KR950015059B1 - 오메프라졸의 신규 경구용 약제 - Google Patents
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Abstract
내용 없음.
Description
본 발명은 오메프라졸(omeprazole) 및 오메프라졸염을 함유하는 새로운 경구용 약제 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
오메프라졸은 동물 및 사람에게 있어서 위산 분비를 억제하고 또한 위장세포 보호효과를 갖기 때문에 위궤양, 위염 및 십이지장궤양을 포함한 소화성궤양치료에 유용하다.
그러나 시메티딘, 라니티딘같은 히스타민(histamine) H2수용체 길항제를 대신하는 소화성 궤양제로 주목받고 있는 오메프라졸은 알칼리 조건하에서는 안정하지만 산성 및 중성조건하에서는 분해변형되기 쉬운 단점이 있다. 이러한 오에프라졸 분해는 산성화합물에 의해 촉매화되며, 습기 및 유기용매에 의해서도 영향을 받는다. 그러므로 오메프라졸의 바람직한 복용형태는 오메프라졸을 산성 위액으로부터 보호할 수 있도록 장용피로 피복된 형태이어야 한다. 또한 인체 약리학적 연구에 있어서 오메프라졸이 그 제형으로부터 방출되는 속도는 일반적 순환에 대한 오메프라졸의 총흡수도에 영향을 미칠 수 있음이 발견되었다[Scand. J. gastroenterology 1985 ; 20(suppl. 108) 제113-120페이지] 생체내 이용율이 완전한 오메프라졸 제형이라면 소장상부에서 유효성분을 신속히 방출해야 한다.
한국 공보특허 제51-4579호는 오메프라졸의 제제가 기술되어 있다. 이 제제는 산에 불안정한 오메프라졸과 이를 안정화시키는 알칼리성물질로 이루어진 코아를 형성케한 후 약산성인 장용피와의 직접 또는 간접 접촉에 의한 분해를 피하기 위하여 상기의 코아를 비산성 코팅제의 내피층으로 씌운후 다시 장용피로 코팅을 하는 과정을 거쳐서 제조된다.
그러나 상기 방법에 의한 오메프라졸 제제는 오메프라졸과 첨가제를 혼합하여 연합, 제립, 구형화, 건조, 입자선별 등의 과정을 거친 후에야 펠렛트가 제조되고 이를 다시 내피층으로 1차 코팅하고 그 위에 장용피로 2차 코팅을 하는 등의 복잡한 과정을 거친후 캡슐에 충전하여야 한다.
따라서 공정도 길뿐만 아니라 작업시간이 길고 건조후 입자선별시 순실이 많은(통상 수율이 70~80%정도) 단점이 있었다.
상기와 같은 문제점들을 해결하기 위하여 본 발명자들은 오메프라졸을 안정화시키는 알칼리 반응성분으로서 양성이온(Zwitterion)을 갖는 아미노산을 사용하였다. 선행기술인 한국 공고특허 제91-4579호에는 알칼리 반응성분으로 소듐바이포스페이트가 소량(몰비로 오메프라졸에 대해 0.07~0.08정도) 쓰이는데 반하여 본 발명의 아미노산은 생체에 안전한 물질로서 소량 내지는 충분히 과량으로 쓰임에 따라 오메프라졸 함유 코어의 신속한 용출과 함께 높은 안정성을 갖게 하였다.
또한 아미노산을 충분히 과량(몰비로 오메프라졸에 대해 15~25정도) 사용함으로써 코아물질을 비산성물질로 내피층을 씌우지 않아도 유효기간동안 충분히 안정하였다. 그러나, 오메프라졸을 충분히 과량 사용하지 않았을 때는 내피를 하지 않고 장용피만 하면 비산성물질로 내피를 한 후 장용피한 것에 비해 안정성이 저하하므로 반드시 내피를 한 후 장용피를 하여야만 한다. 따라서 단일층 코팅을 하므로 기존의 방법(한국 공고특허 제91-4579호)에 비해 제조공정이나 작업시간이 짧고 수율이 높으며(95% 이상), 안정성도 한국공고특허 제91-4579호에 비해 훨씬 뛰어나다는 것을 발견하여 본 발명을 완성하게 되었다.
본 발명에 의한 오메프라졸 제제의 제조방법은 여러 비율의 염기성 부분을 갖는 아미노산과 오메프라졸을 적당한 처리방법, 예를 들어 고체분산법, 스프레이-드라잉(Spray-Drying) 또는 압축 등을 하여 적당한 부형제, 봉해보조게, 결합제, 활탁제 등과 혼합하여, 정제, 펠렛제 및 캡슐제로 만들었다. 여기에 내피를 하지 않고 장용피 코팅을 하여 제조하였다.
