CS262491A3 - 4-substituted dihydropyrido/4,3-d/pyrimidines, process of their preparation and pharmaceutical compositions comprising them - Google Patents
4-substituted dihydropyrido/4,3-d/pyrimidines, process of their preparation and pharmaceutical compositions comprising them Download PDFInfo
- Publication number
- CS262491A3 CS262491A3 CS912624A CS262491A CS262491A3 CS 262491 A3 CS262491 A3 CS 262491A3 CS 912624 A CS912624 A CS 912624A CS 262491 A CS262491 A CS 262491A CS 262491 A3 CS262491 A3 CS 262491A3
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- compound
- lower alkyl
- product
- alkyl group
- yield
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/06—Peri-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Description
íjt'iVOí;ai w $¢5©4 PBAHAí, Z&ná 25 ΓΪΓ' !> <g! K5
CD i M'ěí. - 4-Substituované dihydropyrido/""4,3^ύ-/ηνΒίπκΰ1ίηγ, způsobjejich přípravy a farmaceutické kompozice, které je obsa-hují to
CT C5 š
i v
I
Oblast techniky
Vynález se týká 4-substituovaných dihydropyrido- 4,3-d_7pyrimidinú, které jsou použitelné jako analgetika a topické protizánětové prostředky pro léčení kožních one-mocnění. Vynález se rovněž týká způsobu přípravy těchtosloučenin a farmaceutických kompozic, které je obsahují. 7
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou 4-substituovanérido/”4,3-d_7pyrimidiny obecného vzorce I dihydropy-
ve kterém znamená atom vodíku, nižší alkylovouskupinu, aryl/nižšíalkylovou/ skupinu, 1 nebo arylovou skupinu
Rg, pokud je přítomen, znamená atom vodí-ku, nižší alkylovou skupinu, aryl/niž-ší alkylovou/ skupinu R^ znamená atom vodíku, nižší alkylovouskupinu, cykloalkylovou skupinu neboarylovou skupinu.
Sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I jsou po-užitelné jako analgetika a topické protizánětové prostřed-ky pro léčení různých dermatos, mezi které patří napříkladexogenní dermatitidy /například spálení kůže sluncem, foto-alergická dermatitida, kopřivka, kontaktní dermatitida aalergická dermatitida/, endogenní dermatitidy /napříkladatopická dermatitida, seborrheidní dermatitida, nummulárnídermatitida/, dermatitidy neznámého původu /například obec-ná exfoliativní dermatitida/ a jiné kožní onemocnění se zá-nětovou složkou /například lupénka/.
Přerušované čáry v obecném vzorci I znamenají pří-padné vazby. Obecný vzorec I takto zahrnuje dvě skupinysloučenin, tj. sloučeniny obecného vzorce II R,
N
N /11/ 3
nebo sloučeniny obecného vzorce III
/111/ V popisné části a v patentových nárocích má danýchemický vzorec nebo název takový obsah, že zahrnuje všechny stereoisomery a tautomerní isomery, pokud takové isome-ry existují.
Pokud není uvedeno jinak, mají následující výrazydále uvedené odpovídající významy v celé popisné části apřipojených patentových nárocích. Výraz “nižší alkylová skupina" znamená přímou neborozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku. Pří-klady této nižší alkylové skupiny jsou methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, iso-butyl, sek-butyl, terc.butyl a přímá nebo rozvětvená pentylová nebo hexylová skupi-na. Výraz "halogen” znamená fluor, chlor, brom nebo jod Výraz "arylová skupina" znamená fenylovou skupinu,která je případně mono-substituovaná nižší alkylovou skupinou, nižší alkoxylovou skupinou, atomem halogenu nebo tri-fluormethylovou skupinou.
Sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce 1 se při-praví za použití jednoho nebo několika syntézních níže po-psaných stupňů.
Pokud není uvedeno jinak, mají obecné symboly R1, R~ a R^ při následujícím popisu přípravy sloučenin obecné-ho vzorce I výše uvedený význam.
Stupeň A
Sloučenina obecného vzorce IV se uvede v reakci sGrignardovým činidlem obecného vzorce Ε^'-Mg-Br ,
ve kterém R^ ’ znamená nižší alkylovou skupinu, cykloalkylo-vou skupinu nebo arylovou skupinu; tato reakce se provedeo sobě známým rutinním způsobem a získá se sloučeninaobecného vzorce V. Výchozí sloučenina obecného vzorce IV je popsaná J. Turner-em v J. Org
/IV/
Chem. 48 3401 /1983/.
/V/
Stupeň B
Sloučenina obecného vzorce V se uvede v reakci spyridiniumdvojchromanem za vzniku sloučeniny obecného vzor-ce VI. Tato reakce se typicky provádí ve vhodném rozpouš-
Stupeň C
Sloučenina obecného vzorce VII /která se získá vestupni B,když R^ znamená nižší alkylovou skupinu, cyklo-alkylovou skupinu nebo arylovou skupinu, a která je stejnájako sloučenina obecného vzorce IV v případě, že R^ zname-ná atom vodíku/ se hydrolyzuje za vzniku sloučeniny obec-ného vzorce VIII. Tato hydrolýza se typicky provádí v pří-tomnosti vodného NaOH rozpuštěného ve vhodném rozpouštědle,jakým je nižší alkanol při teplotě asi 20 až 120 °C.
Stupeň D
Sloučenina obecného vzorce VIII se uvede v reakcis hydroxylaminhydrochloridem za vzniku sloučeniny obecnéhovzorce IX. Tato reakce se typicky provádí v přítomnostivhodného rozpouštědla, jakým je pyridin, při teplotě asi20 až 115 °C. /VIII/ + nh2oh.hci
R.
OH /IX/
Stupen 5
Sloučenina obecného vzorce IX se hydrogenuje o soběznámým rutinním způsobem za použití Raneyovy slitiny, při-čemž se získá sloučenina obecného vzorce X. Jakožto příkladuvedené Raneyovy slitiny vhodné pro uvedenou hydrogenacije slitina Al/Ni v poměru 5θ:5θ· /IX/ + Raneyovaslitina
/X/
Stupeň F
Sloučenina obecného vzorce X se uvede v reakci sortho-esterem obecného vzorce XI za vzniku sloučeniny obec-ného vzorce III. Tato reakce se typicky provádí ve vhodnémrozpouštědle, jakým je ledová kyselina octová, při teplotěasi 20 až 120 °C. OEt /X/ + R] > /HI/ OEt /XI/
Stupeň G
Sloučenina obecného vzorce VII se uvede v reakci sprimárním aminem obecného vzorce
•R za vzniku odpovídajícího iminu, načež se rezultující iminredukuje natriumborohydridem za vzniku sloučeniny obecnéhovzorce XII. Uvedená příprava iminu se typicky provádí zapoužití vhodného kyselého katalyzátoru, jakým je kyselinap-toluensulfonová, ve vhodném rozpouštědle, jakým je xylen,při teplotě 80 až 140 °C. Redukce iminu s natriumborohydri-dem se typicky provádí ve vhodném prostředí, jakým je směsisopropanolu a methanolu při teplotě asi 20 až 80 °C.
/XII/
Stupeň Η
Sloučenina obecného vzorce XII se hydrolyzuje v pod-statě stejným způsobem , jakým se provádí hydrolýza ve stupni C, za vzniku sloučeniny obecného vzorce XIII. /XII/ + h2o
Stupeň I
Sloučenina obecného vzorce XIII se uvede v reakcis ortho-esterem obecného vzorce XI v podstatě stejným způ-sobem jako ve stupni F za vzniku sloučeniny obecného vzor-ce II. /XIII/ + /XI/ -->/11/.
Sloučeniny obecného vzorce podle vynálezu jsou po-užitelné jako topické prostředky pro léčení různých onemoc-nění, která již byla zmíněna v předcházející části popisu.Dermatologická účinnost sloučenin podle vynálezu se vyhodno-cuje následujícími dermatologickými testovacími metodami.
