CS261699B1 - 6-Amíno-2-n-pentyltiobenzotiazol - Google Patents

Abstract

Predmetom riešenia je doteraz neznámy 6-amíno-2-n-pentyltiobenzotiazol vzorca C-S N Ch?ch? ktorý sa připravuje alkylácíou draselnej soli 6-ainíno-2-merkaptobenzotiazolu n-pentyljodidom v zmesi dimetylformamidu, alebo dimetylsulfoxidu s vodou. Zlúčenina je antifungálne účinná proti kvasinkám, a to aj proti patogénnym, a inhibuje transformáciu kvasinkovitej formy patogénnych dimorfných kvasiniek na myceliárnu formu. Zlúčeninu možno používat ako účinnú zložku protikvasinkových přípravkov (antimykotík) alebo ako medziprodukt pre ďalšie syntézy.

Description

2S1 3

Predmetom vynálezu je 6-amíno-2-n-pen-tyltiobenzotíazol. 2-alkyltio-6-amínobenzotia-zoly prejavili dobrá antimykobakteriálnu ů-činnosť, najma proti atypickým kmeňom tu-berkulóznych mykobaktérií [Sidóová, E., Od-letová Z., Volná F. a Blockinger G., Chem. 99 4

Zvěsti 33, 830 (1979), Sidóová E. a OdlerováŽ., čsl. AO 189 212 (1978) J, pre obtiažnu izo-láciu však neboli všetky deriváty izolovanév čistom stave.

Teraz bolo zistené, že doteraz neznámazlučenina vzore a

CHZ Ch£ CH2 CH3 je protikvasinkovo účinná proti Candida al-bicans, Saccharomyces cerevisiae, ako ajproti niektorým patogénnym kvasinkám. Súčasne bol zistený sposob přípravy uve-denej zlúčeniny na báze 6-amíno-2-benzotia-zolíntiónu jiným názvom 6-amíno-2-merkap-tobenzotiazolu), tým spůsobom, že draselnásol1 6-amíno-2-merkaptobenzotiazolu sa alky-luje n-pentyljodidom v prostředí zmesi di-metylformamidu s vodou, alebo dimetylsul-f oxidu s vodou.

Nasledujúce příklady bližšie osvetlujú, alenijako neobmedzujú přípravu a vlastnostizlúčeniny podl'a vynálezu. Příklad 1 Příprava 6-amíno-2-n-pentyltiobenzotiazolu 6-amíno-2-benzotiazolíntión (27,3 g, 0,15molu) sa rozpustí v roztoku hydroxidu dra-selného (9,9 g, 0,15 molu) vo vodě (50 cm3).K reakčnej zmesi sa za intenzívneho mie-šania přidá dimetylformamid (125 cm3) alen čo vznikol homogénny roztok, prilial sak reakčnej zmesi v jednej dávke n-pentyljo-did (29,7 g, 0,15 molu). V intenzívnom mie-šaní sa pokračovalo 30 minut, potom sa zmesvylialia na 1'ad (1 500 g) a odstavila. Po stáh-nutí sa surový produkt odsál a ešte za mok-ra sa rozotieral s niekolkými dávkami pet-ro-léteru (spolu 300 cm3), pričom sa vodnýpetroléter zakaždým dekantoval. Tuhý zby-tok sa rozpustil za varu v acetone, k roztoku sa přidala voda do prvého slabého zákalu azmes sa odfarbila aktívnym uhlím. Filtrátpo vychladnutí bol vyliaty opáť na 1'ad (1 500gramov). Výťažok produktu s t. t. 33,5 až 36,5 UC či-nil 30 g (79,4 %).

Vzdrka pre analýzu bola přečištěná týmspůsobom, že látka sa rozpustila za varu vetanole, k roztoku sa přidala voda do prvé-ho zákalu a zmes sa odfarbila aktívnym uh-lím. Filtrát po vychladnutí sa vylial na 1'ad,pričom sa počítalo 50 g ladu na 1 g vzorky.Získal sa čistý 6-amíno-2-n-pentyltiobenzo-tiazol s t. t. 35 až 37 °C.

Pre: C12H16N2S2 (252,40)vypočítané: 57.10 % C, 6,39 % H, 11,10 % N, 25,41 % s, zistené: 56,86 % C, 6,31 % H, 11,87 «/o N, 25.10 % S. Příklad 2

Protikvasinková účinnosť zlúčeniny podlávynálezu (10"H mól. dm-3) v porovnaní s ú-činnosfou 2-merkaptobenzotiazolu (2-MBT) Látka ED50 (10”B mól. dm-3) C. albicans PnlO S. cerevisiae V3 3. deň 4. deň Zlučenina podlá vynálezu 32 19 2-MBT 231 431 ED50 = koncentrácia látky, ktorá brzdí rozmnožovanie kvasinky právě na 50 %, opro- ti kontrole. 5

