CS253617B1

CS253617B1 - Způsob přípravy opticky aktivních aldofuranosyl-2-/ substituovaných aryl/propionátů

Info

Publication number: CS253617B1
Application number: CS86366A
Authority: CS
Inventors: Karel Capek; Jiri Svoboda; Jaroslav Palecek; Jiri Mostecky
Original assignee: Karel Capek; Jiri Svoboda; Jaroslav Palecek; Jiri Mostecky
Priority date: 1986-01-17
Filing date: 1986-01-17
Publication date: 1987-11-12
Also published as: CS36686A1

Abstract

Způsob přípravy opticky aktivních aldofuranosyl-2-/substituovaných aryl/propionátů obecného vzorce I, ArCHCOOR ch3z / 1 / kde Ar značí 4-isobutylfenyl-, 6-methoxy- -2-naftyl-, 2-fluor-4-bifenylylR značí 1,2-0-ioopropyliden-alfa-D- -glukofuranosový zbytek vycházející z optických isomerů chloridů nebo anhydridů arylpropionových kyselin obecného vzorce II ArCHCOOH tiH3 /11/ kde Ar má shora uvedený význam a 1,2 :5,6-di-0-isopropyliden-alfa-D-aldofuranos vzorce III s konfigurací allo nebo gluko v prostředí terciárních aminů, spočívá v tom, 2e při reakci molární poměr sloučeniny obecného vzorce II ku sloučenině vzorce III činí 1:0,45 až 0,6, načež se získaná směs odpovídajících diastereoisomemích di-O-isopropylidenderivátů, podstatně obohacená o jeden diastereoisomer, v surovém stavu podrobí parciální deacetalysaci půoowením kysele reagujících činidel v prostředí vodných roztoků organických rozpouštědel a získaná směs diastereoisomerních esterů obecného vzorce I se rozdělí pomocí chromatografických metod na jednotlivé opticky čisté diastereoísomeraí estery obecného vzorce I.

Description

Vynález se týká způsobu přípravy opticky aktivních aldofuranosyl-2-/substituovaných aryl/propionátů obecného vzorce I

ArCHCOOR /T/_t čh₃ kde Ar značí 4-isobutylfenyl-, 6-methoxy-2-naftyl-, 2-fluor-4-bifenylyl-_t

R značí 1,2-0-isopropyliden- ^-D-allofuranosový nebo

1,2-0-isopropyliden- O^-D-glukofuranosový zbytek.

Opticky čisté diasteroisomerní estery obecného vzorce I se využívají zvláště při výrobě opticky aktivních isomerů 2-arylpropionových kyselin, které představují významnou skupinu nesteroidních protizánětlivých látek /Klinická farmakologie antirevmatik, Avicenum, Praha 1984, Čs. farmacie 29,

509 /1980//.

Doposud se tyto estery obecného vzorce I připravovaly reakcí recemických chloridů nebo anhydridů arylpropionových kyselin a odpovídající isopropyliden-aldofuranosou v molárním poměru reakčních složek 1:1 a následující parciální deacetalisací získaných esterů za vzniku 1,2-0-isopropyliden- oC -D-aldofuranosylderivátů obecného vzorce I. Resolucí těchto esterů byly získány opticky čisté diasteroisomerní sloučeniny.

Nevýhodou uvedených postupů je to, že k získání jednoho opticky čistého isomerů kyseliny arylpropionové je nutné provést resoluci ekvimolární směsi odpovídajících diasteroisomerních esterů obecného vzorce I. Isolace jednoho diastereoisomeru je relativně pracná a spotřeba rozpouštědel i činidel značně vysoká.

