CS252830B2 - Method of 4-amino-2-phenylquinolines production - Google Patents

Method of 4-amino-2-phenylquinolines production Download PDF

Info

Publication number
CS252830B2
CS252830B2 CS855274A CS527485A CS252830B2 CS 252830 B2 CS252830 B2 CS 252830B2 CS 855274 A CS855274 A CS 855274A CS 527485 A CS527485 A CS 527485A CS 252830 B2 CS252830 B2 CS 252830B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
formula
iii
compounds
compound
quinolinyl
Prior art date
Application number
CS855274A
Other languages
English (en)
Other versions
CS527485A2 (en
Inventor
George F Field
William J Zally
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Priority to CS852828A priority Critical patent/CS252849B2/cs
Publication of CS527485A2 publication Critical patent/CS527485A2/cs
Publication of CS252830B2 publication Critical patent/CS252830B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/18—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C07D215/233—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/50—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 4
    • C07D215/52—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 4 with aryl radicals attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Description

Výraz haLogcn, tak je v popisu tohoto vynálezu používán, označuje atomy halogenu fluor, chlor, brom a jod.
V. souvislosti, s předloženým vynálezem je pak zvláště výhodnou alkylovou skupinou skupina metylová a skupina ctylová.
R3 znamená výhodně atom chloru, atom bromu, metylovou skupinu nebo etylovou skupinu.
Zvváště výhodnými slouceni^ramrs vzorce I jsou následující sloučeniny:
1- (4-chlorfenyl)-4-chinoliny1]-N-etyl-4-piperidnnkrrboxamid,
1- [2- (4—chlooífznnD-6-fluor-4-chinolinyl) -4-piperidňkkarboxamid,
1-[2-(4-chlorfenyl)-4-chinolinyl] -N-imey l-4-piperidikkarboxaeii a
1- [2- (4-chlorfenyl) -4-chinblinllJ -4-ρiperidnkkar0oxaeid.
Podle vynálezu lze 4-aminn-ž-feeiy 1сЬ1по11пу obecného vzorce I připravovat tím, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce II
v němž
4
R a R mají shora uvedený význam a
Y znamená atom halogenu, hydroxyskupinu nebo alkoxyskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, s aminem obecného vzorce III
2
NHR1R2 (III) v němž maí shora uvedený význam.
Reakce halogeriidu kyseliny obecného vzorce II, tj. sloučeniny obecného v^oirce II, v němž Y znamená atom halogenu, s aminem obecného vz^jrce III, který je bud známou sloučeninou nebo se muže přímo připravovat za pouuití známých postupů, postupem podle tohoto vynálezu, se muže ...rovádět v inertních rozpouštědlech, jako v chlorovaných uhl(lvodicích, éterech nebo uhlovodících, například v meeyiench1oridu, tetrahydrofuranu nebo toluenu, při teplotě v rozm^i/L od asi 0 do 100 °C, výhodně při. teploto ass 20 °C.
Pro přeměnu sloučenin obecného vzorce II, v němž Y znamená hydroxyskupinu nebo alkoxyskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, na sloučeniny obecného vzorce I, se m^l^ou používat standardní m^itody přeměny esterů nebo kyselin na amidy. Tak například se na směs kyseliny vzorce II a aminu vzorce III, jako etylaminu, působí v inertním rozpouštědle dehydratacím činidlem, jako dScyklbhexylkarbodiimidee, za vzniku amidu vzorce I.
Výchozí sloučeniny obecného vzorce II jsou nové a mohou se připravovat reakcí 4-halogen---fenylchinolinu obecného vzorce IV
v němž R3 a R4 maaí shora uvedený význam a
X znamená atom halogenu,
s derivátem isonipekotinové kyseliny obecného vzorce V
COOR
(V) v němž
znamená alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, za vzniku sloučeniny obecného vzorce
II, v‘němž Y znamená alkoxyskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, vzorce Ha tj. sloučeniny obecného
COOR
í (Ha)
чЛ
YAr3
v němž
R, R3 a R4 mají shora uvedené významy.
Pokud je to žádoucí,může se pak získaný ester hydrolyzovat za vzniku odpooíddjicí sloučeniny obecného vzorce II, v němž Y znamená hydroxyskupinu, tj. sloučeniny obecného vzorce lib
COOH
(ITb)
v němž
4 R a R maaí stora uvefené významy.
□©•li to žádoucí, může se poté karboxylové kyselina nechat reagovat s halogenačním činidlem za vzniku sloučeniny obecného vzorce II, v něm? Y znamená atom halogenu, tj). sloučeniny obecného vzorce líc
4 v němž R , R а X mají shora uvedené významy.
4-halogen-2-fenylchinoliny obecného vzorce IV, z nichž mnohé jsou novými sloučeninami, se mohou připravovat řadou metod.
Tak například se může sloučenina obecného vzorce IV, v němž X znamená atom chloru, připravovat postupem znázorněným v dále uvedeném reakčím schématu 1, přičemž R3 a R4 mají shora uvedené významy a Et značí etyl:
Reakční schéma 1
CO2Et
H (VII)
(Vlil)
OH
(IX)
Kondenzace substiuoovaného anilinu obecného vzorce* VI, který je bud známou sloučeninou nebo se může, snadno připravit zná^mými postupy, s etyletoyymety enr^malo^ná-e^m se provádí známým způsobem zahříváním směsi obou složek, bud za přítomn.ooti nebo bez prítomnooti rozpouštědla., jako difeyl 1 éteru nebo tol1ey1, př' teplotě kolem 120 °< obecného vzorce VII se potom cyklizuje běžným způsobem., as' 200 až 250 za přítomnooti inertním or^nicíoto
C. Výýledná sloučenina například zahříváním na teplotu rozpoυ1tědla, jak.o difen^^éteru.
Výsledný chinoli.n obecného vzorce VII se poté nejdříve hydrolýzou esteru působením báze, jako vodného například 100 °C, a potom z^řiiváním resu 1 tují.cí. kyseliny na teplot kolem 250 v inert^nm organickém rozpouútědle, jako difenyléteru, nebo bez rozpouštědla.
dekarboxyluje běžným způsobem, hydroxidu sodného, pí; teplotě °C, bud
Na získaný 4-hydroxychinolin obecného vzo:rce IX se potom působí známým způsobem chloračním činidlem, jako ooychloridem fosforečným, za vzniku 4-cilorciinolinu obecného vzorce X.
