CS251792B2 - Method of compouns preparation with n-demethylmorphinane skeleton - Google Patents

Method of compouns preparation with n-demethylmorphinane skeleton Download PDF

Info

Publication number
CS251792B2
CS251792B2 CS855280A CS528085A CS251792B2 CS 251792 B2 CS251792 B2 CS 251792B2 CS 855280 A CS855280 A CS 855280A CS 528085 A CS528085 A CS 528085A CS 251792 B2 CS251792 B2 CS 251792B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
group
hydrogen
benzoyloxy
acyloxy
hydrogen atom
Prior art date
Application number
CS855280A
Other languages
English (en)
Other versions
CS528085A2 (en
Inventor
Sandor Hosztafi
Tibor Timar
Julianna Nagy
Ilona Fabian
Original Assignee
Alkaloida Vegyeszeti Gyar
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Alkaloida Vegyeszeti Gyar filed Critical Alkaloida Vegyeszeti Gyar
Publication of CS528085A2 publication Critical patent/CS528085A2/cs
Publication of CS251792B2 publication Critical patent/CS251792B2/cs

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D489/00Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula:
    • C07D489/02Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula: with oxygen atoms attached in positions 3 and 6, e.g. morphine, morphinone
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D489/00Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula:
    • C07D489/06Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula: with a hetero atom directly attached in position 14
    • C07D489/08Oxygen atom

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Ultra Sonic Daignosis Equipment (AREA)
  • Other Investigation Or Analysis Of Materials By Electrical Means (AREA)
  • Stringed Musical Instruments (AREA)
  • Electrophonic Musical Instruments (AREA)
  • Finger-Pressure Massage (AREA)
  • Measurement And Recording Of Electrical Phenomena And Electrical Characteristics Of The Living Body (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Polyesters Or Polycarbonates (AREA)
  • Materials For Photolithography (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)

