CS251792B2

CS251792B2 - Method of compouns preparation with n-demethylmorphinane skeleton

Info

Publication number: CS251792B2
Application number: CS855280A
Authority: CS
Inventors: Sandor Hosztafi; Tibor Timar; Julianna Nagy; Ilona Fabian
Original assignee: Alkaloida Vegyeszeti Gyar
Priority date: 1984-07-17
Filing date: 1985-07-16
Publication date: 1987-08-13
Also published as: RO91516B; FI852779L; YU117485A; PL254552A1; SU1398776A3; FI81583C; IL78503A; NO852838L; RO91516A; HU197750B; CS528085A2; BG44029A3; ES8603716A1; DK322385D0; DK322385A; DD235639A5; HUT38645A; ATE41933T1; FI81583B; IN166255B

Description

Vynniez te týká způtobu přípravy sloučenin obecného vzorce III

/111/ t morfinanovým skeletem odstraněním metylové skupiny z moofinanových alkaloidů obecného vzorce I

/I/ úhrada metylové skupiny na atom dusíku moofinanových alkaloidů jinou, alkylovou skupinou vedla k objevu moofinových antagonistů důležitých z farmakologického a z terapeutického hlediska a rovněž k oddělení agonistického a antagonistického působení: · Adv. in Biochem. Psychqpharm. Svazek 8: Oaacotic Annaggonits, Paven Press, Oew York, 1974; E.F.Hahn: Drugs of the Future 9/6/, 443, 1984.

251792 ’

Jakkoliv se morfinanové alkaloidy /morfin, kodein, tebain/ mohou získat z přírodních /rostlinných/ zdrojů, je snahou většiny způsobu přípravy připravovat sekundární aminy ze shora uvedených N-metyl-terciárních aminů. /Sekundární amin se pak může zpracovávat na žádanou sloučeninu N-alkylací./ Je vhodné nahrazovat metylovou skupinu na atom dusíku snadněji hydrolyzovatelnou funkční skupinou.

Požadavky ná N-demetylační činidla jsou následující: N-demetylační činidlo má být levné, stálé, snadno připravitelné, má mít dostatečnou reaktivitu, má zajišťovat dobré výtěžky a nemá být toxické.

Bromkyan, dříve v široké míře používaný pro N-demetylaci morfinanového skeletu /Н.А. Hageman; Org. Reactions 7, 198, 1935/ byl postupně vytlačen estery chloriuravenčí kyseliny v několika posledních letech. Největším nedostatkem bromkyanu je, že je dost toxický, v důsledku jeho předchodného charakteru je vhodné připravovat ho čerstvě před použitím; někteří autoři také upozorňují na jeho explozivitu.

Kyselá /nebo alkalická/ hydrolýza kyanamidů vytvořených při reakci podle von Brauna může vést v některých případech к částečnému rozkladu /nebo transformaci/ molekuly /А.С. Currie, G.T.Newbold, F.S. Spring: J. Chem. Soc. 4 693, 1961, nebo se reakce zastaví ve fázi močoviny /K.W. Bentley, D.G. Hardy: J. Am. Chem. Soc. 89, 3 281, 1967/.

tNa rozdíl od toho se s estery chlormravenčí kyseliny snadněji pracuje, jsou méně toxické a jejich čištění je možné destilací. Již používané metylestery, etylestery a fenylestery poskytovaly od počátku vynikající výsledky /85 až 95% výtěžky/ při demetylaci atomu dusíku /М.М. Abdel-Monem, P.S. Portoghese: J.Med: Chem. 15, str. 208, 1972; G.A. Brine, K.G. Boldt, C.K. Hart, F.I. Carroll: Organic Prep. Proced. Int. 8^, str.j 103, 1976; K.C. Rice, E. L. May: J. Heterocyclic Chem. 14, 665, 1977/.