Konečné se 4-c^^^Lorchin^;Lin obecného vzorce X nechá reagovat známým způsobem s derivátem fenyllitia obecného vzorce XI za vzniku žádaného 4~chl·or-2-fenylciinolinu obecného vzorce IV. Tato reakce se může provádět například v inertním rozpouutědle, jako v dietyléteru nebo v tetaahydrof1raУ1, při teplotě v rozmezí od. asi -8° do 20 °C a pod atmosférou inertního plynu.
Další způsob přípravy žádaných sloučenin obecného vzorce IV, které se používá jako , , , 3 4.
látky, ilustruje mže uvedene reakcm schéma 2. Symboly Et, R a R , kterých se v uvedeném schématu, map shora uvedené významy:
výchozí používá
Reakční schéma 2
COCHnCOOEt
R ( XII ) í XII: )
2830 (
OH
Ψ (iv)
Jak etylcstcr benzoyl.octové kyseliny obecného vzorce XII, tak i substituovaný anilin obecného vzorce XIII jsou známými sloučeninami nebo se snadno připravit za poutití známých metod.
Reakce sloučenin obecného vzorce XII se sloučeninami obecného vzorce XII se provádí známým způsobem spočívajícím nejdříve v kondenzaci obou sl^oučenin v přítomnosti inertního organického rozpouttědla, jako toluenu, a mírné kyseliny, jako p-toluensulfonové kyseliny,, za zahřívání k'varu pod zpětným chladičem. Produkt této kondenzace se zahrmtí ve vakuu a poté se cyklizuje zahříváním na teploty asi 200 a 260 °C v inertním organickém rozpouštědle, jako v dilenyle'teru, za vzniku 4-hydroxyy2-lenylchinolinu obecného vzorce XIV.
Reakce chinolinu obecného vzorce XIV s halogenačním činidlem, jako s oyychloridem losforenným nebo bromidem losloritým, za teploty varu pod zpětným chladičem, výhodně v inertním organickém rozpouštědle, jako v dilenylétem, skýtá žádanou sloučeninu obecného vzorce IV.
Ještě další metoda přípravy sloučenin obecného vzorce IV je znázorněna v níže uvedeném
4 reakčním schématu 3. Symboly R a R uváděné ve schématu mají výše uvedený význam a symbol
R znamená nižší alkylovou skupinu.
Reakční schéma 3 .
V (IV)
Jak ester anthranilové kyseliny obecného vzorce XV, tak i substituovaný acetofenon obecného vzorce XVI jsou známými sloučeninami nebo se m^í^ot snadno připravit za poutití známých metod.
Tento syntetický postup vyžaduje nejdříve kondenzaci sloučenin obecných vzorců XV a XVI v přítomnosti Lewisovy kyseliny, jako chloridu hlinitého, ve vysoko vroucím rozpouštědle, jako v difenyléteru, při teplotě varu pod zpětným chladičem, přičemi se získá sloučenina obecného vzorce XIV. Další reakce, kterou se získá požadovaná sloučenina obecného vzorce IV, spoSívalící v působení na sloučeninu vzorce XIV, se provádí způsobem, který byl jii popsán·v souuislooti s postupem podle reakčního schématu 2.
Poslední metoda pro přípravu sloučenin obecného vzorce IV je ilustsovánl v níže uvede3 4 ném reakčním schématu 4, kde obecné symboly R , R а X mají shora uvedené významy:
Reakční schéma 4 ;O (XVII)
COCOOH
NH2 (XVIII)
COCH3 | (xix)
COOH (XX) v
ψ (IV)
Jak substituovaný ísatin obecného vzorce XVII tak i substituovaný acetofenon obecného vzorce XIX jsou bud známými sloučeninami nebo se mohou snadno připravovat za poutití známých postupů.
Přeměna isatinu obecného vzorce XVII na sloučeninu obecného vzorce XVIII se provádí běžným způsobem a vyžaduje působení báze, jako například hydroxidu sodného v etanolu, na s^sti^ovaný Ísatin.
Kondenzace sloučeniny obecného vzorce XVIII s acetofenonem obecného vzorce XJX je rovněž běžnou reakcí, která se může provádět zahříváním obou reakčních složek k varu pod zpětným chladičem v rozp^i^ř^t^ědle, jako v etanolu, v přítomnooti báze, jako hydroxidu sodného .
Př^^ěna kyseliny obecného vzo:rce XX na halogenid kyseliny obecného vzorce XXJ .se provádí běžným způsobem reakcí kyseliny s halogenačním činidlem, jako s thionylchloriemm nebo s bromidem fosforiýým, za zahřívání k varu pod zpětným chladičem, v inertním organickém rozpouutědle, jako v tol^uenu.
Konečně, halogenid kyseliny obecného vzorce' XXI se převede na žádaný 4-halogen-2-feny1chinolin obecného vzorce IV dekarbony 1 ací za pouští standardního činidla, například rhodiového katalyzátoru, při zvýšené teplotě.
