CS261339B1 - Deriváty 7-oxo-7H-benzo(c)fluorenu a způsob jejich výroby - Google Patents
Deriváty 7-oxo-7H-benzo(c)fluorenu a způsob jejich výroby Download PDFInfo
- Publication number
- CS261339B1 CS261339B1 CS876726A CS672687A CS261339B1 CS 261339 B1 CS261339 B1 CS 261339B1 CS 876726 A CS876726 A CS 876726A CS 672687 A CS672687 A CS 672687A CS 261339 B1 CS261339 B1 CS 261339B1
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- benzo
- oxo
- fluorene
- ethoxy
- methylamino
- Prior art date
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Řešení se týká antineoplasticky účinných \derivátů 7-oxo-7H-benzo(c)fluorenu obecné ho vzorce I ve kterém R značí amidicky vázaný zbytek kyseliny octové, palmitové, sorbové, benzoové, p-aminobenzoové, metansulfonové a p-toluensulfonové, jakož i způsobu jejich výroby, spočívajícím v reakci chloridů příslušných kyselin s látkou obecného vzorce III prováděné v prostředí chlorovaného uhlovodíku a v přítomnosti pyridinu při teplotách od 0 °C do teploty varu reakční směsi.
Description
Vynález se týká antineoplastioky účinných derivátů 7-oxo-7H-benzo (c) fluorenu obecného vzorce I
och2ch2n.
/ch3 /1/ ve kterém R značí amidicky vázaný zbytek kyseliny octové, sorbové, palmitové, benzoové, p-aminobenzoové, metansulfonové a p-toluensulfonové, jakož i způsobu výroby uvedených látek.
Je známo, že deriváty benzo(c)fluorenu jsou nositeli různých farmakologických aktivit, z nichž mezi nejvýznamnějši patří protinádorová /Křepelka a spol., Collection Czechoslovak Chem. Commun. 47, 1 258 (1982), 47, 1 857 (1982), Vančurová a spol., Collection Czechoslovac Chem. Commun., 47, 1 867 (1982), AO č. 212 669, USA patent č. 4 661 297/ a interferonogenní aktivita /Smejkal a spol., Acta virol. 29, 11 (1984)/. Významný protinádorový účinek je popsán zejména u 5-/2-(N,N-dimetylamino)ethoxy)ethoxy/-7-oxo-7H-benzo(c)fluorenu hydrochloridu, látky vzorce II,
HCI /11/ která se pod pracovním označením benfluoron nachází ve fázi klinických zkoušek a je vyvíjena jako cytostatikum pro léčení lidských nádorových onemocnění. Jedním z potenciálních metabolitů látky vzorce II je 5-/2-(N-metylamino)ethoxy/-7-oxo-7H-benzo(c)fluoren, látka vzorce III
och2ch2nhch3 /111/
Látka vzorce III vykazuje slabší protinádorový účinek ve srovnání s látkou vzorce II, avšak je cenným meziproduktem pro přípravu dalších derivátů benzo(c)fluorenu včetně přípravy látek obecného vzorce I o výše uvedeném významu R.
