a reakcí in sítu vzniklého chloridu s kyselinou glykolovou v přítomnosti stejného činidla, schopného vázat vznikající chlorovodík, podle čs Ao č. 174 052, vyznačující se tím, že se reakce, provádí v přítomnosti aroidiokých sloučenin ze skupiny zahrnující Ν,Μ-dimethylacetamid, N-methylpyrrolidon, tetramethylmočovinu, 1,3-dimethylethylenmoěovinu anebo epsilon-kaprolaktam.