Účinky sloučenin se stanovily takto:
Antipentetrazolový test (po intravenosním podání pentetrazolu)
Pro tento test se použije samců myH CF-1 o stáří 45 až 54 dnů umístěných ve stejném objektu po dobu 1 týdne a nedootávajících potravu po dobu 24 hodin. Testovaná sloučenina dispergovaná v 5% arabské gumě se podává perorálně na počátku pokusu třem myším v dávce představu jící 1/10 letální dávky (LDj-q), která byla stanovena předchozím pokusem. 0 jednu hodinu pozddji se ittravejlosně podává pentetrazol (70 mcg'kg; dávka nutná na vyvolání křeče činí 100 mg/kg) a zvířata se pozoruuí po dobu 30 sekund na ochranný účinek proti křečím. Jestliže je sloučenina účinná při perorálním pordání, ponu^je se na jednu dávku vždy 8 zvířat. Dávka (v mm/kg), při které je 50 % zvířat chráněnoproti křečím, je vyjádřena jako dávka Εϋ^θ.
VVýooee:
Hodnoty Εϋ$θ a 95% meze too0ehliaorti se aypoOeíají za pouužtí počítače podle programu založeného na metodě, kterou popsal D. J. Finney (Probit Аап1у1^, Cambridge ^navesity Press, Cambrrdge, Velká Británie, 1971).
Za použití této metody je účinnost standardních léčiv následující:
25283G
Léčivo
ED.-Q (95% meze spolehlivosti) mg/kg
C h 1 o r d i a z e p o:; i d
Diazepam
NatriumfencOarbital
3,9 (2,3-5,9)
1,0 (0,09-1,6) (9,7-29)
Test na vazbu 3I-I-diazepanu
Při.prrví se fragmenty mozkové kůrv krysy a použijí se pro stanovení vazby ^-diazepamu postupem, který poppali Moder a Okada (Life Sciences, 2 0 , 2101 , 1 977) s tím rozdíleni, Že se místo Ksebsova pufru použije tris-pufru. Zkoumané sloučeniny se testují vidy třikrát. Radioaktivita se niěř í m^ftodou kapalinové scinťilace. Výsledky se vyjadřují jako IC-n, což je koncentrace sloučeniny (v nanornoUlitr) nutná k inlibici vazby H-diazepamu_ na
9.. Za pouuití této mmtody je účinnost standardních léčiv následující.
Léčivo IC50
Diazepam 5,0 nm/litr
Flunitranepao 1,8 nm/litr
Flurazepam 15,6 nm/litr
tabulka 1
Sloučenina vzorce I
Anttpentetrazoiový test ED50 (mg/kg)
Test na vazbu -ddazepamu (nmz1)
Akutní toxicita
LD (mg/kg)
1-[2-(4-chlorfenyl) -^chi-noHny^ -N-etyl-4-piperidin-
karboxamid 26 9,0 >1 000
1- [2-H-cllorfenyl) -4-clinolinylJ-N,N-dinty1-4“pίperίditkarboxamid 500
1- [2- (4-ch 1 orfeny 1) -G-fiuor^-clinolinyi] -4-piperidtkkrb0oxaoid 15 36,0 >1 000
^f2- (4~cllorfenyi) -4-chinolinilJ-N-meey1-4-piperidinkarboxamid 9 • 19,5 >1 000
l-[2-(4-cllorfenyl)-^с^поИпу1]-4-^^1^karboxamid 24 29,0 >1 000
1-(2-(4-fluorfenyl)-4-clinoiinyiJ -4-piperidtkkabOxxaoid 7100 1 , 1 >1 000
1.0
I - i ί «·
S1 o u č e n . i η < i Antipentetra- Test na Akutní
vzorce T zolový iesi ED50 (mg/kg) vazbu 3H -diazepamu (nm/l) ioxinita LD50 (mg/kg)
- 6 - f 1 uo r- 2 - £e ny 1 - 4 -ci J no J. in y 1 1 -4 -pípě -
ridi иkarboxamid 1 20 3,6 >1 000
N - e i y 1 - 1 - [ 6 - f 1. uo r · - 2 - *ťeny.1 - l-nliinoliny).] - -4-p i per i d i n ka rbox a mid 58 2,8 >1 000
1- [б-fluor-2-fenyl-4-chi nol.iny 1 ] -N-propy1-4-píperidinkarboxamid >10 0 13,0 >1 000
1-[6-il uor^^-fluorf eny1 )- - ( 4-chino.J .i nyl ]-4-piperidin- karboxamid 5 1,0 >1 000
1- ^-fluor^-K-fluorfenyl)-4-nhinoliny1J“ -N-n)eeyl-4-pippeidinkarboxamid Í3 1,8 >1 000
N--tyl-1- f6-fluor-2- (4-fluorfen^].)-4chinolinylJ-4-piperidinkarooxamid 22 3,0 >1 000
]-L2“(4-meeyifenyy)-4-chinolinyl]-4-piperidnnkarooxamid 37 1 , 7 000
1-f2-(4-bromfenyl)-4-^1поИпу1] -4-piperi din к abb o x či mid 41 35,0 >1 000
1-[б-Пш>г-2-(4-mety1f enyll^-chinolinyl]-4-piperidinkarboxamid 88 5,4 >1 000
J-[6-chlor-2-(4mety lfe.ny1) -4-chinolinyl] ~4-piρerddinkarOxxamid 7100 . 60,0 71 000
1-f2-(4-chlorfeny1)-6-fluor-4-chinoUny1J-N-mety1i4-píperidinkarboxamid 7300 70,0 zl 000
J-f^-chlor^-(4-fluorfenyl)-4-chiпо11пу1]-4-piperidinkarboxamid 29 28,0 >1 000
l-£6-chlor-2-(4-fJ.torfenyl)-4-nhinolinylJ-N-mety1-4-piperddíkarboxxamid 37 10,5 >1 000
1-[б-chlor-2- ( 4-chlorfer ·· i 1 -4-chinoíJ^nyl] -4-ρipe!^dclučrrP^:^lшid 205,0
1.1
Tabulka 1 - pokračování
Sloučenina vzorce I Antipentetrazolový test ED50 (mg/kg) Test na vazbu ^h- -diazepamu (nm/1) Akutní' toxicita LD50 (mg/kg)
1-[б-chlor-2-fenyl-4-chinolinylJ-4-piperidinkarboxamid 50 96,0 71 000
1-[6-metyl-2-feny 1-4 -chinolinylj -4-piperidinkarboxamid 90 28,0 >1 000
l-£2-(4-fluorfenyl)-6-metyl-4-chinolinylj-4-piperidinkarboxamid >100 34 ,0 >1 000
1-Qj-mety1-2-(4- metylfenyl)-4-chino- linylJ-4-piperidinkarboxamid 290,0
l-f*2- (4-chlorfenyl) -6-metyl-4-chinolinylj-4-piperidinkarboxamid 460,0
l-[2-(4-chlorfenyl)-4-chinolinyl]-N,N-dimetyl-4-piperidinkarboxamid 24 80,0 >1 000
Legenda:
Λ” označuje, že sloučenina nebyla testována nad uvedenou hodnotu
Po převedení na vhodnou dávkovači formu jsou sloučeniny vzorce I použitelné к léčení křečových záchvatů nebo stavů úzkosti a strachu.
