CS211685B1

CS211685B1 - Preparation based on l-aspartic acid salts and method ofproducing same

Info

Publication number: CS211685B1
Application number: CS165080A
Authority: CS
Inventors: Jindrich Chromik; Eduard Belik; Josef Hoffman; Jiri Neumann; Pavel Vaculik; Bohumil Sevcik; Bohumil Tousek; Zdenek Severa
Original assignee: Jindrich Chromik; Eduard Belik; Josef Hoffman; Jiri Neumann; Pavel Vaculik; Bohumil Sevcik; Bohumil Tousek; Zdenek Severa
Priority date: 1980-03-11
Filing date: 1980-03-11
Publication date: 1982-02-26

Description

Vynález se týká přípravku na bázi terapeuticky použitelných solí kyseliny L-asparagové, zejména s biogenními dvojmoenými a/nebo jednomoonými kovy, jako je železo, hořčík, vápník, měčí, mangan, zinek, nikl, kobalt, sodík nebo draslík, ve stabilizované formě, určené pro humánní a/nebo veterinární praxi; vynález se týká rovněž způsobu výroby těchto solí.The invention relates to a composition based on therapeutically useful salts of L-aspartic acid, in particular with biogenic bimetallic and / or monovalent metals, such as iron, magnesium, calcium, copper, manganese, zinc, nickel, cobalt, sodium or potassium, intended for human and / or veterinary practice; the invention also relates to a process for the preparation of these salts.

Jak je známo, představují soli a komplexní cheláty kyseliny D,L-asparagové a některých kovů terapeuticky výhodné formy léčivých přípravků tohoto typu pro svou fysiologickou nezávadnost a snadnou vstřebatelnost. Například hořečnato-draselná sůl kyseliny D,L-asparagové je osvědčeným kardiotonikem. .As is known, salts and complex chelates of D, L-aspartic acid and certain metals are therapeutically advantageous forms of medicinal products of this type because of their physiological safety and ease of absorption. For example, the magnesium-potassium salt of D, L-aspartic acid is a proven cardiotonic. .

K léčbě věech forem anémie, způsobených nedostatkem železa a jejich sekundárních chorobných projevů, se používá v humánní i veterinární medicíně soli dvojmocného železa, jako sírahu, fumaranu apod. a nejnověji železnatýoh solí některých aminokyselin, například aainooctové a zejména D,L-asparagové.For the treatment of all forms of anemia caused by iron deficiency and their secondary disease manifestations, in human and veterinary medicine, divalent iron salts such as sulfur, fumarate and the like, and most recently ferrous salts of some amino acids, such as aainoacetic and especially D, L-aspartic, are used.

Tyto léčivé přípravky, podávané perorálně, nejsou všechny stějně hodnotné s hlediska zužitkovatelnosti vázaného železa organismem. Tak například se zužitkuje ne více než 80 % hmot. železa podaného ve formě síranu železnatého a kolem 50 % hmot. železa z D,L-asparaganu železnatého.These orally administered medicinal products are not all of the same value in terms of recoverability of bound iron by the body. For example, no more than 80 wt. % of iron administered in the form of ferrous sulfate and about 50 wt. iron from D, L-asparagan ferrous.

Ačkoliv D,L~asparagan železnatý, v němž nosiči železnatého kationtu jsou anionty kyseliny D-asparagové a L-asparagové, vykazuje při terapii zatím nejvyšší zužitkovatelnost železa podaného v této formě, přece není nejvýhodnějši.Although D, L-ferric asparagan, in which the ferrous cationic carriers are D-aspartic acid and L-aspartic acid anions, has so far shown the highest recoverability of iron administered in this form, it is not the most advantageous.

To proto, že kyselina D,L-asparagová je směsí stejného počtu molekul D-formy a L-for211685 my, v nichž D-formá je strukturně organismu cizí; pouze L-stereoisomer je svým vnitřním uspořádáním přirozenou, esenciální aminokyselinou, která patři mezi strukturní aminokyselinové jednotky, z nichž jsou vystavěny molekuly přirozených peptidů, polypeptidů a bílkovin, skládajících tkáně a jež jsou tedy organismu vlastní. To platí obdobně i pro aplikaci a zužitkování jiných biogenních kovů.This is because D, L-aspartic acid is a mixture of an equal number of D-form molecules and L-form211685 we, in which the D-form is structurally alien to the organism; only the L-stereoisomer is, by its internal arrangement, a natural, essential amino acid, which is one of the structural amino acid units from which the molecules of the natural peptides, polypeptides, and tissue-folding proteins are built and are therefore intrinsic to the body. This applies similarly to the application and utilization of other biogenic metals.

