CS211685B1 - Přípravek na bázi soli kyseliny L-asparagové a způsob jeho výroby - Google Patents

Description

Vynález se týká přípravku na bázi terapeuticky použitelných solí kyseliny L-asparagové, zejména s biogenními dvojmoenými a/nebo jednomoonými kovy, jako je železo, hořčík, vápník, měčí, mangan, zinek, nikl, kobalt, sodík nebo draslík, ve stabilizované formě, určené pro humánní a/nebo veterinární praxi; vynález se týká rovněž způsobu výroby těchto solí.

Jak je známo, představují soli a komplexní cheláty kyseliny D,L-asparagové a některých kovů terapeuticky výhodné formy léčivých přípravků tohoto typu pro svou fysiologickou nezávadnost a snadnou vstřebatelnost. Například hořečnato-draselná sůl kyseliny D,L-asparagové je osvědčeným kardiotonikem. .

K léčbě věech forem anémie, způsobených nedostatkem železa a jejich sekundárních chorobných projevů, se používá v humánní i veterinární medicíně soli dvojmocného železa, jako sírahu, fumaranu apod. a nejnověji železnatýoh solí některých aminokyselin, například aainooctové a zejména D,L-asparagové.

Tyto léčivé přípravky, podávané perorálně, nejsou všechny stějně hodnotné s hlediska zužitkovatelnosti vázaného železa organismem. Tak například se zužitkuje ne více než 80 % hmot. železa podaného ve formě síranu železnatého a kolem 50 % hmot. železa z D,L-asparaganu železnatého.

Ačkoliv D,L~asparagan železnatý, v němž nosiči železnatého kationtu jsou anionty kyseliny D-asparagové a L-asparagové, vykazuje při terapii zatím nejvyšší zužitkovatelnost železa podaného v této formě, přece není nejvýhodnějši.

To proto, že kyselina D,L-asparagová je směsí stejného počtu molekul D-formy a L-for211685 my, v nichž D-formá je strukturně organismu cizí; pouze L-stereoisomer je svým vnitřním uspořádáním přirozenou, esenciální aminokyselinou, která patři mezi strukturní aminokyselinové jednotky, z nichž jsou vystavěny molekuly přirozených peptidů, polypeptidů a bílkovin, skládajících tkáně a jež jsou tedy organismu vlastní. To platí obdobně i pro aplikaci a zužitkování jiných biogenních kovů.

Zmíněná nevýhoda jen částečné zužitkovatelnosti, vyvažovaná relativně vysokými dávkami, jež mívají u citlivých pacientů nepříznivé následky, odpadá, jak bylo nyní zjištěno, zejména při terapeutické aplikaci individuálního L-asparaganu železnatého, jehož železo je organismem zužitkováno prakticky úplně.

Snášenlivost této soli je vynikající - a její podávání není provázeno žádnými nežádoucími úSinky. Tutéž nezávadnost a fyBiologicky výhodnou úplnou vstřebatelnost mají soli kyseliny L-asparagové a biogenních Si stopových prvků, jako je například již zmíněná sůl hořečnato-draeelná, dále sůl vápenatá, mšňnatá, manganatá, zinečnatá, nikelnatá nebo kobaltnatá.

Předmětem vynálezu jsou tedy terapeuticky použite.lná soli kyseliny L-asparagová, zejména s biogenními dvojmocnými a/nebo jednomocnými kovy, jako je železo, hořSík, vápník, měň, mangan, zinek, nikl, kobalt, sodík nebo draslík, ve stabilizované formě, urSené pro humánní a/nebo veterinární praxi.

Tyto soli se vyznaSujl tím, že jako stabilizátor obsahují 0,1 až 7,5 % hmot. s výhodou 0,1 až 2,0 % hmot., fysiologicky. nezávadného antioxidačního činidla, s výhodou kyseliny askorbové a/nebo její soli, s výhodou soli s použitým biogenním kovem.

V obzvláště výhodném provedení vynálezu obsahují zmíněné soli jako stabilizátor 0,1 až 7,5 $hmot., s výhodou 1,0 až 2,0 % hmot., železnaté a/nebo vápenaté soli kyseliny L-askorbové.