Vhodná dávka pro sloučeniny vzorce I se pohybuje v rozsahu od asi 10 do 500 mg/d, výhodně v rozsahu od asi 25 do 200 mg na den, a to buď ve formě jediné dávky nebo ve formě dílčích dávek. Je zřejmé, že dávka podávaná různým pacientům může být různá a dávka pro každého jednotlivého pacienta bude závislá na klinickém posouzení, přičemž jako kritéria pro stanovení správné dávky budou mít význam hmotnost a stav pacientů stejně jako reakce pacientů na podávané léčivo.
Sloučeniny vzorce I se mohou podávat jako léčiva ve formě farmaceutických přípravků, které obsahují sloučeninu vzorce I spolu s vhodným farmaceuticky použitelným nosičem. Takovým nosným materiálem může být inertní organický nebo anorganický nosný materiál vhodný pro parenterální nebo enterální aplikaci, například pro perorální aplikaci. Jako příklady takových nosných materiálů lze uvést vodu, želatinu, mastek, škrob, horečnatou sůl stearové kyseliny, arabskou gumu, rostlinné oleje, polyalkylenglykoly, vazelínu apod.
Farmaceutické přípravky se mohou připravovat běžným způsobem a konečnou dávkovači formou může být pevná dávkovači forma, jako jsou například tablety, dražé, čípky, kapsle apod., kapalná dávkovači forma, jako jsou například roztoky, suspenze, emulze apod.
'52830
Farmaceutické přípravky se pak mohou podrobovat běžným farmaceutickým operacím, jako je sterilizace. Dále mohou farmaceutické přípravky obsahovat pomocné prostředky, jako jsou konzervační prostředky, stabilizátory, omulgátory, aromatické příchutě, sm.ícedh, pufry, soli ke změně osmotickóho tlaku apod.
Následující příklady slouží к bližší ilustraci předloženého vynálezu. Všechny teploty jsou udávány ve stupních Celsia.
Příklad 1
Syntéza 1- [2- ( 4-chlorfenyl) -4-chinolinyl J-N-ety l--4-piperidinkarboxamidu (a) 4-chlor-2-(4-chlorfenyl)chinolin
К roztoku 15,3 g (80 mmol) 4-bromchlorbenzenu ve 100 ml éteru ochlazenému na teplotu -25 °C se ve třech částech přidá celkem 60 ml 1,6M roztoku butyllitia v hexanu, přičemž se teplota udržuje pod -20 °C. Směs se potom nechá zahřát během 15 minut na teplotu -5 °C. Potom se reakční směs znovu ochladí na teplotu -20 °C a při teplotě -20 °C se к ní přidá roztok 11,45 g (70 mmol) 4-chlorchinolinu ve 40 ml éteru.
Vznikne žlutá suspenze. Během 15 minut se tato suspenze nechá zahřát na teplotu 0 °C a dále se míchá po dobu 20 minut při teplotě 9 až 10 °C. К reakční směsi se potom přidá 20 ml vody a 20 g jodu. Po 20 minutách míchání se přidá 40 ml 3N roztoku hydroxidu sodného a v míchání se pokračuje po dobu dalších 15 minut. Reakční směs se potom ochladí na teplotu 10 °C a vyloučí se 17,65 g pevného produktu o teplotě tání 119 až 122 °C.
(b) Etylester 1-^2-(4-chlorfenyl)-4-chinolinyl]-4-piperidinkarboxylové kyseliny
Směs 10 g (36,4 mmol) 4-chlor-2-(4-chlorfenyl)chinolinu a 20 ml etylisonipekotátu se míchá za zahřívání na teplotu 160 až 170 °C po dobu 2 hodin. Reakční směs se potom ochladí a zředí se 200 ml vody a 5 ml etanolu. Vzniklá pevná látka se izoluje a překrystaluje se z etanolu. Získá se 5,5 g esteru o teplotě tání 124 až 126 °C’.
(c) 1- [2-(4-chlorfenyl)-4-chinoliny1]-4-piperidinkarboxylová kyselina
Směs 1,5 g (3,8 mmol) etylesteru 1-[2-(4-chlorfenyl)-4-chinolinylJ-4-piperidinkarboxylové kyseliny, 2,7 g 3N roztoku hydroxidu sodného ve vodě a 50 . ml etanolu se zahřívá na parní lázni po dobu 0,5 hodiny. Po ochlazení se reakční směs okyselí octovou kyselinou a zředí se vodou. Získá se 1,4 g produktu o teplotě tání 245 až 247 °C.
(d) 1-^2-(4-chlorfenyl)-4-chinolinylJ-4-piperidinkarbonylehlorid
Směs 8,0 g kyseliny, připravené podle shora uvedeného odstavce, 24 ml tionylchloridu a 400 ml metylenchloridu se míchá a zahřívá se к varu pod zpětným chladičem po dobu 1 hodiny. Tato reakční směs se potom zahustí ve vakuu a zbytek se vyjme éterem. Získá se 8,0 g chloridu kyseliny ve formě žluté pevné látky.
