CS251792B2 - Method of compouns preparation with n-demethylmorphinane skeleton - Google Patents
Method of compouns preparation with n-demethylmorphinane skeleton Download PDFInfo
- Publication number
- CS251792B2 CS251792B2 CS855280A CS528085A CS251792B2 CS 251792 B2 CS251792 B2 CS 251792B2 CS 855280 A CS855280 A CS 855280A CS 528085 A CS528085 A CS 528085A CS 251792 B2 CS251792 B2 CS 251792B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- group
- hydrogen
- benzoyloxy
- acyloxy
- hydrogen atom
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 19
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 31
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 22
- 125000001231 benzoyloxy group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O* 0.000 claims abstract description 14
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 14
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 13
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 13
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 12
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 10
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- HCUYBXPSSCRKRF-UHFFFAOYSA-N diphosgene Chemical compound ClC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl HCUYBXPSSCRKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- -1 alkali metal hydrogen carbonates Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 claims abstract description 6
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims abstract description 6
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims abstract description 6
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims abstract description 4
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims abstract description 4
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims abstract description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract 4
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims abstract 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 10
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 238000010520 demethylation reaction Methods 0.000 claims description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- INAXVFBXDYWQFN-XHSDSOJGSA-N morphinan Chemical class C1C2=CC=CC=C2[C@]23CCCC[C@H]3[C@@H]1NCC2 INAXVFBXDYWQFN-XHSDSOJGSA-N 0.000 claims description 6
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 claims description 4
- 229930013053 morphinan alkaloid Natural products 0.000 claims description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims 5
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 claims 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims 1
- 150000003797 alkaloid derivatives Chemical class 0.000 claims 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical class OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 claims 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 claims 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 claims 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 claims 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 claims 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 claims 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 abstract 1
- 150000003810 morphinanes Chemical class 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N codeine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N 0.000 description 8
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 8
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 8
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 7
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 6
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 5
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 5
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 5
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 5
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 5
- 150000003673 urethanes Chemical class 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229960004126 codeine Drugs 0.000 description 4
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 4
- OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N hydrocodone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 4
- YYCRAERBSFHMPL-XFKAJCMBSA-N (4r,4as,7ar,12bs)-4a-hydroxy-9-methoxy-3-methyl-2,4,7a,13-tetrahydro-1h-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline-7-one Chemical compound O=C([C@@H]1O2)C=C[C@@]3(O)[C@]4([H])N(C)CC[C@]13C1=C2C(OC)=CC=C1C4 YYCRAERBSFHMPL-XFKAJCMBSA-N 0.000 description 3
- YYCRAERBSFHMPL-UHFFFAOYSA-N 14beta-Hydroxycodeinone Natural products O1C2C(=O)C=CC3(O)C4CC5=CC=C(OC)C1=C5C23CCN4C YYCRAERBSFHMPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 239000012649 demethylating agent Substances 0.000 description 3
- XYYVYLMBEZUESM-UHFFFAOYSA-N dihydrocodeine Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(=O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC XYYVYLMBEZUESM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 description 3
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJVCSMSMFSCRME-KBQPJGBKSA-N Dihydromorphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](CC[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O IJVCSMSMFSCRME-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- OGDVEMNWJVYAJL-LEPYJNQMSA-N Ethyl morphine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OCC OGDVEMNWJVYAJL-LEPYJNQMSA-N 0.000 description 2
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OGDVEMNWJVYAJL-UHFFFAOYSA-N Ethylmorphine Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OCC OGDVEMNWJVYAJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N chlorocarbonic acid Chemical class OC(Cl)=O AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001912 cyanamides Chemical class 0.000 description 2
- ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N cyanogen bromide Chemical compound BrC#N ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RBOXVHNMENFORY-DNJOTXNNSA-N dihydrocodeine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC RBOXVHNMENFORY-DNJOTXNNSA-N 0.000 description 2
- 229960000920 dihydrocodeine Drugs 0.000 description 2
- PQLFROTZSIMBKR-UHFFFAOYSA-N ethenyl carbonochloridate Chemical compound ClC(=O)OC=C PQLFROTZSIMBKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004578 ethylmorphine Drugs 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- LLPOLZWFYMWNKH-CMKMFDCUSA-N hydrocodone Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)CC(=O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC LLPOLZWFYMWNKH-CMKMFDCUSA-N 0.000 description 2
- 229960000240 hydrocodone Drugs 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 2
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- HVQUMOKQAJNIKK-ZTYRTETDSA-N (4r,4ar,7s,7ar,12bs)-1,2,3,4,4a,5,6,7,7a,13-decahydro-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline-7,9-diol Chemical compound C([C@@H](NCC1)[C@@H]2CC[C@@H]3O)C4=CC=C(O)C5=C4[C@@]21[C@H]3O5 HVQUMOKQAJNIKK-ZTYRTETDSA-N 0.000 description 1
- IKGNKASQBMZRJL-KOFBORESSA-N (4r,4ar,7s,7ar,12bs)-9-methoxy-1,2,3,4,4a,5,6,7,7a,13-decahydro-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline-7-ol Chemical compound O[C@H]([C@@H]1O2)CC[C@H]3[C@H]4CC5=CC=C(OC)C2=C5[C@@]13CCN4 IKGNKASQBMZRJL-KOFBORESSA-N 0.000 description 1