Předmětem vynálezu je dále způsob výroby terapeuticky použitelných soli kyseliny L-asparagové ve stabilieované formě, jehož podstata spočívá v tom, že se kyselina L-asparagová nebo její sůl s alkalickým kovem, s kovem alkalických zemin nebo sůl amonná uvádí v reakci s vodným roztokem nebo vodnou disperzí sloučeniny biogenního dvojmocného a/nebo jednomocného kovu, při teplotě 50 až 95 °C, s výhodou při 55 až 80 °C, při hodnotě pH reakční směsi 6,0 až 10,0,. s výhodou 7,0 až 8,5, v přítomnosti 0,1 až 7,5 % hmot., s výhodou 1,0 až 2,0 % hmot., fysiologicky nezávadného antioxidačního činidla, s výhodou kyseliny askorbové a/nebo její soli, s výhodou soli s použitým biogenním kovem načež se žádaná sůl izoluje odstraněním vody, například srážením organickým , s vodou misitelným rozpouštědlem, s výhodou ethanolem a/nebo odpařením, například rozprašovacím sušením.

Při provedení způsobu podle vynálezu lze volbou vhodných stechiometrických poměrů reakčních složek a vhodných podmínek získat buň individuální chelát nebo sůl, ve které jsou všechny anionty kyseliny L-asparagové vysyceny dvojmocným kovem, nebo konečně soli kyselé či soli, v nichž je část aniontů saturována kationty jednomocného kovu.

Soli všech těchto typů jsou velice čisté a mají definované složení. Navíc je dvojmoený kation L-asparaganu železnatého, připraveného způsobem podle vynálezu, v suchém stavu odolný proti oxidaci vzdušným kyslíkem, lze jej bez poškození skladovat a zpracovávat na příslušnou lékovou formu.

Jak bylo zjištěno, je nejvýhodnějším, nejúčinnšjším a naprosto nezávadným antioxidačním činidlem, které chrání železnatý kationt před oxidaci vzdušným kyslíkem, zejména v roztoku, kyselina L-askorbová nebo její 'soli, jeko sůl vápenatá nebo šeleznatá. Tato sůl má kromě vlastního ochranného antioxidačního účinku příznivý vliv i během léčebné aplikace, protože L-askorban železnatý je sám léčivem při anemických stavech vyyolaných nedostatkem železa.

Další výhodnou skutečností při realizaci způsobu podle vynálezu je možnost použití roztoku L-asparaganu amonného, jek se získává biochemickou transformaci fumaranů amonného. Tento roztok je vždy prakticky jednoaolární a velice čistý, není třeba předem izolovat individuální kyselinu L-asparagovou! ná hodnotu pH 8,5 až 9,5, příznivou tvorbě chelátového komplexu.

Působením kysličníku nebo hydroxidu, například hořečnatého, se získá roztok žádané soli za uvolnění amoniaku, který lze snadno vypudit zahřátím, snížením tlaku, proudem vzduchu či vodní péry nebo přímým sušením v rozprašovací sušárně. Poněvadž v tomto případě není získaná sůl znečištěna jinými minerálními solemi, odpadá i její rafinace srážením rozpouštědlem mísitelným s vodou, například ethanolem.

Pokud se jako výchozí složky použije jiné soli než soli amonné isoluje se žádaná sůl kyseliny L-asparagové přídavkem potřebného množství ethanolu a čistí několikanásobným přesrážením týmž rozpouštědlem, aby se zbavila minerálních solí, které se tvoří konverzí.

Jak již bylo výše naznačeno slouží soli kyseliny L-asparagové podle vynálezu, at jednotlivě nebo ve formě směsi s účelným zastoupením jednotlivých složek, jednak k léčbě anemických stavů, jednak k doplňkové léčbě při prokázaném deficitu biogenních kovů v organismu. Aplikace těchto solí je možná v různých lékových formách, jako jsou tablety, potahované tablety, dražé, granuláty, sirupy, suspenze nebo roztoky, popřípadě vhodně chutovš korigované, určené jak pro humánní tak i veterinární praxi.

Způsob podle vynálezu dovoluje, zejména při kombinaci alespoň dvou solí biogenních kovů s kyselinou L-asparagovou, dokonalou a rovnoměrnou disperzi všech složek, i tehdy, jsou-li zastoupeny v nepatrném množství, což by při mechanické homogenizaci nebylo možno zajistit.

Velký význam má i stabilita solí kyseliny L-asparagové připravených způsobem podle vynálezu, určených pro obohacováni krmiv pro hospodářská zvířata, například formou premixů, koncentrátů nebo doplňku, které je mnohdy nutno skladovat po různě dlouhou dobu za nepříznivých podmínek.

