CS251799B2 - Method of bacampiciline hydrochloride stabilization - Google Patents

Method of bacampiciline hydrochloride stabilization Download PDF

Info

Publication number
CS251799B2
CS251799B2 CS858022A CS802285A CS251799B2 CS 251799 B2 CS251799 B2 CS 251799B2 CS 858022 A CS858022 A CS 858022A CS 802285 A CS802285 A CS 802285A CS 251799 B2 CS251799 B2 CS 251799B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
acid
hydrochloride
compounds
penicilová
ethyl acetate
Prior art date
Application number
CS858022A
Other languages
English (en)
Inventor
Ulf A Kjellberg
Per G H Nyqvist
Jan U Stenhede
Lars B Stenmark
Original Assignee
Astra Laekemedel Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astra Laekemedel Ab filed Critical Astra Laekemedel Ab
Publication of CS251799B2 publication Critical patent/CS251799B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D499/04—Preparation
    • C07D499/14—Preparation of salts
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/1623—Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

Vynález se týká způsobu stabilizování hydrochloridu bakampicilinu, při kterém se tato látka zpracovává s určitými organickými sloučeninami s přPmýo řetězcem. Toto zpracovávání je možno provést současně se zpracováváním hydrochloridu bakammpcilinu za mokra za účelem provedení granulaie.
Bakkmmicilin je obecný název pro 1-ethoxy-karbonyloxyethyl [6-(D-amPnn0eenlacetamido)penniilannt], přičemž tato uvedená látka nalezla široké uplatnění při orální ihemmotherapi, při ' kterém se používá proti celé řadě gram-nnggaivníih a gram-jp>oztivníih bakttrií. Obvykle je tato sloučenina připravována, čištěna a podávána ve formě svého hydrochloridu, jak je například uvedeno v patentu Velké Británie č. 1 363 506.
BBakmmipillnhyyrrohlooid, který se čistí mmtodou rozpouštědlové extrakce, projevuje některé vlastnoosi, které jsou nežádoucí jak z hlediska výrobců tak i z hlediska uživatelů těchto látek. Tato látka má mikrokkystalickou povahu, přičemž s touto povahou souvisí problém souvisící s tvorbou prachu, což v průmyslovém rnPěítku způsobuje značné hygienické problémy. Další nežádoucí vlastností této látky je její malá stabilita při skladování v prostředí o ' vysoké vlhkosti.
Problém sou^iseící s tvorbou prachu byl v další fázi překonán aglomerováním této látky prováděný^ rozemíláním za mmkra, jak je popsáno v patentu Velké Británie č. 1 293 590. Rózemílání za mokra této látky bez nutnooti izolovat bmkampPcilinu extrahovaný z rozpouštědla je rovněž známo z literatury. Stejně tak je známo, že je možné snížit citlivost hydrochloridu bat<mnmPcCllnu na vodní páru tím, že se hydrochlorid bakarnopcciinu, poppípadě v přítoonooti rozpcoiutědla, které se potom odstraní oddestilováním, mísí s asi 9,7 až asi 52 % hmotnostními alespoň jedné látky vybrané ze souboru zahrnujícího tuky a oleje, mostné kyseliny a jejich estery, vyšší alkoholy, vosky a parafiny.
Rozklad hydrochloridu bakamppcciinu, který se vystaví na delší časový interval působení vlhkosti, je poněkud složitější proces. Po adsorbování vodní páry touto sloučeninou dochází k hydrolytckkým postupům, které se projevují tvorbou kyseliny penicilové nebo dalšími typy reakcí, což je možné rozpoznat odbarvením a tvorbou kkPmPexní sP^e^í ^g^^čních produktů. V pokrooplejším stupni rozkladu se chemické změny . projevu jí zřetelnou navUavoosí.