- QUSKGEMGNZXRRQ-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trichloro-2-(2,2,2-trichloroethoxy)ethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)COCC(Cl)(Cl)Cl QUSKGEMGNZXRRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJCZNYWLQZZIOS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichlorethoxycarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl LJCZNYWLQZZIOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(O)=CC=C1O WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFXFQKMUCYHPFQ-BKRJIHRRSA-N 6-monoacetylcodeine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](OC(C)=O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC MFXFQKMUCYHPFQ-BKRJIHRRSA-N 0.000 description 1
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKDWPUIZGOQOOM-UHFFFAOYSA-N Carbamyl chloride Chemical compound NC(Cl)=O CKDWPUIZGOQOOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXIWMALOYDSQMW-UHFFFAOYSA-N ClCl(=O)=O Chemical compound ClCl(=O)=O GXIWMALOYDSQMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CNEQUQYUPUHQTD-VUICDJBSSA-N ClO.C1=CC(O)=C2C=3[C@@]45[C@@H](O2)C(=O)CC[C@H]4[C@@H](CC13)NCC5 Chemical compound ClO.C1=CC(O)=C2C=3[C@@]45[C@@H](O2)C(=O)CC[C@H]4[C@@H](CC13)NCC5 CNEQUQYUPUHQTD-VUICDJBSSA-N 0.000 description 1
- 241000252203 Clupea harengus Species 0.000 description 1
- 101150014361 Delta gene Proteins 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVGLGOZIDCSQPN-PVHGPHFFSA-N Heroin Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)OC(C)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4OC(C)=O GVGLGOZIDCSQPN-PVHGPHFFSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005684 Liebig rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007126 N-alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- ONBWJWYUHXVEJS-ZTYRTETDSA-N Normorphine Chemical compound C([C@@H](NCC1)[C@@H]2C=C[C@@H]3O)C4=CC=C(O)C5=C4[C@@]21[C@H]3O5 ONBWJWYUHXVEJS-ZTYRTETDSA-N 0.000 description 1
- BRUQQQPBMZOVGD-XFKAJCMBSA-N Oxycodone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(OC)C2=C5[C@@]13CCN4C BRUQQQPBMZOVGD-XFKAJCMBSA-N 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical class CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical class [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GMLSVPWCKDLNIC-SSTWWWIQSA-N [(4R,4aR,7S,7aR,12bS)-9-methoxy-1,2,3,4,4a,7,7a,13-octahydro-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinolin-7-yl] acetate Chemical compound CC(=O)O[C@H]([C@@H]1O2)C=C[C@H]3[C@H]4CC5=CC=C(OC)C2=C5[C@@]13CCN4 GMLSVPWCKDLNIC-SSTWWWIQSA-N 0.000 description 1
- LGGDXXJAGWBUSL-BKRJIHRRSA-N acetyldihydrocodeine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)C[C@H](OC(C)=O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC LGGDXXJAGWBUSL-BKRJIHRRSA-N 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXVUMYSWCCMYGL-UHFFFAOYSA-N azane;carbonyl dichloride Chemical compound N.ClC(Cl)=O FXVUMYSWCCMYGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZOKOEQTKWBKOK-XHQKLZHNSA-N azidomorphine Chemical compound O([C@H]1[C@@H](CC[C@H]23)N=[N+]=[N-])C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O KZOKOEQTKWBKOK-XHQKLZHNSA-N 0.000 description 1
- RDJGWRFTDZZXSM-RNWLQCGYSA-N benzylmorphine Chemical compound O([C@@H]1[C@]23CCN([C@H](C4)[C@@H]3C=C[C@@H]1O)C)C1=C2C4=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 RDJGWRFTDZZXSM-RNWLQCGYSA-N 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- RONNRWUMUHMWOH-UHFFFAOYSA-N bromo cyanate Chemical compound BrOC#N RONNRWUMUHMWOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- WGXZDYPGLJYBJW-UHFFFAOYSA-N chloroform;propan-2-ol Chemical compound CC(C)O.ClC(Cl)Cl WGXZDYPGLJYBJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930002875 chlorophyll Natural products 0.000 description 1
- 235000019804 chlorophyll Nutrition 0.000 description 1
- ATNHDLDRLWWWCB-AENOIHSZSA-M chlorophyll a Chemical compound C1([C@@H](C(=O)OC)C(=O)C2=C3C)=C2N2C3=CC(C(CC)=C3C)=[N+]4C3=CC3=C(C=C)C(C)=C5N3[Mg-2]42[N+]2=C1[C@@H](CCC(=O)OC\C=C(/C)CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H](C)C2=C5 ATNHDLDRLWWWCB-AENOIHSZSA-M 0.000 description 1
- XYYVYLMBEZUESM-CMKMFDCUSA-N codeinone Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=CC(=O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC XYYVYLMBEZUESM-CMKMFDCUSA-N 0.000 description 1
- 235000021438 curry Nutrition 0.000 description 1
- 230000017858 demethylation Effects 0.000 description 1
- 239000001177 diphosphate Substances 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical class [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- HNPDNOZNULJJDL-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethenylcarbamate Chemical class CCOC(=O)NC=C HNPDNOZNULJJDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 238000011010 flushing procedure Methods 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019514 herring Nutrition 0.000 description 1
- WVLOADHCBXTIJK-YNHQPCIGSA-N hydromorphone Chemical compound O([C@H]1C(CC[C@H]23)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O WVLOADHCBXTIJK-YNHQPCIGSA-N 0.000 description 1
- 229960001410 hydromorphone Drugs 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- FQXXSQDCDRQNQE-UHFFFAOYSA-N markiertes Thebain Natural products COC1=CC=C2C(N(CC3)C)CC4=CC=C(OC)C5=C4C23C1O5 FQXXSQDCDRQNQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- HKOIXWVRNLGFOR-KOFBORESSA-N norcodeine Chemical compound O[C@H]([C@@H]1O2)C=C[C@H]3[C@H]4CC5=CC=C(OC)C2=C5[C@@]13CCN4 HKOIXWVRNLGFOR-KOFBORESSA-N 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-N phosphinic acid Chemical group O[PH2]=O ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 238000000197 pyrolysis Methods 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- FQXXSQDCDRQNQE-VMDGZTHMSA-N thebaine Chemical compound C([C@@H](N(CC1)C)C2=CC=C3OC)C4=CC=C(OC)C5=C4[C@@]21[C@H]3O5 FQXXSQDCDRQNQE-VMDGZTHMSA-N 0.000 description 1
- 229930003945 thebaine Natural products 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- XLRPYZSEQKXZAA-OCAPTIKFSA-N tropane Chemical group C1CC[C@H]2CC[C@@H]1N2C XLRPYZSEQKXZAA-OCAPTIKFSA-N 0.000 description 1
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 description 1
- 231100000925 very toxic Toxicity 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 238000005945 von Braun degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D489/00—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula:
- C07D489/02—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula: with oxygen atoms attached in positions 3 and 6, e.g. morphine, morphinone
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D489/00—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula:
- C07D489/06—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula: with a hetero atom directly attached in position 14
- C07D489/08—Oxygen atom
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Ultra Sonic Daignosis Equipment (AREA)
- Electrophonic Musical Instruments (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Stringed Musical Instruments (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
- Polyesters Or Polycarbonates (AREA)
- Materials For Photolithography (AREA)
- Measurement And Recording Of Electrical Phenomena And Electrical Characteristics Of The Living Body (AREA)
- Finger-Pressure Massage (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Other Investigation Or Analysis Of Materials By Electrical Means (AREA)
Description
Vynniez te týká způtobu přípravy sloučenin obecného vzorce III
/111/ t morfinanovým skeletem odstraněním metylové skupiny z moofinanových alkaloidů obecného vzorce I
/I/ úhrada metylové skupiny na atom dusíku moofinanových alkaloidů jinou, alkylovou skupinou vedla k objevu moofinových antagonistů důležitých z farmakologického a z terapeutického hlediska a rovněž k oddělení agonistického a antagonistického působení: · Adv. in Biochem. Psychqpharm. Svazek 8: Oaacotic Annaggonits, Paven Press, Oew York, 1974; E.F.Hahn: Drugs of the Future 9/6/, 443, 1984.