Dermatologické testovací metody
Fosfolipázou A^ indukovaný edém tlapky /PIPE/ťLn
Schopnost sloučen zabránit edému tlapky krysíchsamečků Wistar /tělesná hmotnost 100 až 125 g/, indukova-nému fosfolipázou A2 hadího jedu naja-naja, měřená přitomto testu prokazuje farmaceutickou použitelnost těchtosloučenin. Do chodidlové oblasti krysí levé zadní tlapkyse injikuje samotná fosfolipáza A^ /3 jednotky/tlapka/ ne-bo společně s 0,1 M testované sloučeniny. Bezprostředněpo uvedené injekci a dvě hodiny po aplikaci se tlapka po-noří do rtutové lázně a měří se pomocí snímače dislokacetlapky /standard: hydrokortison ED^q= 0,46 M/. 0 tom vizGiessler, A.J. a kol·., Agents and Actions, sv. 1 0, Trendsin Inflammation Research /1981/, str. 195. A^-Fosfolipázový test in vitro /PLA^/ Při tomto testu se kvantifikuje schopnost testovanésloučeniny modulovat aktivitu fosfolipázy Ao /štěpení ^C-dipalmitoylfosfatidylcholinu v poloze 2 na kyselinu 4C-palmitovou/. ReakČní směs obsahuje Tris-pufr /25 mlá/, pH8,0, chlorid vápenatý /2,0 mM/, bovinní sérový albumin/0,5 mg/, dipalmitoylfoafatidylcholin /8x1 0"^/, /1^c-pal-mitoyl/dipalmitoylfosfatidylcholin /6x10^ cpm/, prasečípankreatická fosfolipáza /3»2 jednotky/ a testovanásloučenina. Tato směs se inkubuje při teplotě 37 °C v ná-třasném inkubátoru. Reakční směs se potom ochladí, načežse k ní přidá vnitřní standard za účelem stanovení izolacevzorku. Vzorky se zavedou na C^g-kolony a eluují ethanolem,přičemž se měří radioaktivita eluátu /standard:chinakrin1^50= 3>5x10~^M/. O tom viz Feyen, J.H.M. a kol., Journal ofChromatography 259 /1983/, str. 338-340.
Kyselinou arachidonovou indukovaný ušní edém /AA5E/ Účelem tohoto testu je stanovit schopnost testovanétopicky aplikované sloučeniny zabránit vzniku a rozvojimyšího ušního edému, indukovaného topickou aplikací kyse-liny arachidonové. Myší samičce Swiss Webster se topickyaplikuje na obě uši vehikulum nebo testovaná sloučenina/1 mg/ucho; 1Oyul na vnější a vnitřní část ucha/. Po 30minutách se na pravé ucho všech testovacích zvířat apli-kuje kyselina arachidonová /4 mg/ ucho/, zatímco na levéucho se aplikuje pouze samotné vehikulum. Po dalších šede-sáti minutách se myši utratí a z každého ucha se oddělívýsek /4 mm/. Účinnost testovaných sloučenin byla vyhodno-cena ná základě rozdílu hmotnosti pravého a levého ucha/Standard: indomethacin SD^q= 1,5 mg/ucho/. 0 tom viz YoungJ.M. a kol., Invest. Dermatol., 80, /1983/, str. 48-52. TPA-indukovaný ušní edém /ΤΡΑ5Ξ/ Účelem tohoto testu je stanovit schopnost testova-ných topicky aplikovaných sloučenin zabránit vzniku a roz-voji ušního edému, indukovaného u myší produktem TPA /for-bol-12-myristátacetát/. Myší samičce se topicky aplikujeTPA /1Oyug/ucho/ na pravé ucho a samotné vehikulum na levéucho. Testovaná sloučenina /lO^ug/ucho/ se aplikuje na oběuši. Po pěti hodinách se pokusná zvířata utratí a z každéhoucha se oddělí ušní výsek /4mm/. Účinnost testovaných slou-čenin se vyhodnotí na základě rozdílu hmotnosti pravého alevého ucha /standard: hydrokortison ED^q= 47/ug/ucho/. 0tom viz Young, J.M. a kol. , J. Invest. Dermatol., 80 /1983/,str. 48-52.
Uvedené dermatologické účinnosti některých sloučeninpodle vynálezu jsou uvedeny v následující tabulce 1. 12
Tabulka 1
Testovaná sloučenina PIPE+ /0,1 M/ /0,01 W PLa//1 mg/ AAEE/10/Ug/ TPAEE N-/”3-/~/butylamino^-methyl_7-4-pyridinyl_7- 2,2-dimethylpropanamid- dihydrochlorid -45% alfa-me thyl-alf a-/7"4- /2,2-dimethylpropion- amido/-3-pyridinyl__7me- thanol -46% N-/ 3-/”-/fenylmethyl-amino/e thyl_7 -4-pyridi-nyl_7-2,2-dimethylpropion- amiddihydrochlorid -74% -44% 4-amino-alfa-methyl-N- /fenylmethyl/-3-pyridin- methanamin -45% 3/fenylme thyl- -51% -79% 13
Tabulka 1 /pokračování/ amino/methyl_7-4-pyridin- amindihydrochlorid alfa-cyklohexyl-alfa- -52% -55% /"*4 -/2,2 -d ime t hyl pr o - pionamido/-3-pyridinyl_7- methanol /4-amino-3-pyridinyl/- -82% -53% cyklohexylmethanon- hydrochlorid /4-amino-3-pyridinyl/- -99% -34% cyklohexylmethanonoxim- hydrochlorid /4-amino-3-pyridinyl/- -36% -68% -72% -28% cyklohexylmethanamin- dihydrochlorid /4-amino-3-pyridinyl/- -32% fenylmethanonoxim- hydrochlorid /4-amino-3-pyridinyl/- -66% benzenmethanamindihydro- 14
Tabulka 1 /pokračování/ dihydrochiorid 4-cyklohexyl-1,4-di- -44% hydropyrido/""4,3-d_7- pyrimidindihydrochlorid 3,4-dihydro-4-methyl- -55% 3-fenylmethylpyrido- /~4,3-d_7pyrimidindihydro- chlorid +/ rozdíl edémů vs. kontrolní pokus
Sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I jsoupoužitelné jako analgetika vzhledem k jejich schpnostimírnit bolest u savců. Účinnost sloučenin podle vynálezuse testuje tak, že se sledují bolestné reakce myší, kterýmbyl aplikován 2-fenyl-1,4-benzochinon, což představujestandardní test pro vyhodnocení analgesie /Proč. Soc. SxptlBiol. Med., 95» 729 /1957/__7. V následující tabulce 2 jsouuvedeny výsledky tohoto testu pro některé sloučeniny obec-ného vzorce I podle vynálezu a pro referenční sloučeninu/propoxyphen/. 15
Tabulka_2
Analgetická účinnost Testovaná sloučenina Procentická inhibice bolestných prorjevů/sví- jení/ /%/ Lávka /mg/kg, sub-kutánně/ alfa-methyl-alfa-/-4-/2,2- dimethylpropionamido/- 3-pyridinyl_7methanol 89 20 N-/3-ac e tyl-4-pyrid inyl/- 2,2-dimethylpropanamid 34 20 3- /butylamino/me thyl- 4- pyridinamindihydrochlo- rid 62 20 4-amino-alfa-methyl- N-/fenylmethyl/-3-pyri- d inme t hanamin 58 20 3-/ /fenylmethylamino/-methyl_7-4-pyridinamin- dihydrochlorid 40 20 16
Tabulka 2 /pokračování/ alfa-cyklohexyl-alfa- /~4-/2,2-dimethylpropion-amid o/—3—pyrid inyl_7methanol 32 20 3,4 -d ihydro-4-methyl- 3-fenylmethylpyrido- /"*4,3 -d_7pyrimidindihydro- chlorid 85 20 /referenční sloučenina/ z propoxyphen 50 3,9 Účinná množství sloučenin podle vynálezu mohou býtpodávána pacientovi některým ze známých způsobů, napříkladperorálně ve formě kapslí nebo tablet, parenterálně veformě sterilních roztoků nebo suspensí a v některých pří-padech intravenosně ve formě sterilních roztoků. I kdyžjsou sloučeniny podle vynálezu účinné jako takové, mohoubýt formulovány a podány ve formě jejich farmaceutickypřijatelných adičních solí a to vzhledem k jejich stabilitěschopnosti krystalizace a zvýšené rozpustnosti těchto solí. Výhodné farmaceuticky přijatelné adiční soli zahrnu-jící soli anorganických kyselin, například kyseliny chlo-rovodíkové, kyseliny bromovodíkové, kyseliny sírové, kyse-liny dusičné, kyseliny fosforečné a kyseliny chloristé,jakož i organických kyselin, například kyseliny vinné,kyseliny citrónové, kyseliny octové, kyseliny jantarové, 17 kyseliny maleinové, kyseliny fumarové a kyseliny štavelové. Účinné sloučeniny podle vynálezu mohou být podáványperorálně, například s inertním ředidlem nebo s jedlým no-sičem. Tyto sloučeniny mohou být zapouzdřeny v želatinovékapsli nebo slisovány do tablet. Pro účely perorální tera-peutické aplikace mohou být sloučeniny podle vynálezu smí-šeny s obvyklými pomocnými látkami a použity ve formě ta-blet, pilulek, kapslí, elixírů, suspensí, sirupů, vaflí,žvýkacích gum a podobně. Tyto přípravky by měly obsahovatalespoň 0,5 % účinné látky, přičemž toto množství účinnélátky se bude měnit podle daného typu formulace a zpravidlase bude pohybovat mefci 4 až asi 70 $, vztaženo na hmotnostdané dávkovači formy. Množství sloučeniny podle vynálezupřítomné v takové kompozici bude odpovídat požadovanémudávkování. Výhodné kompozice a přípravky podle vynálezu sepřipraví tak, že perorální dávkovači jednotka obsahuje mezi1,0 a 300 mg účinné látky.