V souuvilosti s tímto vynálezem bylo nyní zcela neočekávaně zjištěno, že je možno provést ochranu hydrochloridu bakamopcciinu proti působení vodní páry menším ono živím chránících sloučenin, než jak tomu bylo dosud podle dosavadního stavu techniky. Poouití monšího mnooství chráničích látek, při současném dosažení stejného chránícího účinku u výše uvedené biologicky účinné látky je zejména výhodné z farmakologického a ekonomického hlediska. Podle vynálezu bylo zjištěno, že k účelům ochrany uvedené sloučeniny, tzo. hydrochloridu baJkampcciínu, jsou zejména vhodné jako chránPcí sloučeniny látky s přPoým řetězcem, které jsou vybrány z následujících skupin sloučenin: alkaoy, alkeny, alifatické alkoholy, alifatické karboxylové kyseliny a estery mlifathtkýil tmrboxylooýhl kyselin s antickými alkoholy, přičemž chránící účinek je možno při použil těchto látek dosáhnout již s mo osivím odpovídajícím 3 % ^€^0^oím a úplného chránícího účinku je možno dosáhnout s použitím mroožtví v rozmezí od 5 do 9 % hmoknoktnícl uvedených látek.
Je·samozřejmé, že zejména výhodné je pouužtí těchto látek v minimálním monoživí, při kterém je ještě zaručen plný chránící účinek, přičemž ve · výhodném provedení podle uvedeného vynálezu se používá mю0ství chránící sloučeniny v rozmezí od 5 do 8 % Ιο^ο^^^Ι, vztaženo oa hmoonoot suchého hydrochloridu bakamppcciinu. Dále bylo zjištěno, že z uvedených chránících sloučenin jsou nejohodnOjší takové sloučeniny podle uvedeného vynálezu, které nálež do skupiny látek o molekulové Ιο^ο^Ι v rozm^3^:í od 144 do 350. Rovněž je možno použt smPsi dvou nebo více uvedených chránících látek podle vynálezu, které nálež do uvedených skupin, které projevši podobný účinek, jak je možno rokшnprOovat na irtkstrmiylalkklklu.
Podle vynálezu bylo r*ovněž zcela neočekávaně zjištěno, že afinita uvedených chránících sloučenin k lydrocillsridt bandami^!!^ přidávání uvedených chránících sloučenin k hydrocClsridu bakaapipiiiož ve sopti se vhodným rozpouštědlem, jako je například ethylacetát nebo iso^opano!, přčeemž odstranění tohoto použitého rozpouštědla je možno provést fikací nebo odstředěním aniž by nastalo vymyyí uvedených chránících tlstče^C.o. Uvedené chránící sloučeniny se uvedou do styku s lydrochlsf‘deeo bakaapipil·iou ve výhodném provedení zpracováváním za mokra, neboř při tomto zpracovávání se dosáhne jak ochrany tak i granul^ace v jednom stupni. Postití známých hydroskopických granul^ních činidel, jako je napčíklad CoSyvicylcyrrslddsc, n^c^o^vivňuje nepříznvvýni způsobem vl^t^osi lydrochlsridt bakampicilinu při skladování, a rovněž není nutno po^ít přídavku látek k vytvářeni povlaku, jako je například ethylcelulóza.
Podle vynálezu bylo zjištёns, že je podstatně důležité, aby tyto účinné chránící sloučeniny mmiy přímý řetězec. Rovněž bylo zjištёcs, že nenasycenost a i^£^o^m^i^:ie u násobných vazeb nejmaí nepříznivý vliv na ochranný účinek těchto sloučenin. Roovětvení řetězce nebo zavedení aroma^c^ého kruhu je požadováno u těchto chránících sloučenin za oepCízoiěé i přesto, že tyto neúčinné chránící sloučeniny jsou rovněž adsorbovány nebo absorbovány lydrschlsrddeo bakaapdcildou. Horní hranice m^oe^-^řlové haoStooSi těchto coužítelrΊýcl chránících sloučenin je určována jejích- dostupnoosí a jejích rozpustnos^tí v butylacetátu nebo iso^opano^, což z praktického hlediska znamená, že tato horní hranice m^o<^]^i^řlové lmpStosSi je asi 350. Dooní hranice m^l^e^i^řlové hmoSllosti těchto coužíttlnýcl sloučenin je dána butylbutyrátem a hexylrcetáteo. Zvýšený stabilizační účinek je pozorován až do délky řetězce 12 atomů uhlíku.
Předmětem tohoto vynálezu je způsob lydrochloridu bakaapipiliou, který je založen na tom, že se jako stabiliračoíls činidla použřje sloučeniny zvolené ze souboru zahrnujícího pyyOstylalkshoS, ietylalksloS, stearylalkshoS, ietssttarylalkshoS, kyselinu oyyittsvsu, kyselinu palmetovou, kyselinu stearovou, etlylhexrooát, hexylacetát, oktylacetát, doddecyacctát, etlyldsdeccУát, butylbutyrát, oktylbutyrát, dodekan, tetradekro, jakož i oktadekan, v ksncceOraci 5 až 9 % hpoSnostních, s výhodou 5 až 8 % lmoSllOsSních, vztaženo na suchý hydroodorid bakaapiciliou.