Zmíněná nevýhoda jen částečné zužitkovatelnosti, vyvažovaná relativně vysokými dávkami, jež mívají u citlivých pacientů nepříznivé následky, odpadá, jak bylo nyní zjištěno, zejména při terapeutické aplikaci individuálního L-asparaganu železnatého, jehož železo je organismem zužitkováno prakticky úplně.This disadvantage of only partial recoverability, offset by relatively high doses, which have adverse consequences in sensitive patients, has now been found to be eliminated, especially in the therapeutic application of individual ferric L-asparagan, whose iron is recovered practically completely by the organism.

Snášenlivost této soli je vynikající - a její podávání není provázeno žádnými nežádoucími úSinky. Tutéž nezávadnost a fyBiologicky výhodnou úplnou vstřebatelnost mají soli kyseliny L-asparagové a biogenních Si stopových prvků, jako je například již zmíněná sůl hořečnato-draeelná, dále sůl vápenatá, mšňnatá, manganatá, zinečnatá, nikelnatá nebo kobaltnatá.Tolerance of this salt is excellent - and its administration is not accompanied by any adverse effects. L-aspartic acid salts and biogenic Si trace elements such as the magnesium-magnesium salt, calcium salt, manganese salt, manganese salt, zinc salt, nickel salt or cobalt salt have the same harmlessness and physiologically advantageous complete absorbability.

Předmětem vynálezu jsou tedy terapeuticky použite.lná soli kyseliny L-asparagová, zejména s biogenními dvojmocnými a/nebo jednomocnými kovy, jako je železo, hořSík, vápník, měň, mangan, zinek, nikl, kobalt, sodík nebo draslík, ve stabilizované formě, urSené pro humánní a/nebo veterinární praxi.The invention therefore provides therapeutically useful salts of L-aspartic acid, in particular with biogenic divalent and / or monovalent metals, such as iron, magnesium, calcium, copper, manganese, zinc, nickel, cobalt, sodium or potassium, in stabilized form. Intended for human and / or veterinary practice.

Tyto soli se vyznaSujl tím, že jako stabilizátor obsahují 0,1 až 7,5 % hmot. s výhodou 0,1 až 2,0 % hmot., fysiologicky. nezávadného antioxidačního činidla, s výhodou kyseliny askorbové a/nebo její soli, s výhodou soli s použitým biogenním kovem.These salts are characterized in that they contain from 0.1 to 7.5% by weight of stabilizer. preferably 0.1 to 2.0 wt.%, physiologically. a non-toxic antioxidant, preferably ascorbic acid and / or a salt thereof, preferably a salt with the biogenic metal used.

V obzvláště výhodném provedení vynálezu obsahují zmíněné soli jako stabilizátor 0,1 až 7,5 $hmot., s výhodou 1,0 až 2,0 % hmot., železnaté a/nebo vápenaté soli kyseliny L-askorbové.In a particularly preferred embodiment of the invention said salts contain as stabilizer 0.1 to 7.5% by weight, preferably 1.0 to 2.0% by weight, of iron and / or calcium salts of L-ascorbic acid.