Tablety, pilulka, kapsle, pastilky a obdobné galenic-ké formy mohou rovněž obsahovat následující přísady: pojivo,jakým je například mikrokrystalická celulosa, tragantováguma nebo želatina; excipient, jakým je například škrobnebo laktosa; desintegrační činidlo, jakým je napříkladkyselina alginová, Primogel, kukuřičný škrob; mazivo, ja-kým je například stearát hořečnatý nebo Sterotex; kluznýprostředek, jakým je například koloidní oxid křemičitý; asladidlo, jakým je například sacharosa nebo sacharín, neboaromatizační přísadu, jakou je silice máty peprné, methyl-salicylát nebo pomerančová aromatizační přísada. V případě, že jednotkovou dávkovači formou je kapsle,potom tato kapsle může kromě výše uvedených materiálůobsahovat také kapalný nosič, jakým je mastný olej.
Ostatní jednotkové dávkovači formy mohou obsahovat 18 i další materiály, které modifikují fyzikální formu dávko-vači jednotky, například materiály tvořící povlakové vrst-vy. Tablety nebo pilulky mohou být takto ovrstveny cukrem,šelakem nebo jinými enterickými povlakovými činidly.
Sirup může vedle účinné sloučeniny nebo účinnýchsloučenin obsahovat také sacharosu jako sladidlo a některékonzervační přísady, barviva a aromatizační látky.
Materiály, které se používají pro přípravu uvedenýchkompozic, by měly být farmaceuticky čisté a v použitýchmnožstvích i netoxické.
Za účelem parenterálního terapeutického podání mo-hou být účinné sloučeniny podle vynálezu inkorporovány doroztoků nebo suspensí. Tyto přípravky by měly obsahovatalespoň 0,1 % výše uvedené sloučeniny podle vynálezu, ikdyž se množství účinné sloučeniny v těchto přípravcíchmůže pohybovat od 0,5 do asi 30 %, vztaženo na hmotnostpřípravku. Množství účinné sloučeniny v takových kompozi-cích je takové, aby se dosáhlo požadovaného dávkování.Výhodné kompozice a přípravky podle vynálezu se připravítak, aby parenterální dávkovači jednotka obsahovala 0,5až 100 mg účinné sloučeniny podle vynálezu.
Jako příklady sloučenin podle vynálezu je možné uvést: 4-cyklohexyl-1,2-dihydropyrido/~4,3-d_7pyrimidin, 3.4- dihydro-4-methyl-3-f enylmethylpyrido/”4,3-d_7-pyrimidin, 3-butyl-3,4-dihydropyrido/~*4,3-d_7pyrimidin, 1 ,4-dihydro-4-fenylpyrido/“4,3-d_7pyrimidin, 1.4- dihydro-2,4-dimethylpyrido/”4,3-d_7pyrimidin, 19 1,4-dihydro-4-methyl-2-fenylmethylpyrido/ 4,3-d_7-pyrimidin a 1 ,4-dihydro-4-methyl-2-fenylpyrido/“"4,3-á_7pyrimi-din. V následující části popisu bude vynález blíže objas-ně pomocí konkrétních příkladů jeho provedení. Tyto příkla-dy mají pouze ilustrační charakter a rozsah vynálezu, vyme-zený formulací patentových nároků, nikterak neomezují. Příklady provedení vynálezu Přiklad 1 N-/~3-/”/Butylamino/me thyl_7-4-pyridinyl_7-2,2-dimethylpropanamiddihydro chlorid
Roztok N-3-formyl-4-pyridinyl/-2,2-dimethylpropan-aminu /Γθ g; Turner, J. Org. Chem., 48. 3401 /1983/ 7n-butylaminu /7,1 g/ a monohydrátu kyseliny p-toluensulfo-nové /0,1 g/ ve 150 ml toluenu se míchá při refluxní te-plotě za současného odstraňování vody. Po šesti hodináchse roztok ochladí a zahustí, načež se přečistí mžikovouchromatografií na silikagelu, přičemž se jako eluční soustava použije 50¾ roztok octanu ethylnatého v dichlormethanu.Získá se olejovitý produkt. Výtěžek produktu: 8 gramů.
Roztok získaného iminu /sloučeného s 3 g získanýmipři další kondenzaci/ ve 100 ml isopropanolu a 25 ml metha-nolu se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě 80 °C snatriumborohydridem /5 g/, načež se ochladí a extrahujeetherem. Organický extrakt se promyje vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší nad síranem horečnatým.Po zfiltrování se filtrát zahustí k získání olejovitéhoproduktu. Tento olej se přečistí mžikovou chromatografií,přičemž se jako eluční soustava použije 50% octan ethyl-natý v dichlormethanu. Získá se olejovitý produkt. Výtěžek produktu: 6,5 gramu.
Tento olejovitý produkt se přečistí sloupcovou kapalínovou chromatografií na alumině, přičemž se jako elučníČinidlo použije ether. Získá se olejovitý produkt. Výtěžek produktu: 6 gramů.
Vzorek pro analýzu se získá převedením 2,5 g tohotoproduktu ve směsi methanolu a etheru na dihydrochloridovousůl. Výtěžek získaného produktu: 2,7 gramu; teplota tání: 166-168 °c. Elementární analýza: C15H25N3.2HC1 c/% H/% N/%/ vypočteno 53,57 8,09 12,50 nalezeno 53,58 8,09 12,53- Přiklad 2 N-/“3-/”/Fenylmethylamino/methyl_7-4-pyridinyl_7-2,2-di-methylpropanamiddihydrochlorid
Roztok N-/3-formyl-4-pyridinyl/-2,2-dimethylpropan-amidu /10 g/, benzylaminu /8 g/ a monohydrátu kyseliny p-toluensulfonové /0,1 g/ ve 125 ml toluenu se míchá při re-fluxní teplotě za současného odstraňování vody. Po dvouhodinách se roztok ochladí a zahustí a získaný produkt sepřečistí mžikovou chromatografií na silikagelu, přičemž 21 se jako eluční soustava použije 20% octan ethylnatý v δι-ό hl ořme t hanu/. Po odpaření příslušné frakce eluátu se zís-ká pevný produkt. Výtěžek produktu: 11,3 gramu; teplota tání: 105-109 °C.