Zjistilo se, že izolace derivátů urethanu jakožto meziproduktů není nutná, mohou se přímo dále převádět zásadou nebo hydrazinem. Jelikož jsou shora uvedené hydrolýzy spíše zdlouhavé /24 až 48 hodin/, přičemž v této době může již docházet к rozkladu а к vedlejším reakcím, byly pro N-demetylaci navrženy 2,2,2-trichloretylester chlormravenčí kyseliny /I.J. Browitz, V. Diakiw: J. Heterocyclic Chem. 12, str. 1 123, 1975/; J.I. DeGraw, J.H. Lawson, J.L. Crase, H.L. Jonson, M. Ellis, E.T. Uyeno, G.H. Loew, D.S. Berkowitz: J. Med. Chem. 21, str. 415, 1978/ a vinylester kyseliny chlormravenčí.

Trichlorester má tu přednost, že je reaktivní a že vytvořené urethany se mohou snadno rozkládat aktivovaným zinkovým práškem. Je však nevýhodou, že rozklad urethanů získaných z 14-acyloxymorfinanů je provázen O.—>N acylovou migrací /německá zveřejněná přihláška vynálezu DOS číslo 2 727 805/, což neumožňuje přímou přípravu N-demetylového derivátu.

V literatuře byly nalezeny příklady, kdy se vytvářejí zinkové komplexy N-demetylového derivátu /N.P. Peet: J. Pharm. Sci. 69, 1 447, 1980/. Podle údajů v literatuře se za nejdokonalejší N-demetylační činidlo považuje vinylester chlormravenčí kyseliny: americké patentové spisy číslo 3 905 981, 4 141 897, 4 161 597/. Toto činidlo je velice reaktivní pro schopnost vinylové skupiny vázat elektrony, čímž je zaručeno kvantitativní proběhnutí reakce.

Jestliže se vinylurethany zpracují ekvivalentním množstvím kyseliny /kyseliny chlorovodíkové, kyseliny bromvodíkové/, dochází к adici, za varu s metanolem se vytvoří sůl sekundárního aminu. Za velmi mírných reakčních podmínek dochází к rozkladu urethanu a tak se může získat sekundární amin ve velmi dobrém výtěžku a o vysoké čistotě.

Jestliže urethany, vytvořené z 14-0-acylmorfinanů, se zpracují kyselinou, vytvoří se sůl /hydrochlorid, hydrobromid a pod./ 14-0-acyl-N-demetylované sloučeniny, přičemž v tomto případě nedochází к žádné O--->N acylové migraci.

Vedle těchto výhod je v.šak třeba uvést, že příprava vinlLettirt cllčrmravinčí kyseliny je obtížná /v důsledku pyrolýzy/, a proto je třeba zkoumat další N-demeiylační způsoby. Pro tento účel byl zvolen difossen, jelikož se ho již úspěšně pouužlo pro N-deemeyyaci propanových alkaloidů. Difo)tgin nebo trCchčoreetyletter hlloreravinčí kyseMny se může snadno připravovat L, Waahkele, A. Synth. £9, 195, cHorací meetlesteru chlormravenčí kyseliny /A. Efraai, I. Feenstein, Goldman: J.

1980/.

Ors. Chem. /5, str. 4 059, 1980; K. Kurta, Y. Iwakura: Org.

většině reakcí chová podobně jako fossen /íeden mol dioosgenu jeho te^plota varu je 1²8 °C, jeto tenze je níz^ká /1,33 kPa/ diossgen ve uvolňuje dva mol^y focenu/, při teplotě eíst:.nnčti, je novvji velice toxický fossen stále více a více nahrazován dioss^^i^^m. Difossen a fossen reaguj s kyseeiny, meeylová skupina se odštěpuje v případě d^^genu fossen /Н. Babad, A.D

Jelikož se terciárními aminy podobně jako estery hhloreravenčí ve formě meetlchloridu a vytvoří se karbameolchlooid Zzíler: Chem. · Rev. £3, 7 5,.1973/.