HyčldocClorid bakaapiciliou adsorbuje až 12 % hmoonostních chránících sloučenin podle tohoto vynálezu. Po usušení, které je obvykle prováděno po dobu jedné hodiny při teplotě 60 °C v sušicím zriřízemí s fluddním lotom, obsahuje strbilzsovrný hydroclúorid bakarnmcčlinu chránící sloučeninu v m^nožst^^í alespoň 5 % hmoonoosních, při současném obsahu malého mncožsví zbytkových rozpouštědel (jako je.nappíklad ethylacetát nebo butylacctát), přčeemž celkové mn^^ví těchto rozpouštědel činí asi 1 % lmoSnosSní. Stabblizrct se zvyšuje s tím, jak stoupá pobité přidané mnnožsví chránící sloučeniny až do obsahu asi 5 % lmpOnostních. palší zvyšování tohoto obsahu chráni-CÍ sloučeniny nad 5 % hmoSnostních se jeví jako málo účinné z hlediska zvyšování ^)гГ^Ь1^:г)^у.
ný účinek na řadě sloučenin. Tento chloridu b^J^é^n^m^ci^řllinu, který bude
V dále uvedené tabulce je dokumentován tento zcela oeočekáάěr.elnýT účinný a ětlm. výhodúčinek je možno vyssětlil třrsizπltrnsu strukturou hydroobjasněn v dalším textu.
O hydrochloridu bakampicilinu je známo, že se vyskytuje ve dvou Siattereoperoícl formách, a sice jako S-epimer a jako R-epimer. Při průmyslových postupech výroby, které jsou až dosud známé, jsou v konečném produktu příSopny ve smPěi obě tyto formy. Uvedený S-epimer tvoří trigscálcí krystaly, zatímco R-ep^cT se vyskytuje pouze v aτnρsfní formě.
HádooChorid bakaapiciiinu se v průmyslovém měěítku čistí vysráženíp z vodného roztoku této sloučeniny přídavkem butylacetátu a chloridu sodného, cřčeemž potom následuje fitOrice získané sraženiny a promývání ethylaietáeem. Takto získaná vysoážená látka je tvořena mikrokrystaiccýým S-epimeoem, přčeemž na povrchu tohoto S-epimeru se nachází současně vysrážený R-epimer v různém mnnžžtví.
Takto získaná sraženina se potom případně granuluje v přítomnosti ethylacetátu jako granulační kapaliny. Tento granulát se potom suší na vzduchu ale i přesto obsahuje stále ještě značné mnooství těchto dvou použitých rozpouštědel, tzn. ethylacetátu a butylacetátu (v této je třeba poznamennt, že jak ethylacetát tak i butylacetát jsou nižšími homology jedné ze skupin sloučenin podle vynálezu, tzn. ze skupiny esterů alifatcckých alkoholů s přímým řetězcem, přičemž chování .těchto sloučenin vůči hydrochloridu baCampicCliou dobře současí s vysvětlením chránících vlastností těchto sloučenin, které bude podrobněji vysvětleno dále). Tyto sloučeniny je možno odstrani-t pouhým sušením za pouužtí vakua nebo za pouužtí zahřívání. Bylo zjištěno, že ethylacetát je možno cdstranOt z konečného produktu snadnně! než butylacetát. Původní obsah rozpouštědla odpovídá asi jedné mmoekule rozpouutědla, která je adsorbována jednou krystalovou strukturní jednotkou. Hyddocdorid bak^i^mPiciínu, který je bohatý na S-epimer, váže výše uvedená rozpo^těd^ účinnějším způsobem než hydrochlorid bakamíicCliou, který je bohatý na R-epimmr, jak je možno potvrdit diferenciální tepelnou analýzou.