Roztok získaného iminu /11 g/ ve 100 ml isopropano-lu a 25 ml methanolu se míchá po dobu jedné hodiny přiteplotě 80 °C s natriumborohydridem /5 g/, načež se ochla-dí, míchá s vodou a extrahuje etherem. Organický extraktse promyje vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného,vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým, zfiltruje a zahus-tí, přičemž se získá olejovitý prodikt. Výtěžek produktu: 12 gramů.
Tento olejovitý produkt se potom přečistí mžikovouchromatografií, přičemž se jako eluční soustava použije50% octan ethylnatý v dichlormethanu. Po odpaření přísluš-né frakce eluátu se získá olejovitý produkt. Výtěžek produktu: 5,5 gramu.
Tento olejovitý produkt se přefrede ve směsi metha-nolu a etheru na dihydrochloridovou sůl. Výtěžek produktu: 5,5 gramu; teplota tání: 168-170 °C.
Vzorek pro analýzu se získá rekrystalizací 3>2 guvedeného produktu ze směsi ethanolu a etheru, Výtěžek krystalického produktu: 3 gramy;teplota tání: 168-170 °C.
Elementární analýza: C18H23N3O,2HC1 C/%/ H/%/ N/%/ vypočteno 58,38 · 6,80 11,35 nalezeno 57,95 6,83 11,21. 22 Příklad 3 alfa-Methyl-alfa-/ 4-/2,2-dimethylpropionamido/-3-pyridinyl_7methanol K ledově chladnému roztoku N-/3-formyl-4-pyridinyl/ 2,2-dimethylpropanamidu /8 g; Turner, J.Org.Chem., 48,3401-3408 /1983/7 se přidá methylmagnesiumbromid /3 M vetheru, 30 ml/. Po třiceti minutách se reakční směs míchás nasyceným roztokem chloridu amonného, zalkalizuje uhli-čitanem sodným a extrahuje etherem. Organický extrakt sepromyje vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vy-suší nad síranem hořečnatým, zfiltruje a zahustí, přičemžse získá olejovítý produkt. Tento olejovitý produkt sepřečistí mžikovou chromatografií na silikagelu, přičemžse jako eluční činidlo použije octan ethylnatý. Po odpa-ření příslušné frakce eluátu se získá olejovitý produkt.Výtěžek produktu: 7 gramů.
Tento olejovitý produkt se nechá vykrystalizovatze směsi etheru a hexanu. Výtěžek pevného produktu: 4,5 gramu;teplota tání: 100-102 °C.
Elementární analýza: C12H18N2°2 C/%/ H/%/ N/%/ vypočteno 64,84 8,16 12,61 nalezeno 64,82 8,23 12,58. Přiklad 4 N-/3-Acetyl-4-pyridinyl/-2,2-dimethylpropanamid u > oo < Cí ° »ί i,m <· r- '-J-< mN-< - 23 - K> cn O• toco cm
Roztok alf a-methyl-alf a-/ 4-/2,2"-d±uie Ihylurupion-- amido/-3-pyridinyl__7methanolu /11 g/ a pyridiniumdvojchro-manu /26 g/ ve 100 ml dimethylformamidu se míchá při te-plotě okolí po dobu dvaceti hodin, načež se rozmíchá svodou, zalkalizuje uhličitanem sodným a extrahuje etherem.Organický extrakt se ptomyje vodou a nasyceným roztokemchloridu sodného, vysuší nad bezvodým síranem horečnatým,zfiltruje a zahustí, přičemž se získá voskovitý produkt.Výtěžek produktu: 11 gramů.
Tento voskovitý produkt se potom přečistí mžikovouchromatografií na silikagelu, přičemž se jako eluční sou-stava použije 20% octan ethylnatý v dichlormethanu. Poodpaření příslušné frakce eluátu se získá pevný produkt.Výtěžek produktu: 7 gramů; teplota tání: 95 °C. Šest gramů tohoto produktu se rekrystalizuje z he-xanu. Výtěžek krystalického produktu: 4,8 gramu; teplota tání: 98-100 °C.
Analytický vzorek se získá rekrystalizací 3 gramůuvedeného produktu z hexanu. Výtěžek produktu: 2,7 granu;teplota tání: 98-100 °C.
Elementární analýza: C12H16N2°2 C/%/ H/%/ N/%/ vypočteno 65,43 7,32 12,72 nalezeno 65,67 7,52 12,53. Příklad 5 N-/“3-/T’ 1-/Fenylmethylamino/ethyl_7-4-pyridinyl_7-2,2- - 24 - dimethylpropionamiddihydrochlorid
Roztok N-/3-acetyl-4-pyridinyl/-2,2-dimethylpropan-amidu /8 gramů/, benzylaminu /12 g/ a mohohydrátu kyseli-ny p-toluensulfonové /0,2 g/ ve 200 ml xylenu se míchápři teplotě zpětného toku za současného odstraňování vo-dy. Po osmnácti hodinách se roztok ochladí a zahustí azískaný zbytek se přečistí mžikovou chromatografií nasilikagelu, přičemž se jako eluční soustava použije 50%oetan ethylnatý v dichlormethanu. Po odpaření příslušnéfrakce eluátu se získá pevný produkt. Výtěžek produktu: 9,4 gramu; teplota tání: 112-115 °C.
Roztok získaného iminu /9,4 g/ ve 100 ml isopropa-nolu a 25 ml methanolu se míchá po dobu dvou hodin přiteplotě 80 °C s natriumborohydridem /2,3 g/, načež seochladí, rozmíchá s vodou a extrahuje octanem ethylnatým.Organický extrakt se promyje vodou a nasyceným roztokemchloridu sodného, vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým,zfiltruje a zahustí, přičemž se získá olejovitý zbytek.Výtěžek olejovitého produktu: 9 gramů.
Tento olejovitý produkt se přečistí mžikovou chro-matografií na silikagelu, přičemž se jako eluční soustavapoužije 30% octan ethylnatý v dichlormethanu. Po zahuštěnípříslušné frakce eluátu se získá olejovitý produkt. Výtěžek produktu: 6,3 gramu. Část /2,3 g/ tohoto produktu se převede ve směsimethanolu a etheru na dihydrochloridovou sůl ve formě pev-ného produktu. Výtěžek produktu: 2,3 gramu; teplota tání: 205 °C.
Tento produkt se rekrystalizuje ze směsi methanolu - ^5 a etheru. Výtěžek krystalickéhoteplota tání: 207-209 produktu: °C. 2,2 gramu; Elementární analýza: c19h27ci2n3o N/%/ c/%/ H/%/ vypočteno 59,37 7,08 10,94 nalezeno 59,20 6,92 10,89. Příklad 6 3-/3utylamino/methyl-4-P.yridinamindihydrochlorid
Roztok N-/~3“/~/hutylamino/methyl__7-4-pyridinyl_7-2,2-dimethylpropanamidu /7 g/ ve 150 ml methanolu a 15 ml10% vodného roztoku hydroxidu sodného se míchá při teplo-tě zpětného toku po dobu 16 hodin, načež se zahustí a zís-kaný zbytek se přečistí mžikovou chromatografií na silika-gelu, přičemž se jako eluční soustava použije 25% methanolv dichlormethanu. Po odpaření příslušné frakce eluátu sezíská olejovitý produkt. Výtěžek produktu: 4,5 gramu.
Tento olejovitý produkt se převede ve směsi metha-nolu a etheru na dihydrochloridovou sůl mající formu pev-né látky. Výtěžek produktu: 3,7 gramu; teplota tání: 258-260 °C.