(e) 1-^2-(4-chlorfenyl)-4-chinolinyl]-N-etyl-4-piperidinkarboxamid
К roztoku 100 ml metylenchloridu nasyceného při teplotě kolem 10 °C etylaminem se přidá za míchání 2,0 g 1-[2-(4-chlorfenyl-4-chinolinylj-4-piperidinkarbonylchloridu. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny, načež se promyje třikrát vždy 500 ml vody, vysuší se síranem sodným a zahustí se ve vakuu. Zbytek se nechá krystalovat z éteru. Získá se 1,3 g bílých jehlic o teplotě tání 231 až 233 °C.
Příklad 2
Alternativní syntéza 4-chlor-2*T· (4-chlorfenyl) chinolinu, který slouží jako meziprodukt (a) 2-(4-chlorfenyl)-4-chinolinol
К míchané směsi 16,52 g (0,1 mol) etyl-o-aminobenzoátu, 15,46 g (0,1 mol) p-chloracetofenonu a 250 ml difenyléteru se opatrně přidá 18,67 g chloridu hlinitého. Reakční směs se zahřívá к varu pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin a potom se ochladí na 60 °C. Pevný produkt se izoluje a dvakrát se promyje vždy 100 ml toluenu. Pevný produkt se dvakrát trituruje se směsí 500 ml 6N chlorovodíkové kyseliny a 50 ml acetonu. Pokaždé se pevný produkt izoluje, promyje se 100 ml 6N roztoku chlorovodíkové kyseliny, 3 x 100 ml vody a 2 x 50 ml acetonu. Získá se 22,34 g sloučeniny uvedené v názvu. Teplota tání 327 až 330 °C.
(b) 4-chlor-2-(4-chlorfenyl)Chinolin
Směs 21,6 g 2-(4-chlorfenyl)-4-chinolinolu a 46 ml oxychloridu fosforečného se zahřívá к varu pod zpětným chladičem po dobu 45 minut, poté se reakční směs ochladí na teplotu místnosti a opatrně se vylije na 750 ml ledové vody. Vzniklá směs se zneutralizuje přidáním 156 ml 50% roztoku hydroxidu sodného a extrahuje se 600 ml metylenchloridu rozděleného na tři části. Získané extrakty se spojí, zfiltrují se přes 15 g filtračního prostředku (Florisilu) a zahustí se ve vakuu. Získá se 19,35 g sloučeniny uvedené shora v názvu.
Příklad 3
Syntéza l-f2-(4-chlorfenyl)-4-chinolinylj-N,N-dietyl-4-piperidinkarboxamidu
Analogickým způsobem jako je popsán v příkladu l(e), avšak za použití dietylaminu místo etylaminu, se připraví sloučenina uvedená v názvu. Teplota tání 155 a?. 157 °C (rozklad) z etanolu.
Příklad 4
Syntéza l-{2-(4-chlorfenyl)-4-chinolinylJ -N-metyl-4-piperidinkarboxamidu
К roztoku 100 ml metylenchloridu nasyceného při teplotě asi 10 °C metylaminem se za míchání přidá 2,0 g chloridu kyseliny, který byl připraven v příkladu 1(d). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny. Potom se reakční směs zředí 50 ml vody. Potom se pevná látka tvořící se na rozhraní obou fází shromažcluje a vysuší se. Získá se 1,3 g produktu ve formě ne zcela bílých, jehlic. Teplota tání 250 až 254 °C. Překrystalováním z etanolu se získají bílé jehlice o teplotě tání 252 až 254 °C.
Příklad 5
Syntéza 4-ch lor-6-fluor-2-fenylchinolinu (a) 6“fluor-2-fenyl-4-chinolinol
Směs 100 g p-fluoranilinu, 160 ml etylbenzoylacetátu, 200 ml toluenu a 4 g p-toluensulfonové kyseliny se míchá a zahřívá к varu pod zpětným chladičem s Dean-Starkovým odlučovačem vody, ve kterém se zachytí 15 ml vody. Reakční směs se potom zahustí ve vakuu, přičemž se získá 275 g tmavého oleje. Tento olej se vylije do 500 ml difenylďteru zahřátého na 240 °C. Po 40 minutách se zdroj tepla odstraní a reakční směs se nechá vychladnout na teplotu místnosti. Potom se reakční směs zředí hexanem a pevný podíl se oddělí. Tento pevný produkt se promyje hexanem a metylenchloridem. Získá se 104,3 g 4-fluor-2-feny1-4-chinolinu o teplotě tání 298 až 302 °C.
2Ú2 8 И'· (Ь) 4-ch I or-G-1! uor-/ - i сну 1 cliinol in
Směs 3 0,4 g (0,2 7 mel) i.-ÍJuor-2-feny1-4-chinoJinolu a 65 ml oxychloridu fosforečného se míchá a zahřívá к v.irii pod zpětným chladičem pn dobu 2 hodin. Reakční směs se zahustí ve vakuu, zředí se me t у lencli .1 or i i ь m a potom se vylije na led. Vodná fáze se zneutralizu je _>N roztokem hydroxidu sodného. Orgíini/KÚ fáze so oddělí a vodná fáze se extrahuje metylenuhloridem. Oig.iriokc fáze: se spojí, promyjí se vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a zahustí se ve vakuu. Získá se 34,8 g zbytku. Ten se rozpustí v metylenchloridu a me ty 1 em.-h lu r i dov\ roztok se zfiltruje přes vrstvu oxidu hlinitého (aluminy). Zahuštěním filtrátu se získá 23,7 g 4-chlor-6-fluor-2-fenylchinolinu o teplotě tání 96 až 99 'JC.