Podle uvedeného vynálezu bylo dále zjištěno, rentgenovou práškovou difrakční analýzou, že ^^g^ální krystaly S-epimeru mají ve své struktuře kanálky o průměru asi 0,7 nm, které se vyskytují podél hlavních CrystalcgrafCckýcl os. Tyto otevřené kanálky jsou přístupné pro vodu, která v důsledku této skutečno^i je schopna projevovat svoji hydro^i^c^u aktivitu nejenom na povrchu krystalů hydrochloridu bakammicciinu, ale rovněž i přímo v této krystalické struktuře. Pro blokování těchto kanálků se poиžívá vhodných inertních organických sloučenin, jako jsou například ty sloučeniny, které jsou nárokovány předmětným vynálezem, přičemž v důsledku blokování těchto kanálků se dosáhne snížení rychlosti hydrolytické degradace zásadním způsobem. Tento účinek misí rovněž nastat i v amořní fázi R-epimeru, neboř u přípravků na bázi hydrochloridu hekaiu^icH-nu bohatých na R-epimer bylo zjištěno, že adsorbní uvedené sloučeniny podle vynálezu ve steóném rozsahu a tím je dosaženo ochranného účinku. Toto se vysvětluje faktem, že R-epimer se výlučně vysráží na povrchu S-epimeru současně s tímto S-epimerem a vytváří vrstvu na tomto S-epimeru, která má tlouštku maximálně 80 nm. Takto je možno pokládat stav R-epimeru, který ulpívá po specifické adsorpci na uspořádaném S-epimeru, za polousρcřádaný, přičemž fyzikální vlastnosti obou těchto forem jsou podobné.
Stabilioovaný a granulovaný hydrochlorid bakammicciinu získaný podle vynálezu představuje cennou látku pro přípravu farmaceutických prostředků pro orální podávání, přičemž projevuje odolnost vůči degradování účinkem vlhkooti. Tyto farmaceutické prostředky je ·možno podávat v jakékoliv obvyklé dávkovači formě, jako jsou například tablety, kapsle, prášky, suspenze, přípravky s pozvolným uvolňováním účinné látky a podobně, přičemž tyto prostředky mohou rovněž obsahovat adjuvanty, moodifkátory, nosičové látky, excipienty a maziva. Ve výhodném provedení podle uvedeného vynálezu jsou stabiizzačnííi látkami cetdlzlkchol a cetcstnzodlzlCclol. Zvváště výhodné je polští těchto látek v íío0ství asi 6 % hmíCnoctníchz vztaženo na hmoonost suchého hydrochloridu bakamíicClinu.
Následnici příklady ilustrují blíže vynález. .
Příklad 1
Metoda A · i
Do planetového míchacího zařízení bylo vloženo 650 g síísí hydrochloridu baCamíicClinu (500 g), butylacetátu z ethylacetátu. '. K této smísi bylo potom přidáno 120 g roztoku 1 dílu hlnoOnostoího jedné z látek uvedených v následnici tabulce uvedené v kolonce postup přípravy A’, ^^)^c^j_:i mítodz A, ve 2 dílech iscpocρаnclu nebo ethylacetátu, přičemž potom následovalo zpracovávání zz moora, které bylo prováděno po dobu 5 Takto získaný granulát byl potom přemístěn do mlecího zařízení, které pracovalo zz mokra, v tomto zařízení byl rozemlet z potom byl sušen v sušicím zařízení s fluidním ložem po dobu 1 hodiny při teplotě 60 °C. Po rozemílání zz sucha ve vibračním granulátoru se sítem se štěrbinou 1,2 mm byl získán · bílý granulát, který obsahoval stabilizační přísadu v íhn^^í pohybnícíí se v rozmezí od 5,3 do 6,9 % Ι^ο^^^^Ι. '
P Píklad 2
Metoda B
Do planetového míchacího zařízení bylo vloženo 140 g sm^s^iL hydrochloridu bakampícilinu (100 g), butylacetátu a ethylacetátu. K této spPsí bylo potom přidáno 26 g roztoku, připraveného rozpuštěním 1 dílu hmoonootního jedné z látek uvedených v tabulce 1, která je uvedená dále, z kolonky postup přípravy B neboli metoda B, ve 3 dílech ethylacetátu a takto připravená směs .byla zpracovávána za mokra po‘dobu 5 minut. Takto získaný granulát byl potom proset sítem s velikostí ok 4 mm a potom byl sušen v sušicí peci při teplotě 60 °C po dobu jedné hodiny. Po rozemílání za sucha ve vibračním granulátoru se sítem se štěrbinou 1,0 mm byl získán granulát, který obsahoval asi 6 % hmoonnotních stabilizační látky.
Příklad 3
Do planetového míchacího zařízení bylo vloženo 640 g soPsí hydrochloridu bakampicClinu (500 g), butylacetátu a ethylacetátu. K této smOs! byl potom přidán roztok cetylalkoholu v istirtianolu (1 + 2, přičemž zpracovávání za mokra bylo prováděno po ' dobu v rozmezí od 5 do 15 oinut. Mno0ství přidaného cetanolového roztoku bylo ve třech prováděných pokusech 45 g, 90 g a 135 g. Po rozemílání ve mlýně, pracujícím za mokra (Alexanderwerk, NSR) byl hrubý granulát sušen po dobu 60 oinut při teplotě 60 °C v s*ušicío zařízení . s fluidníp ložem binou 1,2 a potom byl rozemílán za sucha ve vibračním granulátu (Frewitt) se síteo se štěrVýsledný granulát obsahoval 3,1, 6,1 a 8,8 % cetylalkoholu. .