Elementární analýza: C1OH17N3.2HC1 C/%/ H/%/ N/%/ vypočteno 47,62 7,59 16,67 nalezeno 47,53 7,50 16,44. -26 - Příklad 7 4 -Amino -alfa-me thyl -N-/f enylme thyl/-3 -pyridinnxe thanamin
Roztok K-/~3-/ 1-/fenylmethylamino/ethyl_7-4-pyri-dinyl_7-2,2-dimethylpropanamidu /12,2 g/ ve 200 ml n-pro- -panolu a 25 ml 10% vodného roztoku hydroxidu, sodného semíchá při teplotě zpětného toku po dobu šestnácti hodin,načež se ochladí, rozmíchá s vodou a extrahuje směsíoctanu ethylnatého a vody. Organický extrakt se promyjevodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, načež se vy-suší nad bezvodým síranem hořečnatým, zfiltruje a zahustí,přičemž se získá olejovitý zbytek Výtěžek produktu: 8,7 gramu.
Tento olejovitýb zbytek se potom přečistí mžikovouchromatografií na silikagelu, přičemž se jako eůuční sou-stava použije 20% methanol v dichlormethanu. Po odpařenípříslušné frakce eluátu se získá olejovitý produkt. Výtěžek produktu: 8 gramů. Získaný olejovitý produkt se opětovně čistí mžiko-vou chromatografií, přičemž se tentokrát použije jako eluční soustava 10% methanol v dichlormethanu. Po odpařenípříslušné frakce eluátu se získá olejovitý produkt. Výtěžek produktu: 7 gramů.
Po neúspěšných pokusech vyčistit uvedený olejovitýprodukt ve formě soli, byla sůl převedena na volnou bázi,která byla přečištěna vysokotlakou chromatografií na sloupci silikagelu, přičemž jako eluční soustava byla použitasměs 20% methanolu v dichlormethanu. Po odpaření příslušnéfrakce se získá olejovitý produkt. Výtěžek produktu: 5,5 gramu. Část tohoto produktu /3,5 g/ se ve směsi methanolua etheru převede na dimaleátovou sůl, mající formu pevné - 27 látky. Výtěžek produktu: 4,5 gramu; teplota tání: 78-80 °C /za rozkladu/.
Tato sůl byla převena na volnou bázi mající formupevného produktu, který byl rekrystalizován z 50¾ etheruv hexanu. Výtěžek krystalického produktu: 1,9 gramu; teplota tání: 107-109 °C.
Elementární analýza: C14H17N3 C/% H/% N/% vypočteno 73,97 7,54 18,49 nalezeno 74,17 7,57 18,40. Příklad 8 3-/“/Fenylmethylamino/methyl_7-4-pyridinamindihydrochlo-rid
Roztok N-/—3-/-'/fenylmethylamino/methyl_7-4-pyridinyl_7 2,2-dimethylpropanamidu /8 g/ ve 200 ml methanolu a 20 ml1Q% vodného roztoku hydroxidu sodného se míchá při teplo-tě zpětného toku po dobu 12 hodin, načež se ochladí, roz-míchá s vodou a extrahuje oetanem ethylnatým. Organickýextrakt se promyje vodou a nasyceným vodným roztokem chlo-ridu sodného, načež se vysuší nad síranem hořečnatým, zfil-truje a zahustí, přičemž se získá olejovitý produkt. Výtěžek produktu: 7 gramů.
Tento olejovitý produkt se přečistí mžikovou chro-matografií na silikagelu, přičemž se jako eluční činidlopoužije 25¾ methanol v dichlormethanu/. Po odpaření přísluš- - 28 - né frakce eluátu se získá olejovitý produkt. Výtěžek produktu: 3,2 gramu.
Tento olejovitý produkt se převede v methanolu nadihydrochloridovou sůl, mající krystalickou formu.Výtěžek produktu: 2,5 gramu; teplota tání: 305-307 °C /za rozkladu/.
Elementární analýza: C/%/ H/%/ N/%/ vypočteno 54,56 5,99 14,68 nalezeno 54,56 5,88 14,60. Příklad 9 alfa-Cyklohexyl-alfa-/""4-/2,2-dimethylpropionamido/-3-py-r id inyl_7methanol K ledově chladnému roztoku N-/3-formyl-4-pyridinyl/- 2,2-dimethylpropanamidu /10 g/ ve 100 ml tetrahydrofuranuse přidá cyklohexylmagnesiumchlorid /2,0 M v etheru, 35 ml/.Po třiceti minutách se reakční směs rozmíchá s nasycenýmroztokem chloridu amonného, zalkalizuje uhličitanem sod-ným a extrahuje etherem. Organický extrakt se promyje vo-dou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší nad bez-vodým síranem hořečnatým, zfiltruje a zahustí, přičemž sezíská olejovitý produkt. Tento olejovitý produkt se potompřečistí mžikovou chromatografií na silikagelu, přičemžse jako eluční soustava použije 20% octan ethylnatý v di-chlormethanu a potom octan ethylnatý. Po odpaření přísluš-né frakce eluátu se získá olejovitý produkt. Výtěžek produktu: 6 gramů.
Tento olejovitý produkt se nechá vykrystalizovat - 29 z hexanu. Výtěžek krystalického produktu: 2,5 gramu; teplota tání: 148-150 °C. Získaný pevný produkt se potom rekrystalizuje zacetonitrilu. Výtěžek krystalického produktu: 2,1 gramu; teplota tání: 153-155 °C.
Elementární analýza: C17H26N2°2 C/%/ H/%/ N/%/ vypočteno 70,31 9,02 9,65 nalezeno 70,11 9,08 9,65. Přiklad 10 N-/~3-/Cyklohexylkarbonyl/-4-pyridinyl_7-2,2-dimethylpro-panamid hydr o c hl or id K roztoku alfa-cyklohexyl-alfa-/~4-/2,2-dimethyl-propionamido/-3-pyridinyl_7methanu /16 g/ se přidá pyridi-niumdvojchroman /30 g/ a rezultující roztok se míchá podobu 16 hodin při teplotě okolí, načež se rozmíchá s vodouzalkalizuje uhličitanem sodným a extrahuje směsí octanuethylnatého a etheru. Organický extrakt se promyje vodoua nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší nad bezvo-dým síranem hořečnatým, zfiltruje a zahustí, přičemž sezíská voskovítý produkt. Výtěžek produktu: 12 gramů.
Tento voskovitý produkt se potom přečistí mžikovouchromatografií na silikagelu, přičemž se jako eluční sou-stava použije 10% octan ethylnatý v dichlormethanu. Po - 30 odpaření příslušné frakce eluátu se získá pevný produkt.Výtěžek produktu: 11 gramů.
Tento produkt se přečistí chromatograficky na sloup-ci silikagelu, přičemž se jako eluční soustava použijeether. Po odpaření příslušné frakce eluátu se získá pevnýprodukt. Výtěžek produktu: 9 gramů; teplota tání: 80 °C. Tří gramy tohoto produktu se převedou na hydrochlo-ridovou sůl v etheru, mající formu pevného produktu. Výtěžek produktu: 3 gramy; teplota tání: 212-215 °C.
Tento produkt se rekrystalizuje ze směsi methanolu a etheru v poměru 1:40. Výtěžek krystalického produktu:teplota tání: 216-218 °C. 2,2 gramu; Elementární analýza: O,7H25C1N2O2 C/%/ H/%/ N/%/ vypočteno 62,85 7,76 8,63 nalezeno 63,25 7,67 8,61 . Přiklad 11 /4-Amino-3-pyridinyl/cyklohexylmethanonhydrochlorid
Roztok N-/—3~/cyklohexylkarbonyl/-4-pyridinyl_7- 2,2-dimethylpropanamidu /5>5 g/ ve 100 ml methanolu a 10 ml10% vodného roztoku hydroxidu sodného se míchá po dobutří hodin při teplotě okolí, načež se zahustí, rozmíchá svodou a extrahuje octanem ethylnatým. Organický extrakt 31 se promyje vodou a nasyceným vodným roztokem chloridusodného, vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým, zfiltru-je a zahustí, přičemž se získá olejovitý produkt. Výtěžek produktu: 5 gramů.