Předmětem vynálezu je dále způsob výroby terapeuticky použitelných soli kyseliny L-asparagové ve stabilieované formě, jehož podstata spočívá v tom, že se kyselina L-asparagová nebo její sůl s alkalickým kovem, s kovem alkalických zemin nebo sůl amonná uvádí v reakci s vodným roztokem nebo vodnou disperzí sloučeniny biogenního dvojmocného a/nebo jednomocného kovu, při teplotě 50 až 95 °C, s výhodou při 55 až 80 °C, při hodnotě pH reakční směsi 6,0 až 10,0,. s výhodou 7,0 až 8,5, v přítomnosti 0,1 až 7,5 % hmot., s výhodou 1,0 až 2,0 % hmot., fysiologicky nezávadného antioxidačního činidla, s výhodou kyseliny askorbové a/nebo její soli, s výhodou soli s použitým biogenním kovem načež se žádaná sůl izoluje odstraněním vody, například srážením organickým , s vodou misitelným rozpouštědlem, s výhodou ethanolem a/nebo odpařením, například rozprašovacím sušením.The present invention further provides a process for the manufacture of a therapeutically useful salt of L-aspartic acid in a stabilized form comprising the step of reacting L-aspartic acid or an alkali metal, alkaline earth metal or ammonium salt thereof with an aqueous solution; an aqueous dispersion of the biogenic divalent and / or monovalent metal compound at a temperature of 50 to 95 ° C, preferably at 55 to 80 ° C, at a pH of the reaction mixture of 6.0 to 10.0. preferably 7.0 to 8.5, in the presence of 0.1 to 7.5% by weight, preferably 1.0 to 2.0% by weight, of a physiologically acceptable antioxidant, preferably ascorbic acid and / or a salt thereof preferably a salt with the biogenic metal used, then the desired salt is isolated by removing water, for example by precipitation with an organic, water-miscible solvent, preferably ethanol, and / or evaporation, for example by spray drying.

Při provedení způsobu podle vynálezu lze volbou vhodných stechiometrických poměrů reakčních složek a vhodných podmínek získat buň individuální chelát nebo sůl, ve které jsou všechny anionty kyseliny L-asparagové vysyceny dvojmocným kovem, nebo konečně soli kyselé či soli, v nichž je část aniontů saturována kationty jednomocného kovu.By carrying out the process according to the invention, by selecting appropriate stoichiometric ratios of the reactants and the appropriate conditions, the cell can obtain an individual chelate or salt in which all L-aspartic acid anions are saturated with a divalent metal, or finally acid or salt salts in which part of the anions are saturated with monovalent metal.

Soli všech těchto typů jsou velice čisté a mají definované složení. Navíc je dvojmoený kation L-asparaganu železnatého, připraveného způsobem podle vynálezu, v suchém stavu odolný proti oxidaci vzdušným kyslíkem, lze jej bez poškození skladovat a zpracovávat na příslušnou lékovou formu.Salts of all these types are very pure and have a defined composition. In addition, the bivalent ferrous L-aspartate cation prepared by the process of the invention is resistant to oxidation by atmospheric oxygen in the dry state, and can be stored and processed to the appropriate dosage form without damage.

Jak bylo zjištěno, je nejvýhodnějším, nejúčinnšjším a naprosto nezávadným antioxidačním činidlem, které chrání železnatý kationt před oxidaci vzdušným kyslíkem, zejména v roztoku, kyselina L-askorbová nebo její 'soli, jeko sůl vápenatá nebo šeleznatá. Tato sůl má kromě vlastního ochranného antioxidačního účinku příznivý vliv i během léčebné aplikace, protože L-askorban železnatý je sám léčivem při anemických stavech vyyolaných nedostatkem železa.It has been found that the most preferred, most effective and absolutely safe antioxidant which protects the ferrous cation from oxidation by air oxygen, especially in solution, is L-ascorbic acid or its salts, such as calcium or ferrous salts. In addition to its own protective antioxidant effect, this salt also has a beneficial effect during therapeutic application, since ferrous L-ascorbate is itself a drug in anemic states due to iron deficiency.

Další výhodnou skutečností při realizaci způsobu podle vynálezu je možnost použití roztoku L-asparaganu amonného, jek se získává biochemickou transformaci fumaranů amonného. Tento roztok je vždy prakticky jednoaolární a velice čistý, není třeba předem izolovat individuální kyselinu L-asparagovou! ná hodnotu pH 8,5 až 9,5, příznivou tvorbě chelátového komplexu.A further advantageous feature of the process of the present invention is the possibility of using a solution of ammonium L-aspartate as a result of the biochemical transformation of ammonium fumarates. This solution is always practically mono-polar and very pure, it is not necessary to isolate individual L-aspartic acid in advance! pH 8.5 to 9.5, favorable formation of the chelate complex.