mm.
P říkl ad
Metoda C získané postupem podle příkladu 3 byly společně s 90 g cetanolového rozpouštěddo dvoukuželového míchacího zařízení. K této směsi bylo potom přidáno 29 g
Granule, la přemístěny oikrokrystalického celulózového prášku, 29 g sodné soli crotcaюeltsy a 7,6 g stearátu hořečnatého. Tato směs byla potom lisována na tablety o hmoOtntti 483 mg. Srovnávací tablety byly připraveny z hydrochloridu baGat^^l^u, který byl zpracováván s isoirtpantlem místo cetanolu.
Příklad 5
Do planetového míchacího zařízení bylo vloženo 3 200 g smOs! hydrochloridu bakunpicilinu (2 368 g) , butylacetátu a ethylacetátu. Potom byl k této soPsí přidán roztok 142 g cetylalkoholu a 59 g itlyvioyliyrrtlidoou v 270 g isoiroianolu. Potom bylo prováděno zpracovávání za mokra této sOss., načež byl obsah přemístěn do mlýna, ve kterém bylo prováděno mletí za ookra, přičemž po rozemílán:! bylo provedeno sušení při teplotě 60 °C podobu jedné hodiny v sušicím zařízení s fluidnío ložem. Potom byly takto získané granule prosety ve vibračním granulátoru se sítem 1,2 mm. Pro srovnání byly 2 podíly téže soPsí o hmotnnoti 3 200 g, skládájící se z hydrochloridu bakampicilinu s butylacetáteo a ethylacetáteo, granulovány s 400 g .sopií-opan^u a s roztokem 142 g cetylalkoholu v 270 g istirtiaoolu. Potom byl prováděn stejný postup jako bylo uvedeno výše. Tyto 3 přípravky byly potom testovány na stabilitu při 75% vlhkooti při teplotě 25 °C. Po 35 dnech skladování obsahovaly přípravky s cetanolem a s cetanolem a itlyvinyliyrroldOnneo 71 až 72 % hydrochloridu bakмnρicilinu, přičemž referenční porovnávací vzorky byly úplně rozloženy.
Příklade
Metoda D
Do planetového míchacího zařízení bylo vloženo 550 g směsi hydrochloridu bakampicilinu (500 g), butylacetátu a ethylácetátu. Potom byl připraven roztok jedné ze sloučenin uvedených v dále uvedené tabulce δ. 1 v kolonce postup výroby D neboli metoda D, v ethýlacetátu nebo v isopropanolu (lt3, díly hmotnostní), a z tohoto roztoku bylo použito 120 g, které byly přidány к uvedené mokré směsi hydrochloridu bakampicilinu. Další zpracovávání bylo prováděno stejným způsobem jako v příkladu 1. Získané granule obsahovaly 5,3 až 6,7 % hmotnostních stabilizačních sloučenin.
Příklad 7
Hydrochlorid bakampicilinu suspendovaný v butylacetátu byl vložen do odstředivky. Vlhké práškové lože, odpovídající asi 60 kg suchého hydrochloridu bakampicilinu, bylo potom promyto 200 litry butylacetátu (40 °C) v odstředivce při konstantním odstřelování. Na vlhkou práškovou hmotu byl potom rozstřikován roztok 14 % hmotnostních cetanolu v butylacetátu (40 °C). Rozstřikování bylo prováděno tak dlouho dokud butylacetát odváděný z odstředivky obsahoval 14 % cetanolu. Celkově bylo použito 175 kg cetanolu. Odstřelování bylo potom dále prováděno po dobu 45 minut. Takto získaná vlhká prášková hmota byla přemístěna do planetového míchacího zařízení, kde byla zpracovávána za mokra po dobu 10 minut, přičemž bylo přidáno dalších
5,6 kg cetanolového roztoku. Rozemílání za mokra bylo prováděno v mlýnu (přístroj Alexander wetgrinding milí), přičemž potom následovalo sušení získaného materiálu v sušicím zařízení a fluidním ložem (Aeromatic), které bylo prováděno po dobu 4 hodin při teplotě 60 °C. Suchý materiál byl potom proset ve vibračním granulátoru (Frewitt) se sítem 1,2 mm.
Tabulka 1
