CS264410B1

CS264410B1 - Komplexy dvojmocné mědi s kyselinou asparégovou a způsob Jejich přípravy

Info

Publication number: CS264410B1
Application number: CS871306A
Authority: CS
Inventors: Ivan Ing Horsak; Viliam Mudr Csc Balaz; Milan Rndr Csc Kotoucek
Original assignee: Horsak Ivan; Balaz Viliam; Milan Rndr Csc Kotoucek
Priority date: 1987-02-26
Filing date: 1987-02-26
Publication date: 1989-08-14
Also published as: CS130687A1

Abstract

Předmětem řešení jsou raědnaté komplexy kyseliny asparágové obecného vzorce I £uII(Asp) <H2O)yJ .z H2O (I), kde Asp znamená aniont odvozený od kyseliny D-, DL- nebo L-asparágové vzorce -OOC-CH2-CH(NH2)-COO-, index y může být 0 až 2 a index z může být 0 až 6. Zmíněné komplexy se připravují reakcí soli kyseliny asparágové s alkalickým kovem, kovem alkalických zemin nebo amonné soli s ekvimolárnim množstvím anorganické mědnaté soli, přičemž reakce se uskutečňuje ve vodě při teplotě 0 až 100 °C. Vyloučený produkt se po 0,5 až 4 h odfiltruje, promyje vodou a vysuší při teplotě 40 až 140 °C. Komplexy vzorce I lze použít bud samostatně nebo ve formě směsi s účelným zastoupením ostatních složek jako účinné geriatrikum nebo k léčení nemocí vyvolaných nedostatkem mědnatých iontů v organismu.

Description

Vynález se týká terapeuticky použitelných komplexů dvojmooné mědi s kyselinou asparágovou obecného vzorce I gu^II(Asp) (H₂O)_y].z H₂O (I), kde Asp znamená aniont odvozený od kyseliny D-, DL- nebo L-asparágové vzorce -OOC-CH2-CH(NH₂)-COO~, index y může být 0 až 2 a index z může být 0 až 6. Dále vynález řeží způsob přípravy komplexů vzorce I.

Je známé, že komplexní sloučeniny kyseliny asparágové s biogenními kovy představují terapeuticky výhodné formy léčivých přípravků pro svoji fyziologickou nezávadnost a snadnou vstřebatelnost. Například hořečnato-draselná sůl kyseliny D,L-asparágové (Cardilan) je účinným kardiotonikem. Samotná kyselina asparágová je součástí polykomponentníoh infúzníoh roztoků (Nutraminy), které jsou určeny k výživě nemocných v případech, kdy potrava nemůže být podávána per os, případně k léčení insuficienoe jater.

Přípravou a studiem mědnatých komplexů kyseliny asparágové se zabývalo více autorů.

Např. Chromík, J. a kol.: čs. AO 211 685 popisuje přípravu L-asparagan-mědnatého-amonného komplexu. Autoři vycházeli z roztoku L-asparaganu amonného, který nechali reagovat se suspenzí hydroxidu mědnatého při teplotě 55 °C. Směs potom zahřáli na teplotu 75 C, posléze ochladili a přefiltrovali. Po odpaření vody ve sprayové sušárně získali produkt.

Jiný postup přípravy mědnatého komplexu kyseliny asparágové je uveden v literatuře:

Lifsohitz, I., Sohouteden, P. L. M.: Rec. Trav. Chim. 58, 411 (1939), kde autoři vycházeli z roztoku kyseliny asparágové, který krátce povařili s oxidem mědnatým, roztok následně ochladili a vyloučené krystaly odsáli. Po překrystalizování z vody, promytí produktu alkoholem a éterem a po vysušení produktu získali komplex Cu[cu(Asp).81^0, který delším povařením ve vodě přechází na trihydrát, nerozpustný ve vodě. V poslední době se odborné práce soustředily na etudium stabilit mědnatých komplexů kyseliny asparágové v roztocích. Komplexy kyseliny asparágové s dvojmocnou mědí vzorce I nebyly doposud připraveny v pevném stavu a nejsou popsány v odborné ani patentové literatuře.