Působením kysličníku nebo hydroxidu, například hořečnatého, se získá roztok žádané soli za uvolnění amoniaku, který lze snadno vypudit zahřátím, snížením tlaku, proudem vzduchu či vodní péry nebo přímým sušením v rozprašovací sušárně. Poněvadž v tomto případě není získaná sůl znečištěna jinými minerálními solemi, odpadá i její rafinace srážením rozpouštědlem mísitelným s vodou, například ethanolem.Treatment with an oxide or hydroxide, for example magnesium, yields a solution of the desired salt to liberate ammonia, which can be easily expelled by heating, depressurization, air or water spray or direct spray drying. Since in this case the salt obtained is not contaminated by other mineral salts, its refining by precipitation with a water-miscible solvent, such as ethanol, is also eliminated.

Pokud se jako výchozí složky použije jiné soli než soli amonné isoluje se žádaná sůl kyseliny L-asparagové přídavkem potřebného množství ethanolu a čistí několikanásobným přesrážením týmž rozpouštědlem, aby se zbavila minerálních solí, které se tvoří konverzí.If salts other than ammonium salts are used as the starting components, the desired L-aspartic acid salt is isolated by adding the necessary amount of ethanol and purified by reprecipitating several times with the same solvent to get rid of the mineral salts formed by conversion.

Jak již bylo výše naznačeno slouží soli kyseliny L-asparagové podle vynálezu, at jednotlivě nebo ve formě směsi s účelným zastoupením jednotlivých složek, jednak k léčbě anemických stavů, jednak k doplňkové léčbě při prokázaném deficitu biogenních kovů v organismu. Aplikace těchto solí je možná v různých lékových formách, jako jsou tablety, potahované tablety, dražé, granuláty, sirupy, suspenze nebo roztoky, popřípadě vhodně chutovš korigované, určené jak pro humánní tak i veterinární praxi.As indicated above, the L-aspartic acid salts of the present invention, either singly or in admixture with the appropriate proportions of the individual components, serve both for the treatment of anemic conditions and for the supplementary treatment of a proven deficiency of biogenic metals in the body. Administration of these salts is possible in various dosage forms, such as tablets, coated tablets, dragees, granules, syrups, suspensions or solutions, optionally suitably flavored, intended for both human and veterinary practice.

Způsob podle vynálezu dovoluje, zejména při kombinaci alespoň dvou solí biogenních kovů s kyselinou L-asparagovou, dokonalou a rovnoměrnou disperzi všech složek, i tehdy, jsou-li zastoupeny v nepatrném množství, což by při mechanické homogenizaci nebylo možno zajistit.The process according to the invention, in particular when combining at least two salts of biogenic metals with L-aspartic acid, permits a perfect and uniform dispersion of all components, even if present in small amounts, which could not be ensured by mechanical homogenization.

Velký význam má i stabilita solí kyseliny L-asparagové připravených způsobem podle vynálezu, určených pro obohacováni krmiv pro hospodářská zvířata, například formou premixů, koncentrátů nebo doplňku, které je mnohdy nutno skladovat po různě dlouhou dobu za nepříznivých podmínek.Also of great importance is the stability of the L-aspartic acid salts prepared according to the invention for the enrichment of livestock feed, for example in the form of premixes, concentrates or supplements, which often have to be stored for different periods of time under unfavorable conditions.

Bližší podrobnosti způsobu podle vynálezu vyplývají z následujících příkladů provedení, které tento způsob pouze ilustrují, ale nijak neomezují.Further details of the process according to the invention will be apparent from the following examples, which are illustrative but not limiting.

Příklady provedení.Examples.

PřikladlHe did

K roztoku 310 g L-asparaganu sodného ve 1 200 ml destilované vody o pH 6,5, vyhřátému na 85 °C, byl přilit za míchání během 10 minut roztok 130 g chloridu železnatého v 500 ml vody, obsahující 3,1 g L-askorbanu sodného. Z ochlazeného roztoku, jehož pH bylo upraveno na hodnotu 7,0, byl vyloučen produkt připuštěním 2 800 ml absolutního ethanolu během 30 minut za míchání.To a solution of 310 g of sodium L-aspartate in 1200 ml of distilled water, pH 6.5, heated to 85 ° C, a solution of 130 g of ferrous chloride in 500 ml of water containing 3.1 g of L- sodium ascorbate. From the cooled solution, which was adjusted to pH 7.0, the product was precipitated by adding 2800 ml of absolute ethanol over 30 minutes with stirring.