Fossen byl navržen pro N-deirmeyyaci terciárních aminů jako analos reakce podle von

Brauna již v roce 1947 /V.A. Rudeko, A.Y. Jakubovich,

17,

T.Y. NikUrova: J. Gen. Chem. /SSSR/, str. 2 256, 1947, C.A. 42, 4 918e/.

1:1 /Н.

Jelikož fossen může vytvářet s terciárními aminy a 1:2, přčeemž při rozkladu komplexů amin-fossenu Babad, A.D. Zeeler: Chem. Rev. £3, 75 v případě, kdy kommlexy za amin-fosgenového poměru v poměru 1:2 se vytváří terciární am.n , 1973/, je vhodný nadbytek f^ossenu, jelikož je amin v nadbytku se vytváří tetra substituovaná mmoovina.

Banholzer

A. Heuuner, W.

a kol. /britský patentový spis číslo 1 166 798 a 1 167 688 a R. Banhhozer Schnuz: Liebigs Ann. Chem. 2 227, 1975/ jako první popsal N-demeiyУaci alkaloidů s tropanovým skeletem fosgenem a dioosgenem. Zahříváním získaného /izoaace není nutná/ vodou hydrolyzuje na'sekundární aminnClorlydrlt a oxid karbameolchloridU uhličitý.

Na základě shora uvedeného se jeví jako vhodné přezkoušet N-demeeylaci sloučenin s mmofnnanovým skeletem di-ossí^^i^^m, jelikož pravděpodobně · hydrolýza karbameolcCloridů probíhá za mnohem mírnějších podmínek než urethanů nebo kyanamidů.

Za modelovou sloučeninu se zvolil dihydrokodeion a zjistilo se, že poskytuje očekávaný N-chlorkarbonyl-N-dieeiyl-dihydrokodiinon s diOosgenem v roztoku obsahuúíhím 1,2-dichlor-etan /nebo dicHormetan, chloroform, tetracHorid uHičitý, benzen, toluen/.

Struktura N-chlčrkarbčnyl-N-dimetyldihydroko>diinčnu byla potvrzena skutečnnotí, že dihydrokodeinon vykazuje podobnou reakci s fossenem, na druhé straně varem cllorkarbčnylové sloučeniny s etanolem se vytváří urethan popsaný v ·.iieeratuře, N-etloxykarbočnl-N-demetyldihydrokodeinon /G. Horváth, P. Kerekes, Gy. Gaai, R. Bognár: Acta Chim. Acad. Sci. Hug.

82, str. 217, 1974/.

Bezvodý uhHčitan sodný kataiyzuje vytváření N-cllorkarbčnylovélo derivátu, přieemž poouití bezvodého uhhičiaanu ' sodného je také vhodné pro vázání stop kyseeiny. Pak se N-chlorkarbonylový derivát zahřívá s vodou a může se hydrolyzovat na N-demeiyУdilydrčkodeinon^^γΙ^ι^Ι.

Hydroxyskupiny ραιΐΐάβΐίοί z alkoholů nebo z fenolů se mohou acylovat diossgenem a fosgenem v průběhu vytváření chlorovodíkové kyseliny a chlorovodíková kyselina váže terciární amin, čímž je vhodná k chránění derivátů moofinu obsaahuíhíhh hydroxylovou skupinu acyiací.

Tak například v průběhu hydrolýzy karbamoylchloridu, vytvořeného N-demetylací 3-0-acetyliihydromorfinonu dochází к desacetylaci a vytváří se N-demetyldihydromorfinonchlorhydrát.

I

Při hydrolýze vodou 6-0-acetyl-N-chlorkarbonyl-N-demetylkodeinu, získaného z 6-0-acelylkodeinu se však vytváří 6-0-acetyl-N-demetylkodein, a proto se v případě morfinu, kodeinu, etylmorfinu, dihydrokodeinu, dihydroetylmorfinu, dihydromořfinu hadrolýza provádí chlorovodíkovou kyselinou o 5% koncentraci. Tak se izoluje N-demetylová sloučenina ve formě jednotného produktu.