Tento olejovitý produkt se přečistí mžikovou chro-matografií na silikagelu, přičemž se jako eluční činidlopoužije octan ethylnatý. Po odpaření příslušné frakce eluá-tu se získá viskózní olejovitý produkt. Výtěžek produktu: 4 gramy. Tento produkt se převede vesměsi methanolu a etheru na hydrochloridovou sůl, majícíformu pevného krystalického produktu: Výtěžek produktu: 4,2 gramu; teplota tání: 266-270 °C /za rozkladu/.
Elementární analýza: c12h17cin2o C/%/ H/%/ N/%/ vypočteno 59,87 7,12 11,64 nalezeno 59,80 7,07 11,56. Příklad 12 /4-Amino-3-pyridinyl/cyklohexylmethanonoximhydrochlorid
Roztok /4-amino-3-pyridinyl/cyklohexylmethanonu /5g/a hydroxylaminhydrochloridu /10 g/ v 70 ml pyridinu semíchá při teplotě 80 °C po dobu tří hodin, načež se zahus-tí. Získaný zbytek se rozmíchá s vodou, zalkalizuje uhli-čitanem sodným a extrahuje dichlormethanem. Organickýextrakt se promyje vodou a nasyceným roztokem chloridusodného. Vysušená organická vrstva /sušení bylo provedenonad bezvodým síranem hořečnatým/ se zahustí, přičemž sezíská voskovítý produkt. Výtěžek produktu: 9 gramů. - 32 Získaný produkt se rozetře s acetonitrilem, přičemžse získá pevný produkt. Výtěžek produktu: 4,9 gramu;teplota tání: 155-15S °C. Tři gramy tohoto produktu se převedou ve směsi me-thanolu a etheru na hydrochloridovou sůl, mající formu pevněho produktu. Výtěžek produktu: 2,8 gramu; teplota tání: 226-228 °C.
Elementární analýza: O,2H18C1N3° C/%/ H/%/ N/%/ vypočteno 56,35 7,09 16,43 nalezeno 56,30 7,17 16,07. Přiklad 13 /4-Amino-3-pyridinyl/cyklohexylmethanamindihydrochlorid
Roztok /4-amino-3-pyridinyl/cyklohexylmethanonoxi-mu /6 g/ ve 145 ml 95% ethanolu se rychle uvede do stykus Raneyovou slitinou /10,7 g, slitina Al/Ni 50:50/, načežse k němu přidá roztok hydroxidu sodného /11,4 g/ ve 145ml vody. Vzhledem k tomu, že reakce je exotermní, provádíse pod zpětným chladičem. Reakční směs se potom ochladína teplotu okolí a míchá po dobu čtyř hodin. Katalyzátorna bázi Raneyova niklu /pyroforický/ se odstraní filtracía promyje 50% vodným roztokem ethanolu. Filtrát se zahus-tí odehnáním ethanolu a vodný zbytek se extrahuje dichlor-methanem. Nad bezvodým síranem hořečnatým vysušená orga-nická vrstva se zahustí, přičemž se získá olejovitý pro-dukt. Výtěžek produktu: 5 gramů. - 33
Tento produkt se sloučí s 0,6 g produktu získanéhoze zkušební redukce a sloučený produkt se přečistí mžiko-vou chromatografií na silikagelu, přičemž se jako elučnísoustava použije 20% methanol v dichlormethanu. Po odpaře-ní příslušné frakce eluátu se získá olejovitý produkt.Výtěžek produktu: 5 gramů.
Tento olejovitý produkt se konvertuje v methanoluna dihydrochloridovou sůl, načež se methanol odstraní odpařením. Zbytek se rekrystalizuje z 50% methanolu v aceto-nitrilu. Výtěžek krystalického produktu: 4,2 gramu; teplota tání: 314-316 °C /za ro zkladu/. Elementární analýza: C12H21C12N3 C/%/ H/%/ vypočteno 51 ,80 7,61 nalezeno 51 ,78 7,45 N/%/ 15,1115,03- Příklad 14 /4-Amino-3-P.yridinyl/f enylmethanonoximhydrochlorid
Roztok /4-amino-3-pyridinyl/fenylmethanonu /17 g;připravený z N-/3-formyl-4-pyridinyl/-2,2-dimethylpropan-amidu za použití reakčního schématu popsaného v příkladu9, příkladu 10 a příkladu 11 s výjimkou, že namísto cyklo-hexylmagnesiumchloridu se použije fenylmagnesiumchlorid/a hydroxylaminhydrochloridu /24 g/ ve 150 ml pyridinu semíchá při teplotě 90 až 95 °C po dobu dvou hodin, načežse ochladí a zahustí. Zbytek se rozmíchá s vodou, zalka-lizuje uhličitanem sodným a extrahuje dichlormethanem.Vysušená organická vrstva se zahustí, přičemž se získávoskovítý produkt. Výtěžek produktu: 20 gramů. - 34
Tento produkt se rozetře s acetonitrilem, přičemžse získá pevný produkt. Výtěžek produktu: 13,6 gramu;teplota tání: 177-179 °C.
Filtrát se zahustí k získání oleje /4,3 g/, kterýse přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu, přičemžse jako eluční soustava použije 10% methanol v dichlorme-thanu. Po zahuštění příslušné frakce eluátu se získá dalšípodíl produktu /1,8 g/ a celkový výtěžek tohoto produktutedy činí 15,4 g. Osm gramů, tohoto produktu se dále pře-čistí mžikovou chromatografií na sloupci silikagelu, při-čemž se jako eluční soustava použije 10% methanol v dichlor-methanu. Po odpaření příslušné frakce eluátu se získá peV-ný produkt. Výtěžek produktu: 6,9 gramu; teplota tání: 178-180 °C. Část tohoto produktu /4,9 g/ se převede na hydro-chloridovou sůl v ve směsi methanolu a etheru, přičemž sezíská krystalický produkt. Výtěžek produktu: 3,3 gramu; teplota tání: 238-240 °C /za rozkladu/.
Elementární analýza: c12Hi2cih3o C/%/ H/%/ N/%/ vypočteno 57,72 4,84 16,83 nalezeno 57,72 4,69 16,76. Přiklad 15 /4-Amino-3-pyridinyl/benzenmethanamindihydrochlorid
Roztok /4-amino-3-pyridinyl/fenylmethanonoximu /6 g/ - 35 ve 147 ml 9556 ethanolu se rychle uvede do styku s F.aneyo-vou slitinou /11 g, slitina Al/Ni 50:50/ a ke směsi se po-tom přidá roztok hydroxidu sodného /11,7 g/ ve 147 ml vody.Vzhledem k tomu, že reakce je exotermní, provádí se podzpětným chladičem. Reakční směs se potom ochladí na teplo-tu okolí a míchá po dobu čtyř hodin. Katalyzátor na báziRaneyova niklu /pyroforický/ se odstraní filtrací a pro-myje 50% vodným roztokem ethanolu. Filtrát se zahustí odeh-náním ethanolu a vodný zbytek se extrahuje dichlormethanem.Nad bezvodým síranem hořečnatým vysušená organická vrstvase zahustí, přičemž se získá voskovítý produkt. Výtěžek produktu: 5 gramů.
Tento produkt se přečistí mžikovou chromatografiína sloupci silikagelu, přičemž se jako eluční soustava po-užije 20% methanol v dichlormethanu. Po odpaření příslušnéfrakce eluátu se získá pevný produkt. Výtěžek produktu: 4,2 gramu; teplota tání: 108-110 °C.
Tento pevný produkt se v methanolu převede na di-hydrochloridovou sůl, načež se methanol odežene odpařením.Pevný zbytek se rekrystalizuje z 50% methanolu v acetonitrilu. Výtěžek krystalického produktu: 3,7 gramu; teplota tání: 280-282 °C /za rozkladu/.