Po odlití supernatantu byl usazený produkt rozpuštěn v 1 500 ml destilované vody, obsahující 3,1 g L-askorbanu sodného a roztok byl srážen ze stejných podmínek 2 250 ml absolutního ethanolu. Vyloučený produkt byl znovu rozpuštěn v 1 500 ml destilované vody s 3,1 g L-askorbanu sodného a znovu vysráženému přídavkem 2 250 ml absolutního ethanolu za popsaných podmínek. Produkt zbývající po stažení supernatantu byl přiveden ke krystalizaci intenzívním rozmícháním se 750 ml absolutního ethanolu, zachycen na filtru a vysušen při 60 °C ve vakuu.After the supernatant was discarded, the settled product was dissolved in 1500 ml of distilled water containing 3.1 g of sodium L-ascorbate and the solution was precipitated from the same conditions with 2250 ml of absolute ethanol. The precipitated product was redissolved in 1500 ml of distilled water with 3.1 g of sodium L-ascorbate and reprecipitated by the addition of 2,250 ml of absolute ethanol under the conditions described. The product remaining after withdrawal of the supernatant was crystallized by vigorous stirring with 750 ml of absolute ethanol, collected on a filter and dried at 60 ° C under vacuum.

Bylo získáno 81 % teorie L-asparaganu železnatého s obsahem 17,8 % hmot. železa a 0,07 % hmot. chloridu sodného.81% of theory of ferrous L-aspartate was obtained with a content of 17.8% by weight. % iron and 0.07 wt. sodium chloride.

Příklad 2Example 2

K roztoku 304 g L-asparaganu vápenatého s přísadou 32,5 ml 1 molárního roztoku L-askorbanu vápenatého, s hodnotou pH 8,0, byl přidán roztok 127 g chloridu železnatého v 500 ml destilované vody za stejných podmínek jako v příkladu 1. Po ochlazení bylo pH znovu upraveno na 8,0 a produkt byl čištěn a izolován trojnásobným srážením absolutním ethanQlem a dále zpracován jako v příkladu 1. Bylo získáno 237 g (74% teorie) L-asparaganu železnatého s obsahem 17,9 % hmot. železa.To a solution of 304 g of L-asparagan with 32.5 ml of a 1 molar solution of calcium L-ascorbate, pH 8.0, was added a solution of 127 g of iron (II) chloride in 500 ml of distilled water under the same conditions as in Example 1. upon cooling, the pH was readjusted to 8.0 and the product was purified and isolated by triple precipitation with absolute ethanol and further processed as in Example 1. 237 g (74% of theory) of L-asparagan containing 17.9% by weight were obtained. irons.

Příklad 3Example 3

Ze 133 g kyseliny L-asparagové byl neutralizací vápenným mlékem, připraveným z 56 g čistého kysličníku vápenatého a doplněním na objem 1 000 ml, získán roztok vápenaté soli.From 133 g of L-aspartic acid, a calcium salt solution was obtained by neutralization with lime milk prepared from 56 g of pure calcium oxide and making up to 1000 ml.

Do tohoto roztoku bylo pak za míchání vneseno 180 g oxalétu železnatého a po vyhřátí směsi na 90 až 95 °C bylo k ní přidáno 30 ml 0,5 molárního roztoku L-askorbanu vápenatého. Míchání a zahřívání bylo udržováno do ukončení konverze. Vzniklý oxalát vápenatý byl odfiltrován a čirý filtrát tíyl vysušen v rozprašovací sušárnš. Bylo získáno 179 g L-asparaganu železnatého.180 g of ferrous oxalate were then added to this solution with stirring, and after heating the mixture to 90-95 ° C, 30 ml of a 0.5 molar solution of calcium L-ascorbate was added thereto. Stirring and heating was maintained until conversion was complete. The resulting calcium oxalate was filtered off and the clear thiyl filtrate was spray dried. 179 g of ferrous L-asparagan were obtained.

PřikládáHe attaches

Obdobně jako v příkladu 3 s tím rozdílem, že vápenatá sůl kyseliny L-asparagové, použitá ke konvezri, byla předem připravena z 1 litru 1 molárního roztoku amonné soli této kyseliny neutralizací vápenným mlékem, získaným z 56 g kysličníku vápenatého a odehnáním uvolněného amoniaku před vlastní konverzací s oxalátem železnatým.As in Example 3, except that the calcium salt of L-aspartic acid used for the conversion was previously prepared from 1 liter of a 1 molar ammonium salt solution of this acid by neutralizing with lime milk obtained from 56 g of calcium oxide and stripping the ammonia released before the actual conversations with ferrous oxalate.