Description

Vynniez te týká způtobu přípravy sloučenin obecného vzorce III
/111/ t morfinanovým skeletem odstraněním metylové skupiny z moofinanových alkaloidů obecného vzorce I
/I/ úhrada metylové skupiny na atom dusíku moofinanových alkaloidů jinou, alkylovou skupinou vedla k objevu moofinových antagonistů důležitých z farmakologického a z terapeutického hlediska a rovněž k oddělení agonistického a antagonistického působení: · Adv. in Biochem. Psychqpharm. Svazek 8: Oaacotic Annaggonits, Paven Press, Oew York, 1974; E.F.Hahn: Drugs of the Future 9/6/, 443, 1984.
251792 ’
Jakkoliv se morfinanové alkaloidy /morfin, kodein, tebain/ mohou získat z přírodních /rostlinných/ zdrojů, je snahou většiny způsobu přípravy připravovat sekundární aminy ze shora uvedených N-metyl-terciárních aminů. /Sekundární amin se pak může zpracovávat na žádanou sloučeninu N-alkylací./ Je vhodné nahrazovat metylovou skupinu na atom dusíku snadněji hydrolyzovatelnou funkční skupinou.
Požadavky ná N-demetylační činidla jsou následující: N-demetylační činidlo má být levné, stálé, snadno připravitelné, má mít dostatečnou reaktivitu, má zajišťovat dobré výtěžky a nemá být toxické.
Bromkyan, dříve v široké míře používaný pro N-demetylaci morfinanového skeletu /Н.А. Hageman; Org. Reactions 7, 198, 1935/ byl postupně vytlačen estery chloriuravenčí kyseliny v několika posledních letech. Největším nedostatkem bromkyanu je, že je dost toxický, v důsledku jeho předchodného charakteru je vhodné připravovat ho čerstvě před použitím; někteří autoři také upozorňují na jeho explozivitu.
Kyselá /nebo alkalická/ hydrolýza kyanamidů vytvořených při reakci podle von Brauna může vést v některých případech к částečnému rozkladu /nebo transformaci/ molekuly /А.С. Currie, G.T.Newbold, F.S. Spring: J. Chem. Soc. 4 693, 1961, nebo se reakce zastaví ve fázi močoviny /K.W. Bentley, D.G. Hardy: J. Am. Chem. Soc. 89, 3 281, 1967/.
tNa rozdíl od toho se s estery chlormravenčí kyseliny snadněji pracuje, jsou méně toxické a jejich čištění je možné destilací. Již používané metylestery, etylestery a fenylestery poskytovaly od počátku vynikající výsledky /85 až 95% výtěžky/ při demetylaci atomu dusíku /М.М. Abdel-Monem, P.S. Portoghese: J.Med: Chem. 15, str. 208, 1972; G.A. Brine, K.G. Boldt, C.K. Hart, F.I. Carroll: Organic Prep. Proced. Int. 8^, str.j 103, 1976; K.C. Rice, E. L. May: J. Heterocyclic Chem. 14, 665, 1977/.
Zjistilo se, že izolace derivátů urethanu jakožto meziproduktů není nutná, mohou se přímo dále převádět zásadou nebo hydrazinem. Jelikož jsou shora uvedené hydrolýzy spíše zdlouhavé /24 až 48 hodin/, přičemž v této době může již docházet к rozkladu а к vedlejším reakcím, byly pro N-demetylaci navrženy 2,2,2-trichloretylester chlormravenčí kyseliny /I.J. Browitz, V. Diakiw: J. Heterocyclic Chem. 12, str. 1 123, 1975/; J.I. DeGraw, J.H. Lawson, J.L. Crase, H.L. Jonson, M. Ellis, E.T. Uyeno, G.H. Loew, D.S. Berkowitz: J. Med. Chem. 21, str. 415, 1978/ a vinylester kyseliny chlormravenčí.
Trichlorester má tu přednost, že je reaktivní a že vytvořené urethany se mohou snadno rozkládat aktivovaným zinkovým práškem. Je však nevýhodou, že rozklad urethanů získaných z 14-acyloxymorfinanů je provázen O.—>N acylovou migrací /německá zveřejněná přihláška vynálezu DOS číslo 2 727 805/, což neumožňuje přímou přípravu N-demetylového derivátu.
V literatuře byly nalezeny příklady, kdy se vytvářejí zinkové komplexy N-demetylového derivátu /N.P. Peet: J. Pharm. Sci. 69, 1 447, 1980/. Podle údajů v literatuře se za nejdokonalejší N-demetylační činidlo považuje vinylester chlormravenčí kyseliny: americké patentové spisy číslo 3 905 981, 4 141 897, 4 161 597/. Toto činidlo je velice reaktivní pro schopnost vinylové skupiny vázat elektrony, čímž je zaručeno kvantitativní proběhnutí reakce.
Jestliže se vinylurethany zpracují ekvivalentním množstvím kyseliny /kyseliny chlorovodíkové, kyseliny bromvodíkové/, dochází к adici, za varu s metanolem se vytvoří sůl sekundárního aminu. Za velmi mírných reakčních podmínek dochází к rozkladu urethanu a tak se může získat sekundární amin ve velmi dobrém výtěžku a o vysoké čistotě.
Jestliže urethany, vytvořené z 14-0-acylmorfinanů, se zpracují kyselinou, vytvoří se sůl /hydrochlorid, hydrobromid a pod./ 14-0-acyl-N-demetylované sloučeniny, přičemž v tomto případě nedochází к žádné O--->N acylové migraci.
Vedle těchto výhod je v.šak třeba uvést, že příprava vinlLettirt cllčrmravinčí kyseliny je obtížná /v důsledku pyrolýzy/, a proto je třeba zkoumat další N-demeiylační způsoby. Pro tento účel byl zvolen difossen, jelikož se ho již úspěšně pouužlo pro N-deemeyyaci propanových alkaloidů. Difo)tgin nebo trCchčoreetyletter hlloreravinčí kyseMny se může snadno připravovat L, Waahkele, A. Synth. £9, 195, cHorací meetlesteru chlormravenčí kyseliny /A. Efraai, I. Feenstein, Goldman: J.
1980/.