Bližší podrobnosti způsobu podle vynálezu vyplývají z následujících příkladů provedení, které tento způsob pouze ilustrují, ale nijak neomezují.

Příklady provedení.

Přikladl

K roztoku 310 g L-asparaganu sodného ve 1 200 ml destilované vody o pH 6,5, vyhřátému na 85 °C, byl přilit za míchání během 10 minut roztok 130 g chloridu železnatého v 500 ml vody, obsahující 3,1 g L-askorbanu sodného. Z ochlazeného roztoku, jehož pH bylo upraveno na hodnotu 7,0, byl vyloučen produkt připuštěním 2 800 ml absolutního ethanolu během 30 minut za míchání.

Po odlití supernatantu byl usazený produkt rozpuštěn v 1 500 ml destilované vody, obsahující 3,1 g L-askorbanu sodného a roztok byl srážen ze stejných podmínek 2 250 ml absolutního ethanolu. Vyloučený produkt byl znovu rozpuštěn v 1 500 ml destilované vody s 3,1 g L-askorbanu sodného a znovu vysráženému přídavkem 2 250 ml absolutního ethanolu za popsaných podmínek. Produkt zbývající po stažení supernatantu byl přiveden ke krystalizaci intenzívním rozmícháním se 750 ml absolutního ethanolu, zachycen na filtru a vysušen při 60 °C ve vakuu.

Bylo získáno 81 % teorie L-asparaganu železnatého s obsahem 17,8 % hmot. železa a 0,07 % hmot. chloridu sodného.

Příklad 2

K roztoku 304 g L-asparaganu vápenatého s přísadou 32,5 ml 1 molárního roztoku L-askorbanu vápenatého, s hodnotou pH 8,0, byl přidán roztok 127 g chloridu železnatého v 500 ml destilované vody za stejných podmínek jako v příkladu 1. Po ochlazení bylo pH znovu upraveno na 8,0 a produkt byl čištěn a izolován trojnásobným srážením absolutním ethanQlem a dále zpracován jako v příkladu 1. Bylo získáno 237 g (74% teorie) L-asparaganu železnatého s obsahem 17,9 % hmot. železa.

Příklad 3

Ze 133 g kyseliny L-asparagové byl neutralizací vápenným mlékem, připraveným z 56 g čistého kysličníku vápenatého a doplněním na objem 1 000 ml, získán roztok vápenaté soli.

Do tohoto roztoku bylo pak za míchání vneseno 180 g oxalétu železnatého a po vyhřátí směsi na 90 až 95 °C bylo k ní přidáno 30 ml 0,5 molárního roztoku L-askorbanu vápenatého. Míchání a zahřívání bylo udržováno do ukončení konverze. Vzniklý oxalát vápenatý byl odfiltrován a čirý filtrát tíyl vysušen v rozprašovací sušárnš. Bylo získáno 179 g L-asparaganu železnatého.

Přikládá

Obdobně jako v příkladu 3 s tím rozdílem, že vápenatá sůl kyseliny L-asparagové, použitá ke konvezri, byla předem připravena z 1 litru 1 molárního roztoku amonné soli této kyseliny neutralizací vápenným mlékem, získaným z 56 g kysličníku vápenatého a odehnáním uvolněného amoniaku před vlastní konverzací s oxalátem železnatým.

Příklad 5

Dobře promytý stabilizovaný uhličitan železnatý, připravený ze 330 g krystalického síranu železnatého, byl suspendován v 1 500 ml destilované vody s přísadou 30 ml 1 molárního roztoku L-askorbanu vápenatého. Suspenze byla neutralizována postupným vnáěením celkem 266 g kyseliny L-asparagové za míchání. Po skončení neutralizace byla reakční směs vyhřátá na 75 °C, pak ochlazena na 20 °C a po úpravě pH na 8,4 a filtraci byl produkt izolován odpařením roztoku v rozprašovací sušárně ve vakuu. Bylo získáno 310 g suchého L-asparaganu železnatého.

Příklad 6 Roztok 31 kg L-asparaganu sodného ve 100 litrech demineralizované vody byl po úpravě pH na 7,5 za míchání zahřát na 85 °C. Pak byl k němu přilit roztok 1,65 kg L-askorbanu sodného ve 20 litrech demineralizované vody a během 30 minut 50 litru roztoku obsahujícího 13 kg chloridu železnatého, za stálého udržování teploty na 85 °C. Po ochlazení na 20 °C· bylo pH znovu upraveno na 7,5, směs byla zfiltrovéna a filtrát srážen 280 litry absolutního ethanolu jako v příkladu 1.