Způsob podle vynálezu je vhodný pro odstraňování metylové skupiny z atomu dusíku dihydrokodeinonu, dihydromorfinonu, kodeinu, dihydrokodeinu, morfinu, dihydromorfinu, etylmorfinu, dihydroetylmorfinu, desoxykodeinu-E, dihydrodesoxykodeinu-E, 14-hydroxydihydrokodeinonu, 14-hydroxykodeinonu, 14-hydroxydihydromorfinonu, 3-0-benzylmorfinu a azidomorfinu.

Podstata vynálezu je skutečnost, že způsobem, který se dosud naprosto nepoužíval pro obor sloučenin s morfinanovým skeletem se nechávávají reagovat morfinanové alkaloidy obecného vzorce I s fosgenem nebo s difosgenem a převádějí se na N-chlorkarbonyl-N-demetylové sloučeniny obecného vzorce II

/II/ které se převádějí působením vody nebo zředěné minerální kyseliny v dobrém výtěžku a ve vysoké čistotě na N-demetylované deriváty obecného vzorce III.

V obecných vzorcích I, II а III mají jednotlivé symboly tento význam:

Z znamená skupinu -CHg-CHg nebo -CH=CH~

Y znamená atom kyslíku nebo skupinu symbolu Rg a R₄, přičemž

Rg znamená atom vodíku, hydroxylovou skupinu, acyloxyskupinu s 1 až 3 atomy nebo benzoyloxyskupinu a jeho sterická poloha je alfa,

R₄ znamená atom vodíku, atom halogenu, hydroxylovou skupinu, acyloxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku benzyloxyskupinu nebo azidoskupinu a jeho sterická poloha je beta,

R₂ znamená atom vodíku, acyloxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku nebo benzoyloxyskupinu,

Rg atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, arylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu, acylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku nebo benzoylovou skupinu, za podmínky, že v případě, kdy

Rg znamená atom vodíku, hydroxylovou skupinu, acyloxyskupinu nebo benzoyloxyskupinu, znamená

R₄ atom vodíku alkylovou skupinu a v případě, že

R₄ znamená atom vodíku, atom halogenu, hydroxylovou skupinu, alkylovou skupinu, acyloxyskupinu, benzoyloxy skupinu nebo azidoskupinu, znamená

R₃ atom vodíku.

Sterická poloha skupin symbolu Rg a R₄ je - v závislosti na významu skupiny Z - následující: JeštliŽe skupiny symbolu Z je -CHg-CHg- sterická poloha skupiny Rg je axiální a skupiny R₄ equatoriální, jestliže Z znamená -CH=CH-, je sterická poloha skupiny Rg kvasi-equatoriální a skupiny R₄ kvasi-axiální.

Důležitým principem způsobu podle vynálezu je poznatek, že se vhodné N-chlorkarbonyl-N-demetylové deriváty mohou hydrolyzovat za mírných a velmi jednoduchých reakčních podmínek,

L přičemž nedochází k žádnému rozkladu a k žádným vedlejším reakcím, které jsou nežádoucí, přičemž se při tomto postupu nevytváářjí žádné toxické mmtečné louhy ani toxické odpadní vody.

Pouužtí fosgenu a difosgenu je nejvýhodnnjší se zřetelem na bromkyan a na estery chlormravenčí kyseliny se zřetelem na nebezpečnost reakčních složek, na obtížnost jejich přípravy, na jejich cenu a jejich dostupnost pro provozní měřítko.

Při způsobu podle vynálezu se pouužtí nifusgenu považuje za mnohem výhoddější se zřeteeem na toxický fosgen, přičemž se bere v úvahu, že fosgen, vytvořený v průběhu reakce difosgenu se může bezpečně odstraňovat ze systému vymýváním dusíkem ve vhodné pračce. Způsob podle vynálezu je vhodný pro ekonomickou přípravu N-demetylmoofinanových derivátů důležitých z farmako logického a z terapeutického hlediska ve velkém měřítku.