253 817

- 2 Na tyto známé postupy navazuje v positivním smyslu způsob podle vynálezu, který uvedené nedostatky podstatně eliminuje. Způsob podle vynálezu využívá skutečnosti /tak zvaného kinetického elektu/, že jeden z optických isomerů chloridu nebo anhydridu kyseliny obecného vzorce II,

ArCHCOOH /11/, ch₅ kde Ar má shora uvedený význam, reaguje s odpovídající aldofuranosou rychleji než druhý. Při způsobu podle vynálezu se postupuje tak, že se na chlorid kyseliny obecného vzorce II působí l,2:5,6-di-O-isopropyliden-<Á -D-aldofuranosou vzorce III s konfigurací allo- nebo gluko- v molárním poměru složek 1 : 0,45 až 0,6 při teplotě 10 až 40 °C v prostředí terciárního aminu s výhodou pyridinu nebo triethylaminu,popřipádě za přítomnosti katalytického množství 4-dimetylaminopyridinu po dobu 1 až 5 hodin. Po isolaci se získaná směs esterů, podstatně obohacená o jeden diasterolisomer /cca 30 až 70 %/ podrobí parciální deacetalysaci v kyselém prostředí voda - organické rozpouštědlo při teplotě 20 až 100 °C. Jako kysele reagující činidlo se s výhodou použije silně kyselý iontoměnič, kyselina p-toluensulfonová nebo kyselina octová, která slouží současně jako rozpouštědlo. Dále se s výhodou použije jako rozpouštědlo tetrahydrofuran nebo aceton. Po ukončené parciální deacetalisaci se reakční směs zpracuje postupem odborníkům známým a pomocí sloupcové chromatografie se získají jednotlivé, opticky čisté diasteroisomerní estery obecného vzorce I.

Výhodou způsobu podle vynálezu je ta skutečnost, že obohacená směs o jeden diasteroisomer se snadněji dělí, klesá spotřeba práce, nároky na velikost aparatur a objem rozpouštědel.

Vynález a jeho účinky je demonstrován na několika konkrét nich příkladech provedení, které jsou pouze ilustrativní a žádným způsobem neomezují rozsah předmětu vynálezu.

- 3 Příklad 1

253 817

Směs 1,9 g kyseliny obecného vzorce II, kde Ar značí 4-isobutylfenyl, 4 g thionylchloridu a 30 ml toluenu se 3 h zahřívá k varu a po odpaření rozpouštědla se zbytek zředí 30 ml 1,2-dichlorethanu, za chlazení ledovou vodou se přikape 1,4 g triethylaminu a přidá 1,2 g 1,2:5,6-di-O-isopropyliden- o^-D-glukofuranosy a směs se míchá 1 h. Po zředění ledovou vodou se oddělí organické fáze, vysuší a odpaří k suchu. Zbytek se rozpustí ve směsi 24 ml kyseliny octová a 6 ml vody a zahřívá se 4 h při 50 °C, odpaří se k suchu a zbytek se dělí sloupcovou chromatografií /silikagel, benzen-methanol/. Bylo získáno 1,17 g /62 %/ opticky čistého diastereomeru obecného vzorce I, kde Ar značí 4-isobutylfenyl a R 1,2-0-isopropyliden--D-glukofuranosylový zbytek °*^p-22,7 ° /c 1,6, CHCI3/ a 0,43 g /23 %/ isomeru obecného vzorce I, kde Ar a R mají shora uvedený význam oč +27,4 ⁰ /c 0,7, CHGI5/ jako olejovité látky.

Příklad 2

Směs 1,12 g kyseliny obecného vzorce II, kde Ar značí 6-methoxy-2-naftyl, 3 ml oxalylchloridu a 50 ml chloroformu byla zahřívána 2 h k varu, po odpaření byl zbytek rozpuštěn v 25 ml suchého pyridinu a za zevního chlazení bylo přidáno 0,2 g 4-dimethylaminopyridinu a 0,68 g 1,2:5,6-di-0-isopropyliden- o/-D-allofuranosy a směs míchána 2 h. Po zředění ledovou vodou byla oddělena organická fáze, vysušena a odpařena. Zbytek byl rozpuštěn ve směsi 12 ml acetonu, 8 ml vody a 0,2 g p-toluensulfonové kyseliny. Roztok byl míchán 12 h při 20 °C a po odpaření do sucha byla pevná fáze podrobena sloupcové chromatografii. Bylo získáno 0,53 g /47 %/ opticky čistého diastereomeru obecného vzorce I, kde Ar značí 6-methoxy-2-naftyl a R 1,2-0-isopropyliden-^-D-allofuranosylový zbytek, t.t. 126 až 129 °C, +94,7 ⁰ /c 0,7, CHG1₅/ a 0,39 g /35 %/ esteru I, kde Ar a R mají shora uvedený význam, t.t. 124 až 126 °C, +81,6 ⁰ /c 0,6, CHCI5/.