Příklad 6
Syntéza N-etyl - 1-[6 — fluor-2-feny1-4-chinolinylj-4-piperidinkarboxamidu (a) Etylester 1-[6-fluor-2-fenyl-4-chinolinylJ-4-piperidinkarboxylové kyseliny
Směs 9,0 g 4-chlor-6-fluor-2-fenylchinolinu, který byl připraven postupem popsaným v příkladu 5(b) a J8 ml etylisonipekotatu se míchá a zahřívá na olejové lázni o teplotě 160 až 165 °C po dobu 2 hodin. Potom se reakční. směs ochladí a zředí se vodou. Přidáním etanolu se vyloučí pevný produkt, který se oddálí. Získá se 7,2 g produktu ve formě bílých prismatických krystalů o teplotě tání 12'? až 124 °C.
(b) 1-L6 — fLuor-2-fGnyl-4-chinolinylJ-4-piperidinkarboxylová kyselina
Z 6,0 g etylesteru 1-^6-fluor-2-fenyl-4-chinolinyl]-4-piperidinkarboxylově kyseliny a 10 ml 3N roztoku hydroxidu sodného se podobným způsobem jako je popsán v příkladu 1(c) získá 5,6 g produktu ve formo žlutvcn jehlic. Teplota tání 255 až 260 °C (rozklad).
(c) 1- j_6-fluor-2-lo.ny 1 -4-chinolinylj -4-piperidinkarbonylchlorid
Směs 4 g 1-ft-iluor-2-feny1-4-chinolinylj-4-piperidinkarboxylové kyseliny, 12 ml tionylehloridu a 100 ml metyienchloridu se míchá a zahřívá к varu pod zpětným chladičem po dobu 1 hodiny. Reakční směs se ochladí a zahustí se ve vakuu. Získá se 4,2 g produktu ve formě žluté pevné látky. Teplota 243 až 245 °C.
(d) N-etyl- 1- [б-fluor-2-fenyl-4-chinolinylj-4-piperidinkarboxamid
Podobným způsobem jako je popsán v příkladu 1 (a), avšak za použití 1-[б-fluor-2-fenyl-4-chinoliny1]-4-piperidinkarbonylchloridu a etylaminu jako výchozích látek, se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě krémově zbarvených jehlic. Teplota tání 225 až 227 °C (rozklad) po překrystalování z metanolu.
Příklad 7
Syntéza 1-[б-fluor-2-fenyl-4-chinolinylj-N-propyl-4-piperidinkarboxamidu
Podobným způsobem jako je popsán v příkladu l(e), avšak za použití 1-[Ύ-fluor-2-fenyl-4-chinolinylJ-4-piperidinkarbonylchloridu a propylaminu jako výchozích látek, se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě ne zcela bílých jehlic o teplotě tání 196 až 198 °C (rozklad) po překrystalování z metanolu.
Příklad
Syntéza N-etyl-l-£6-fluor-2-(4-fluoríenyl)-4-chinolinyl--4ppiperidinkarboxamidu
Sloučenina uvtdtná v názvu st připraví analogickým způsobem jako jt popsán v příkladu 1 za použití l-[6-fluor-2-feny1-4-chino0inyl]-4-piperidinkarbonylchloridu, připraveného jako v příkladu 6(c), a etylaminu, jako výchozích látek. Sloučenina st získá vt formě bílých pri.smatických krystalů o yeployě tání 236 až 239 °C po p.řekrysyalování z etanolu.
říkla d Syntéza 1-£2- (4-chlorfenyl)-4cchinoiiУyle-N,N-dimeУyl--4-pipeiidikkrb0oxamidu
Postupuje než etylam^u.
se analogicky jako v příkladu l(e), avšak za ioužití dimetylaminu Získá se sloučenina uvedená v názvu o t^lotě tání 157 až 159 °C spíše (rozHad) z eyanolu.
Příklad
Za ioužití sloučenin vzorce I, připravených podle yohoyo vynálezu, je možno připravit vybrány ze skupiny dále uvedené různé druhy přípravků. Sloučeniny vzorce I jsou přioom následnících sloučenin:
4-chlorfenyl)-4-chinooinylJ eN-etn^^ipericHkkrrlDOxamid,
1- [2- (4-chlorfenyl) e6efžuor-4-chinoiiyyl4-4-pieeiininkarOoaemii,
1- [2- (4-chloo·fenyl)-4-chinorinylJeN-meeyl-4-piperidίnkabboxamid a
1- [2-(4-chlorfenyl)e44chinolinylJ e4epiperidikkarbookeii.
(a) Příklady tablet zhotovtných přímým sliov\^á^nm:
íg/tabretk
1) sloučenina vzorce I 1,0 5,0 10,0 50,0
2) laktosa 127,0 142,5 182,0 206,0
3) ěkkookrisalická
celulosa 40,0 50,0 60,0 80,0
4) modifikovaný škrob 10,0 12,5 15,0 20,0
5) kukuřičný škrob 20,0 25,0 30,0 40,0
6) hořečnatá sůl
stearové kyseliny 2,0 2,5 3,0 4,0
200 mg
0 mg celkem
300 mg
400 mg
Postup:
Nejdříve se smísí složky k získané směsi přidá složka 1 směs se lisuje na tablety ve ' až 5) ve vhodném mísiši během 1 až 15 minut. Potom se
6)· a v misení vhodném lisu.