251792 ’
Jakkoliv se morfinanové alkaloidy /morfin, kodein, tebain/ mohou získat z přírodních /rostlinných/ zdrojů, je snahou většiny způsobu přípravy připravovat sekundární aminy ze shora uvedených N-metyl-terciárních aminů. /Sekundární amin se pak může zpracovávat na žádanou sloučeninu N-alkylací./ Je vhodné nahrazovat metylovou skupinu na atom dusíku snadněji hydrolyzovatelnou funkční skupinou.
Požadavky ná N-demetylační činidla jsou následující: N-demetylační činidlo má být levné, stálé, snadno připravitelné, má mít dostatečnou reaktivitu, má zajišťovat dobré výtěžky a nemá být toxické.
Bromkyan, dříve v široké míře používaný pro N-demetylaci morfinanového skeletu /Н.А. Hageman; Org. Reactions 7, 198, 1935/ byl postupně vytlačen estery chloriuravenčí kyseliny v několika posledních letech. Největším nedostatkem bromkyanu je, že je dost toxický, v důsledku jeho předchodného charakteru je vhodné připravovat ho čerstvě před použitím; někteří autoři také upozorňují na jeho explozivitu.
Kyselá /nebo alkalická/ hydrolýza kyanamidů vytvořených při reakci podle von Brauna může vést v některých případech к částečnému rozkladu /nebo transformaci/ molekuly /А.С. Currie, G.T.Newbold, F.S. Spring: J. Chem. Soc. 4 693, 1961, nebo se reakce zastaví ve fázi močoviny /K.W. Bentley, D.G. Hardy: J. Am. Chem. Soc. 89, 3 281, 1967/.
tNa rozdíl od toho se s estery chlormravenčí kyseliny snadněji pracuje, jsou méně toxické a jejich čištění je možné destilací. Již používané metylestery, etylestery a fenylestery poskytovaly od počátku vynikající výsledky /85 až 95% výtěžky/ při demetylaci atomu dusíku /М.М. Abdel-Monem, P.S. Portoghese: J.Med: Chem. 15, str. 208, 1972; G.A. Brine, K.G. Boldt, C.K. Hart, F.I. Carroll: Organic Prep. Proced. Int. 8^, str.j 103, 1976; K.C. Rice, E. L. May: J. Heterocyclic Chem. 14, 665, 1977/.
Zjistilo se, že izolace derivátů urethanu jakožto meziproduktů není nutná, mohou se přímo dále převádět zásadou nebo hydrazinem. Jelikož jsou shora uvedené hydrolýzy spíše zdlouhavé /24 až 48 hodin/, přičemž v této době může již docházet к rozkladu а к vedlejším reakcím, byly pro N-demetylaci navrženy 2,2,2-trichloretylester chlormravenčí kyseliny /I.J. Browitz, V. Diakiw: J. Heterocyclic Chem. 12, str. 1 123, 1975/; J.I. DeGraw, J.H. Lawson, J.L. Crase, H.L. Jonson, M. Ellis, E.T. Uyeno, G.H. Loew, D.S. Berkowitz: J. Med. Chem. 21, str. 415, 1978/ a vinylester kyseliny chlormravenčí.
Trichlorester má tu přednost, že je reaktivní a že vytvořené urethany se mohou snadno rozkládat aktivovaným zinkovým práškem. Je však nevýhodou, že rozklad urethanů získaných z 14-acyloxymorfinanů je provázen O.—>N acylovou migrací /německá zveřejněná přihláška vynálezu DOS číslo 2 727 805/, což neumožňuje přímou přípravu N-demetylového derivátu.
V literatuře byly nalezeny příklady, kdy se vytvářejí zinkové komplexy N-demetylového derivátu /N.P. Peet: J. Pharm. Sci. 69, 1 447, 1980/. Podle údajů v literatuře se za nejdokonalejší N-demetylační činidlo považuje vinylester chlormravenčí kyseliny: americké patentové spisy číslo 3 905 981, 4 141 897, 4 161 597/. Toto činidlo je velice reaktivní pro schopnost vinylové skupiny vázat elektrony, čímž je zaručeno kvantitativní proběhnutí reakce.
Jestliže se vinylurethany zpracují ekvivalentním množstvím kyseliny /kyseliny chlorovodíkové, kyseliny bromvodíkové/, dochází к adici, za varu s metanolem se vytvoří sůl sekundárního aminu. Za velmi mírných reakčních podmínek dochází к rozkladu urethanu a tak se může získat sekundární amin ve velmi dobrém výtěžku a o vysoké čistotě.
Jestliže urethany, vytvořené z 14-0-acylmorfinanů, se zpracují kyselinou, vytvoří se sůl /hydrochlorid, hydrobromid a pod./ 14-0-acyl-N-demetylované sloučeniny, přičemž v tomto případě nedochází к žádné O--->N acylové migraci.
Vedle těchto výhod je v.šak třeba uvést, že příprava vinlLettirt cllčrmravinčí kyseliny je obtížná /v důsledku pyrolýzy/, a proto je třeba zkoumat další N-demeiylační způsoby. Pro tento účel byl zvolen difossen, jelikož se ho již úspěšně pouužlo pro N-deemeyyaci propanových alkaloidů. Difo)tgin nebo trCchčoreetyletter hlloreravinčí kyseMny se může snadno připravovat L, Waahkele, A. Synth. £9, 195, cHorací meetlesteru chlormravenčí kyseliny /A. Efraai, I. Feenstein, Goldman: J.
1980/.