Ors. Chem. /5, str. 4 059, 1980; K. Kurta, Y. Iwakura: Org.
většině reakcí chová podobně jako fossen /íeden mol dioosgenu jeho teplota varu je 128 °C, jeto tenze je níz /1,33 kPa/ diossgen ve uvolňuje dva moly focenu/, při teplotě eíst:.nnčti, je novvji velice toxický fossen stále více a více nahrazován dioss^^i^^m. Difossen a fossen reaguj s kyseeiny, meeylová skupina se odštěpuje v případě d^^genu fossen /Н. Babad, A.D
Jelikož se terciárními aminy podobně jako estery hhloreravenčí ve formě meetlchloridu a vytvoří se karbameolchlooid Zzíler: Chem. · Rev. £3, 7 5,.1973/.
Fossen byl navržen pro N-deirmeyyaci terciárních aminů jako analos reakce podle von
Brauna již v roce 1947 /V.A. Rudeko, A.Y. Jakubovich,
17,
T.Y. NikUrova: J. Gen. Chem. /SSSR/, str. 2 256, 1947, C.A. 42, 4 918e/.
1:1 /Н.
Jelikož fossen může vytvářet s terciárními aminy a 1:2, přčeemž při rozkladu komplexů amin-fossenu Babad, A.D. Zeeler: Chem. Rev. £3, 75 v případě, kdy kommlexy za amin-fosgenového poměru v poměru 1:2 se vytváří terciární am.n , 1973/, je vhodný nadbytek f^ossenu, jelikož je amin v nadbytku se vytváří tetra substituovaná mmoovina.
Banholzer
A. Heuuner, W.
a kol. /britský patentový spis číslo 1 166 798 a 1 167 688 a R. Banhhozer Schnuz: Liebigs Ann. Chem. 2 227, 1975/ jako první popsal N-demeiyУaci alkaloidů s tropanovým skeletem fosgenem a dioosgenem. Zahříváním získaného /izoaace není nutná/ vodou hydrolyzuje na'sekundární aminnClorlydrlt a oxid karbameolchloridU uhličitý.
Na základě shora uvedeného se jeví jako vhodné přezkoušet N-demeeylaci sloučenin s mmofnnanovým skeletem di-ossí^^i^^m, jelikož pravděpodobně · hydrolýza karbameolcCloridů probíhá za mnohem mírnějších podmínek než urethanů nebo kyanamidů.
Za modelovou sloučeninu se zvolil dihydrokodeion a zjistilo se, že poskytuje očekávaný N-chlorkarbonyl-N-dieeiyl-dihydrokodiinon s diOosgenem v roztoku obsahuúíhím 1,2-dichlor-etan /nebo dicHormetan, chloroform, tetracHorid uHičitý, benzen, toluen/.
Struktura N-chlčrkarbčnyl-N-dimetyldihydroko>diinčnu byla potvrzena skutečnnotí, že dihydrokodeinon vykazuje podobnou reakci s fossenem, na druhé straně varem cllorkarbčnylové sloučeniny s etanolem se vytváří urethan popsaný v ·.iieeratuře, N-etloxykarbočnl-N-demetyldihydrokodeinon /G. Horváth, P. Kerekes, Gy. Gaai, R. Bognár: Acta Chim. Acad. Sci. Hug.
82, str. 217, 1974/.
Bezvodý uhHčitan sodný kataiyzuje vytváření N-cllorkarbčnylovélo derivátu, přieemž poouití bezvodého uhhičiaanu ' sodného je také vhodné pro vázání stop kyseeiny. Pak se N-chlorkarbonylový derivát zahřívá s vodou a může se hydrolyzovat na N-demeiyУdilydrčkodeinon^^γΙ^ι^Ι.
Hydroxyskupiny ραιΐΐάβΐίοί z alkoholů nebo z fenolů se mohou acylovat diossgenem a fosgenem v průběhu vytváření chlorovodíkové kyseliny a chlorovodíková kyselina váže terciární amin, čímž je vhodná k chránění derivátů moofinu obsaahuíhíhh hydroxylovou skupinu acyiací.
Tak například v průběhu hydrolýzy karbamoylchloridu, vytvořeného N-demetylací 3-0-acetyliihydromorfinonu dochází к desacetylaci a vytváří se N-demetyldihydromorfinonchlorhydrát.
I
Při hydrolýze vodou 6-0-acetyl-N-chlorkarbonyl-N-demetylkodeinu, získaného z 6-0-acelylkodeinu se však vytváří 6-0-acetyl-N-demetylkodein, a proto se v případě morfinu, kodeinu, etylmorfinu, dihydrokodeinu, dihydroetylmorfinu, dihydromořfinu hadrolýza provádí chlorovodíkovou kyselinou o 5% koncentraci. Tak se izoluje N-demetylová sloučenina ve formě jednotného produktu.
Způsob podle vynálezu je vhodný pro odstraňování metylové skupiny z atomu dusíku dihydrokodeinonu, dihydromorfinonu, kodeinu, dihydrokodeinu, morfinu, dihydromorfinu, etylmorfinu, dihydroetylmorfinu, desoxykodeinu-E, dihydrodesoxykodeinu-E, 14-hydroxydihydrokodeinonu, 14-hydroxykodeinonu, 14-hydroxydihydromorfinonu, 3-0-benzylmorfinu a azidomorfinu.
Podstata vynálezu je skutečnost, že způsobem, který se dosud naprosto nepoužíval pro obor sloučenin s morfinanovým skeletem se nechávávají reagovat morfinanové alkaloidy obecného vzorce I s fosgenem nebo s difosgenem a převádějí se na N-chlorkarbonyl-N-demetylové sloučeniny obecného vzorce II
/II/ které se převádějí působením vody nebo zředěné minerální kyseliny v dobrém výtěžku a ve vysoké čistotě na N-demetylované deriváty obecného vzorce III.
V obecných vzorcích I, II а III mají jednotlivé symboly tento význam:
Z znamená skupinu -CHg-CHg nebo -CH=CH~
Y znamená atom kyslíku nebo skupinu symbolu Rg a R4, přičemž
Rg znamená atom vodíku, hydroxylovou skupinu, acyloxyskupinu s 1 až 3 atomy nebo benzoyloxyskupinu a jeho sterická poloha je alfa,
R4 znamená atom vodíku, atom halogenu, hydroxylovou skupinu, acyloxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku benzyloxyskupinu nebo azidoskupinu a jeho sterická poloha je beta,
R2 znamená atom vodíku, acyloxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku nebo benzoyloxyskupinu,