1) se pokračuje dalších 5 Takto získaná (b) Příklady kapplí íí/kapsle
1) sloučenina vzorce I 1,0 5,0 10,0 50,0
2) laktosa 149,0 182,5 215,0 250,0
3) kukuřičný škrob 40,0 50,0 60,0 80; 0
4) hořečnatá sůl
stearové kyseliny 2,0 2,5 3,0 4,0
5) mastek 8,0 10,0 12,0 16, p
celkem 2 00 mg 2 50 mg 300 mg 4 00 mg
Postup :
Neidříve se na vhodném mísiči smísí složky 1 až 3. Směs se rozemele na vhodném mlýnu. Potom se přimísí složky 4 a 5 a získaná směs se plní pomocí stroje do kapsli.
c) Příklady tablet zhotovených granulací za mokra mg/tableta
1) sloučenina vzorce I 1/0 5,0 10,0 5 0,0
2) laktosa 195,0 2 3 0,0 2 64,0 2 6 3 ,0
3) pkedlžedtinizovaný škrob 12,5 15,0 17,5 20,0
4) kukuřičný škrob 25,0 30,0 3 5,0 4 0,0
5) moodfikovaný škrob 12,5 15,0 17,5 20,0
6) horečnatá sůl
stearové kyseliny 4,0 5,0 6,0 7,0
celkem 20 0 mg 30 0 mg 3 5 0 mg 4 0 0 mg
Postup: ,
Ve vhodném mí^i-či se nejdříve smísí složky 1 až 5 a poté směs zvlhčí vodou a granuluje se. Granulát se potom přes noc suší v sušárně. Suchý granulát se rozemele ve vhodném mlýnu. K získané sm^í^i se potom přimísí složka 6 a ze získané směsi se na vhodném lisu lisují tablety.

Claims (7)

  1. PŘEDMĚT
    VYNÁLEZU
    1.- Způsob výroby
    4-amino-2-fenylchňnolinů obecného vzorce conrer2 (I) v nemz r2 r1 K3
    R?
    znameenaí jedno tlivě atom vodíku nebo alkylovou skupinu s ]. až 8 atomy uhlíku a
    znamcena! atom vodíku, atom halogenu nebo alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy
    3 4 uhlíku s tím, že R a R nemohou oba současně znamenat atomy vodíku.
    vyznaairjící se tím, že se na sloučeninu obecného vzorce 1 Γ cor (II) v němž
    R3 a R4
    Y mají shora uvedené významy a znamená atom halogenu, hydroxyskupinu nebo alkoxyskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, působí amine^m obecného vzorce
    III
    1 2 NHR R (III) v němž
    R 1 a
    R2 maaí shora uvedené významy.
  2. 2. Způsob podle bodu 1, vyznač^nící se tím, že se jako výchozí látky použijí odpovídasloučeniny obecného vzorce II a III, za vzniku sloučenin obecného vzorce I,
    2 , 3 4
    R z^amen^nai atom vodku, m^ttylovou skupinu nebo etylovou skupinu a R a R jící
    R 1 a význam uvedený v bodě 1.
    v němž ma ají použijí
  3. 3. Způsob podle bodu 1 nebo 2, vyznnač^ící se'tím, že se jako výchozí látky odpovídající sloučeniny obecného vzorce II a III, za vzniku sloučenin obecného vzorce 12
    I, v němž R a R mají význam uvedený v bodě 1 nebo 2, skupinu nebo et.ylovou s^fiimu a r4 má význam uvedený v
    R3 znamená chlor, brom, metylovou tede 1.
    jako výchozí látky použijí odpovídající
  4. 4. Způsob podle bodu 1, vyznnači^í se tím, že se sloučealny otecného vzorce II a II^ za vzniku l-L22(4-chlorfeayl·)-4-chiaoliay1J-N-etyl“4-piperidňnкarboxamidu.
  5. 5. Způsob podle bodu 1, v^un^uící se tím, že se jaao výchozí látky pcnuní odpovid^ící sloučeniny obecného vzorce II a III, za vzniku l-£2-(4'-chlovfenal)-6-flžvr-4-chiaoliayl] -4-píperidakaarVoxamiiu.
  6. 6. Způsob podle bodu 1, vyznajUžící se tím, že se jako výchozí látky ooužiií odpo^íídající sloučeniny obecného vzorce II a III, za vzniku 1-f2- U-chlorfenyl )-4-chiavlayyl] -N-metyl -4-pipéridankarVoxamiiž.
  7. 7. Způsob jjodle bodu 1, vyzuna^^^ se tím, že st jako výchozí látky použiií vdppvídijící sl^en:!^ no^·caého vzorce Ы a II^ za vzn.i.hi l-[2-(4~chlorfeaal)-4“chiaoviaylJ·-4-oioeriiianarboχjmii^ž.
CS855274A 1984-07-18 1985-07-16 Method of 4-amino-2-phenylquinolines production CS252830B2 (en)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CS852828A CS252849B2 (cs) 1984-07-18 1985-07-16 Způsob výroby 4-amino-2-fenylchinolinů

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/631,971 US4560692A (en) 1984-07-18 1984-07-18 4-Piperidino-2-phenylquinolines

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CS527485A2 CS527485A2 (en) 1987-03-12
CS252830B2 true CS252830B2 (en) 1987-10-15

Family

ID=24533539

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS855274A CS252830B2 (en) 1984-07-18 1985-07-16 Method of 4-amino-2-phenylquinolines production

Country Status (18)

Country Link
US (1) US4560692A (cs)
EP (1) EP0168812A1 (cs)
JP (1) JPS6136283A (cs)
KR (1) KR860001097A (cs)
AU (1) AU4508085A (cs)
CS (1) CS252830B2 (cs)
DK (1) DK326085A (cs)
ES (2) ES8609302A1 (cs)
FI (1) FI852790L (cs)
GR (1) GR851761B (cs)
HU (1) HU194207B (cs)
IL (1) IL75825A0 (cs)
MC (1) MC1691A1 (cs)
NO (1) NO852854L (cs)
PH (1) PH21022A (cs)
PT (1) PT80824B (cs)
ZA (1) ZA854718B (cs)
ZW (1) ZW11785A1 (cs)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3800868A1 (de) * 1988-01-14 1989-07-27 Thomae Gmbh Dr K Mittel zur behandlung von bradycardien und bradyarrhythmien
US5304554A (en) * 1990-04-27 1994-04-19 Emory University 4-[(alkyl or dialkyl)amino]quinolines and their method of preparation
US6166203A (en) * 1998-02-26 2000-12-26 Neurogen Corporation Heterocyclic amino substituted heteroaryl fused pyridines; GABA brain receptor ligands
WO1999043681A1 (en) 1998-02-26 1999-09-02 Neurogen Corporation 4-(4-piperidylmethylamino) substituted heteroaryl fused pyridines: gaba brain receptor ligands
US6297256B1 (en) * 1999-06-15 2001-10-02 Neurogen Corporation Aryl and heteroaryl substituted pyridino derivatives GABA brain receptor ligands
US6440995B1 (en) 1999-10-01 2002-08-27 Hoffman-La Roche Inc. Quinolin-4-yl derivatives
US6339093B1 (en) * 1999-10-08 2002-01-15 Hoffmann-La Roche Inc. Isoquinoline derivatives
CN1186324C (zh) 2000-04-27 2005-01-26 山之内制药株式会社 稠合杂芳基衍生物
US7825389B2 (en) 2007-12-04 2010-11-02 Tel Epion Inc. Method and apparatus for controlling a gas cluster ion beam formed from a gas mixture
MX2015013396A (es) * 2013-03-18 2016-07-08 Genoscience Pharma Derivados de quinolinas como nuevos agentes contra el cancer.