Vyyniez objasňuuí následnicí příklady praktického provedení, která však vynález nijak neometzjí. Teploty tání se stanovuuí vždy v ^of^rově aparatuře a hodnoty se neupravvuí. Pro chrumatourrf0i v tenké vrstvě se používá folií Merck 5 554 silikagel ^60F254* ^úako t^lučn^íe^h prostředí se používá systému ^benzen : v ^poměru 8:²; ehloroUrem*'^ ^,J' : meano! v poměru 9:1; chlorform : aceton : etylamin v poměru 5:4:1 /ob/te/objee/. Skvrny se identifikují v ultraiaaUvéée světle a pomocí Dragendooffova činidla. PMR spektra se zaznameenávaf v přístroji Bruker W200SY při 200 MHz. Chemický posun se indikuje v /ppm/.

Pro hmmtová spektra se používá aparatury elektronové ionizace nárazem.

typu VG-7035 /GC-MS-DS/ za použití metody

Příklad 1 ml 1,2-dichloretanu, přidá se 1 g /10 mM/ °C se přikape 19,8 g /12 ml, 100 mM/ difosgenu.

C a

10/ koncentrovaným hydroxidem amonným. Po extrakci se organická fáze promyje solankou a vysuší se síranem % teorie/, teplota tání 150 až 151 °C /etylaceedá/.

N-DDeetytdihydrukodeinon

Roozuutí se 3g /OmnM·/ nihydrokodeinonu v uhličitanu sodného a za míchání při teplotě 0 Směs se míchá při teplotě 30 °C po dobu 30 minut, pak se nechá ohřát na teplotu místnosti a vaří se za míchání po dobu 10 hodin. Směs se pr-omyje dusíkem a anorganická sůl se ^ΟΟΙ/^^. Roztok, obsahující 1,2-nichlurtthan se promy^ třikrát vždy 20 ml 5% chlorovodíkové kyseliny /ledově chladné/ a pak se organická fáze odpaří ve vakuu. Přidá se 100 ml vody do zbytku a zahřívá se na · vodní lázni po dobu pěti hodin. Pak se ochladí na teplotu pod 10 °< alkalizuje se /na hodnotu pH 9 až chlor formnem /třikrát vždy ·50 ml/ hořečnatým* Výtěžek je 2,33 g /82

PMR /CDC1₃/: 6,66 dd //-1,2;

MS: m/e 285/M*; 23' %/.

2H/; 4,7 s //-5-beta; 1Н/; 3,9 s /OCH3; 3H/

Z 5% roztoku chlorovodíkové kyseliny se může získat 0,4 g /13 %/ dihynrokudtinonu alkalizací /koncentoovaným hydroxidem amonným/ a extrakcí /chlorofylem/.

Příklad 2

N-DDeetytdihydromeuOinon

Rrozpusí se 3,3 g (10 mM/ 3-0-acttyldhhydroeorfinutu v 60 ml 1,2-niehlurttatu, přidá še 1 g /10 ml^/ uhličitanu sodného a za míchání se při teplotě 0°C přikape 19,8 g /12 ml, 100 mM/ dif^^enu. Směs se · míchá při teplotě 0°C po dobu 30 minut, pak se nechá ohřát » na teplotu eíítnouti a vaří se za míchání po dobu 15 hodin. Promyje se dusíkem a anorganická sůl se ^ΟοΙ/^/^ _v RíZtok se promy^ třikrát vždy 20 ml 5% chlorovodíkové kyseliny a pak se organická i

fáze odpaří ve vakuu. Přidá se 100 ml vody a vaří se po dobu 8 hodin. Ochladí se na teplotu pod 10 °C a chlorhyrát produktu se oddělí v krystalické formě. Odfiltruje se a promyje . se studenou vodou. Výtěžek je 2,15 g /70 % teorie/ chlorhydrátu. Teplota tání získané z chlorhydrátu je 300 až 303 °C. Látka se získá z roztoku v 5% kyselině chlorovodíkové způsobem popsaným v příkladu 1.