Elementární analýza: C12H15C12N3 C/%/ H/%/ N/%/ vypočteno 52,95 5,56 15,44 nalezeno 52,94 5,47 15,35» Přiklad 16 4-C.yklohexyl-1.4-dihydropyrido/~4t3-d 7p.vrimidindihydro- - 36 - chlorid
Roztok /4-amino-3-pyridinyl/cyklohexylmethanaminu/4,7 g/ ve 30 ml triethylformiátu a 10 ml ledové kyselinyoctové se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě 100 °C,načež se ochladí a zahustí. Zbytek se míchá s vodou azalkalizuje uhličitanem sodným. Produkt se extrahuje di-chlormethanem. Nad bezvodým síranem horečnatým vysušenáorganická fáze se zahustí, přičemž se získá olejovitýprodukt. Výtěžek produktu: 6 gramů.
Tento olejovitý produkt se potom přečistí mžiko-vou chromatografií na sloupci silikagelu, přičemž se jakoeluční soustava nejdříve použije 5% methanol v dichlorme-thanu a potom 10% methanol v dichlormethanu. Po odpařenípříslušné frakce eluátu se získá viskózní olejovitý pro-dukt . Výtěžek produktu: 4,6 gramu.
Tento olejovitý produkt se převede v methanolu nadihydrochloridovou sůl etherem nasyceným chlorovodíkem,přičemž se získá krystalický produkt. Výtěžek produktu: 4 gramy; teplota tání: 260-262 °C /za rozkladu/.
Elementární analýza: C/%/ H/%/ N/%/ vypočteno 54,17 6,64 14,58 nalezeno 53,76 6,60 14,39. Přiklad 17 3,4-Dihydro-4-methyl-3-fenylmethylpyrido/""4,3-d_7pyrimidin- - 37 dihydrochlorid
Roztok 4-amino-alfa-methyl-N-/fenylmethyl/-3-pyri-dinmethanaminu /3g/ v triethylorthoformiátu /25 ml/ a le-dové kyselině octové /8 ml/ se míchá při teplotě 100 až105 °C po dobu jedné hodiny, načež se ochladí a zahustí.Zbytek se rozmíchá s vodou, zalkalizuje uhličitanem sodnýma extrahuje dichlormethanem. Nad bezvodým síranem hořeč-natým vysušená organická vrstva se zfiltruje a zahustí,přičemž se získá olejovitý produkt. Výtěžek produktu: 2,4 gramu.
Tento olejovitý produkt se přečistí mžikovou chro-matografií na sloupci silikagelu, přičemž se jako elučnísoustava použije 10% methanol v octanu ethylnatém. Po odpaření příslušné frakce eluátu se získá olejovitý produkt.Výtěžek produktu: 2,1 gramu.
Tento olejovitý produkt se převede ve směsi metha-nolu a etheru na dihydrochloridovou sůl, přičemž se tatosůl získá ve formě pevného produktu. Výtěžek produktu: 2,1 gramu.
Tento produkt se rekrystalizuje ze směsi methanolua etheru. Výtěžek krystalického produktu: 1,8 gramu;teplota tání: 244-246 °C /za rozkladu/. Elementární analýza: C15H17C12N3 C/%/ H/%/ N/%/ vypočteno 58,07 5,52 13,55 nalezeno 57,78 5,68 13,35.
Claims (6)
- - 36 - PATENTOVÉ NÁROKY 1. 4-Substituované dihydropyrido/74,3-d_7pyrimidinyobecného vzorce IΑΛ3Γ90V iAZ31VNAA QHd ávyn :/ l 6 ΙΙΙΛ ? Z <BSPO Ϊ 9 S 6 C o *8 ve kterém R^ znamená atom vodíku, nižší alkylovou sku-pinu, aryl/nižší alkylovou/ skupinu neboarylovou skupinu, Rg, pokud je přítomen, znamená atom vodíku,nižší alkylovou skupinu, aryl/nižší aly-lovou/ skupinu a R-j znamená atom vodíku, nižší alkylovou sku-pinu, cykloalkylovou skupinu nebo arylo-vou skupinu, nebo jejich farmaceuticky přijatelné adični soli. - 39 2. III Sloučenina podle nároku 1, která má obecný vzorec/111/
- 3. Sloučenina podle nároku 1, která má obecný vzorecII
- 4. Sloučenina podle nároku 2, ve které R^ znamená atomvodíku.
- 5. Sloučenina podle nároku 3, ve které R^ znamená atomvodíku. - 40
- 6. Sloučenina podle nároku 1, zvolená ze skupiny za-hrnující 4-cyklohexyl-l,4-dihydropyrido/~4,3-d_7pyrimidin, 3,4 -d ihydr o-4-methyl-3-fenylme thylpyr id o/”4,3“d_7pyr imid in, 3- butyl-3,4-dihydropyrido/~4,3-d_7pyrimidin, 1 ,4-dihydro- 4- fenylpyrido/~4,3-d_7pyrimidin, 1,4-dihydro-2,4-dimethyl-pyrido/~4,3“d_7pyrimidin, 1,4-dihydro-4-methyl-2-fenylme-thylpyrido7~4,3-d_7pyrimidin a 1,4-dihydro-4-methyl-2-fe-nylpyrido/-4,3-d_7pyrimidin.
- 7. Farmaceutická kompozice, vyznačená tím,že obsahuje sloučeninu podle nároku 1 v množství účinnémpro léčení dermatosy nebo pro zmírnění bolesti a její vhod-ný nosič.ení pacienta trpícíhože se pacientovi podáoku 1 . dermatosou, vyzná-účinné množství <f/· Způsob přípravy sloučeninydle nároku 2 obecného vzorce III pove kterém R^ znamená atom vodíku, nižší alkylovou skupinu,aryl/nižší alkylovou/ skupinu nebo arylovou skupinu a R^ 41 znamená atom vodíku, nižší alkyiovou skupinu, cykloalkylo-vou skupinu nebo arylovou skupinu, vyznačený tímže se sloučenina obecného vzorce X/X/ uvede v reakci se sloučeninou obecného vzorce XI oc2h5 ϊ^ - C - OC2H5 /XI/ oc2h5 yxf. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce II po-dle nároku 3/11/ '3 - 42 ve kterém Rj znamená atom vodíku, nižší alkylovou skupinu,aryl/nižší alkylovou/ skupinu nebo arylovou skupinu, R2znamená atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, aryl/nižšíalkylovou/skupinu a R^ znamená atom vodíku, nižší alkylo-vou skupinu, cykloalkylovou skupinu nebo arylovou skupinu, vyznač enýce XIII tím, že se sloučenina obecného vzor-/XIII/ uvede v reakci se sloučeninou obecného vzorce XI 0C2H5 E, - C - OC2H5 /XI/ °c2h5 Zastupuje :
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/573,414 US5059602A (en) | 1990-08-27 | 1990-08-27 | 4-substituted dihydropyrido(4,3-d)pyrimidines as analgesics and topical antiinflammatory agents for the treatment of skin disorders |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS262491A3 true CS262491A3 (en) | 1992-06-17 |
| CZ280569B6 CZ280569B6 (cs) | 1996-02-14 |
Family
ID=24291905
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5059602A (cs) |
| EP (1) | EP0480155B1 (cs) |
| JP (1) | JP3083180B2 (cs) |
| KR (1) | KR100218562B1 (cs) |
| AT (1) | ATE133670T1 (cs) |
| AU (1) | AU635150B2 (cs) |
| CA (1) | CA2049850C (cs) |
| CZ (1) | CZ280569B6 (cs) |
| DE (1) | DE69116788T2 (cs) |
| DK (1) | DK0480155T3 (cs) |
| ES (1) | ES2082894T3 (cs) |
| FI (1) | FI914007L (cs) |
| GR (1) | GR3019085T3 (cs) |
| HU (1) | HUT59923A (cs) |
| IE (1) | IE72086B1 (cs) |
| IL (1) | IL99305A (cs) |
| NO (1) | NO913331L (cs) |
| NZ (1) | NZ239516A (cs) |
| PT (1) | PT98773B (cs) |
| SG (1) | SG48250A1 (cs) |
| YU (1) | YU144391A (cs) |
| ZA (1) | ZA916738B (cs) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5095019A (en) * | 1990-08-27 | 1992-03-10 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | 4-substituted dihydropyrido(4,3-D)pyrimidines as analgesics and topical antiinflammatory agents for the treatment of skin disorders |