Příklad 5Example 5

Dobře promytý stabilizovaný uhličitan železnatý, připravený ze 330 g krystalického síranu železnatého, byl suspendován v 1 500 ml destilované vody s přísadou 30 ml 1 molárního roztoku L-askorbanu vápenatého. Suspenze byla neutralizována postupným vnáěením celkem 266 g kyseliny L-asparagové za míchání. Po skončení neutralizace byla reakční směs vyhřátá na 75 °C, pak ochlazena na 20 °C a po úpravě pH na 8,4 a filtraci byl produkt izolován odpařením roztoku v rozprašovací sušárně ve vakuu. Bylo získáno 310 g suchého L-asparaganu železnatého.A well washed stabilized iron (II) carbonate, prepared from 330 g of crystalline iron (II) sulfate, was suspended in 1500 ml of distilled water with the addition of 30 ml of a 1 molar calcium L-ascorbate solution. The suspension was neutralized by gradually introducing a total of 266 g of L-aspartic acid with stirring. Upon completion of the neutralization, the reaction mixture was heated to 75 ° C, then cooled to 20 ° C and after adjusting the pH to 8.4 and filtration, the product was isolated by evaporating the solution in a spray drier in vacuo. 310 g of dry ferrous L-aspartate were obtained.

Příklad 6 Roztok 31 kg L-asparaganu sodného ve 100 litrech demineralizované vody byl po úpravě pH na 7,5 za míchání zahřát na 85 °C. Pak byl k němu přilit roztok 1,65 kg L-askorbanu sodného ve 20 litrech demineralizované vody a během 30 minut 50 litru roztoku obsahujícího 13 kg chloridu železnatého, za stálého udržování teploty na 85 °C. Po ochlazení na 20 °C· bylo pH znovu upraveno na 7,5, směs byla zfiltrovéna a filtrát srážen 280 litry absolutního ethanolu jako v příkladu 1.Example 6 A solution of 31 kg of sodium L-aspartate in 100 liters of demineralized water was heated to 85 ° C after stirring to adjust the pH to 7.5. Then, a solution of 1.65 kg of sodium L-ascorbate in 20 liters of demineralized water was added thereto, and within 30 minutes 50 liters of a solution containing 13 kg of ferrous chloride, maintaining the temperature at 85 ° C. After cooling to 20 ° C, the pH was readjusted to 7.5, the mixture was filtered and the filtrate was precipitated with 280 L of absolute ethanol as in Example 1.

Sraženina byla rozpuštěna ve 150 litrech demineralizované v.ody, pH roztoku upraveno na 7,5 a produkt vysrážen přídavkem 225 litru absolutního ethanolu. Fo rozpuětění sraženiny ve 150 litrech demineralizované vody a po úpravě pH na 7,5 byla voda odpařena ve vakuové rozprašovací sušárně. Bylo získáno 306 kg (88% teorie) L-asparaganu železnatého.The precipitate was dissolved in 150 L of demineralized water, the pH of the solution adjusted to 7.5 and the product precipitated by the addition of 225 L of absolute ethanol. After dissolving the precipitate in 150 liters of demineralized water and adjusting the pH to 7.5, the water was evaporated in a vacuum spray dryer. 306 kg (88% of theory) of ferric L-aspartate were obtained.