Rg atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, arylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu, acylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku nebo benzoylovou skupinu, za podmínky, že v případě, kdy
Rg znamená atom vodíku, hydroxylovou skupinu, acyloxyskupinu nebo benzoyloxyskupinu, znamená
R4 atom vodíku alkylovou skupinu a v případě, že
R4 znamená atom vodíku, atom halogenu, hydroxylovou skupinu, alkylovou skupinu, acyloxyskupinu, benzoyloxy skupinu nebo azidoskupinu, znamená
R3 atom vodíku.
Sterická poloha skupin symbolu Rg a R4 je - v závislosti na významu skupiny Z - následující: JeštliŽe skupiny symbolu Z je -CHg-CHg- sterická poloha skupiny Rg je axiální a skupiny R4 equatoriální, jestliže Z znamená -CH=CH-, je sterická poloha skupiny Rg kvasi-equatoriální a skupiny R4 kvasi-axiální.
Důležitým principem způsobu podle vynálezu je poznatek, že se vhodné N-chlorkarbonyl-N-demetylové deriváty mohou hydrolyzovat za mírných a velmi jednoduchých reakčních podmínek,
L přičemž nedochází k žádnému rozkladu a k žádným vedlejším reakcím, které jsou nežádoucí, přičemž se při tomto postupu nevytváářjí žádné toxické mmtečné louhy ani toxické odpadní vody.
Pouužtí fosgenu a difosgenu je nejvýhodnnjší se zřetelem na bromkyan a na estery chlormravenčí kyseliny se zřetelem na nebezpečnost reakčních složek, na obtížnost jejich přípravy, na jejich cenu a jejich dostupnost pro provozní měřítko.
Při způsobu podle vynálezu se pouužtí nifusgenu považuje za mnohem výhoddější se zřeteeem na toxický fosgen, přičemž se bere v úvahu, že fosgen, vytvořený v průběhu reakce difosgenu se může bezpečně odstraňovat ze systému vymýváním dusíkem ve vhodné pračce. Způsob podle vynálezu je vhodný pro ekonomickou přípravu N-demetylmoofinanových derivátů důležitých z farmako logického a z terapeutického hlediska ve velkém měřítku.
Vyyniez objasňuuí následnicí příklady praktického provedení, která však vynález nijak neometzjí. Teploty tání se stanovuuí vždy v ^of^rově aparatuře a hodnoty se neupravvuí. Pro chrumatourrf0i v tenké vrstvě se používá folií Merck 5 554 silikagel 60F254* úako tlučníeh prostředí se používá systému benzen : v poměru 8:2; ehloroUrem*'^ ,J' : meano! v poměru 9:1; chlorform : aceton : etylamin v poměru 5:4:1 /ob/te/objee/. Skvrny se identifikují v ultraiaaUvéée světle a pomocí Dragendooffova činidla. PMR spektra se zaznameenávaf v přístroji Bruker W200SY při 200 MHz. Chemický posun se indikuje v /ppm/.
Pro hmmtová spektra se používá aparatury elektronové ionizace nárazem.
typu VG-7035 /GC-MS-DS/ za použití metody
Příklad 1 ml 1,2-dichloretanu, přidá se 1 g /10 mM/ °C se přikape 19,8 g /12 ml, 100 mM/ difosgenu.
C a
10/ koncentrovaným hydroxidem amonným. Po extrakci se organická fáze promyje solankou a vysuší se síranem % teorie/, teplota tání 150 až 151 °C /etylaceedá/.
N-DDeetytdihydrukodeinon
Roozuutí se 3g /OmnM·/ nihydrokodeinonu v uhličitanu sodného a za míchání při teplotě 0 Směs se míchá při teplotě 30 °C po dobu 30 minut, pak se nechá ohřát na teplotu místnosti a vaří se za míchání po dobu 10 hodin. Směs se pr-omyje dusíkem a anorganická sůl se ^ΟΟΙ/^^. Roztok, obsahující 1,2-nichlurtthan se promy^ třikrát vždy 20 ml 5% chlorovodíkové kyseliny /ledově chladné/ a pak se organická fáze odpaří ve vakuu. Přidá se 100 ml vody do zbytku a zahřívá se na · vodní lázni po dobu pěti hodin. Pak se ochladí na teplotu pod 10 °< alkalizuje se /na hodnotu pH 9 až chlor formnem /třikrát vždy ·50 ml/ hořečnatým* Výtěžek je 2,33 g /82
PMR /CDC13/: 6,66 dd //-1,2;
MS: m/e 285/M*; 23' %/.
2H/; 4,7 s //-5-beta; 1Н/; 3,9 s /OCH3; 3H/
Z 5% roztoku chlorovodíkové kyseliny se může získat 0,4 g /13 %/ dihynrokudtinonu alkalizací /koncentoovaným hydroxidem amonným/ a extrakcí /chlorofylem/.
Příklad 2
N-DDeetytdihydromeuOinon
Rrozpusí se 3,3 g (10 mM/ 3-0-acttyldhhydroeorfinutu v 60 ml 1,2-niehlurttatu, přidá še 1 g /10 ml^/ uhličitanu sodného a za míchání se při teplotě 0°C přikape 19,8 g /12 ml, 100 mM/ dif^^enu. Směs se · míchá při teplotě 0°C po dobu 30 minut, pak se nechá ohřát » na teplotu eíítnouti a vaří se za míchání po dobu 15 hodin. Promyje se dusíkem a anorganická sůl se ^ΟοΙ/^/^ v RíZtok se promy^ třikrát vždy 20 ml 5% chlorovodíkové kyseliny a pak se organická i
fáze odpaří ve vakuu. Přidá se 100 ml vody a vaří se po dobu 8 hodin. Ochladí se na teplotu pod 10 °C a chlorhyrát produktu se oddělí v krystalické formě. Odfiltruje se a promyje . se studenou vodou. Výtěžek je 2,15 g /70 % teorie/ chlorhydrátu. Teplota tání získané z chlorhydrátu je 300 až 303 °C. Látka se získá z roztoku v 5% kyselině chlorovodíkové způsobem popsaným v příkladu 1.
Příklad 3
N-Demetylkodein