Obsah hydrochloridu bakampicilinu a odpovídající kyseliny pěnicilové v bakampicilinhydrochloridových přípravcích, které byly stabilizovány různými organickými sloučeninami v množství asi 6 6 hmotnostních, před a po skladování po různé časové intervaly při teplotě 25 °C a při relativní vlhkosti 75 I.
Organická látka Postup , . XX výroby Hydrochlorid bakampicilinu (6)
0 6 13 (12)x 18 40 dní
myristylalkohol 0 A 91,8 88,6 80,4 71/1
Penicilová kyselina (%)
0,4 2,5 6/7 - ‘ 21,0
cetylalkohol 0 A 91,2 89,6 83,7 83,0 73,9
Penicilová kyselina
0,7 2,5 6,1 8,2 17,4
stearylalkohol 0 A 91,8 86,9 79,1 - 73,7
Penicilová kyselina
0,5 3,0 7,4 - 18,6
cetostearylalkohol 0 A 89,3 86,7 81,3 - 68,7
Penicilová kyselina
1/2 3,4 6,9 - 20,9
Tabulka 1 (pokračování)
Organická látka Postup výrobyXX HyrrroClorid bakammicilinu (%)
0 6 13 (12)x 18 40 dní
kyselina myristová 0 A 92,2 86,3 77,9 - 70,4
Penicilová kyselina
0,6 3,9 7,6 - 22,7
kyselina palmitová 0 A 91,9 85,8 78,1 - 70,8
Penicilová kyselina
0,4 3,7 7,6 - 21,9
kyselina stearová 0 A 90,4 86,6 82,0 - 75,2 .
•Ppeicilová kyselina
0,5 3,0 5,1 - 16,3
hexyracetát . .0 A 95,5 87,4 82,0 73,9 58,8'
Penicilová kyselina *
0,4. 3,7 8,3 14,9 36,7
ethylhexanoát 0 A 91,2 88,2 83,0 - · 50,8
Penicilová kyselina
0,8 3,0 8,3 - 40,0
oktylacetát 0 A 95,1 89,9 87,4 84,8 81,3
Penicilová kyselina
0,6 2,1 3,8 4,8 13,8
ddeeyracctát 0 A 92,8 89,7 88,9 83,4 84,4
Penicilová kyselina
0,4 1,5 2,4 2,6 8,4
ethyldodecylát 0 A 91,2 89,5 87,4 84,5 82,5
Penicilová kyselina
0,3 1,0. 2,7 5,4 8,7
butrlmáaelnan 0 A 96,5 88,3 81,2 - 66,5
Penicilová kyšelina
0,7 3,4 8,9 - 29,8
oktylmáselnan 0 A 95,3 91,1 , 86,1 83,2 84,7
Penicilová kyšelina
0,6 1,5 3,4 . 6,0 10,6
allylleptanoát 0 A 93,6 91,1 87,9 82,3 76,2
Penicilová kyselina
0,6 2,5 4,9 8,7 17,4
dodekan 0 B 91,0 89,0 86,6X 85,1 -
Penicilová kyselina
0,1 1,0 2,8X 4,8 -
Tabulka 1 (pokračování)
Organická látka Postup . .XX výroby Hydrochlorid bakampicilinu (%)
0 6 13 (12)x 18 40 dní
tetradekan 0 В 90,6 88,6 86,4X 65,5 -
Penicilová kyselina
0,1 0,8 2,4х 4,3 -
hexadekan 0 В 90,3 89,8 86,2X 85,6 -
Penicilová kyselina
0,4 0,9 2,6* 4,1 -
oktadekan 0 в 89,5 87,0 85,8X 84,4 -
Penicilová kyselina
0,4 1,3 3,2X 5,4 -
kyselina olejová 0 в 89,0 85,6 82,Iх 60,3 -
Penicilová kyselina
0,3 2,2 5,0X 7,6 -
kyselina elaidinová 0 в 91,6 86,1 81,6X 79,3 -
Penicilová kyselina
0,2 2,6 6,6* 9,2 -
5-eikoaanol в 90,2 84,8 81,9X 76,1 -
Penicilová kyselina
0,2 3,3 7,2X 12,8 -
5-butyl-5-eikosanol в 87,8 80,3 71,5X 65,2 -
Penicilová kyselina
0,1 5,5 11,2X 18,8 -
cetylalkohol 0 в 89,2 86,1 83,3X 79,9 -
Penicilová kyselina ✓
0,4 4,8х 8,6 -
tablety cetylalkoholu 0 с 100 - - 99,5 +++♦)
Penicilová kyselina
0,1 - - 0,6 +++++)
srovnávací tablety+++ с 100 76,0* 51,3X
Penicilová kyselina
0,1 7,7+ 14,1+ _+
2'-ethylhexyl 2-propyl-
pentanoát в 89,0 72,1 _+ -
Penicilová kyselina
0,2 12,4 _+ -
2-ethylhexylacetát D 79,9 _+ _+ ~+ -
Penicilová kyselina
♦ _+
2,8 — —
Tabulka 1 (pokračování)
Organická látka Postup , и XX výroby HySrrcУlorir bakampicУliau (%) 40 dní
0 6 13 (12)x 18
ttlylfcasllУttát D 94,9 85,1+ + _+ -
Petácilová kyselina
0,4 4,9+ _+ _+ -
^-feny Inflace tá< D - 96,0 89,0 80,3X -
kyselina
0,6 1,8 9,6 _+ -
(i -fenyle1^!
ftayllyttát D 93,9 84,8+ _+ -
Peeňcilová kyselina
_ —4 + +
0,4 4,7‘
referencí láiaa+++ A 93,6 65,0 58,9 _+ -
Penňcilová kyselina
1,7 25,8 48,4 +
Vysvvtlivky:
+ ) navlhavošt ++' řada vvázek do%95,8 % výsledky cetanoiu a od obsaahjícícto od 92,9 % lu + okladekanol byla testována v podobnými.
+++> bakaamcilinhydrochilorf zpracovaný v isopropanolem místo ++++) 43 dní 98,0 %, 67 dní 94,9 % +++++) 43 dní 1,1 %, 67 dní l,6 % xx) v.z podle příkladů 1 2 4 a 6 chránící sloučenina podle vynálezu
4,0 do 7,0 % tetaadekanochrnících sloučenin