Příklad 3

N-Demetylkodein

Rozpustí se 3,41 g /10 mM/ 6-0-acetylkodeinu v 80 ml 1,2-dichlorethanu, přidá se g /10 mM/ uhličitanu sodného a za míchání se při teplotě 0°C přikape 19,8 g /12 ml, 100 mM/ difosgenu. Směs se míchá při teplotě 0 °C po dobu 30 minut, pak se nechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se a vaří se po dobu 20 hodin. Směs se promyje dusíkem a anorganická sůl se odfiltruje. Zbytek se promyje třikrát vždy 20 ml 5% chlorovodíkové kyseliny a pak se odpaří. Zbytek se vaří s 5% chlorovodíkovou kyselinou po dobu pěti hodin. Ochladí se na teplotu pod 10 °C, produkt se oddělí v krystalické formě, odfiltruje se a promyje se ledovou vodou. Krystalický chlorhydrát se rozpustí ve vodě, alkalizuje se koncentrovaným hydroxidem amonným, extrahuje se .chloroformem a chloroformová fáze se vysuší a odpaří se. Takto získaná báze se překrystaluje z acetonu nebo z etylacetátu. Výtěžek je 2,3 g /80 % teorie/, teplota tání je 185 °C.

PMR /CDC1₃/: 6,65 dd/H-1,2; 2H/; 5,7 m /Н-8,; 1H/; 5,3 m /Н-7; 1H/; 4,9 d /Н-5-beta; 1H/; 4,2 m /Н-6-beta; 1Н/; 3,8 s /ОМе; ЗН/.

MS: m/e 285/M⁺; 100 %/, 215 /50 %/

Příklad 4

N-Demetyldihydrokodein

Způsobem podle příkladu 3 se N-demetyluje 3,43 g /10 mM/ 6-0-acetyldihydrokodeinu.

Po kyselé hydrolýze se ochlazením z roztoku neoddělí adiční sůl produktu s chlorovodíkovou kyselinou, proto se směs přímo alkalizuje koncentrovaným hydroxidem amonným, produkt se získá extrakcí chloroformem a překrystaluje se z etanolu. Výtěžek je 1,9 g /66 % teorie/, teplota tání je 194 °C.

PMR /CDC1₃/: 6,7 dd /Н-1,2; 2H/; 4,6 d /Н-5-beta; 1H/; 4,1 m /Н-6-beta; 1H/; 3,8 s/OMe; ЗН/

MS: m/e 287 /M⁺; 100 %/

Příklad 5

N-Demetylmorfin

Rozpustí se 3,7 g /10 mM/ 3,6-di-0-acetylmorfinu ve 100 ml 1,2-dichlorethanu a pak se metylová skupina z atomu dusíku odstraňuje způsobem popsaným v příkladu 3. Po ochlazení roztoku v chlodovodíkové kyselině se hodnota pH upraví na 9 koncentrovaným roztokem hydroxidu amonného. Produkt se oddělí v krystalické formě, odfiltruje se a promyje se studenou vodou. Výtěžek je 2,1 g /77 %/; první generace 1,8 g; z alkalického roztoku za použití systému chloroform - isopropanol /3:1, v/v/ extrakcí se získá 0,3 g druhé generace. Teplota tání je 274 až 277 °C.

PMR /DMSO-dg/í 6,4 dd /Н-1,2; 2Н/; 5,6 m /Н-8; 1H/; 5,2 m /Н-7; 1H/; 4,7 dd /Н-5-beta; 1Н/; 4,1 m /Н-6-beta; 1Н/

MS: m/e 271 /M⁺; 100 %/; 201 /51 %/

Příkladě

N-Demetyldihydromorfin

Rozpustí se 3,71 g /10 mM/ 3,6-ii-acetyldihydroooofinu ve 100.ml 1,2-iichlorethanu a N-iernomyluje se způsobem popsaným v příkaadu 5. Výtěžek je 1,65 g /60 %/, teplota tání je 262 až 266 °C.