- 4 Příklad 3

253 817

Stejným způsobem jako v příkladu 1 bylo z 1,56 g kyseliny obecného vzorce I, kde Ar značí 2-fluor-4-bifenylyl, 4 g thionylchloridu a 30 ml toluenu připraven chlorid, který reakcí s 0,916 g 1,2:5,6-di-O-isopropyliden-c*č-D-glukofuranosy a 0,65 g triethylaminu v 20 ml dichlormethanu poskytl surový produkt, který po deacetalisaci směsí 24 ml octové kyseliny a 6 ml vody poskytl po chromatografií opticky čistý ester obecného vzorce I, kde Ar značí 2-fluor-4-bifenylyl a R 1,2-0-ísopropyliden- O^-D-glukofuranosylový zbytek v množství 1,00 g /63 %/, t.t. 120 až 123 °C, O<_d-2,4° /c 0,6, CHCI3/ a 0,45 g /29 %/ esteru I, t.t. 72 až 75 °C> +16,8 ⁰ /c 1,9, CHCI3/0

Vynález je využitelný ve farmaceutickém průmyslu pro přípravu opticky čistých esterů a kyselin na bázi arylpropio nových kyselin.

Claims

1. Způsob přípravy opticky aktivních aldofuranosyl 2-/substituovaných aryl/propionátů obecného vzorce I

Ar^HCOOR ZE//

CH3 kde Ar značí 4-isobutylfenyl-, 6-methoxy-2-naftyl-, 2-fluor-4-bifenylyl-,

R značí 1,2-0-isopropyliden- p^-D-allofuranosový nebo 1,2-0-isopropyliden- p^-D-glukofuranosový zbytek, vycházející z optických isomerů chloridů nebo anhydridů arylpropionových kyselin obecného vzorce II,

ArCHCOOH /11/.

t * ch₅ kde Ar má shora uvedený význam, a 1,2:5,6-di-O-isopropyliden- a( -D-aldofuranos vzorce III s konfigurací allo nebo gluko v prostředí terciárních aminů, vyznačený tím, že při reakci molární poměr sloučeniny obecného vzorce II ku sloučenině vzorce III Činí 1:0,45 a*0,6, načež se získaná směs odpovídajících diastereoisomerních di-O-isopropylidenderivátů, podstatně obohacená o jeden diastereoisomer, v surovém stavu podrobí parciální deacetalysaci působením kysele reagujících činidel v prostředí vodných roztoků organických rozpouštědel a získaná směs diastereosisomerních esterů obecného vzorce I se rozdělí pomocí chromatografických metod na jednotlivé opticky čisté diastereoisomerní estery obecného vzorce I.

2. Způsob podle bodu 1^vyznačený tím, že se jako kysele reagujícího činidla použije kyselý iontoměnič, kyselina p-toluen sulfonovó nebo kyselina octové, která slouží současně jako rozpouštědlo.

3. Způsob podle bodu 1 až 2_tvyznačený tím, že se jako rozpouštědlo použije tetrahydrofuran, dioxan nebo aceton.

I

253 817

4. Způsob podle bodu 1 až 3,vyznačený tím fie provede technikou sloupcové eluční

1 výkres že se chromatograchromatografie.

Vytiskly Moravské tiskařské závody,