Pre stánovenie protikvasinkovej účinnostisa použila tekutá syntetická podá s vitamín-mi (5 cm3 v skúmavkách), kultivácia static-ká při 28 °C. Látky rozpuštěné v dimetylsul-foxide sa dávkovali do pody, potom inokulu.Rozmnožovanie kvasiniek sa sledovalo tur-bidimetricky, a zo zostrojených rastovýchkriviek sa matematicko-grafickým výpočtomzískali hodnoty EDso. 6 Příklad 3 Účinnost zlúčeniny pódia vynálezu v po-rovnaní s účinnosťou 2-merkeptobenzotlazo-lu (2-MBT) na rozmnožovanie patogénnychkvasiniek

Kvasinka EDso (10~e mól. dm”5)

Deři odčít. Zlúč. podl'a 2-MBT vynálezu a. CCY 4 153 243 a, 1164/84 4 183 352 a. 1158/86 3 23 220 c. 1292/86 5 >1 000 90 g. 1076/86 4 29 125 k. 1288/86 4 >1 000 72 p. 1264/86 4 157 402 r. 1069/86 1 35 380 2 94 > 1 000 3 568 >1 000 4 556 >1 000 5 564 >1 000 r. 1322/86 4 140 54 EDso — koncentrácia látky, ktorá brzdí rozmnožovianie kvasinky právě na 50 %, oprotikontrole, C. a. = Candida albicans, C. c. = Candida ciferrii, C. g. = Candida guillermondii, C. k. = Candida krusei, C. p. = Candida parapsilosis, C. r. = Candida robusta, R. r. = Rhodotorula rubra;

Protikvasinková účinnost’ sa stanovila rov-nakým sposobom, ako je to uvedené v pří-klade 2. Příklad 4 Účinnost zlúčeniny podlá vynálezu a 2-mer-kaptobenzotiazolu (2-MBT) ako Inhibítorovtransformácie kvasinkovitej formy Candidaalbicant na myceliárnu formu

Pre stanovenie inhibičnej účinnosti natransformáciu kvasinkovitej formy Candidaalbicans na myceliárnu formu sa použila te-kutá podá s N-acetylglukozamínom ako in-duktorom myceliárneho rastu. Látky sa dáv-kovali do pody rozpuštěné v dimetylsulfoxi-de. Inokulácia bola vykonaná výlučné kva-sinkovitou formou, připravenou špeeiálnympostupom. Kultivácia bola statická pri 37 °C48 hodin. Nárast myceliárnej a kvasinkovi-tej formy bol pozorovaný mikroskopicky.

Kvasinka ID95(y_M) (mól. dm”3)

Zlúčenina podlá 2-MBT vynálezu C. a. Pn 10 4.10”5 1.10”3 C. a. 1158/86 2.10 ”4 >1.10~3 C. a. — Candida albicans, ID95(y_M) = koncentrácia látky, ktorá znižuje množstvo myceliárnej formy kvasinky o 95 alebo 95 °/o, vzhladom na kontrolu.

Claims (2)

1. 261699 7 Významný je fakt, že zlúčenina podlá vy-nálezu je novej, doteraz neznámej štruktúrya svojou protikvasinkovou účinnosťou pře-vyšuje 2-merkaptobenzotiazol, účinná zlož-ku zavedeného preparátu Dermacid. Ďalej významný je fakt, že zlúčenina po-dlá vynálezu prejavila dobrú účinnost protiniektorým patogénnym kvasinkám. Zvlášťvýznamný je fakt, že účinnost (EDso) zlúče-niny podl'a vynálezu proti patogénnej kva-sinke Candida rotousta 1069/86, izolovanejzo stolice, po 3 dňoch je ustálená a ďalej sa 8 s časom nemení. Ďalej významný je fakt, žezlúčenina podlá vynálezu inhibuje transfor-máciu kvasinkovitej formy patogénnych di-morfných kvasiniek na myceliárnu formu,čo je důležitou vlastnosťou známých antimy-kotík. Zlúčeninu podlá vynálezu možno používatako účinnú zložku protikvasinkových prí-priavkov (antimykotík), a to samostatné ale-bo v zmesi s inými látkami, alebo ako mezi-produkt pre ďalšie syntézy. PREDMET 1. 6-amíno-2-n-pentyltiobenzotiazol vzorca VYNALEZU ^C-S-CH^· CH^ CH- ch$
2. 2. Sposob přípravy zlúčeniny podlá bodu1, vyznačený tým, že sa nechá reagovat dra-selná sol 6-amíno-2-merkaptobenzotiazolu sn-pentyljodidom v prostředí dimetylforma- mid — voda alebo dimetylsulfoxid — vodav pomere 2 : 5 až 2 : 3 pri teplote miestnostipo dobu 10 až 60 minút. Severografia, n. p. závod 7, Most Cena 2,40 KCs