Ors. Chem. /5, str. 4 059, 1980; K. Kurta, Y. Iwakura: Org.
většině reakcí chová podobně jako fossen /íeden mol dioosgenu jeho teplota varu je 128 °C, jeto tenze je nízká /1,33 kPa/ diossgen ve uvolňuje dva moly focenu/, při teplotě eíst:.nnčti, je novvji velice toxický fossen stále více a více nahrazován dioss^^i^^m. Difossen a fossen reaguj s kyseeiny, meeylová skupina se odštěpuje v případě d^^genu fossen /Н. Babad, A.D
Jelikož se terciárními aminy podobně jako estery hhloreravenčí ve formě meetlchloridu a vytvoří se karbameolchlooid Zzíler: Chem. · Rev. £3, 7 5,.1973/.
Fossen byl navržen pro N-deirmeyyaci terciárních aminů jako analos reakce podle von
Brauna již v roce 1947 /V.A. Rudeko, A.Y. Jakubovich,
17,
T.Y. NikUrova: J. Gen. Chem. /SSSR/, str. 2 256, 1947, C.A. 42, 4 918e/.
1:1 /Н.
Jelikož fossen může vytvářet s terciárními aminy a 1:2, přčeemž při rozkladu komplexů amin-fossenu Babad, A.D. Zeeler: Chem. Rev. £3, 75 v případě, kdy kommlexy za amin-fosgenového poměru v poměru 1:2 se vytváří terciární am.n , 1973/, je vhodný nadbytek f^ossenu, jelikož je amin v nadbytku se vytváří tetra substituovaná mmoovina.
Banholzer
A. Heuuner, W.
a kol. /britský patentový spis číslo 1 166 798 a 1 167 688 a R. Banhhozer Schnuz: Liebigs Ann. Chem. 2 227, 1975/ jako první popsal N-demeiyУaci alkaloidů s tropanovým skeletem fosgenem a dioosgenem. Zahříváním získaného /izoaace není nutná/ vodou hydrolyzuje na'sekundární aminnClorlydrlt a oxid karbameolchloridU uhličitý.
Na základě shora uvedeného se jeví jako vhodné přezkoušet N-demeeylaci sloučenin s mmofnnanovým skeletem di-ossí^^i^^m, jelikož pravděpodobně · hydrolýza karbameolcCloridů probíhá za mnohem mírnějších podmínek než urethanů nebo kyanamidů.
Za modelovou sloučeninu se zvolil dihydrokodeion a zjistilo se, že poskytuje očekávaný N-chlorkarbonyl-N-dieeiyl-dihydrokodiinon s diOosgenem v roztoku obsahuúíhím 1,2-dichlor-etan /nebo dicHormetan, chloroform, tetracHorid uHičitý, benzen, toluen/.
Struktura N-chlčrkarbčnyl-N-dimetyldihydroko>diinčnu byla potvrzena skutečnnotí, že dihydrokodeinon vykazuje podobnou reakci s fossenem, na druhé straně varem cllorkarbčnylové sloučeniny s etanolem se vytváří urethan popsaný v ·.iieeratuře, N-etloxykarbočnl-N-demetyldihydrokodeinon /G. Horváth, P. Kerekes, Gy. Gaai, R. Bognár: Acta Chim. Acad. Sci. Hug.
82, str. 217, 1974/.
Bezvodý uhHčitan sodný kataiyzuje vytváření N-cllorkarbčnylovélo derivátu, přieemž poouití bezvodého uhhičiaanu ' sodného je také vhodné pro vázání stop kyseeiny. Pak se N-chlorkarbonylový derivát zahřívá s vodou a může se hydrolyzovat na N-demeiyУdilydrčkodeinon^^γΙ^ι^Ι.
Hydroxyskupiny ραιΐΐάβΐίοί z alkoholů nebo z fenolů se mohou acylovat diossgenem a fosgenem v průběhu vytváření chlorovodíkové kyseliny a chlorovodíková kyselina váže terciární amin, čímž je vhodná k chránění derivátů moofinu obsaahuíhíhh hydroxylovou skupinu acyiací.
Tak například v průběhu hydrolýzy karbamoylchloridu, vytvořeného N-demetylací 3-0-acetyliihydromorfinonu dochází к desacetylaci a vytváří se N-demetyldihydromorfinonchlorhydrát.
I
Při hydrolýze vodou 6-0-acetyl-N-chlorkarbonyl-N-demetylkodeinu, získaného z 6-0-acelylkodeinu se však vytváří 6-0-acetyl-N-demetylkodein, a proto se v případě morfinu, kodeinu, etylmorfinu, dihydrokodeinu, dihydroetylmorfinu, dihydromořfinu hadrolýza provádí chlorovodíkovou kyselinou o 5% koncentraci. Tak se izoluje N-demetylová sloučenina ve formě jednotného produktu.
Způsob podle vynálezu je vhodný pro odstraňování metylové skupiny z atomu dusíku dihydrokodeinonu, dihydromorfinonu, kodeinu, dihydrokodeinu, morfinu, dihydromorfinu, etylmorfinu, dihydroetylmorfinu, desoxykodeinu-E, dihydrodesoxykodeinu-E, 14-hydroxydihydrokodeinonu, 14-hydroxykodeinonu, 14-hydroxydihydromorfinonu, 3-0-benzylmorfinu a azidomorfinu.
Podstata vynálezu je skutečnost, že způsobem, který se dosud naprosto nepoužíval pro obor sloučenin s morfinanovým skeletem se nechávávají reagovat morfinanové alkaloidy obecného vzorce I s fosgenem nebo s difosgenem a převádějí se na N-chlorkarbonyl-N-demetylové sloučeniny obecného vzorce II
/II/ které se převádějí působením vody nebo zředěné minerální kyseliny v dobrém výtěžku a ve vysoké čistotě na N-demetylované deriváty obecného vzorce III.
V obecných vzorcích I, II а III mají jednotlivé symboly tento význam:
Z znamená skupinu -CHg-CHg nebo -CH=CH~
Y znamená atom kyslíku nebo skupinu symbolu Rg a R4, přičemž
Rg znamená atom vodíku, hydroxylovou skupinu, acyloxyskupinu s 1 až 3 atomy nebo benzoyloxyskupinu a jeho sterická poloha je alfa,
R4 znamená atom vodíku, atom halogenu, hydroxylovou skupinu, acyloxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku benzyloxyskupinu nebo azidoskupinu a jeho sterická poloha je beta,
R2 znamená atom vodíku, acyloxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku nebo benzoyloxyskupinu,
Rg atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, arylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu, acylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku nebo benzoylovou skupinu, za podmínky, že v případě, kdy
Rg znamená atom vodíku, hydroxylovou skupinu, acyloxyskupinu nebo benzoyloxyskupinu, znamená
R4 atom vodíku alkylovou skupinu a v případě, že
R4 znamená atom vodíku, atom halogenu, hydroxylovou skupinu, alkylovou skupinu, acyloxyskupinu, benzoyloxy skupinu nebo azidoskupinu, znamená
R3 atom vodíku.