Claims (1)

  1. PŘEDMĚT VYNÁLEZU
    Způsob stabilZaace hydrochlorinu bakaapicУlinu, vyznaačjící se tím, že se jako staailizaČního činidla použije sloučeniny zvolené ze souboru zahrnujícího mysistylllachoC, cetylalkohol, stcarylllachoC, cetcstearylllachoC, kyselinu myyistovou, kyselinu pažitovou, kyselinu st-earovou, etlyllexlacát, oktylacetát, d^c^e^cyyí^c^e^tť^t:, ttlslrcreccSát, butylbutyrát, oktyibutyrát, dcdtaaa, letaadekan, ^zadekan a oallreaaa, v% koncecarlci 5 ai 9 % hmotnostnín, s výhodou 5 ai 8 % lmoCnacVnÍyl, vztaženo na suchý hydrocУlorir bakai^^cilnnu.
CS858022A 1984-11-09 1985-11-07 Method of bacampiciline hydrochloride stabilization CS251799B2 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE8405611A SE8405611D0 (sv) 1984-11-09 1984-11-09 Process for stabilization of bacampicillin hydrochloride

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS251799B2 true CS251799B2 (en) 1987-08-13

Family

ID=20357678

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS858022A CS251799B2 (en) 1984-11-09 1985-11-07 Method of bacampiciline hydrochloride stabilization

Country Status (23)

Country Link
US (1) US4626532A (cs)
EP (1) EP0187626A1 (cs)
JP (1) JPS61115031A (cs)
KR (1) KR860004065A (cs)
CN (1) CN85108260A (cs)
AU (1) AU581694B2 (cs)
CS (1) CS251799B2 (cs)
DD (1) DD239206A5 (cs)
DK (1) DK509085A (cs)
EG (1) EG17292A (cs)
ES (1) ES8704176A1 (cs)
FI (1) FI854340A7 (cs)
GB (1) GB2167067B (cs)
GR (1) GR852706B (cs)
HU (1) HUT40135A (cs)
IL (1) IL76727A (cs)
NZ (1) NZ214096A (cs)
PH (1) PH21760A (cs)
PL (1) PL256116A1 (cs)
PT (1) PT81455B (cs)
SE (1) SE8405611D0 (cs)
YU (1) YU167085A (cs)
ZA (1) ZA858043B (cs)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100412231B1 (ko) * 1998-08-04 2003-12-24 다께다 쉐링 플라우 애니멀 헬스 가부시키가이샤 β-락탐 항생물질의 안정화제제
US20030180249A1 (en) * 2002-03-18 2003-09-25 Khanna Satish Chandra Dosage forms for hygroscopic active ingredients
US8986781B2 (en) * 2005-10-27 2015-03-24 Corning Incorporated Immobilized multi-layer artificial membrane for permeability measurements (PAMPA)