| US6031105A (en) * | 1996-04-09 | 2000-02-29 | Pfizer Inc | Substituted pyridines |
| US6008361A (en) * | 1996-04-09 | 1999-12-28 | Pfizer Inc. | Substituted pyridines |
| AU2001263239A1 (en) | 2000-05-18 | 2001-11-26 | Nuvasive, Inc. | Tissue discrimination and applications in medical procedures |
| AU2002322720B2 (en) | 2001-07-25 | 2008-11-13 | Raptor Pharmaceutical Inc. | Compositions and methods for modulating blood-brain barrier transport |
| CA2789262C (en) | 2005-04-28 | 2016-10-04 | Proteus Digital Health, Inc. | Pharma-informatics system |
| WO2006117762A2 (en) | 2005-05-03 | 2006-11-09 | Ranbaxy Laboratories Limited | Antimicrobial agents |
| JP2009533315A (ja) * | 2006-04-10 | 2009-09-17 | ランバクシー ラボラトリーズ リミテッド | 抗菌剤 |
| EP2063905B1 (en) | 2006-09-18 | 2014-07-30 | Raptor Pharmaceutical Inc | Treatment of liver disorders by administration of receptor-associated protein (rap)-conjugates |
| TR201908314T4 (tr) | 2009-02-20 | 2019-06-21 | 2 Bbb Medicines B V | Glutatyon bazlı ilaç dağıtım sistemi. |
| KR101909711B1 (ko) | 2009-05-06 | 2018-12-19 | 라보라토리 스킨 케어, 인크. | 활성제-칼슘 포스페이트 입자 복합체를 포함하는 피부 전달 조성물 및 이들을 이용하는 방법 |
| US20120077778A1 (en) | 2010-09-29 | 2012-03-29 | Andrea Bourdelais | Ladder-Frame Polyether Conjugates |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1197466B (de) * | 1962-03-22 | 1965-07-29 | Thomae Gmbh Dr K | Verfahren zur Herstellung von neuen 5, 6, 7, 8-Tetrahydropyrido-[4, 3-d]pyrimidinen |
| US3635973A (en) * | 1969-11-20 | 1972-01-18 | Sherwin Williams Co | Method of preparing 3-substituted pyridopyrimidinediones and lumazines |
| US3962264A (en) * | 1972-09-27 | 1976-06-08 | Pfizer Inc. | Process for making 2-amino nicotinonitrile |
| DE3438351A1 (de) * | 1984-10-19 | 1986-04-24 | Gödecke AG, 1000 Berlin | 4-alkoxy-pyrido(2,3-d)pyrimidin-derivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung |
| DE3502590A1 (de) * | 1985-01-26 | 1986-07-31 | Gödecke AG, 1000 Berlin | 5-alkoxy-pyrido(4,3-d)pyrimidin-derivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung |
| DE3502742A1 (de) * | 1985-01-28 | 1986-07-31 | Gödecke AG, 1000 Berlin | 5-oxo-pyrido(4,3-d)pyrimidin-derivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung |
-
1990
- 1990-08-27 US US07/573,414 patent/US5059602A/en not_active Expired - Fee Related
-
1991
- 1991-08-23 FI FI914007A patent/FI914007L/fi not_active Application Discontinuation
- 1991-08-23 NZ NZ239516A patent/NZ239516A/en unknown
- 1991-08-26 HU HU912786A patent/HUT59923A/hu unknown
- 1991-08-26 CZ CS912624A patent/CZ280569B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1991-08-26 AU AU82719/91A patent/AU635150B2/en not_active Ceased
- 1991-08-26 YU YU144391A patent/YU144391A/sh unknown
- 1991-08-26 IL IL9930591A patent/IL99305A/xx active IP Right Grant
- 1991-08-26 IE IE301091A patent/IE72086B1/en not_active IP Right Cessation
- 1991-08-26 PT PT98773A patent/PT98773B/pt not_active IP Right Cessation
- 1991-08-26 CA CA002049850A patent/CA2049850C/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-08-26 NO NO91913331A patent/NO913331L/no unknown
- 1991-08-26 ZA ZA916738A patent/ZA916738B/xx unknown
- 1991-08-26 JP JP03213497A patent/JP3083180B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1991-08-26 KR KR1019910014788A patent/KR100218562B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1991-08-27 DK DK91114330.3T patent/DK0480155T3/da active
- 1991-08-27 ES ES91114330T patent/ES2082894T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-08-27 AT AT91114330T patent/ATE133670T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-08-27 SG SG1996008290A patent/SG48250A1/en unknown
- 1991-08-27 EP EP91114330A patent/EP0480155B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-08-27 DE DE69116788T patent/DE69116788T2/de not_active Expired - Fee Related
-
1996
- 1996-02-22 GR GR960400501T patent/GR3019085T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR900006853B1 (ko) | 약리학적으로 활성인 피라졸로/4,3-c/피리딘의 제조방법 | |
| JPH11501925A (ja) | 置換Ｎ−アリールメチルおよびヘテロシクリルメチル−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕キノリン−４−アミン並びにそれらを含有する組成物 | |
| CS208153B2 (en) | Method of making the 5-/4-pyridyl/-6-/4-fluorphebyl/-2,3-dihydroimidazo 2,1-b thiazole | |
| EP0241006A2 (en) | 3,3-Disubstituted indolines | |
| HU187768B (en) | Process for producing new piperidine derivatives | |
| IE62670B1 (en) | Bis-aza-bicyclic anxioolytic agents | |
| CA1248532A (en) | Pyrazolo¬3,4-b|pyridine derivatives and process for producing them | |
| CS262491A3 (en) | 4-substituted dihydropyrido/4,3-d/pyrimidines, process of their preparation and pharmaceutical compositions comprising them | |
| CS100192A3 (en) | Piperidine derivatives, process of their preparation and a pharmaceuticalcomposition containing said derivatives | |
| KR930000167B1 (ko) | 1,4-디하이드로피리딘 유도체의 제조방법 | |
| IE65125B1 (en) | Imidazopyridine PAF/H1 antagonists | |
| FI66611B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara fenyl-kinolizidiner | |
| US5373015A (en) | Fused pyridine derivatives useful as angiotensin II antagonists | |
| WO1996038445A1 (en) | Novel naphthyridine derivatives | |
| US4762843A (en) | Hetero [f] fused carbocyclic pyridines as dopaminergic agents | |
| JP2807633B2 (ja) | Ｎ−（ピリジニル）−ｉｈ−インドール−１−アミンを含有する強迫疾患治療剤 | |
| US5095019A (en) | 4-substituted dihydropyrido(4,3-D)pyrimidines as analgesics and topical antiinflammatory agents for the treatment of skin disorders | |
| US5567718A (en) | 2,3-dihydro-1h-isoindole derivatives and their use as serotonin reuptake inhibitors | |
| IE912851A1 (en) | 3-(1,2-Benzisoxazol-3-yl)-4-pyridinamines and derivatives | |
| KR100190783B1 (ko) | 아미노피리디닐메탄올및아미노메틸피리딘아민및관련화합물이의제조방법및이를함유하는약제학적조성물 | |
| BG103685A (bg) | Хиноксалиндиони | |
| JPH11512090A (ja) | １−（ヘテロ）アリール−４−（縮合チアゾール−２−イルアルキル）−ピペラジン誘導体、その製造方法及び５−ｈｔ▲下１ａ▼受容体介在疾患の治療におけるその使用 | |
| KR0148365B1 (ko) | 4,5,5a,6-테트라하이드로-3H-이소옥사졸로[5,4,3-kl]아크리딘 유도체, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물 | |
| EP0318166A2 (en) | Isoxazolo[4,5-c]azepine derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| JPWO1997000257A1 (ja) | 縮合イミダゾール誘導体及びその医薬組成物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20000826 |