Látky obecného vzorce I o výše uvedeném významu R byly testovány na protinádorovou aktivitu u zvířat s experimentálními transplantovatelnými nádory (HK-adenokarcinom mléčné žlázy, Kr 2 - Krebsův ascitický nádor, B 16 - melanom, STE - solidní nádor Ehrlichův,
Y-Yoshidův ascitický nádor) při p.o., i.p. a s.c. aplikaci pokusným zvířatům. Měřítkem účinnosti bylo prodloužení přežití experimentálních zvířat nebo snížení hmotnosti nádoru u skupiny léčených zvířat ve srovnání s kontrolní skupinou zvířat. Cytotoxicita a cytostatický účinek připravených látek byly rovněž testovány na základě metody inhibice inkorporace značených prekursorů do nádorových buněk in vitro. K pokusům byly použity buňky Yoshidova nádoru a sledován průběh simultánní inkorporace 5-jod-2 -deoxy-/6- H/uridinu a směsi /U-14C/aminokyselin při inkubaci při 37 °C. Z časových závislosti byly stanoveny hodnoty IC50 /mol-1-1). Tak například 5-/2-(N-acetyl-N-metylamino)ethoxy/-7-oxo-7H-benzo(c)fluoren snížil v dávce 50 mg/kg p.o. hmotnost nádoru STE o 17 % a v dávce 25 mg/kg p.o. prodloužil přežití zvířat s nádorem Y o 23 %. U buněk Yoshidova asoitiokého nádoru (in vitro) inhiboval biosyntézu DNA (ICgg = 14 mol.l *) ve větší míře než proteosyntézu (IC,.g = 36 mol.l 1). Podobně 5-/2-(N-metyl-N-palmitoylamino)ethoxy/-7-oxo-7H-benzo(c)fluoren v dávce 50 mg/kg p.o. prodloužil přežití zvířat s nádorem Kr 2 o 14 % a u nádoru STE v dávce 80 mg/kg i.p. zmenšil hmotnost nádoru o 21 %. Ve stejném rozsahu cca 20 % byla zmenšena hmotnost nádoru STE při i.p. aplikaci 80 mg/kg 5-/2-(N-sorboyl-N-metylamino)ethoxy/-7-oxo-7H-benzo(c)fluorenu.
5-/2-(N-benzoyl-N-metylamino)ethoxy/-7-oxo-7H-benzo(c)fluoren v dávce 80 mg/kg podané
I.p. snížil hmotnost nádoru STE o 20 % a inhiboval biosyntézu DNA (ICg8 = 18 mol.l-1) a v menší míře i proteosyntézu (IC5() = 261 mol.l b u buněk Yoshidova ascitického nádoru.
Ve stejném rozsahu byla ovlivněna hmotnost nádoru STE při aplikaci 80 mg/kg i.p.
5-/2-(N-p-aminobenzoyl-N-metylamino)ethoxy/-7-oxo-7H-benzo(c)fluorenu a 5-/2-(N-p-tosyl-N-metylamino)ethoxy/-7-oxo-7H-benzo(c)fluorenu. 5-/2-(N-mesy1-N-metylamino)ethoxy/-7-oxo-7H-benzo(c)fluoren v dávce 100 mg/kg p.o. snížil hmotnost nádoru HK o 23 % při současném prodloužení přežiti o 20 % a inhiboval biosyntézu DNA (ΙΟ^θ = 5,9 mol.l-'’') a proteosyntézu (ICj-q = 137 mol.l 1) v buňkách Yoshidova nádoru.
, Látky obecného vzorce I o výše uvedeném významu R se podle vynálezu připraví reakcí látky vzorce III s 1 až 4 molekvivalenty látek obecného vzorce IV,
R - Cl /IV/ ve kterém R značí acetyl, palmitoyl, sorboyl, benzoyl, p-aminobenzoyl, mesyl, p-tosyl, v prostředí chlorovaného alifatického uhlovodíku, výhodně dichlorethanu, v přítomnosti 1 až 4 molekviValentů vhodné bazické látky, výhodně pyridinu, při teplotách od 0 °C až do teploty varu reakční směsi.
K přípravě látek obecného vzorce I o výše uvedeném významu R, lze použít kterékoliv metody používané v organické chemii k přípravě amidů kyselin, to znamená metod využívajících reaktivních derivátů kyselin a jejich reakce s aminy. Použiti látek obecného vzorce IV o výše uvedeném významu R se jeví jako ekonomicky nejvýhodnější. K vázání uvolněného chlorovodíku při reakci lze použít různých bazických činidel nereagujících s látkami obecného vzorce IV, například terciárních aminů, heterocyklických bází, ale též vodných roztoků alkalických hydroxidů a provádět reakci v dvoufázovém prostředí, respektive v přítomnosti katalyzátorů fázového přenosu. Použití pyridinu a provedení reakce v jednofázovém prostředí přináší výhody v jednoduchosti zpracování reakční směsi. Reakčni směsi se po provedení reakce zpracovávají obvyklým způsobem, například naředěním reakční směsi vodou, oddělením organické vrstvy, jejím zahuštěním a přečištěním surového produktu krystalizaci nebo sloupcovou chromatografií na silikagelu.