Předmětem vynálezu jsou nové, terapeuticky použitelné komplexy dvojmooné mědi s kyselinou asparágovou vzorce I a způsob jejich přípravy vyznačující se tím, že sůl kyseliny asparágové s alkalickým kovem, alkalických zemin nebo amonná sůl reaguje s ekvimolárním množstvím ve vodě rozpustné anorganické mědnaté soli, přičemž reakce se uskutečňuje ve vodě při teplotě 0 až 100 °C po dobu 0,5 až 4 h a vyloučený produkt se odfiltruje, promyje vodou a vysuší při teplotě 40 až 140 °C.

Postup podle vynálezu se uskutečňuje tak, že 1 mol asparaganu sodného, draselného, vápenatého, hořečnatého, barnatého, strontnatého nebo amonného, připravený reakcí kyseliny asparágové s odpovídajícím množstvím hydroxidu, hydrogenuhličitanu nebo uhličitanu sodného, draselného, vápenatého, hořečnatého, barnatého, strontnatého nebo amonného, reaguje ve vodním prostředí s 1 molem ve vodě rozpustné anorganické mědnaté soli, jako např, síranem, dusičnanem nebo chloridem mědnatým. Reakce se uskutečňuje při teplotě 0 až 100 °C, s výhodou 75 až 80 °C po dobu 0,5 až 4 h. Reakční směs se potom ochladí na teplotu 0 až 20 °C, vyloučený produkt se odfiltruje, promyje vodou a vysuší při teplotě 40 až 140 °C, s výhodou při teplotě 70 až 80 °C a při tlaku 1,9 až 2,7 kPa.

Získaný komplex je velmi čistý a má definované složení'. Navíc je v suchém stavu stálý a lze jej’ bez rozkladu skladovat a posléze zpracovávat na žádanou lékovou formu.

Mědnaté komplexy kyseliny asparágové, připravené podle vynálezu se dají použít bud samostatně nebo ve formě směsi s účelným zastoupením ostatních složek jako účinné geriatrikum nebo k léčení nemocí vyvolaných nedostatkem mědnatých iontů v organismu. Jejich aplikace je možná v rozličných lékových formách, jako jsou tablety, potahované tablety, dražé, čípky, granuláty, sirupy, suspenze nebo roztoky a to jak pro humánní, tak i pro veterinární praxi.

Dále je předmět vynálezu popsaný na příkladech, které demonstrují některé možnosti přípravy komplexů vzorce I, aniž by rozsah vynálezu jakkoliv omezovaly.

Přiklad 1

V lOlitrové kádince nebo baňce se 3,0 1 destilované vody obsahující 177 g (1 mol) asparaganu sodného (vzniklého reakcí 133,1 g, t.j. 1 molu kyseliny asparágové s 80 g, t.j.

moly hydroxidu sodného v destilované vodě a následným přefiltrováním roztoku) zahřály na teplotu 70 až 80 °C a k roztoku se potom přidal roztok vzniklý rozpuštěním 249,7 g (1 mol) síranu měňnatého pentahydrátu (modré skalice) ve 2,0 1 destilované vody. Vzniklá reakční směs se potom za míchání zahřívá na teplotu 70 až 80 °C po dobu 1 h, potom se směs ochladí na teplotu 10 až 20 °C a při této teplotě se směs udržuje ještě 2 h. Vyloučený produkt se odfiltruje, promyje 2x 2,0 1 destilované vody teplé 80 °C, dále se produkt promyl 2x 2,0 1 bezvodého ethanolu a vysušil se při teplotě 80 °C a tlaku 1,9 kPa do konstantní hmotnosti, získalo se 205 g (88,9 S) diakva-asparagan mědnatého komplexu vzorce Eu(Asp)(HjO) 2) · Získaný produkt je bledě modré barvy, má krystalickou strukturu a je málo rozpustný ve vodě. Sumární vzorec je C₄H_gNO_gCu a relativní molekulová hmotnost je 230,66 g/mol Struktura získané látky byla potvrzena elementární analýzou, stanovením obsahu mědi, obsahu vody a termogravimetricky.