PMR /DMSO-di/: 6,5 id /H-1,2; 2H/; 4,2 d /H-5-beta; 1H/; 3,8 m /H-6-beta; 1И/ .

MO: o/e 273 /M* ; 100· %/; 228 /22 %/; 150 /45 %/.

Příklad 7

N-Demotytmerrin-Ззetylether

Způsobem, popsaným v příkladu 3, se N-iemoeyyuje 3,55 g /10 mM/ 6-0-acetyletyloorfinu. Ochlazením se oddděí chlortyirát produktu, který se odifltruje a promyje .e .ledovou vodou. Z něho se získá báze a překrystaluje se z etarn^lu. Výtěžek je 2,5 g /84 % teorie/, teplota tání je 156 ^až 157 °C.

Píkl ad 8

N-eemetyldihydroloorfίn-3-etyletter

Způsobem, popsaným v příkaadu 4, se N-iemotyluje 3,57 g /10 mM/ 6-0-acetyliityirrttyloorfins. Alkalizací se z roztoku v chlorovodíkové kyselině získá produkt extrakcí a ^^krystaluje se z etyl^acetátu. Výtěžek je 2,32 g /77 % teorie/, teplota tání je 128 až 13¹ °C.

PMR /CDDl₃j: 6,6 dd/H-1,2; 2H; 4,5 d /И-5-beta; 1H/; 4,1 m /O-C^-^; 2H/; 3,95 m/H-6-beta; 1Н/; 1,4 t /O-C^-C^; 3H

MO: ^m/e 301 /M^+; 100 %/

Příklad ' 9

N-Demetyldesoxykodein-E

Roz^tí se 1,42 g /5 mM/ detrxykodeins-E v 50 ml Přidá se 0,5 g /5 mM/ shiičiaans sodného a do získané suspenze se za míchání a za chlazení uřikaut 6,0 ml /50 mM/ iifosgtns. Po 30 minutách se ustane s mícháním a s chlazením a směs se vaří za míchání po dobu 15 hodin. Po ochlazení se směs promyje dusíkem, anorganická sůl se rdifdtrsjt a organická fáze se promyje dvakrát vždy 20 ml studené 5% chlorovodíkové kyseeiny a slanou vodou. eictlrrtttan se odpaaí ve vakuu, do zbytku se přidá 60 ml vody a směs se zahřívá na vodní lázni po dobu 8 hodin.

Po . ochlazení se alkalizuje /na hodnotu pH 10 koncentrovaným hydroxidem amonným/ a extrahuje se třikrát vždy 30 ml chloroformu. Po vysušení chloroformu /síannem hořečnatým/ se získá N-dernet;.litsrxykriein-E /0,6 g 60 %/, který je homogenní z hlediska chrroaaoogaaie v tenké vrstvě. i..?'· nevykcrsttaujt/ avšak jestliže se alkoholický roztok ^γβ^ί 48% bromovodíkovou kyselí: o., získá se kr^ystalický ^hydrr^brroi^d. Teplota ^tání je ³⁰⁷ až ³10 °C ^/te^ota ^tán^í podle ^di^tera.tsr^y je ³11 až ³¹² °C, R.L. Clark a kol: ^J. AM. Ctem. Ooc. 3^5, str. 4963, 1953/ .

Píkl ad 10

N-eemotyldihyirodtsoxykrdein-E

Jakožto výchozí látky se pobije 1,4 mg /5 mM/ dihy’droitsoxykoieinu~E a postupuje se způsobem popsaným v příkaadu 9. Po extrakci chloroformem sě získá 0,45 g /33 % tmorim/ krystalického N-demoeyУiihyiroitsoxykodeinu-E. Po překrystalování z ttylacttáts je teplota tání 91 až 92 ° /podle literatury je teplota tání 92 až 94 °C; R.L. Clark a kol. J. Adm. Chem. Soc. 75, 4963, 1953/.