Sterická poloha skupin symbolu Rg a R4 je - v závislosti na významu skupiny Z - následující: JeštliŽe skupiny symbolu Z je -CHg-CHg- sterická poloha skupiny Rg je axiální a skupiny R4 equatoriální, jestliže Z znamená -CH=CH-, je sterická poloha skupiny Rg kvasi-equatoriální a skupiny R4 kvasi-axiální.
Důležitým principem způsobu podle vynálezu je poznatek, že se vhodné N-chlorkarbonyl-N-demetylové deriváty mohou hydrolyzovat za mírných a velmi jednoduchých reakčních podmínek,
L přičemž nedochází k žádnému rozkladu a k žádným vedlejším reakcím, které jsou nežádoucí, přičemž se při tomto postupu nevytváářjí žádné toxické mmtečné louhy ani toxické odpadní vody.
Pouužtí fosgenu a difosgenu je nejvýhodnnjší se zřetelem na bromkyan a na estery chlormravenčí kyseliny se zřetelem na nebezpečnost reakčních složek, na obtížnost jejich přípravy, na jejich cenu a jejich dostupnost pro provozní měřítko.
Při způsobu podle vynálezu se pouužtí nifusgenu považuje za mnohem výhoddější se zřeteeem na toxický fosgen, přičemž se bere v úvahu, že fosgen, vytvořený v průběhu reakce difosgenu se může bezpečně odstraňovat ze systému vymýváním dusíkem ve vhodné pračce. Způsob podle vynálezu je vhodný pro ekonomickou přípravu N-demetylmoofinanových derivátů důležitých z farmako logického a z terapeutického hlediska ve velkém měřítku.
Vyyniez objasňuuí následnicí příklady praktického provedení, která však vynález nijak neometzjí. Teploty tání se stanovuuí vždy v ^of^rově aparatuře a hodnoty se neupravvuí. Pro chrumatourrf0i v tenké vrstvě se používá folií Merck 5 554 silikagel 60F254* úako tlučníeh prostředí se používá systému benzen : v poměru 8:2; ehloroUrem*'^ ,J' : meano! v poměru 9:1; chlorform : aceton : etylamin v poměru 5:4:1 /ob/te/objee/. Skvrny se identifikují v ultraiaaUvéée světle a pomocí Dragendooffova činidla. PMR spektra se zaznameenávaf v přístroji Bruker W200SY při 200 MHz. Chemický posun se indikuje v /ppm/.
Pro hmmtová spektra se používá aparatury elektronové ionizace nárazem.
typu VG-7035 /GC-MS-DS/ za použití metody
Příklad 1 ml 1,2-dichloretanu, přidá se 1 g /10 mM/ °C se přikape 19,8 g /12 ml, 100 mM/ difosgenu.
C a
10/ koncentrovaným hydroxidem amonným. Po extrakci se organická fáze promyje solankou a vysuší se síranem % teorie/, teplota tání 150 až 151 °C /etylaceedá/.
N-DDeetytdihydrukodeinon
Roozuutí se 3g /OmnM·/ nihydrokodeinonu v uhličitanu sodného a za míchání při teplotě 0 Směs se míchá při teplotě 30 °C po dobu 30 minut, pak se nechá ohřát na teplotu místnosti a vaří se za míchání po dobu 10 hodin. Směs se pr-omyje dusíkem a anorganická sůl se ^ΟΟΙ/^^. Roztok, obsahující 1,2-nichlurtthan se promy^ třikrát vždy 20 ml 5% chlorovodíkové kyseliny /ledově chladné/ a pak se organická fáze odpaří ve vakuu. Přidá se 100 ml vody do zbytku a zahřívá se na · vodní lázni po dobu pěti hodin. Pak se ochladí na teplotu pod 10 °< alkalizuje se /na hodnotu pH 9 až chlor formnem /třikrát vždy ·50 ml/ hořečnatým* Výtěžek je 2,33 g /82
PMR /CDC13/: 6,66 dd //-1,2;
MS: m/e 285/M*; 23' %/.
2H/; 4,7 s //-5-beta; 1Н/; 3,9 s /OCH3; 3H/
Z 5% roztoku chlorovodíkové kyseliny se může získat 0,4 g /13 %/ dihynrokudtinonu alkalizací /koncentoovaným hydroxidem amonným/ a extrakcí /chlorofylem/.
Příklad 2
N-DDeetytdihydromeuOinon
Rrozpusí se 3,3 g (10 mM/ 3-0-acttyldhhydroeorfinutu v 60 ml 1,2-niehlurttatu, přidá še 1 g /10 ml^/ uhličitanu sodného a za míchání se při teplotě 0°C přikape 19,8 g /12 ml, 100 mM/ dif^^enu. Směs se · míchá při teplotě 0°C po dobu 30 minut, pak se nechá ohřát » na teplotu eíítnouti a vaří se za míchání po dobu 15 hodin. Promyje se dusíkem a anorganická sůl se ^ΟοΙ/^/^ v RíZtok se promy^ třikrát vždy 20 ml 5% chlorovodíkové kyseliny a pak se organická i
fáze odpaří ve vakuu. Přidá se 100 ml vody a vaří se po dobu 8 hodin. Ochladí se na teplotu pod 10 °C a chlorhyrát produktu se oddělí v krystalické formě. Odfiltruje se a promyje . se studenou vodou. Výtěžek je 2,15 g /70 % teorie/ chlorhydrátu. Teplota tání získané z chlorhydrátu je 300 až 303 °C. Látka se získá z roztoku v 5% kyselině chlorovodíkové způsobem popsaným v příkladu 1.