Elementární analýza:

vypočítané: %C = 20,83 %H = 3,93 %N = 6,07 náleženo: = 21,35 %H = 4,60 %N - 5,80

41,62

Stanovení obsahu mědi:

vypočítané: %Cu = 27,55 nalezeno: *^Cupotenciometricky -^- *^Cupolarograficky ~

27,67

27,53

Stanovení obsahu vody sušením: (T = 140 °C, tlak = 1,9 kPa) vypočítané %H₂O = 15,62 nalezeno: 1. %H₂0 = 16,04 2. %h₂O = 15,80

Výsledky termogravimetrické analýzy

Z křivěk DTA vyplývá, že ke ztrátě hmotnosti, odpovídající ztrátě dvou molekul vody dochází při teplotě 90 až 140 °C za současného rozkladu původního komplexu. Jedná se tedy o dvě molekuly vody, které jsou součásti koordinačního polyedru.

Příklad 2

V lOlitrové kádince nebo baňce se 3,0 1 destilované vody, obsahující 155,4 g (1 mol) asparaganu hořečnatého (vzniklého reakcí 1 molu kyseliny asparágové a 1 molu oxidu hořečnatého v destilované vodě) zahřály na teplotu 40 °C a k roztoku se potom přidal roztok vzniklý rozpuštěním 241,6 g (1 mol) dusičnanu měňnatého trihydrátu ve 2,0 1 destilované vody.

Reakční směs se potom zahřála na teplotu 40 °C a při této teplotě se míchala 1 hod., pak se směs ochladila“na teplotu 15 °C a míchala se další. 2 h. Další postup byl shodný jako v příkladě 1, s tím rozdílem, že produkt se sušil při teplotě 40 °C. Získalo se 229 g (85,9 %) diakva-asparagan měánatého komplexu dihydrátu vzorce [Ču(Asp)(H₂O)j .2H₂O. Sumární vzorec je C^H^^NOgCu a relativní molekulová hmotnost je 266,70 g/mol. Struktura izolované látky byla potvrzena elementární analýzou, stanovením obsahu mědi, obsahu vody a termogravimetricky, obdobně jako v příkladě 1.

Pí í k 1 a d 3

V lOlitrové nádobě se 3,0 1 destilované vody, obsahující 171,2 g (1 mol) asparaganu vápenatého (připraveného reakcí 1 mol kyseliny asparágové s 1 mol uhličitanu vápenatého v destilované vodě) zahřály na teplotu BO °C a k roztoku se potom přidal roztok vzniklý rozpuštěním 170,4 g (1 mol) chloridu mědnatého dihydrátu ve 2,0 1 destilované vody. Další postup byl shodný s postupem v příkladě 1. Získalo se 197 g (85,4 %) akva-asparagan mědnatého komplexů vzorce JCu(Asp) (H₂O)] ·Η₂0. Sumární vzorec je C^HgNOgCu a relativní molekulová hmotnost je 230,66 g/mol. struktura získané látky byla potvrzena elementární analýzou, stanovením obsahu mědi, obsahu vody a termogravimetričky, obdobně jako v příkladě 1.

Přikládá.

V lOlitrové nádobě se 3,0 1 destilované vody, obsahující 209,3 g (1 mol) asparaganu draselného (připraveného reakcí 1 mol kyseliny asparágové se 2 mol hydrogenuhličitanu draselného v destilované vodě) zahřály na teplotu 30 °C a k tomu roztoku se přidal roztok vzniklý rozpuštěním 249,7 g (1 mol) síranu mědnatého pentahydrátu ve 2,0 1 destilované vody. Reakční směs se míchá při teplotě 20 až 30 °C po dobu 2 h. Vyloučený produkt se potom odfiltroval, promyl 2x 2,0 1 destilované vody a 2x 2,0 1 bezvodého ethanolu a vysušil se při teplotě 80 °C a tlaku 1,9 až 2,7 kPa. Získalo se 210 g (91 %) diakva-asparagan mědnatého komplexu vzorce SČu(Asp)(H₂O) . Sumární vzorec je C^H_gNOgCu a relativní molekulová hmotnost 230,66 g/mol. Struktura získané látky byla potvrzena obdobně jako v příkladě 1.