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1510009A (fr) * 1966-12-02 1968-01-19 Dérivés de l'amino-4 quinoléine
PT66682B (pt) * 1976-06-18 1978-11-15 Ind Biolog Francaise /(quinolyl-4)-propyl-1/-4 piperidines leur preparation et leur utilisation comme medicaments /(quinolyl-4)-propyl/-4 piperidines leur preparation et leur utilisation comme medicaments
FR2485014A1 (fr) * 1980-06-20 1981-12-24 Pharmindustrie Nouveaux derives de (quinolyl-2, -3 ou -4)-1 (piperidyl ou pyrrolidinyl-2 ou -3)-2 ou -3 ethanone ou propanone, procedes pour leur preparation, et leur utilisation comme medicaments
HU190796B (en) * 1981-06-12 1986-11-28 Roussel Uclaf,Fr Process for producing n-dihydrothiazolyl-3-quinoline-carboxamide derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
MC1691A1 (fr) 1986-07-18
DK326085A (da) 1986-01-19
DK326085D0 (da) 1985-07-17
FI852790A7 (fi) 1986-01-19
ZA854718B (en) 1986-03-26
EP0168812A1 (de) 1986-01-22
HUT38333A (en) 1986-05-28
PT80824A (en) 1985-08-01
CS527485A2 (en) 1987-03-12
ES552402A0 (es) 1987-05-01
HU194207B (en) 1988-01-28
JPS6136283A (ja) 1986-02-20
FI852790L (fi) 1986-01-19
AU4508085A (en) 1986-01-23
PH21022A (en) 1987-06-30
GR851761B (cs) 1985-11-26
ES8609302A1 (es) 1986-09-01
FI852790A0 (fi) 1985-07-16
ZW11785A1 (en) 1986-02-12
ES545298A0 (es) 1986-09-01
US4560692A (en) 1985-12-24
KR860001097A (ko) 1986-02-22
NO852854L (no) 1986-01-20
PT80824B (en) 1987-05-27
ES8705421A1 (es) 1987-05-01
IL75825A0 (en) 1985-11-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR900003492B1 (ko) 피페라지닐-헤테로시클릭 화합물
KR880002232B1 (ko) 퀴놀린 유도체와 그 염의 제조방법
DE68906816T2 (de) Piperidin- und Piperazinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen, die sie enthalten.
CS252830B2 (en) Method of 4-amino-2-phenylquinolines production
EP0597003A1 (en) Quinoline derivatives as immunostimulants
US4309545A (en) Oximino-1-hydroxyoctahydrobenzo[c]quinolines and derivatives thereof
US6355642B1 (en) Tetrahydrobenzindole compounds
CA1204745A (en) Hexahydronaphth (1,2-b) -1,4 -oxazines
US4243666A (en) 4-Amino-2-piperidino-quinazolines
US4341893A (en) Quinazoline derivatives
JPH06503550A (ja) キノリン誘導体、その製造法及び用途
JPS62230767A (ja) アセトアミド誘導体、その製造方法およびその医薬への応用
IE922090A1 (en) 2-(1-piperidyl)ethanol derivatives, their preparation and¹their therapeutic application
JPS6036436B2 (ja) １０‐〔ω‐（ベンゾイルピペリジニル）アルキル〕フエノチアジアジンおよびその酸付加塩ならびにそれらの製造法
PT90907B (pt) Processo para a preparacao de novas 4,5,7,8-tetra-hidro-6h-tiazolo {5,4-d} azepinas e de composicoes farmaceuticas que as contem
HU179391B (en) Process for producing thiasolo-square bracket-2,3-b-square bracket closed-quinasoline derivatives
CA1207774A (en) 1-phenylindazol-3-one compounds, a method of preparing them and pharmaceutical compositions containing these compounds
US2786845A (en) Isomeric mixtures of 6-methyl-5-chloro-and 7-chloro-1, 2, 3, 4-tetrahydroquino-line derivatives
JPH0780888B2 (ja) ピロロ〔１，２−ａ〕〔４，１〕ベンゾオキサゼピン誘導体
CS229692B2 (en) Manufacturing process of derivate 4-phenylquinazoline
US4351833A (en) 9-Amino-1-hydroxyoctahydrobenzo[c]quinolines and derivatives thereof as analgesics and anti-emetics
US4167638A (en) Process for production of 8-NHR quinolines
FI82249B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya pyridinderivat.
Lutz et al. Antimalarials. 6. New. alpha.-alkylaminomethyl-4-quinolinemethanols
FR2580646A1 (fr) Derives de 2(1h)-quinolinone, leur preparation et leur application en therapeutique