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1293590A (en) * 1969-11-11 1972-10-18 Leo Pharm Prod Ltd New penicillanic acid derivatives
US3873521A (en) * 1970-09-17 1975-03-25 Astra Laekemedel Ab Esters of {60 -amino penicillins
JPS56140915A (en) * 1980-04-07 1981-11-04 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd Pharmaceutical preparation for solid drug
US4321253A (en) * 1980-08-22 1982-03-23 Beatty Morgan L Suspension of microencapsulated bacampicillin acid addition salt for oral, especially pediatric, administration
IE51846B1 (en) * 1980-11-17 1987-04-15 Leo Pharm Prod Ltd Pharmaceutical preparation for veterinary use and an appliance containing it
SE8103843L (sv) * 1981-06-18 1982-12-19 Astra Laekemedel Ab Farmaceutisk mixtur
SE8203953D0 (sv) * 1982-06-24 1982-06-24 Astra Laekemedel Ab Pharmaceutical mixture

Also Published As

Publication number Publication date
KR860004065A (ko) 1986-06-16
PH21760A (en) 1988-02-18
PT81455A (en) 1985-12-01
US4626532A (en) 1986-12-02
YU167085A (en) 1988-12-31
IL76727A (en) 1989-09-10
IL76727A0 (en) 1986-02-28
ES548698A0 (es) 1987-03-16
ZA858043B (en) 1987-04-29
PT81455B (en) 1987-09-17
AU581694B2 (en) 1989-03-02
CN85108260A (zh) 1986-04-10
GB2167067B (en) 1988-06-22
EG17292A (en) 1990-08-30
FI854340A0 (fi) 1985-11-05
GB8527612D0 (en) 1985-12-11
JPS61115031A (ja) 1986-06-02
DK509085D0 (da) 1985-11-05
HUT40135A (en) 1986-11-28
SE8405611D0 (sv) 1984-11-09
FI854340L (fi) 1986-05-10
EP0187626A1 (en) 1986-07-16
ES8704176A1 (es) 1987-03-16
GB2167067A (en) 1986-05-21
FI854340A7 (fi) 1986-05-10
NZ214096A (en) 1988-09-29
DK509085A (da) 1986-05-10
DD239206A5 (de) 1986-09-17
PL256116A1 (en) 1988-05-12
AU4938285A (en) 1986-05-15
GR852706B (cs) 1986-03-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR0183027B1 (ko) 류코트리엔의 작용에 대한 길항작용이 요구되는 질환의 치료용 약학 조성물 및 이의 제조 방법
US4404183A (en) Sustained release pharmaceutical composition of solid medical material
RU2103995C1 (ru) Микрогранулы омепразола и способ их получения
KR850000625B1 (ko) 판크레아틴 환제의 제조방법
CA2008972C (en) Nifedipine-containing pharmaceutical compositions and process for the preparation thereof
US4138475A (en) Sustained release pharmaceutical composition
CA1147650A (en) Sustained release pharmaceutical compositions
EP1575563B1 (en) Non-hygroscopic formulation comprising a hydroscopic drug
KR20120089461A (ko) 향상된 안정성을 갖는 (ｚ)-2-시아노-3-하이드록시-부트-2-엔산-(4&#39;&#39;-트리플루오로메틸페닐)-아미드 정제 제형
FR2550092A1 (fr) Preparation medicamenteuse solide a deux phases et son procede d&#39;obtention
JP2001518083A (ja) アミノ酸／シクロデキストリン混合物による酸感受性ベンズイミダゾール類の安定化
US5424301A (en) Starch stabilized o-substituted tetrahydropyridine oxime cholinergic agents
KR0148006B1 (ko) 용해속도를 증가시키기에 적합한 형태로 중합체 기재로 지지된 저가용성약제 및 이의 제조방법
KR20010016826A (ko) 비결정질 세푸록심 악세틸 고형분산체, 이의 제조 방법 및 이를 포함하는 경구투여용 조성물
CS251799B2 (en) Method of bacampiciline hydrochloride stabilization
CN1282247A (zh) 稳定化药用组合物
JP3456211B2 (ja) 持続性製剤
JPH0222225A (ja) 胃酸分泌抑制剤含有固型製剤
KR950015059B1 (ko) 오메프라졸의 신규 경구용 약제
DE69728043T2 (de) Thermisch immobilisierte polysaccharidderivate
WO2002005746A2 (en) The process of manufacturing pharmaceutical grade tannates
CN1036632C (zh) 含口服头孢菌素结晶性水合物的组合物制法
AU2004233606A1 (en) Pellet formulations of acid-labile antiulcer benzimidazole compounds
KR101172539B1 (ko) 발데나필 하이드로클로라이드 삼수화물을 포함하는 약물
KR0147461B1 (ko) 경구용 오메프라졸 제제