Podrobnější údaje o přípravě látek obecného vzorce I o výše uvedeném význaku R vyplynou z následujícího příkladu provedení, který rozsah vynálezu nikterak neomezuje.
Příklad
5-/2-(N-acetyl-N-metylamino)ethoxy/-7-oxo-7H-benzo(c)fluoren
K roztoku 3 g /0,01 mol) 5-/2-(N-metylamino)ethoxy/-7-oxo-7H-benzo(c)fluorenu v 80 ml dichlorethanu byly přidány 3 g (0,04 mol) pyridinu a za míchání přikapáno 3,1 g (0,04 mol) acetylchloridu a reakční směs byla míchána při laboratorní teplotě 5 h. Po zředění reakční směsi 100 ml vody a vytřepání byla organická vrstva vysušena bezvodým síranem sodným a po vysušení zahuštěna ke krystalizaci. Rekrystalizací surového podílu byla získána látka o teplotě táni 156 až 157 °C (hexan).
Analogickým postupem byly připraveny:
5-/2-(N-metyl-N-palmitoylamino)ethoxy/-7-oxo-7H-benzo(c)fluoren; t.t. 71 až 72 °C (etanol)
5-/2-(N-metyl-N-sorboylamino)e'thoxy/-7-oxo-7H-benzo (c) fluoren; t.t. 96 až 98 °C (hexan)
5-/2-(N-benzoyl-N-metylamino)ethoxy/-7-oxo-7H-benzo(c)fluoren; t.t. 132 až 135 °C (hexan)
5-/2-(N-p-aminobenzoyl-N-metylamino)ethoxy/-7-oxo-7H-benzo(c)fluoren; t.t. 194 až
196 °C (hexan)
5-/2-(N-mesyl-N-metylamino)ethoxy/-7-oxo-7H-benzo(c)fluoren t.t. 173 až 175 °C (hexan)
5-/2-(N-metyl-N-p-toluensulfonylamino)ethoxy/-7-oxo-7H-benzo(c)fluoren; t.t. 201 až
204 °C (hexan).
Claims (9)
- PŘEDMĚT VYNÁLEZU ve kterém R značí amidicky vázaný zbytek kyseliny octové, sorbové, palmitové, benzoové, p-aminobenzoové, metansulfonové a p-toluensulfonové.
- 2. 5-/2-(N-acetyl-N-metylamino)ethoxy/-7-oxo-7H-benzo(c)-fluoren
- 3. 5-/2-(N-metyl-N-palmitoylamino)ethoxy/-7-oxo-7H-benzo(c)fluoren
- 4. 5-/2-(N-mefyl-N-sorboylamino)ethoxy/-7-oxo-7H-benzo(c)fluoren
- 5. 5-/2-(N-benzoyl-N-metylamino)ethoxy/-7-oxo-7H-benzo(c)fluoren
- 6. 5-/2-(N-p-aminobenzoyl-N-metylamino)ethoxy/-7-oxo-7H-benzo(c)fluoren
- 7. 5-/2-(N-mesyl-N-metylamino)ethoxy/-7-oxo-7H-benzo(c)fluoren
- 8. 5-/2-(N-metyl-N-p-toluensulfonylamino)ethoxy/-7-oxo-7H-benzo(c)fluoren
- 9. Způsob výroby látek obecného vzorce I podle bodu 1 vyznačující se tím, že se nechá reagovat látka vzorce III s 1 až 4 molekvivalenty látek obecného vzorce IVR - Cl /IV/ ve kterém R značí acetyl, sorboyl, palmitoyl, benzoyl, p-aminobenzoyl, mesyl, tosyl skupinu, v prostředí chlorovaného alifatického uhlovodíku, výhodně dichloretanu, v přítomnosti 1 až 4 molekvivalentů bazické látky, výhodně pyridinu, při teplotách od 0 °C až do teploty varu reakční směsi.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS876726A CS261339B1 (cs) | 1987-09-17 | 1987-09-17 | Deriváty 7-oxo-7H-benzo(c)fluorenu a způsob jejich výroby |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS876726A CS261339B1 (cs) | 1987-09-17 | 1987-09-17 | Deriváty 7-oxo-7H-benzo(c)fluorenu a způsob jejich výroby |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS672687A1 CS672687A1 (en) | 1988-06-15 |