Rozpustí se 3,41 g /10 mM/ 6-0-acetylkodeinu v 80 ml 1,2-dichlorethanu, přidá se g /10 mM/ uhličitanu sodného a za míchání se při teplotě 0°C přikape 19,8 g /12 ml, 100 mM/ difosgenu. Směs se míchá při teplotě 0 °C po dobu 30 minut, pak se nechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se a vaří se po dobu 20 hodin. Směs se promyje dusíkem a anorganická sůl se odfiltruje. Zbytek se promyje třikrát vždy 20 ml 5% chlorovodíkové kyseliny a pak se odpaří. Zbytek se vaří s 5% chlorovodíkovou kyselinou po dobu pěti hodin. Ochladí se na teplotu pod 10 °C, produkt se oddělí v krystalické formě, odfiltruje se a promyje se ledovou vodou. Krystalický chlorhydrát se rozpustí ve vodě, alkalizuje se koncentrovaným hydroxidem amonným, extrahuje se .chloroformem a chloroformová fáze se vysuší a odpaří se. Takto získaná báze se překrystaluje z acetonu nebo z etylacetátu. Výtěžek je 2,3 g /80 % teorie/, teplota tání je 185 °C.
PMR /CDC13/: 6,65 dd/H-1,2; 2H/; 5,7 m /Н-8,; 1H/; 5,3 m /Н-7; 1H/; 4,9 d /Н-5-beta; 1H/; 4,2 m /Н-6-beta; 1Н/; 3,8 s /ОМе; ЗН/.
MS: m/e 285/M+; 100 %/, 215 /50 %/
Příklad 4
N-Demetyldihydrokodein
Způsobem podle příkladu 3 se N-demetyluje 3,43 g /10 mM/ 6-0-acetyldihydrokodeinu.
Po kyselé hydrolýze se ochlazením z roztoku neoddělí adiční sůl produktu s chlorovodíkovou kyselinou, proto se směs přímo alkalizuje koncentrovaným hydroxidem amonným, produkt se získá extrakcí chloroformem a překrystaluje se z etanolu. Výtěžek je 1,9 g /66 % teorie/, teplota tání je 194 °C.
PMR /CDC13/: 6,7 dd /Н-1,2; 2H/; 4,6 d /Н-5-beta; 1H/; 4,1 m /Н-6-beta; 1H/; 3,8 s/OMe; ЗН/
MS: m/e 287 /M+; 100 %/
Příklad 5
N-Demetylmorfin
Rozpustí se 3,7 g /10 mM/ 3,6-di-0-acetylmorfinu ve 100 ml 1,2-dichlorethanu a pak se metylová skupina z atomu dusíku odstraňuje způsobem popsaným v příkladu 3. Po ochlazení roztoku v chlodovodíkové kyselině se hodnota pH upraví na 9 koncentrovaným roztokem hydroxidu amonného. Produkt se oddělí v krystalické formě, odfiltruje se a promyje se studenou vodou. Výtěžek je 2,1 g /77 %/; první generace 1,8 g; z alkalického roztoku za použití systému chloroform - isopropanol /3:1, v/v/ extrakcí se získá 0,3 g druhé generace. Teplota tání je 274 až 277 °C.
PMR /DMSO-dg/í 6,4 dd /Н-1,2; 2Н/; 5,6 m /Н-8; 1H/; 5,2 m /Н-7; 1H/; 4,7 dd /Н-5-beta; 1Н/; 4,1 m /Н-6-beta; 1Н/
MS: m/e 271 /M+; 100 %/; 201 /51 %/
Příkladě
N-Demetyldihydromorfin
Rozpustí se 3,71 g /10 mM/ 3,6-ii-acetyldihydroooofinu ve 100.ml 1,2-iichlorethanu a N-iernomyluje se způsobem popsaným v příkaadu 5. Výtěžek je 1,65 g /60 %/, teplota tání je 262 až 266 °C.
PMR /DMSO-di/: 6,5 id /H-1,2; 2H/; 4,2 d /H-5-beta; 1H/; 3,8 m /H-6-beta; 1И/ .
MO: o/e 273 /M* ; 100· %/; 228 /22 %/; 150 /45 %/.
Příklad 7
N-Demotytmerrin-Ззetylether
Způsobem, popsaným v příkladu 3, se N-iemoeyyuje 3,55 g /10 mM/ 6-0-acetyletyloorfinu. Ochlazením se oddděí chlortyirát produktu, který se odifltruje a promyje .e .ledovou vodou. Z něho se získá báze a překrystaluje se z etarn^lu. Výtěžek je 2,5 g /84 % teorie/, teplota tání je 156 až 157 °C.
Píkl ad 8
N-eemetyldihydroloorfίn-3-etyletter
Způsobem, popsaným v příkaadu 4, se N-iemotyluje 3,57 g /10 mM/ 6-0-acetyliityirrttyloorfins. Alkalizací se z roztoku v chlorovodíkové kyselině získá produkt extrakcí a ^^krystaluje se z etyl^acetátu. Výtěžek je 2,32 g /77 % teorie/, teplota tání je 128 až 131 °C.
PMR /CDDl3j: 6,6 dd/H-1,2; 2H; 4,5 d /И-5-beta; 1H/; 4,1 m /O-C^-^; 2H/; 3,95 m/H-6-beta; 1Н/; 1,4 t /O-C^-C^; 3H
MO: m/e 301 /M+; 100 %/
Příklad ' 9
N-Demetyldesoxykodein-E
Roz^tí se 1,42 g /5 mM/ detrxykodeins-E v 50 ml Přidá se 0,5 g /5 mM/ shiičiaans sodného a do získané suspenze se za míchání a za chlazení uřikaut 6,0 ml /50 mM/ iifosgtns. Po 30 minutách se ustane s mícháním a s chlazením a směs se vaří za míchání po dobu 15 hodin. Po ochlazení se směs promyje dusíkem, anorganická sůl se rdifdtrsjt a organická fáze se promyje dvakrát vždy 20 ml studené 5% chlorovodíkové kyseeiny a slanou vodou. eictlrrtttan se odpaaí ve vakuu, do zbytku se přidá 60 ml vody a směs se zahřívá na vodní lázni po dobu 8 hodin.
Po . ochlazení se alkalizuje /na hodnotu pH 10 koncentrovaným hydroxidem amonným/ a extrahuje se třikrát vždy 30 ml chloroformu. Po vysušení chloroformu /síannem hořečnatým/ se získá N-dernet;.litsrxykriein-E /0,6 g 60 %/, který je homogenní z hlediska chrroaaoogaaie v tenké vrstvě. i..?'· nevykcrsttaujt/ avšak jestliže se alkoholický roztok ^γβ^ί 48% bromovodíkovou kyselí: o., získá se krystalický hydrrbrroid. Teplota ní je 307310 °C ^/te^ota ní podle ditera.tsry je 311 až 312 °C, R.L. Clark a kol: J. AM. Ctem. Ooc. 35, str. 4963, 1953/ .
Píkl ad 10
N-eemotyldihyirodtsoxykrdein-E
Jakožto výchozí látky se pobije 1,4 mg /5 mM/ dihy’droitsoxykoieinu~E a postupuje se způsobem popsaným v příkaadu 9. Po extrakci chloroformem sě získá 0,45 g /33 % tmorim/ krystalického N-demoeyУiihyiroitsoxykodeinu-E. Po překrystalování z ttylacttáts je teplota tání 91 až 92 ° /podle literatury je teplota tání 92 až 94 °C; R.L. Clark a kol. J. Adm. Chem. Soc. 75, 4963, 1953/.