본 발명의 장용피코팅법에는 용매로 유기용매로 사용하는 방법과 물을 사용하는 방법이 있다. 유기용매를 사용할 때에는 오메프라졸이 유기용매에 용해하고 장용코팅물질 또한 유기용매에 용해하므로 서로 접촉 가능성이 높아 작업조건에 따라 안정성이 문제가 될 수 있고, 일반적인 우기용매 코팅법으로는 오메라졸이 갈변하여 안정성이 저하하는 단점이 있다. 또 오메프라졸이 유기용매에 매우 이용성이어서 단일층 자용피코팅을 시행할 경우 공극이 생겨 코팅이 균일하지 못하여 코팅시간이 장시간 소요될 수 있다. 또 잔류용매의 가능성도 배재할 수 없다. 그러나 물을 용매로 사용할 때에는 오메프라졸이 물에 매우 불용성이므로 코팅 작업시 안정한 작업을 할 수 있고, 유기용매를 사용하는 것보다 안정성이 훨씬 우수하였다.
본 발명에 사용되는 아미노산으로는 염기성 부분을 갖는 아미노산으로서 엘-아르기닌, 엘-리신과 그의 칼슘염, 하이드로리신 및 히스티딘 등을 사용하였다.
본 발명의 목적은 산 매질 중에서 내용성이나, 중성 내지 알칼리성 매질 중에서는 신속히 용해되고 장기 보관시 안정성이 양호한 오메프라졸의 새로운 제형을 제공하는 것이다.
다음의 실시예로서 본 발명은 상세히 설명되는데, 청구범위가 실시예 제한되지는 않는다.
[실시예 1]
오메프라졸 10g을 1L의 에탄올에 녹이고, 엘-아르기닌 100g을 700㎖의 정제수에 녹여 두 용액을 혼합하였다. 이 액을 적당한 증발 건조 장치에서 30-32℃의 온도로 충분히 건조하여 오메프라졸과 엘-아르기닌의 복합물을 얻었다.
[실시예 2]
오메프라졸 10g과 엘-아르기닌 100g을 혼합하여, 강타 장치에서 압축 분쇄하여 오메프라졸과 엘-아르기닌이 복합물을 얻었다.
[실시예 3]
실시예 1 또는 2에서 얻은 복합물로 실시하였다.
Rx, 오메프라졸 20㎎
엘-아르기닌 200㎎
라우릴 황산 나트륨 4㎎
미세결정상 셀룰로오스 6㎎
히드록시프로 필셀로오스 15㎎
활석 5㎎의
조성비로 혼합하여 총중량 250㎎으로 타정하여 정제로 만들었다.
[실시예 4]
실시예 1 또는 2에서 얻은 복합물로 실시하였다.
Rx, 오메프라졸 20㎎
엘-아르기닌 200㎎
라우릴 황산 나트륨 4㎎
만니톨 50㎎
옥수수전분 4㎎
스테아린산 마그네슘 4㎎의
조성비로 혼합하여 282㎎으로 타정하여 정제로 만들었다.
[실시예 5]
실시예 1 또는 2에서 얻은 복합물로 실시하였다.
Rx, 오메프라졸 20㎎
엘-아르기닌 200㎎
라우릴 황산 나트륨 4㎎
옥수수전분 40㎎
스테아린산 마그네슘 1㎎
활석 9㎎
클로이달실리콘디옥사이드 5㎎의
조성비로 혼합하여 총중량 279㎎으로 타정하여 정제로 만들었다.
[실시예 6]
실시예 1 또는 2에서 얻은 복합물로 실시하였다.
Rx, 오메프라졸 20㎎
엘-아르기닌 200㎎
라우릴 황산 나트륨 4㎎
미세결정상 셀룰로오스 6㎎
만니톨 10㎎의
클로이달실리콘디옥사이드 10㎎의
조성비로 혼합하여 총중량 250㎎씩 캡슐에 충전하였다.
[실시예 7]
실시예 1 또는 2에서 얻은 복합물로 실시하였다.
Rx, 오메프라졸 20㎎
엘-아르기닌 200㎎
라우릴 황산 나트륨 4㎎
미세결정상 셀룰로오스 6㎎
만니톨 10㎎
히드록시 프로필셀룰로오스 15㎎의
조성비로 혼합하여 펠렛을 제조하였다.
[실시예 8]
실시예 3에서 제조된 정제로 실시하였다.
Rx, 히드록시프로필메칠셀룰로오스 프탈레이트 7%
세탄올 0.4%
아세톤 62%
에탄올 30.6%의
비율로 혼합하여 장용 코팅액을 조제한 후 실시예 3의 정제를 장용 코팅하였다.
[실시예 9]
실시예 6에서 제조한 캡슐로 실시하였다.