Příklad 3
N-Demetylkodein
Rozpustí se 3,41 g /10 mM/ 6-0-acetylkodeinu v 80 ml 1,2-dichlorethanu, přidá se g /10 mM/ uhličitanu sodného a za míchání se při teplotě 0°C přikape 19,8 g /12 ml, 100 mM/ difosgenu. Směs se míchá při teplotě 0 °C po dobu 30 minut, pak se nechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se a vaří se po dobu 20 hodin. Směs se promyje dusíkem a anorganická sůl se odfiltruje. Zbytek se promyje třikrát vždy 20 ml 5% chlorovodíkové kyseliny a pak se odpaří. Zbytek se vaří s 5% chlorovodíkovou kyselinou po dobu pěti hodin. Ochladí se na teplotu pod 10 °C, produkt se oddělí v krystalické formě, odfiltruje se a promyje se ledovou vodou. Krystalický chlorhydrát se rozpustí ve vodě, alkalizuje se koncentrovaným hydroxidem amonným, extrahuje se .chloroformem a chloroformová fáze se vysuší a odpaří se. Takto získaná báze se překrystaluje z acetonu nebo z etylacetátu. Výtěžek je 2,3 g /80 % teorie/, teplota tání je 185 °C.
PMR /CDC13/: 6,65 dd/H-1,2; 2H/; 5,7 m /Н-8,; 1H/; 5,3 m /Н-7; 1H/; 4,9 d /Н-5-beta; 1H/; 4,2 m /Н-6-beta; 1Н/; 3,8 s /ОМе; ЗН/.
MS: m/e 285/M+; 100 %/, 215 /50 %/
Příklad 4
N-Demetyldihydrokodein
Způsobem podle příkladu 3 se N-demetyluje 3,43 g /10 mM/ 6-0-acetyldihydrokodeinu.
Po kyselé hydrolýze se ochlazením z roztoku neoddělí adiční sůl produktu s chlorovodíkovou kyselinou, proto se směs přímo alkalizuje koncentrovaným hydroxidem amonným, produkt se získá extrakcí chloroformem a překrystaluje se z etanolu. Výtěžek je 1,9 g /66 % teorie/, teplota tání je 194 °C.
PMR /CDC13/: 6,7 dd /Н-1,2; 2H/; 4,6 d /Н-5-beta; 1H/; 4,1 m /Н-6-beta; 1H/; 3,8 s/OMe; ЗН/
MS: m/e 287 /M+; 100 %/
Příklad 5
N-Demetylmorfin
Rozpustí se 3,7 g /10 mM/ 3,6-di-0-acetylmorfinu ve 100 ml 1,2-dichlorethanu a pak se metylová skupina z atomu dusíku odstraňuje způsobem popsaným v příkladu 3. Po ochlazení roztoku v chlodovodíkové kyselině se hodnota pH upraví na 9 koncentrovaným roztokem hydroxidu amonného. Produkt se oddělí v krystalické formě, odfiltruje se a promyje se studenou vodou. Výtěžek je 2,1 g /77 %/; první generace 1,8 g; z alkalického roztoku za použití systému chloroform - isopropanol /3:1, v/v/ extrakcí se získá 0,3 g druhé generace. Teplota tání je 274 až 277 °C.
PMR /DMSO-dg/í 6,4 dd /Н-1,2; 2Н/; 5,6 m /Н-8; 1H/; 5,2 m /Н-7; 1H/; 4,7 dd /Н-5-beta; 1Н/; 4,1 m /Н-6-beta; 1Н/
MS: m/e 271 /M+; 100 %/; 201 /51 %/
Příkladě
N-Demetyldihydromorfin
Rozpustí se 3,71 g /10 mM/ 3,6-ii-acetyldihydroooofinu ve 100.ml 1,2-iichlorethanu a N-iernomyluje se způsobem popsaným v příkaadu 5. Výtěžek je 1,65 g /60 %/, teplota tání je 262 až 266 °C.
PMR /DMSO-di/: 6,5 id /H-1,2; 2H/; 4,2 d /H-5-beta; 1H/; 3,8 m /H-6-beta; 1И/ .
MO: o/e 273 /M* ; 100· %/; 228 /22 %/; 150 /45 %/.
Příklad 7
N-Demotytmerrin-Ззetylether
Způsobem, popsaným v příkladu 3, se N-iemoeyyuje 3,55 g /10 mM/ 6-0-acetyletyloorfinu. Ochlazením se oddděí chlortyirát produktu, který se odifltruje a promyje .e .ledovou vodou. Z něho se získá báze a překrystaluje se z etarn^lu. Výtěžek je 2,5 g /84 % teorie/, teplota tání je 156 až 157 °C.
Píkl ad 8
N-eemetyldihydroloorfίn-3-etyletter
Způsobem, popsaným v příkaadu 4, se N-iemotyluje 3,57 g /10 mM/ 6-0-acetyliityirrttyloorfins. Alkalizací se z roztoku v chlorovodíkové kyselině získá produkt extrakcí a ^^krystaluje se z etyl^acetátu. Výtěžek je 2,32 g /77 % teorie/, teplota tání je 128 až 131 °C.
PMR /CDDl3j: 6,6 dd/H-1,2; 2H; 4,5 d /И-5-beta; 1H/; 4,1 m /O-C^-^; 2H/; 3,95 m/H-6-beta; 1Н/; 1,4 t /O-C^-C^; 3H
MO: m/e 301 /M+; 100 %/
Příklad ' 9
N-Demetyldesoxykodein-E
Roz^tí se 1,42 g /5 mM/ detrxykodeins-E v 50 ml Přidá se 0,5 g /5 mM/ shiičiaans sodného a do získané suspenze se za míchání a za chlazení uřikaut 6,0 ml /50 mM/ iifosgtns. Po 30 minutách se ustane s mícháním a s chlazením a směs se vaří za míchání po dobu 15 hodin. Po ochlazení se směs promyje dusíkem, anorganická sůl se rdifdtrsjt a organická fáze se promyje dvakrát vždy 20 ml studené 5% chlorovodíkové kyseeiny a slanou vodou. eictlrrtttan se odpaaí ve vakuu, do zbytku se přidá 60 ml vody a směs se zahřívá na vodní lázni po dobu 8 hodin.
Po . ochlazení se alkalizuje /na hodnotu pH 10 koncentrovaným hydroxidem amonným/ a extrahuje se třikrát vždy 30 ml chloroformu. Po vysušení chloroformu /síannem hořečnatým/ se získá N-dernet;.litsrxykriein-E /0,6 g 60 %/, který je homogenní z hlediska chrroaaoogaaie v tenké vrstvě. i..?'· nevykcrsttaujt/ avšak jestliže se alkoholický roztok ^γβ^ί 48% bromovodíkovou kyselí: o., získá se krystalický hydrrbrroid. Teplota tání je 307 až 310 °C ^/te^ota tání podle ditera.tsry je 311 až 312 °C, R.L. Clark a kol: J. AM. Ctem. Ooc. 35, str. 4963, 1953/ .