Claims (6)

  1. pRedmét VYNALEZU
    1. Způsob přípravy sloučenin skeletem obecného vzorce III s N-demetylmorfinanovým /111/ kde znamená
    Z skupinu vzorce -CHg-CHg nebo ~CH=CHY atom kyslíku nebo skupinu symbolu Rg a R4, přičemž znamená
    Rg· atom vodíku, hydroxylovou skupinu, acyloxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku nebo benzoyloxyskupinu a jeho sterická poloha je alfa,
    R4 atom vodíku, atom halogenu, hydroxylovou skupinu, alkylovou skupinu, acyloxyskupinu vždy s 1 až 3 atomy uhlíku, benzoyloxyskupinu nebo azidoskupinu a jeho sterická poloha je beta,
    Rg atom vodíku, acyloxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku nebo benzoyloxyskupinu,.
    Rg atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, arylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu, acylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, benzoylovou skupinu, za podmínky, že v případě, kdy znamená‘
    Rg atom vodíku, hydroxylovou skupinu, acyloxyskupinu nebo benzoyloxyskupinu, znamená
    R4 atom vodíku nebo alkylovou skupinu a v případě, kdy znamená
    R4 atom vodíku, atom halogenu, hydroxylovou skupinu, acyloxyskupinu, benzoyloxyskupinu.
    nebo azidoskupinu, znamená·
    Rg atom vodíku, z morfinanových alkaloidů obecného vzorce I, kde Z, Y, Rg a Rg mají shora uvedený význam, vyznačený tím, že se nechává reagovat m^olfinanový alkaloid obecného vzorce I * /I/ kde Z, Y, Rj,.R2, Rg a R4 maaí shora uvedený význam, s fosgenem nebo s difosgenem v molárníra poměru 1:10 v rozpouštědle při teplotě 0 až 120 °C v přítomnooti alkalických uhličitanů nebo alkalických hydrogeenuilčitanů, načež se bez izolace vytvořený N-chlorkarbonyl-N-demtylo vý derivát obecného vzorce II /11/ kde Z, Y, R1# R2, R3 a R4 mají shora uvedený význam, zahřívání s vodou nebo se zředěnou minerální kyselinou
  2. 2. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že se N-demetylační reakce provádí při poměru morfinanových alkaloidů obecného vzorce I к alkalickým uhličitanům nebo к alkalickým hydrogenunhličitanům, 1:0,5 až 1:2, s výhodou 1:1.
  3. 3. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že se reakce s fosgenem nebo s difosgenem provádí při teplotě 20 až 120 °C, s výhodou při teplotě 80 °C.
  4. 4. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že se N-demetylační reakce provádí v přítomnosti halogenovaných uhlovodíků, dichlormetanu, 1,2-dichloretanu, chloroformu, chloridu uhličitého, aromatických uhlovodíku, benzenu, toluenu, etherů, dietyletheru, tetrahydrofuranu, dioxanu, ketonů, acetonu, 2-butanonu jakožto rozpouštědel, s výhodou y. přítomnosti 1,2-dichlorethanu jakožto rozpouštědla.
  5. 5. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že se N-demetylační reakce provádí v přítomnosti alkalických uhličitanů, s výhodou uhličitanu draselného, alkalických hadrogenuhličitanů, s výhodou hydrogenuhličitanu sodného nebo hydrogenuhličitanu draselného jakožto katalyzátorů a činidel vázajících kyselinu, s výhodou však v přítomnosti uhličitanu sodného.
  6. 6. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že se hydrolýza vhodných N-chlorkarbonylových derivátů obecného vzorce II, kde jednotlivé symboly mají v bodu 1 uvedený význam, provádí ve vodě v případě, kdy molekula neobsahuje esterovou skupinu a ve zředěné minerální kyselině, s výhodou ve zředěné chlorovodíkové kyselině v případě, kdy molekula obsahuje esterovou skupinu.
CS855280A 1984-07-17 1985-07-16 Method of compouns preparation with n-demethylmorphinane skeleton CS251792B2 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU842774A HU197750B (en) 1984-07-17 1984-07-17 Process for n-demethylation of morphine alkaloids