Rx, 히드록시프로필메칠셀룰로오스 프탈레이트 7.6%
글리세린 지방산 에스테르 0.8%
에탄올 45.8%
디클로로 에탄 45.8%의
비율로 혼합하여 장용 코팅액을 조제한 후 실시예 6의 캡슐을 장용 코팅하였다.
[실시예 10]
실시예 4 및 5에서 제조한 정제로 실시하였다.
Rx, 히드록시프로필메칠셀룰로오스아세테이트썩시네이트 10%
트리에칠시트레이트 2%
활석 3%
정제수 84.2%의
비율로 혼합하여 장용 코팅액을 조제한 후 실시예 4 및 5의 정제를 장용코팅하였다.
[실시예 11]
Rx, 유드라짓드 L30D 16.5%
활석 4%
폴리왁스 6000 1.6%
정제수 79.5%의
비율로 혼합하여 장용 코팅액을 조제한 후 실시예 7의 펠렛을 장용코팅하였다.
[실험예 1]
[안정성 시험 1]
1. 시 료 : 상기 실시예 10에서 제조된 제제물
2. 실험조건 : 30℃ 온도에서 밀폐된 병에 담아, 3년동안 방치하였다.
3. 실험방법 : 3년후 용기를 열고, HPLC에 의하여 오메프라졸 양을 평가 분석하였다.
4. 결 과 : 본 발명에 의한 제제물의 오메프라졸 함량은 3년후 상기 조건에서 초기치의 96%로 일반적인 저장 기간 동안 충분히 안정하다고 판단된다.
[안정성 시험 2]
1. 시 료 : 상기 실시예 10에서 제조된 제제물과 한국공고특허 제91-4579호에 의한 시판품
2. 실험조건 : 40℃ 온도 및 75% 상대습도에서 개봉된 상태로 2개월 동안 방치하였다.
3. 실험방법 : 15일마다 용기를 열고, HPLC에 의하여 오메프라졸 양을 평가분석하였다.
4. 결 과
[표 1]
40℃ 및 75%의 상대습도에서 개봉한 상태로 2개월동안 보관시킨 후의 아래 두 시료의 비교 안정성
상기 표 1에 명시된 바와 같이 본 발명에 의한 제제물은 현재 시판중인 제제물보다 훨씬 높은 안정성을 나타낸다는 것을 알 수 있다. 이것은 본 발명의 새로운 제제물이 훨씬 개선된 처방임을 의미한다.
[실험예 2]
생물학적 동등성 시험
1. 시 료 : 실시예 10에서 제조된 제제물과 한국공고특허 제91-4579호에 의한 시판품
2. 실험조건 : 27~35세인 64~75㎏ 사이의 건강한 남자
3. 투여방법 및 관찰 : 오메프라졸로서 40㎎을 경구 투여한 후 8시간동안 정맥에서 12회 채혈하여 혈장중의 오메프라졸 농도를 HPLC로 분석하였다.
4. 실험결과
상기의 실험 결과로부터 알 수 있는 바와 같이, 본 발명의 제제물과 한국공고특허 제91-4579호에 의한 시판품과의 생물학적 동등성은 동일하였다.
Claims (1)
- 오메프라졸과, 오메프라졸에 비해 몰비로 15-25배 과량의 엘 아르기닌을 함유한 코어를 별도의 내피층 피복 공정 없이 장용피로 피복시키는 것으로 이루어진 오메프라졸을 함유하는 경구제형.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1019920017571A KR950015059B1 (ko) | 1991-09-27 | 1992-09-26 | 오메프라졸의 신규 경구용 약제 |
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR910016907 | 1991-09-27 | ||
| KR91-16907 | 1991-09-27 | ||
| KR91-23311 | 1991-12-28 | ||
| KR910023311 | 1991-12-28 | ||
| KR1019920017571A KR950015059B1 (ko) | 1991-09-27 | 1992-09-26 | 오메프라졸의 신규 경구용 약제 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR930005605A KR930005605A (ko) | 1993-04-20 |
| KR950015059B1 true KR950015059B1 (ko) | 1995-12-21 |
Family
ID=67346417
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1019920017571A KR950015059B1 (ko) | 1991-09-27 | 1992-09-26 | 오메프라졸의 신규 경구용 약제 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| KR (1) | KR950015059B1 (ko) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6780435B2 (en) | 1997-11-14 | 2004-08-24 | Andrx Pharmaceuticals, Inc. | Omeprazole formulation |
-
1992
- 1992-09-26 KR KR1019920017571A patent/KR950015059B1/ko not_active IP Right Cessation
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6780435B2 (en) | 1997-11-14 | 2004-08-24 | Andrx Pharmaceuticals, Inc. | Omeprazole formulation |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR930005605A (ko) | 1993-04-20 |
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