Píkl ad 10
N-eemotyldihyirodtsoxykrdein-E
Jakožto výchozí látky se pobije 1,4 mg /5 mM/ dihy’droitsoxykoieinu~E a postupuje se způsobem popsaným v příkaadu 9. Po extrakci chloroformem sě získá 0,45 g /33 % tmorim/ krystalického N-demoeyУiihyiroitsoxykodeinu-E. Po překrystalování z ttylacttáts je teplota tání 91 až 92 ° /podle literatury je teplota tání 92 až 94 °C; R.L. Clark a kol. J. Adm. Chem. Soc. 75, 4963, 1953/.
Claims (6)
- pRedmét VYNALEZU1. Způsob přípravy sloučenin skeletem obecného vzorce III s N-demetylmorfinanovým /111/ kde znamenáZ skupinu vzorce -CHg-CHg nebo ~CH=CHY atom kyslíku nebo skupinu symbolu Rg a R4, přičemž znamenáRg· atom vodíku, hydroxylovou skupinu, acyloxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku nebo benzoyloxyskupinu a jeho sterická poloha je alfa,R4 atom vodíku, atom halogenu, hydroxylovou skupinu, alkylovou skupinu, acyloxyskupinu vždy s 1 až 3 atomy uhlíku, benzoyloxyskupinu nebo azidoskupinu a jeho sterická poloha je beta,Rg atom vodíku, acyloxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku nebo benzoyloxyskupinu,.Rg atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, arylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu, acylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, benzoylovou skupinu, za podmínky, že v případě, kdy znamená‘Rg atom vodíku, hydroxylovou skupinu, acyloxyskupinu nebo benzoyloxyskupinu, znamenáR4 atom vodíku nebo alkylovou skupinu a v případě, kdy znamenáR4 atom vodíku, atom halogenu, hydroxylovou skupinu, acyloxyskupinu, benzoyloxyskupinu.nebo azidoskupinu, znamená·Rg atom vodíku, z morfinanových alkaloidů obecného vzorce I, kde Z, Y, Rg a Rg mají shora uvedený význam, vyznačený tím, že se nechává reagovat m^olfinanový alkaloid obecného vzorce I * /I/ kde Z, Y, Rj,.R2, Rg a R4 maaí shora uvedený význam, s fosgenem nebo s difosgenem v molárníra poměru 1:10 v rozpouštědle při teplotě 0 až 120 °C v přítomnooti alkalických uhličitanů nebo alkalických hydrogeenuilčitanů, načež se bez izolace vytvořený N-chlorkarbonyl-N-demtylo vý derivát obecného vzorce II /11/ kde Z, Y, R1# R2, R3 a R4 mají shora uvedený význam, zahřívání s vodou nebo se zředěnou minerální kyselinou
- 2. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že se N-demetylační reakce provádí při poměru morfinanových alkaloidů obecného vzorce I к alkalickým uhličitanům nebo к alkalickým hydrogenunhličitanům, 1:0,5 až 1:2, s výhodou 1:1.
- 3. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že se reakce s fosgenem nebo s difosgenem provádí při teplotě 20 až 120 °C, s výhodou při teplotě 80 °C.
- 4. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že se N-demetylační reakce provádí v přítomnosti halogenovaných uhlovodíků, dichlormetanu, 1,2-dichloretanu, chloroformu, chloridu uhličitého, aromatických uhlovodíku, benzenu, toluenu, etherů, dietyletheru, tetrahydrofuranu, dioxanu, ketonů, acetonu, 2-butanonu jakožto rozpouštědel, s výhodou y. přítomnosti 1,2-dichlorethanu jakožto rozpouštědla.
- 5. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že se N-demetylační reakce provádí v přítomnosti alkalických uhličitanů, s výhodou uhličitanu draselného, alkalických hadrogenuhličitanů, s výhodou hydrogenuhličitanu sodného nebo hydrogenuhličitanu draselného jakožto katalyzátorů a činidel vázajících kyselinu, s výhodou však v přítomnosti uhličitanu sodného.
- 6. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že se hydrolýza vhodných N-chlorkarbonylových derivátů obecného vzorce II, kde jednotlivé symboly mají v bodu 1 uvedený význam, provádí ve vodě v případě, kdy molekula neobsahuje esterovou skupinu a ve zředěné minerální kyselině, s výhodou ve zředěné chlorovodíkové kyselině v případě, kdy molekula obsahuje esterovou skupinu.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU842774A HU197750B (en) | 1984-07-17 | 1984-07-17 | Process for n-demethylation of morphine alkaloids |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS528085A2 CS528085A2 (en) | 1986-12-18 |
| CS251792B2 true CS251792B2 (en) | 1987-08-13 |
Family
ID=10961043
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS855280A CS251792B2 (en) | 1984-07-17 | 1985-07-16 | Method of compouns preparation with n-demethylmorphinane skeleton |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0168686B1 (cs) |
| JP (1) | JPS6193184A (cs) |
| AT (1) | ATE41933T1 (cs) |
| BG (1) | BG44029A3 (cs) |
| CS (1) | CS251792B2 (cs) |
| DD (1) | DD235639A5 (cs) |
| DE (1) | DE3569244D1 (cs) |
| DK (1) | DK322385A (cs) |
| ES (1) | ES8603716A1 (cs) |
| FI (1) | FI81583C (cs) |
| HU (1) | HU197750B (cs) |
| IL (2) | IL75509A0 (cs) |
| IN (1) | IN166255B (cs) |
| NO (1) | NO161915C (cs) |
| PL (1) | PL254552A1 (cs) |
| RO (1) | RO91516B (cs) |
| SU (1) | SU1398776A3 (cs) |
| YU (1) | YU45264B (cs) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2455718T3 (es) * | 2007-12-17 | 2014-04-16 | Mallinckrodt Llc | Procedimiento y compuestos para la producción de (+) opiáceos |
| NZ586187A (en) * | 2007-12-17 | 2013-07-26 | Mallinckrodt Llc | Processes for the synthesis of sinomenine derivatives and their intermediate |
| WO2010132570A1 (en) * | 2009-05-12 | 2010-11-18 | Board Of Regents The University Of Texas System | Synthesis of morphine and related derivatives |