| CS261339B1 true CS261339B1 (cs) | 1989-01-12 |
Family
ID=5414965
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS876726A CS261339B1 (cs) | 1987-09-17 | 1987-09-17 | Deriváty 7-oxo-7H-benzo(c)fluorenu a způsob jejich výroby |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (1) | CS261339B1 (cs) |
-
1987
- 1987-09-17 CS CS876726A patent/CS261339B1/cs unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CS672687A1 (en) | 1988-06-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP7085566B2 (ja) | アポトーシス誘発剤 | |
| SU1681728A3 (ru) | Способ получени производных N-(бензтиазолил-2)амидов бензойной или тиазол-4-карбоновой кислоты | |
| JPS63135384A (ja) | Ｎ９−シクロペンチル−置換アデニン誘導体及びその製造方法 | |
| SK285647B6 (sk) | Deriváty epotilónu, spôsob ich prípravy, farmaceutická kompozícia s ich obsahom a ich použitie | |
| JPH01168689A (ja) | Ｋ−２５２誘導体 | |
| JP2011148833A (ja) | 抗ウィルス剤の機能を有する両複素環連結化合物および当該化合物を含有する組成物の、ウィルス性疾患の治療における応用 | |
| JP2008525363A (ja) | プロスタグランジン媒介疾患治療のためのピリジン化合物 | |
| CN111925378A (zh) | 5-取代淫羊藿素衍生物及其抗肿瘤应用 | |
| JPH01265100A (ja) | ２―置換アデノシン誘導体 | |
| AU2022201524A1 (en) | Inhibitors of the n-terminal domain of the androgen receptor | |
| JP2023103364A (ja) | 化合物、その薬学的に許容される塩又は立体異性体、及びその使用 | |
| WO1993023417A1 (en) | Novel adenosine derivatives | |
| CN116655557B (zh) | 苯并噻唑类化合物、其制备方法及应用 | |
| CN115677691B (zh) | 一种苯并萘啶酰胺抗癌药sn28049及其类似物的制备方法 | |
| JP4652647B2 (ja) | セラミド類似体類、それらの調製方法及び抗腫瘍剤としてのそれらの使用 | |
| CN108218798A (zh) | Apabetalone的制备方法 | |
| CS261339B1 (cs) | Deriváty 7-oxo-7H-benzo(c)fluorenu a způsob jejich výroby | |
| FI97883C (fi) | Menetelmä lääkeaineena käyttökelpoisen glyserolijohdannaisen valmistamiseksi | |
| CN109485688B (zh) | 三萜衍生物及其药物组合物和应用 | |
| JP4024148B2 (ja) | 新規な４’−デメチル−４’−ｏ−置換−１−デオキシポドフィロトキシン誘導体及びその幾何異性体、その製造方法及びそれを含んでなる抗癌剤組成物 | |
| CN109336940A (zh) | 一类含半乳糖的吖啶酮衍生物及其制备方法和应用 | |
| JPH08188546A (ja) | カルコン誘導体 | |
| FI62531C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbart 3-yan-n-(n n-dimetylamino-propyl)-iminodibensyl och syraadd itonssalter daerav | |
| JPS6183163A (ja) | 抗腫瘍剤 | |
| CN104974217B (zh) | 一类脱氢枞酸喹喔啉衍生物及其制备方法和应用 |