Příklad 7Example 7

Do 133 litru 1 molárního roztoku L-asparaganu amonného o pH 9,1, zahřátého na 80 °c, bylo za míchání vneseno během 15 minut 127 litru 1 M roztoku chloridu železnatého v demineralizované vodě, předem stabilizovaného přídavkem 6 litru 0,5 M roztoku L-askorbanu železnatého. Pak byla reakční směs rychle ochlazena na teplotu 20 °C, její pH bylo opraveno na hodnotu 7,5 a přidány 3 litry 9,5 molárního roztoku L-askorbanu železnatého. Po filtraci byl roztok za míchání srážen přídavkem 400 litru absolutního ethanolu. Zpracováním vyloučeného produktu postupem popsaným v příkladu 6 bylo získáno 308 kg L-asparaganu železnatého .To a liter of 1M ammonium L-aspartate, pH 9.1, heated at 80 ° C, with a liter of 1 liter, was added 127 liter of a 1 M solution of ferrous chloride in demineralized water pre-stabilized by adding 6 liter of 0.5 M solution. Ferrous L-ascorbate. The reaction mixture was then rapidly cooled to 20 ° C, its pH was adjusted to 7.5 and 3 liters of a 9.5 molar solution of ferrous L-ascorbate was added. After filtration, the solution was precipitated by the addition of 400 L of absolute ethanol with stirring. Treatment of the precipitated product as described in Example 6 yielded 308 kg of ferric L-aspartate.

Příklad 8Example 8

Po 2 000 ml 1 molárního roztoku L-asparaganu amonného, získaného biotransformací, zahřívaného za míchání na 70 °C, bylo vneseno 40,3 g kysličníku hořečnatého. Jakmile všechen kysličník přešel do roztoku, smšs byla ochlazena na 20 °C a za míchání bylo přidáno během 15 minut 500 ml čerstvě připraveného 2 N roztoku hydroxidu draselného. Po filtraci byl roztok odpařen v rozprašovací sušárně. Bylo získáno 333 g suchého L-asparaganu hořečnato-draselného.After 2,000 ml of a 1 molar ammonium L-aspartate solution obtained by biotransformation heated to 70 [deg.] C. with stirring, 40.3 g of magnesium oxide were introduced. Once all the oxide had gone into solution, the mixture was cooled to 20 ° C and 500 ml of freshly prepared 2 N potassium hydroxide solution was added with stirring over 15 minutes. After filtration, the solution was evaporated in a spray drier. 333 g of dry magnesium magnesium L-asparagan were obtained.

Příklad 9Example 9

K suspenzi dobře promytého hydroxidu měďnatého, připraveného ze 250 g krystalického síranu měďnatého, v 600 ml demineralizované vody, zahřívané na 55 °C, bylo za míohání přidáno 2 000 ml 1 molárního roztoku L-asparaganu amonného. Směs byla pak vyhřátá na 75 °C. ochlazena a zfiltrována. Odpařením filtrátu v rozprašovací sušárně bylo získáno 324 g komplexního L-asparaganu měďnatého.To a suspension of well washed cupric hydroxide, prepared from 250 g of crystalline cupric sulphate in 600 ml of demineralized water heated to 55 ° C, 2000 ml of a 1 molar ammonium L-aspartate solution was added with stirring. The mixture was then heated to 75 ° C. cooled and filtered. Evaporation of the filtrate in a spray drier afforded 324 g of complex copper L-aspartate.

Claims

SUBJECT OF THE INVENTION

1. Preparation based on salts of L-aspartic acid, in particular with biogenic divalent and / or monovalent metals, such as iron, magnesium, calcium, copper, manganese, zinc, nickel, cobalt, sodium or potassium, in stabilized form, intended for human use and / or veterinary practice, characterized in that it contains as stabilizer 0.1 to 7.5% by weight, preferably 1.0 to 2.0% by weight, of a physiologically acceptable antioxidant, preferably L-ascorbic acid, and or salts thereof, preferably salts with the biogenic metal used.

Composition according to claim 1, characterized in that they contain as stabilizer 0.1 to 7.5% by weight, preferably 1.0 to 2.0% by weight, of the selesium and / or calcium salts of L-ascorbic acid.

3. A process according to claim 1, wherein the L-aspartic acid or its alkali metal, alkaline earth metal or ammonium salt is reacted with an aqueous solution or aqueous dispersion of a biogenic divalent and / or monovalent metal compound. , at a temperature of 50 to 95 ° C, preferably at 55 to 80 ° C, at a pH of the reaction mixture of 6.0 to 10.0, preferably 70 to 8.5, in the presence of 0.1 to 7.5% %, preferably 1.0 to 2.0% by weight, of a physiologically acceptable antioxidant, preferably ascorbic acid and / or a salt thereof, preferably a salt with a used biogenic metal, whereupon the desired salt is isolated by removal of water, e.g. , a water-miscible solvent, preferably ethanol and / or evaporation, for example by spray drying.

Srverography. n. p ~ plant 7. Most