Příklad 5

V lOlitrové nádobě se ve 3,0 1 destilované vody rozpustilo 268,4 g (1 mol) asparaganu barnatého, který se připravil reakci 1 mol kyseliny asparágové s 1 mol hydroxidu barnatého v destilované vodě. Roztok se zahřál na teplotu 80 °C a přidal *se roztok vzniklý rozpuštěním 170,4 g (1 mol) chloridu mědnatého dihydrátu ve 2,0 1 destilované vody. Reakční směs se míchala při teplotě 80 °C po dobu 1 h. Další postup je shodný jako v příkladě 1. Získalo se 190 g (82,4 %) akva-asparagan mědnatého komplexu monohydrátu vzorce [Cu(Asp)(HjOQ. .HjO. Sumární vzorec je C^H_gNOgCu a relativní molekulová hmotnost je 230,66 g/mol. Struktura získané látky byla potvrzena elementární analýzou, stanovením obsahu mědi, obsahu vody a termogravimetricky, obdobně jako v příkladě 1.

Příklad 6

V lOlitrové nádobě se ve 3,0 1 destilované vody rozpustilo 177 g (1 mol) asparaganu sodného, který se připravil reakcí 1 mol kyseliny asparágové s 1 mol uhličitanu sodného v destilované vodě a roztok se přefiltroval. K tomuto roztoku se přidal roztok vzniklý rozpuštěním 159,6 g (1 mol) bezvodého síranu mědnatého va 2,0 1 destilované vody, reakční směs se zahřála na teplotu 90 až 95 °C a při této teplotě se míchala po dobu 4 h. Potom se směs ochladila na teplotu 15 °C a míchala se dalších 30 min. Vyloučený produkt se odfiltroval, promyl 2x 2,0 1 destilované vody teplé 80 až 90 °C, dále promyl 2x 2,0 1 bezvodého ethanolu a vysušil při teplotě 40 °C a tlaku cca 100 kPa (normální tlak).

Získalo se 194 g (84, 1 *) asparagan mědnatého komplexu dihydrátu vzorce [cu(Asp£] .2H₂O. Sumární vzorec je'C^HgNOgCu a relativní molekulová hmotnost je 230,66 g/mol. Struktura izolované látky byla potvrzena elementární analýzou, stanovením obsahu médi, obsahu vody a termogravimetricky,obdobně jako v příkladě 1.

Příklad 7

Do navažovací lodičky Abberhaldenovy sušící pistole se navážilo přesně 10,032 2 g (0,043 49 mol, dihydrátu asparagan mědnatého komplexu vzorce rcu(AspFJ.2H₂O, který se získal podle postupu uvedeném v příkladě 6. Látka se sušila při teplotě 140 °C (refluxující xylen) a tlaku 6,67 Pa po dobu 4 h a potom se látka nechala pozvolna vychladnout v exikátoru. Získalo se 8,423 8 g (99,52 ») bezvodého asparaganmědnatého komplexu vzorce (cu(Aspf).

Získaná látka je bledě modré barvy, je silně hygroskopická, ale málo rozpustná ve vodě. Sumární vzorec je C^H^NO^Cu a relativní molekulová hmotnost je 194,63 g/mol. Struktura získané látky byla potvrzena elementární analýzou a stanovením obsahu mědi, obdobně jako v příkladě 1.

Claims

1. Komplexy dvojmocné mědi s kyselinou asparágovou obecného vzorce I [Cuⁿ(Asp)(HjO)_y].z H₂O (I), kde Asp znamená aniont odvozený od kyseliny D-, Dl- nebo L-asparágové vzorce ^-OOC-CH₂-CH/NH₂/-COO^-, index y může být 0 až 2 a index z může být 0 až 6.

2. Způsob přípravy komplexů vzorce I podle bodu 1, vyznačující se tím, že sůl kyseliny asparágové s alkalickým kovem, kovem alkalických zemin nebo amonná sůl reaguje s ekvimolárním množstvím ve vodě rozpustné anorganické měánaté soli, přičemž reakce se uskutečňuje ve vodě při teplotě 0 až 100 °C po dobu 0,5 až 4 h a vyloučený produkt se odfiltruje, promyje vodou a vysuší při teplotě 40 až 140 °C.

3. Způsob podle bodu 2, vyznačující se tím, žp reakce probíhá s výhodou při teplotě 75 až 80 °C.

4. Způsob podle bodu 2, vyznačující se tím, že se produkt suší při teplotě 70 až 80 °C a při tlaku 1,9 až 2,7 kPa.