Sraženina byla rozpuštěna ve 150 litrech demineralizované v.ody, pH roztoku upraveno na 7,5 a produkt vysrážen přídavkem 225 litru absolutního ethanolu. Fo rozpuětění sraženiny ve 150 litrech demineralizované vody a po úpravě pH na 7,5 byla voda odpařena ve vakuové rozprašovací sušárně. Bylo získáno 306 kg (88% teorie) L-asparaganu železnatého.

Příklad 7

Do 133 litru 1 molárního roztoku L-asparaganu amonného o pH 9,1, zahřátého na 80 °c, bylo za míchání vneseno během 15 minut 127 litru 1 M roztoku chloridu železnatého v demineralizované vodě, předem stabilizovaného přídavkem 6 litru 0,5 M roztoku L-askorbanu železnatého. Pak byla reakční směs rychle ochlazena na teplotu 20 °C, její pH bylo opraveno na hodnotu 7,5 a přidány 3 litry 9,5 molárního roztoku L-askorbanu železnatého. Po filtraci byl roztok za míchání srážen přídavkem 400 litru absolutního ethanolu. Zpracováním vyloučeného produktu postupem popsaným v příkladu 6 bylo získáno 308 kg L-asparaganu železnatého .

Příklad 8

Po 2 000 ml 1 molárního roztoku L-asparaganu amonného, získaného biotransformací, zahřívaného za míchání na 70 °C, bylo vneseno 40,3 g kysličníku hořečnatého. Jakmile všechen kysličník přešel do roztoku, smšs byla ochlazena na 20 °C a za míchání bylo přidáno během 15 minut 500 ml čerstvě připraveného 2 N roztoku hydroxidu draselného. Po filtraci byl roztok odpařen v rozprašovací sušárně. Bylo získáno 333 g suchého L-asparaganu hořečnato-draselného.

Příklad 9

K suspenzi dobře promytého hydroxidu měďnatého, připraveného ze 250 g krystalického síranu měďnatého, v 600 ml demineralizované vody, zahřívané na 55 °C, bylo za míohání přidáno 2 000 ml 1 molárního roztoku L-asparaganu amonného. Směs byla pak vyhřátá na 75 °C. ochlazena a zfiltrována. Odpařením filtrátu v rozprašovací sušárně bylo získáno 324 g komplexního L-asparaganu měďnatého.

Claims (3)

1. PŘEDMĚT VYNÁLEZU

   1. Přípravek na bázi solí kyseliny L-asparagové, zejména s biogenními dvojmocnými a/nebo jednomocnými kovy, jako je železo, hořčík, vápník, měď, mangan, zinek, nikl, kobalt, sodík nebo draslík, ve stabilizované formě, určený pro humánní a/nebo veterinární praxi, vyznačující se tím, že jako stabilizátor obsahuje 0,1 až 7,5 % hmot., s výhodou 1,0 až 2,0 % hmot., fysiologicky nezávadného antioxidačního činidla, s výhodou kyseliny L-askorbové a/nebo její soli, s výhodou soli s použitým biogenním kovem.
2. 2. Přípravek podle bodu 1, vyznačující se tím, že jako stabilizátor obsahují 0,1 až 7,5 % hmot., s výhodou 1,0 až 2,0 % hmot., Seleznaté a/nebo vápenaté soli kyseliny L-askorbové.
3. 3. Způsob výroby přípravku podle bodu 1, vyznačující se tím, že se kyselina L-asparagová nebo její sůl s alkalickým kovem, s kovem alkalických zemin nebo sůl amonná uvádí v reakci s vodným roztokem nebo vodnou disperzi sloučeniny biogenního dvojmocného a/nebo jednomocného kovu, při teplotě 50 až 95 °C, s výhodou při 55 až 80 °C, při hodnotě pH reakční směsi 6,0 až 10,0, s výhodou 7j0 až 8-,5, v přítomnosti 0,1 až 7,5 % hmot., s výhodou 1,0 až 2,0 % hmot., fysiologicky nezávadného antioxidačního Činidla, s výhodou kyseliny askorbové a/nebo její soli, s výhodou solí s použitým biogenním kovem, načež se žádaná sůl izoluje odstraněním vody, například srážením organickým, s vodou mísitelným rozpouštědlem, s výhodou ethanolem a/nebo odpařením, například rozprašovacím sušením.

   Srverografia. n. p~ závod 7. Most