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CS528085A2 CS528085A2 (en) 1986-12-18
CS251792B2 true CS251792B2 (en) 1987-08-13

Family

ID=10961043

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS855280A CS251792B2 (en) 1984-07-17 1985-07-16 Method of compouns preparation with n-demethylmorphinane skeleton

Country Status (18)

Country Link
EP (1) EP0168686B1 (cs)
JP (1) JPS6193184A (cs)
AT (1) ATE41933T1 (cs)
BG (1) BG44029A3 (cs)
CS (1) CS251792B2 (cs)
DD (1) DD235639A5 (cs)
DE (1) DE3569244D1 (cs)
DK (1) DK322385A (cs)
ES (1) ES8603716A1 (cs)
FI (1) FI81583C (cs)
HU (1) HU197750B (cs)
IL (2) IL75509A0 (cs)
IN (1) IN166255B (cs)
NO (1) NO161915C (cs)
PL (1) PL254552A1 (cs)
RO (1) RO91516B (cs)
SU (1) SU1398776A3 (cs)
YU (1) YU45264B (cs)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009078988A1 (en) * 2007-12-17 2009-06-25 Mallinckrodt Inc. Sinomenine derivatives and processes for their synthesis
PL2222642T3 (pl) 2007-12-17 2014-07-31 SpecGx LLC Sposób i związki do wytwarzania (+) opiatów
US8450365B2 (en) * 2009-05-12 2013-05-28 Board Of Regents, The University Of Texas System Efficient synthesis of galanthamine
AU2010357625B2 (en) * 2010-07-16 2015-04-23 Mallinckrodt Llc (+)-morphinans as antagonists of Toll-like receptor 9 and therapeutic uses thereof
JP2014526467A (ja) 2011-09-08 2014-10-06 マリンクロッド エルエルシー 中間体の単離なしでのアルカロイドの調製