Claims

pRedmét VYNALEZU

1. Způsob přípravy sloučenin skeletem obecného vzorce III s N-demetylmorfinanovým /111/ kde znamená

Z skupinu vzorce -CHg-CHg nebo ~CH=CHY atom kyslíku nebo skupinu symbolu Rg a R₄, přičemž znamená

Rg· atom vodíku, hydroxylovou skupinu, acyloxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku nebo benzoyloxyskupinu a jeho sterická poloha je alfa,

R4 atom vodíku, atom halogenu, hydroxylovou skupinu, alkylovou skupinu, acyloxyskupinu vždy s 1 až 3 atomy uhlíku, benzoyloxyskupinu nebo azidoskupinu a jeho sterická poloha je beta,

Rg atom vodíku, acyloxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku nebo benzoyloxyskupinu,.

Rg atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, arylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu, acylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, benzoylovou skupinu, za podmínky, že v případě, kdy znamená‘

Rg atom vodíku, hydroxylovou skupinu, acyloxyskupinu nebo benzoyloxyskupinu, znamená

R4 atom vodíku nebo alkylovou skupinu a v případě, kdy znamená

R4 atom vodíku, atom halogenu, hydroxylovou skupinu, acyloxyskupinu, benzoyloxyskupinu.

nebo azidoskupinu, znamená·

Rg atom vodíku, z morfinanových alkaloidů obecného vzorce I, kde Z, Y, Rg a Rg mají shora uvedený význam, vyznačený tím, že se nechává reagovat m^olfinanový alkaloid obecného vzorce I * /I/ kde Z, Y, Rj,.R₂, Rg a R4 maaí shora uvedený význam, s fosgenem nebo s difosgenem v molárníra poměru 1:10 v rozpouštědle při teplotě 0 až 120 °C v přítomnooti alkalických uhličitanů nebo alkalických hydrogeenuilčitanů, načež se bez izolace vytvořený N-chlorkarbonyl-N-demtylo vý derivát obecného vzorce II /11/ kde Z, Y, R_1# R₂, R_{3 a} R₄ mají shora uvedený význam, zahřívání s vodou nebo se zředěnou minerální kyselinou
2. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že se N-demetylační reakce provádí při poměru morfinanových alkaloidů obecného vzorce I к alkalickým uhličitanům nebo к alkalickým hydrogenunhličitanům, 1:0,5 až 1:2, s výhodou 1:1.
3. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že se reakce s fosgenem nebo s difosgenem provádí při teplotě 20 až 120 °C, s výhodou při teplotě 80 °C.
4. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že se N-demetylační reakce provádí v přítomnosti halogenovaných uhlovodíků, dichlormetanu, 1,2-dichloretanu, chloroformu, chloridu uhličitého, aromatických uhlovodíku, benzenu, toluenu, etherů, dietyletheru, tetrahydrofuranu, dioxanu, ketonů, acetonu, 2-butanonu jakožto rozpouštědel, s výhodou y. přítomnosti 1,2-dichlorethanu jakožto rozpouštědla.
5. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že se N-demetylační reakce provádí v přítomnosti alkalických uhličitanů, s výhodou uhličitanu draselného, alkalických hadrogenuhličitanů, s výhodou hydrogenuhličitanu sodného nebo hydrogenuhličitanu draselného jakožto katalyzátorů a činidel vázajících kyselinu, s výhodou však v přítomnosti uhličitanu sodného.
6. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že se hydrolýza vhodných N-chlorkarbonylových derivátů obecného vzorce II, kde jednotlivé symboly mají v bodu 1 uvedený význam, provádí ve vodě v případě, kdy molekula neobsahuje esterovou skupinu a ve zředěné minerální kyselině, s výhodou ve zředěné chlorovodíkové kyselině v případě, kdy molekula obsahuje esterovou skupinu.