CS262282B1 - 13-Acetyltergurid a způsob jeho výroby - Google Patents

Abstract

13-acetyltergurid vzorce I a způsob jeho výroby hydrogenolýzou 13-acetyl-2- -bromterguridu v atmosféře vodíku na heterogenních katalyzátorech na bázi paládia či platiny.

Description

Vynález se týká 13-acetylterguridu vzorce (I)

a způsobu jeho výroby.

13-acetyltergurid ve farmakologlckých testech vykazuje významné účinky na sekreci prolaktinu.

13-acetyltergurid vzorce I má v molekule tři chirální centra, asymetrické uhlíky v polohách 5, 8 a 10, přičemž vodíkový atom na C(5) má polohu beta, diethylureidová skupina na C(8) má polohu alfa a vodíkový atom na C(10) má polohu alfa, konfigurace sloučeniny tedy je (5R,8S,10R).

Podle vynálezu se dá 13-acetyltergurid vzorce I připravit z 13-acetyl-2-bromterguridu vzorce IX

(II) hydrogenolytických odštěpením atomu bromu, vázaného do polohy 2 hydrogenací roztoku 13-acetyl-2-bromderivátu za katalýzy heterogenními katalyzátory na bázi paladla nebo platiny.

Reakce se výhodně provádí tak, že se k roztoku substrátu ve vhodném protickém či polárním aprotickém rozpouštědle, jako jsou alkoholy, např. methanol či ethanol, nebo kyselina octová, případně tetrahydrofuran, dioxan či 1,2-dimethoxyethan a výhodně za přítomnosti terci•árního aminu, např. triethylaminu, N-ethyl-N,N-diisopropylaminu, 1,2,2,6,6-pentamethylpiperidinu apod., sloužícího jako akceptor hydrogenolýzou vznikajícího bromovodíku, přidá heterogenní katalyzátor na bázi paládia či platiny, jako je paládiová či platinová čerň, nebo paládium či platina na vhodném nosiči, jako je aktivní uhlí či alumina, nebo hydroxid paladnatý na vhodném nosiči a vzniklá reakční směs se poté hydrogenuje za podmínek závislých na užitém katalyzátoru, např. při teplotě místnosti a při atmosférickém tlaku vodíku, nebo jeho mírném přetlaku. Také se může postupovat tak, že do roztoku substrátu ve vhodném shora uvedeném rozpouštědle přidá vhodná sloučenina platiny či paládia, jako je kyselina tetrachloroplatičitá či chlorid paladnatý a aktivní forma katalyzátoru se in šitu vyredukuje účinkem vodíku a poté se k reakční směsi s výhodou přidá jako akceptor bromovodíku terciární amin, např. shora uvedený. Alternativně se též může hydrogenolýza provést za užití shora uvedeného rozpouštědla a katalyzátoru, ale bez přídavku terciárního aminu.

Reakce probíhá za míchání např. při teplotě místnosti za atmosférického tlaku vodíku v závislosti na použitém katalyzátoru 1 hodinu až 20 hodin a vede k vysokým výtěžkům produktu,

13-acetylterguridu vzorce I. Reakční směs po reakci se zpracuje způsoby obvyklými v chemii derivátů ergolinu, např. nalitím do vody, případnou alkalizací, vytřepáním produktu do rozpouštědla, nemísícího se s vodou, odpařením tohoto rozpouštědla z roztoku, chromatografií a/nebo krystalizací ze vhodného rozpouštědla, např. ethanolu.

13-acetyltergurid je bezbarvá látka, mající slabě bázickou povahu a tvořící adiční soli se silnými kyselinami. Tyto ve vodě rozpustné soli lze při použití farmaceuticky vhodné kyše líny, jako je kyselina chlorovodíková, sírová, methansulfonová, octová, vinná, maleinová či citrónová využít k terapeutickým účelům.

Způsob výroby 13-acetylterguridu je blíže objasněn v následujícím příkladě, který však rozsah vynálezu nijak neomezuje. Teplota tání je stanovena na Koflerově bloku a je uvedena ve °C.

Struktura látky byla potvrzena infračervenými, ultrafialovými a NMR spektry, složení látky elementární analýzou.

Přiklad

530 mg (1,15 mmol) 13-acetyl-2-bromterguridu se rozpustí ve směsi 10 ml methanolu a 10 ml tetrahydrofuranu a po přídavku 40 mg 20% hydroxidu paladnatého na Noritu a 0,3 ml triethylaminu se reakční směs míchá za probublávání vodíkem po dobu 4 hodin. Pak se z reakční směsi odfiltruje katalyzátor, na filtru se promyje methanolem, spojené roztoky se odpaří a odparek se krystalizuje z ethanolu. Získá se tak 400 mg (91 % teorie) 13-acetylterguridu,

t.t. 112 °C až 114 °C, specifická otáěivost ^{= +} 55,34° (c = 0,2, pyridin)

Claims (2)

1. D

   PŘEDMĚT

   VYNÁLEZU

   1. 13-acetyltergurid vzorce I
2. 2. Způsob výroby 13-acetylterguridu vzorce I podle bodu 1, vyznačující se tím, že se 13-acetyl-2-bromtergurid hydrogenolyzuje v atmosféře vodíku za použití heterogenního kataly· zátoru na bázi paládia či platiny.