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1584088A (cs) * 1967-08-04 1969-12-12
DE2254298A1 (de) * 1972-11-06 1974-05-16 Boehringer Sohn Ingelheim Neue (heteroarylmethyl)-normorphine, deren saeureadditionssalze, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung als arzneimittel
DE2727805A1 (de) * 1977-06-21 1979-01-04 Goedecke Ag Verfahren zur herstellung von oxynormorphon

Also Published As

Publication number Publication date
RO91516B (ro) 1987-07-01
FI852779L (fi) 1986-01-18
YU117485A (en) 1988-04-30
PL254552A1 (en) 1986-07-15
SU1398776A3 (ru) 1988-06-15
FI81583C (fi) 1990-11-12
IL78503A (en) 1990-01-18
NO852838L (no) 1986-01-20
RO91516A (ro) 1987-06-30
HU197750B (en) 1989-05-29
CS528085A2 (en) 1986-12-18
BG44029A3 (en) 1988-09-15
ES8603716A1 (es) 1986-01-16
DK322385D0 (da) 1985-07-15
DK322385A (da) 1986-01-18
DD235639A5 (de) 1986-05-14
HUT38645A (en) 1986-06-30
ATE41933T1 (de) 1989-04-15
FI81583B (fi) 1990-07-31
IN166255B (cs) 1990-03-31
DE3569244D1 (en) 1989-05-11
YU45264B (en) 1992-05-28
NO161915C (no) 1989-10-11
FI852779A0 (fi) 1985-07-15
ES544385A0 (es) 1986-01-16
JPS6193184A (ja) 1986-05-12
IL75509A0 (en) 1985-10-31
EP0168686A1 (de) 1986-01-22
EP0168686B1 (de) 1989-04-05
NO161915B (no) 1989-07-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US9932349B2 (en) 8-carboxamido-2,6-methano-3-benzazocines
EP1554282B1 (de) Morphinanderivate substituiert in position 14 und deren quartäre ammoniumsalze, herstellungsverfahren und verwendung
EP2222642B1 (en) Process and compounds for the production of (+) opiates
US20100130512A1 (en) Fused-ring heterocycle opioids
HU224914B1 (en) Process for the preparation of nalbuphine having not more then 1% levels of beta-epimer
EP2318372B9 (en) Large substituent, non-phenolic amine opioids
ES2201019T3 (es) Nuevo procedimiento de preparacion de la 11-amino-3-cloro-6,11-dihidro-5,5-dioxo-6-metil-dibenzo-(c,f)-(1,2)-tiacepina y su aplicacion a la sintesis de la tianeptina.
AU2007267439B2 (en) Process for the demethylation of oxycodone and related compounds
CS251792B2 (en) Method of compouns preparation with n-demethylmorphinane skeleton
JPH01131159A (ja) アクリジニルアミノメタンスルホンアニリド誘導体の製造に有用な中間体の製造法
WO1997030049A1 (en) Process for the preparation of granisetron
WO1997019934A1 (en) Quinoxaline compounds, pharmaceutical preparations containing them and a process for the preparation thereof
KR810000583B1 (ko) 4a-아릴-옥타하이드로-1H-2-피린딘류의 제조방법
AU1402497A (en) New process for the preparation of morphinans
Atkinson et al. Parasympatholytic (anticholinergic) esters of the isomeric 2-tropanols. 2. Non-glycolates
GB2444052A (en) Processes of preparing morphinan derivatives such as naltrexone and naloxone comprising O- and N-demethylation and reductive alkylation steps
HU188065B (en) New process for the dealkylation of tertiary amines
WO2008121019A1 (ru) Средство противогистаминного антиаллергического действия и способ его получения
OHSHIMA et al. Studies on Aromatic Nitro Compounds. III. Reaction of 2-Nitronaphthalene and 6-Nitroquinoline with Malononitrile in the Presence of Amine
CS196323B2 (en) Method of producing novel derivatives of isoindoline
JPS647989B2 (cs)
AU2403799A (en) Therapeutic compounds
HU210158B (en) New process for producing n-substituted 6,14-endoethanotetrahydro-thebaine and oripavine derivatives and their salts