| PL2593095T3 (pl) * | 2010-07-16 | 2019-12-31 | Mallinckrodt Llc | (+)-morfinany jako antagoniści receptora toll-podobnego 9 i ich terapeutyczne zastosowania |
| BR112014005421A2 (pt) | 2011-09-08 | 2017-04-04 | Mallinckrodt Llc | produção de alcaloides sem o isolamento de intermediários |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA948198A (en) * | 1967-08-04 | 1974-05-28 | Gerhard Walther | Production of cyclic amino compounds |
| DE2254298A1 (de) * | 1972-11-06 | 1974-05-16 | Boehringer Sohn Ingelheim | Neue (heteroarylmethyl)-normorphine, deren saeureadditionssalze, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung als arzneimittel |
| DE2727805A1 (de) * | 1977-06-21 | 1979-01-04 | Goedecke Ag | Verfahren zur herstellung von oxynormorphon |
-
1984
- 1984-07-17 HU HU842774A patent/HU197750B/hu not_active IP Right Cessation
-
1985
- 1985-06-13 IL IL75509A patent/IL75509A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1985-06-14 IN IN476/DEL/85A patent/IN166255B/en unknown
- 1985-06-20 ES ES544385A patent/ES8603716A1/es not_active Expired
- 1985-06-26 AT AT85107895T patent/ATE41933T1/de not_active IP Right Cessation
- 1985-06-26 EP EP85107895A patent/EP0168686B1/de not_active Expired
- 1985-06-26 DE DE8585107895T patent/DE3569244D1/de not_active Expired
- 1985-07-12 DD DD85278546A patent/DD235639A5/de not_active IP Right Cessation
- 1985-07-15 PL PL25455285A patent/PL254552A1/xx unknown
- 1985-07-15 FI FI852779A patent/FI81583C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-07-15 DK DK322385A patent/DK322385A/da not_active Application Discontinuation
- 1985-07-15 RO RO119568A patent/RO91516B/ro unknown
- 1985-07-15 BG BG071084A patent/BG44029A3/xx unknown
- 1985-07-16 CS CS855280A patent/CS251792B2/cs unknown
- 1985-07-16 JP JP60156846A patent/JPS6193184A/ja active Pending
- 1985-07-16 SU SU853923700A patent/SU1398776A3/ru active
- 1985-07-16 NO NO852838A patent/NO161915C/no unknown
- 1985-07-17 YU YU1174/85A patent/YU45264B/xx unknown
-
1986
- 1986-04-15 IL IL78503A patent/IL78503A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| SU1398776A3 (ru) | 1988-06-15 |
| NO161915B (no) | 1989-07-03 |
| BG44029A3 (en) | 1988-09-15 |
| FI81583B (fi) | 1990-07-31 |
| IL78503A (en) | 1990-01-18 |
| DD235639A5 (de) | 1986-05-14 |
| YU45264B (en) | 1992-05-28 |
| IN166255B (cs) | 1990-03-31 |
| DE3569244D1 (en) | 1989-05-11 |
| ATE41933T1 (de) | 1989-04-15 |
| FI852779A0 (fi) | 1985-07-15 |
| ES8603716A1 (es) | 1986-01-16 |
| HU197750B (en) | 1989-05-29 |
| JPS6193184A (ja) | 1986-05-12 |
| EP0168686B1 (de) | 1989-04-05 |
| YU117485A (en) | 1988-04-30 |
| PL254552A1 (en) | 1986-07-15 |
| RO91516B (ro) | 1987-07-01 |
| RO91516A (ro) | 1987-06-30 |
| CS528085A2 (en) | 1986-12-18 |
| EP0168686A1 (de) | 1986-01-22 |
| HUT38645A (en) | 1986-06-30 |
| IL75509A0 (en) | 1985-10-31 |
| DK322385D0 (da) | 1985-07-15 |
| FI852779L (fi) | 1986-01-18 |
| NO161915C (no) | 1989-10-11 |
| NO852838L (no) | 1986-01-20 |
| FI81583C (fi) | 1990-11-12 |
| ES544385A0 (es) | 1986-01-16 |
| DK322385A (da) | 1986-01-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1359146B1 (en) | 4-aryl piperidines as opioid receptor binding agents | |
| ES2305508T3 (es) | Derivados de morfinano sustituidos en la posicion 14 y sus sales de amonio cuaternario, procedimiento de preparacion y uso. | |
| US20100130512A1 (en) | Fused-ring heterocycle opioids | |
| EP2318372B9 (en) | Large substituent, non-phenolic amine opioids | |
| ES2201019T3 (es) | Nuevo procedimiento de preparacion de la 11-amino-3-cloro-6,11-dihidro-5,5-dioxo-6-metil-dibenzo-(c,f)-(1,2)-tiacepina y su aplicacion a la sintesis de la tianeptina. | |
| CS251792B2 (en) | Method of compouns preparation with n-demethylmorphinane skeleton | |
| AU2007267439B2 (en) | Process for the demethylation of oxycodone and related compounds | |
| NO167863B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive, kondenserte, heterocykliske tetrahydroaminokinolinoler. | |
| US4360673A (en) | 5 Phenyl-1,3-alkano-1,2,3,4,4a,9b-hexahydropyrido [4,3-b]indoles | |
| JPS62195384A (ja) | 新規なカンプトテシン誘導体 | |
| WO1997030049A1 (en) | Process for the preparation of granisetron | |
| WO1997019934A1 (en) | Quinoxaline compounds, pharmaceutical preparations containing them and a process for the preparation thereof | |
| KR810000583B1 (ko) | 4a-아릴-옥타하이드로-1H-2-피린딘류의 제조방법 | |
| AU1402497A (en) | New process for the preparation of morphinans | |
| GB2444052A (en) | Processes of preparing morphinan derivatives such as naltrexone and naloxone comprising O- and N-demethylation and reductive alkylation steps | |
| Atkinson et al. | Parasympatholytic (anticholinergic) esters of the isomeric 2-tropanols. 2. Non-glycolates | |
| WO2008121019A1 (ru) | Средство противогистаминного антиаллергического действия и способ его получения | |
| OHSHIMA et al. | Studies on Aromatic Nitro Compounds. III. Reaction of 2-Nitronaphthalene and 6-Nitroquinoline with Malononitrile in the Presence of Amine | |
| CS196323B2 (en) | Method of producing novel derivatives of isoindoline | |
| JPS647989B2 (cs) | ||
| HU210158B (en) | New process for producing n-substituted 6,14-endoethanotetrahydro-thebaine and oripavine derivatives and their salts |